WO2020238917A1 - 作为钾通道调节剂的四氢-1h-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为钾通道调节剂的四氢-1H-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用。具体地，本发明化合物具有式A所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述；本发明还公开了所述化合物的制备方法及其作为钾通道调节剂的用途。
Description
本发明涉及生物医药领域，具体地涉及作为钾通道调节剂的四氢-1H-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用。
Kv7钾通道是一类电压依赖性钾离子通道，具有低阈值激活、慢激活和非失活的特点。Kv7钾通道具有五个家族成员(Kv7.1-Kv7.5)，所有的Kv7钾通道成员具有相似的拓扑学结构，即由四个亚基组成一个功能性通道，每个亚基包含六个跨膜片段(S1-S6)。其中S4是电压感受区，在感受膜电位变化和控制构象改变等方面具有重要作用；SS-S6是通道孔区的主要组成部分，是钾通道开放剂的主要组合和作用区域。KV7.1钾通道是一种非神经元通路，分布于外周组织，在心脏中表达，以介导心肌Iks，其突变可导致Long Q-T综合征。Kv7.2-Kv7.5钾通道是神经元M电流的基础，广泛分布于神经系统中，具有多种生理活性。Kv7.2和Kv7.3钾通道基因突变可导致多种不同的癫痫表型，如良性家族性新生儿惊厥(Benign familial neonatal convulsions，BFNC)，这些充分说明了M电流在调节神经元兴奋性中的作用。Kv7.4钾通道高度表达于耳蜗和脑干听觉核的外毛细胞，其突变可能导致遗传性耳聋。Kv7.5钾通道在骨骼肌和脑中高度表达，其突变可能导致视网膜病变。许多疾病如癫痫、焦虑、耳聋等，它们的共同特征是膜高度兴奋性，而Kv7钾通道作为M电流的分子基础，可通过感受膜电位的变化而开放，使抑制性钾电流上调，从而控制膜兴奋性，使得Kv7钾通道在以神经高度兴奋性为代表的疼痛和精神疾病中具有重要意义。
瑞替加滨(Retigabine)是治疗癫痫的药物，目前已经在英国、德国、丹麦获准上市。研究证实，瑞替加滨的作用与电压门控型钾离子通道(KCNQs)有关，其中作用于KCNQ2/3通道调节M型钾电流是其主要的作用机制。
瑞替加滨(RTG)是在2011年上市的首个用于辅助治疗成人部分发作性癫痫的Kv7钾通道开放剂。除具有抗癫痫作用外，RTG还可用于治疗焦虑症、神经痛、神经退行性疾病等。RTG在多种癫痫模型中均能有效地减少或阻止癫痫发作。RTG对最大电休克(MES)模型导致的强直性发作和PTZ诱发的阵挛性发作均表现出有效的抗癫痫作用。此外，RTG还可阻止N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)、青霉素、印防己毒素、海人酸(Kainic acid,KA)等所致的癫痫发作。点 燃模型适用于多种抗癫痫药物的筛选，RTG对该模型的效果要强于其它模型。由于RTG对所有的Kv7钾通道成员和其它通道的广泛作用，选择性较差，使得它具有潜在的不良作用。大量文献报道了RTG与中枢神经系统相关的不良事件发生率较高，可导致头晕、疲劳、失语、言语障碍、平衡障碍等其它不良反应包括肾结石、尿潴留等肾脏和泌尿系统疾病，心脏骤停、短暂的非持续性室性心动过速等心脏相关疾病，还可导致视网膜变色、皮肤、指甲等蓝/紫色色素沉着等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式A所示化合物及其制备方法和其作为钾离子通道开放剂的用途。
本发明的第一方面，提供了一种式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R
1选自取代或未取代的下组基团：C
6-10芳基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的4-7元杂芳基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6环烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
1-6烷基胺基；
R
2和R
3分别独立地选自下组：氢、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基；
R
4选自取代或未取代的下组基团：C
1-6烷基、C
3-6环烷基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基；
m选自下组：0、1、2、3、4、5、6。
在另一优选例中，
R
1为取代的C
6-10芳基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6环烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
1-6烷基胺基；
R
2和R
3分别独立地选自下组：氢、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、 卤代C
1-6烷氧基；
R
4选自取代或未取代的下组基团：C
1-6烷基、C
3-7环烷基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基；
m选自下组：0、1、2、3、4、5、6。
在另一优选例中，
R
1为取代的C
6-10芳基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6环烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
1-6烷基胺基；
R
2和R
3分别独立地选自下组：氢、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基；
R
4为未取代的C
3-7环烷基；
m选自下组：0、1、2、3、4、5、6。
在另一优选例中，R
1为取代的C
6-10芳基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6环烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
1-6烷基胺基。
在另一优选例中，R
1为卤代的C
6-10芳基，如卤代苯基，更具体如一氟苯基。
在另一优选例中，R
2和R
3分别独立地选自下组：氢、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基。
在另一优选例中，R
4选自取代或未取代的下组基团：C
1-6烷基、C
3-7环烷基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基。
在另一优选例中，R
4为未取代的C
3-7环烷基。
在另一优选例中，m选自下组：0、1、2、3、4、5、6。
在另一优选例中，
R
1为取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4-7元杂芳基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6环烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
1-6烷基胺基；
R
2和R
3分别独立地选自下组：氢、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、 卤代C
1-6烷氧基；
R
4选自取代或未取代的下组基团：C
1-6烷基、C
3-7环烷基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基；
m选自下组：0、1、2、3、4、5、6。
在另一优选例中，
R
1为取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4-7元杂芳基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6环烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
1-6烷基胺基；
R
2和R
3分别独立地选自下组：氢、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基；
R
4选自未取代的下组基团：C
1-6烷基、C
3-7环烷基；
m选自下组：0、1、2、3、4、5、6。
在另一优选例中，R
1为取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4-7元杂芳基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6环烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
1-6烷基胺基。
在另一优选例中，R
1为卤素取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4-7元杂芳基，如卤代噻吩。
在另一优选例中，R
4选自未取代的下组基团：C
1-6烷基、C
3-7环烷基。
在另一优选例中，
所述化合物选自下组：
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括步骤：
将式P所示化合物与式Q所示化合物反应，得到式A所示化合物；
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、m如本发明第一方面所述；
Q选自下组：卤素、羟基。
本发明的第三方面提供了一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的载体和一种或多种本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备药物，所述药物用于选自下组的用途：
1)预防和/或治疗与钾离子通道相关的疾病；
2)调节(例如上调或下调)哺乳动物的钾通道中的离子流；
3)预防、治疗和/或抑制对钾通道中离子流的异常(例如增加或减少)有响应的病症或情况。
在另一优选例中，所述药物用于预防和/或治疗选自下组的病症或情况：中枢 神经系统的病症或情况、疼痛、脑卒中、神经变性病症、神经元兴奋过度状态。
在另一优选例中，所述中枢神经系统的病症或情况为癫痫发作病。
在另一优选例中，所述疼痛选自下组：炎性疼痛、神经性疼痛、偏头痛性疼痛病症、异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛和与癌症有关的疼痛。
在另一优选例中，所述神经变性病症选自下组：阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、AIDS诱导的脑病和由风疹病毒、疱疹病毒、包柔氏螺旋体属和/或未知的病原体造成的其他与感染有关的脑病、Creutzfeld-Jakob病、帕金森病、创伤诱导的神经变性。
在另一优选例中，所述神经元兴奋过度状态为药物戒断或中毒中的状态。
在另一优选例中，所述癫痫发作病选自下组：惊厥、癫痫和癫痫持续状态。
在另一优选例中，所述神经性疼痛为与糖尿病性神经病有关的神经性疼痛或与偏头痛有关的神经性疼痛。
本发明的第五方面提供了一种钾离子通道调节剂，包含一种或多种本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述钾离子通道调节剂为钾离子通道开放剂。
本发明的第六方面提供了一种预防和/或治疗与钾离子通道相关的疾病的方法，包括给需要的对象施用预防和/或治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或本发明第三方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述与钾离子通道相关的疾病选自下组：中枢神经系统的病症或情况、疼痛、脑卒中、神经变性病症、神经元兴奋过度状态。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本发明人经过长期而深入的研究，通过结构优化，意外地制备了一种具有优异的钾通道开放活性、药代动力学(如脑血比性能等)和安全性且结构新颖的式A 所示化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，“C
1-6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、特戊基、或类似基团。
在本发明中，术语“C
2-6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C
2-6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“C
3-6环烷基”是指在环上具有3至6个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在本发明中，术语“C
1-6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C
1-4烷氧基。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选为“C
6-10芳基”。术语“C
6-10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。例如“含1-3个选自N、O或S的杂原子的4-7元杂芳基”是指含有1-3个选自N、O或S的杂原子以及1-6个碳原子的芳香杂环。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“C
1-6烷基胺基”是指具有如下结构的基团：C
1-6烷基-NH-。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本 领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、硝基、氰基、羟基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基等。
在本发明中，术语“多个”包括(但并不限于)如下：2、3、4、5、6、7、8、9、10。
化合物
本发明化合物是指式A所示的化合物或其立体异构体或光学异构体，或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述的化合物中，R
1、R
2、R
3、R
4、m中任一个分别为实施例1-8中所制备的具体化合物中所对应的基团。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C
1-6烷基)时，指所述的烷基含有1-6个碳原子，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C
1-6烷氧基”指C
1-6烷基-氧-，例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C
3-6环烷基”指具有3-6个碳原子的环状烷基，例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C
3-6环烯基”指具有3-6个碳原子的环状烯基，可以具有一个或两个烯基，例如包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C
2-6链烯基”指具有3-6个碳原子的直链或支链烯基，可以具有一个或多个烯基，例如包括乙烯基、丙烯基、丁烯基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C
2-6炔基”指具有2-6个碳原子的支链或直链的炔基，可以具有一个或多个炔基，例如包括乙炔基、丙炔基、丁炔基，或类似基团。
本发明化合物具有更好的钾离子通道开放活性、理想的离子通道选择性、理想药代性质，优异安全性和更好的体内药效，可用于治疗疼痛、癫痫、脑卒中等疾病。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、水杨酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、庚二酸、己二酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
所述的“立体异构体”或“光学异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或其组合。
制备方法
下面更具体地描述本发明式A结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
将式P所示化合物与式Q所示化合物反应，得到式A所示化合物；
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、m如上文所述；
Q选自下组：卤素、羟基。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的KCNQ2/3开放活性，因此本发明化合物以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与钾离子通道相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病(但并不限于)：癫痫、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、失眠症、神经变性疾病、焦虑障碍、脑卒中、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。所述的“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
所述的“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠 或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳 动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述化合物具有更优的药代动力学性能，如更优的脑血比性能；
(2)所述化合物具有更好的钾离子通道开放活性、更优的离子通道选择性、更好的药代动力学性质、优异的体内药效以及更好的安全性；
(3)所述化合物有望用于治疗和/或预防受钾离子通道的活性影响的疾病和病症。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1化合物A1的制备
步骤一:7-硝基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮(化合物2)
在0℃下，将浓HNO
3(4mL)与浓H
2SO
4(40mL)混合均匀，再缓慢加入1,3,4,5- 四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮(4.0g，0.024mol)，反应混合物在0℃下反应20分钟，结束后倒入冰水中，有固体析出，过滤，干燥得到白色固体化合物2粗品(5.6g)。
MS(ESI):Calcd.for C
10H
10N
2O
3 206；Found 207[M+H]
+.
步骤二:7-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮(化合物3)
将钯碳(1.5g，0.014mol)加入化合物2(5.0g,0.024mol)的乙醇(100mL)溶液中，混合物在氢气保护下室温搅拌过夜。过滤除去钯碳，浓缩除去溶剂，残余物通过柱层析纯化得到化合物3(2.5g，收率:59％)。
MS(ESI):Calcd.for C
10H
12N
2O 176；Found 177[M+H]
+.
步骤三:7-氨基-6,8-二溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮(化合物4)
将化合物3(500mg,2.8mmol)、甲醇(20mL)、二氯甲烷(50mL)、苄基三甲基三溴化铵(2.2g，5.6mmol)和碳酸钙(2.5g,7.06mmol)加入100mL茄型瓶中，混合物在室温下反应30分钟，然后过滤，浓缩除去溶剂，残余物通过柱层析纯化得到化合物4(900mg，收率:95％)。
MS(ESI):Calcd.for C
10H
10Br
2N
2O 332；Found 333[M+H]
+.
步骤四:7-氨基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮(化合物5)
将化合物4(660mg,1.97mmol)、1,4-二氧六环(50mL)、甲基硼酸(450mg，8.0mmol)和碳酸钾(800mg,5.8mmol)加入100mL三口瓶中，置换氮气三次，再加入四(三苯基膦)钯(450mg,0.38mmol)，反应混合物在120℃下反应过夜，然后过滤，浓缩除去溶剂，残余物通过柱层析纯化得到化合物5粗品(600mg)。
MS(ESI):Calcd.for C
12H
16N
2O 204；Found 205[M+H]
+.
步骤五:7-氨基-1-(4-氟苯甲基)-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮(化合物6)
0℃下，向化合物5(500mg,2.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入氢化钠(70mg，2.9mmol)，混合物在氮气保护下室温搅拌10分钟，再加入1-(溴甲基)-4-氟苯(460mg,2.4mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入适量冰和乙酸乙酯，萃取，干燥，浓缩除去溶剂，残余物通过柱层析纯化得到化合物6(350mg，收率:45.9％)。
MS(ESI):Calcd.for C
19H
21FN
2O 312；Found 313[M+H]
+.
步骤六:1-(4-氟苯甲基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓-7-胺(化合物7)
0℃下，向氢化铝锂(128mg,3.36mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢加入化合物6(350mg，1.12mmol)。混合物加热到70℃并搅拌1小时，冷却至室温，然后依次缓慢加入冰水(0.13mL)，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，萃取液中加入足量的无水硫酸镁，过滤，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到化合物7(275mg，收率:82.3％)。
MS(ESI):Calcd.for C
19H
23FN
2 298；Found 299[M+H]
+.
步骤七:N-(1-(4-氟苯甲基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物A1)
向化合物7(270mg,0.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入3,3-二甲基丁酰氯(147mg，1.09mmol)和三乙胺(183mg,1.8mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯，萃取，干燥除去水分，浓缩除去溶剂，残余物加入少量溶剂(石油醚：乙酸乙酯＝3.5：1)并在50℃下加热，趁热过滤后，将滤饼干燥得到化合物A1(97mg，收率:27％)。
MS(ESI):Calcd.for C
25H
33FN
2O 396；Found 397[M+H]
+.
HNMR(400MHz,CD
3OD):δ7.46-7.40(m,2H),7.07-6.99(m,2H),6.76(s,1H),4.27(s,2H),2.98-2.93(m,2H),2.90-2.83(m,2H),2.32(s,2H),2.20(s,3H),2.16(s,3H),1.65-1.52(m,4H),1.15(s,9H).
实施例2化合物A2的制备
3-环戊基-N-(1-(4-氟苄基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂-7-基)丙酰胺(化合物A2)
将化合物7(200mg,0.67mmol,1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入3-环戊基丙酰氯(161.5mmol,1.01mmol,1.5eq.)和三乙胺(135.6mg,1.34mmol,2.0eq.)，混合物在室温下搅拌0.5小时。TLC监测至反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。反应液加入二氯甲烷100mL，纯水洗涤(30mL*3)。有机相无 水硫酸钠干燥除去水分，浓缩除去溶剂，残余物柱层析(PE/EA＝100/1 to 2:1)得白色固体化合物A2(161mg,57％yield)。
LCMS:[M+H]
+＝423.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),7.43(dd,5.7Hz,2H),7.14(t,2H),6.69(s,1H),4.23(s,2H),2.67(m,4H),2.27(m,2H),2.02(s,3H),2.05(s,3H),1.82-1.72(m,3H),1.65-1.55(m,4H),1.55-1.42(m,6H),1.18-1.03(m,2H).
实施例3化合物A3的制备
N-(1-(4-氟苄基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂-7-基)丁酰胺(化合物A3)的制备
将化合物7(200mg,0.67mmol,1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入丁酰氯(107mg,1.007mmol,1.5eq.)和三乙胺(170mg,1.678mmol,2.5eq)，混合物在室温下搅拌0.5小时。TLC监测至反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。反应液加入二氯甲烷20mL，纯水洗涤(30mL*3)。有机相无水硫酸钠干燥除去水分，浓缩除去溶剂，残余物加入15mL溶剂(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)并在室温下搅拌后0.5h，过滤，滤饼干燥得到白色固体化合物A3(188mg,76％yield)。
LCMS:[M+H]
+＝369.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),7.43(dd,2H),7.19-7.08(m,2H),6.70(s,1H),4.24(s,2H),2.82(s,4H),2.30-2.20(m,2H),2.04(d,6H),1.70-1.55(m,2H),1.50(s,4H),0.94(t,3H).
实施例4化合物A4的制备
步骤一、2-(2-甲基丁-3-炔-2-基)丙二酸二乙酯(化合物3)
将丙二酸二乙酯1(10g，62.5mmol)、EtOH(100mL)、3-氯-3-甲基丁-1-炔2(13g，125mmol)和NaOEt(6.3g，93.7mmol)加至250mL茄型瓶中，反应液在60℃下搅拌8小时。反应结束后加入纯水(100mL)淬灭，并用EA(150mL×3)萃取。将合并的有机层用Na
2SO
4干燥，浓缩并通过快速色谱柱(洗脱剂PE/EA＝100：5)纯化，得到2-(2-甲基丁-3-炔-2-基)丙二酸二乙酯3(2.5g，17％)为黄色油状物，LCMS:[M+H]
+＝227.1
步骤二、3,3-二甲基戊-4-炔酸乙酯(化合物4)
将2-(2-甲基丁-3-炔-2-基)丙二酸二乙酯3(1.0g,4.4mmol)、LiCl(570mg,13.4mmol)、DMF(5mL)和纯水(0.5mL)加到微波管中，微波180℃反应3h，反应结束后冷却至室温，反应液倒入纯水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相浓缩至干得3,3-二甲基戊-4-炔酸乙酯(黄色油状物，4，550mg,81％)
LCMS:[M+H]
+＝155.1
步骤三、3,3-二甲基戊-4-炔酸(化合物5)
3,3-二甲基戊-4-炔酸乙酯(4，550mg,3.6mmol)、LiOH.H
2O(570mg,13.5mmol)、甲醇(4mL)、纯水(2mL)加到25mL茄型瓶中，25℃搅拌反应2h。浓缩除去大部分溶剂，加入纯水(50mL)，乙酸乙酯萃取水相(50mL*3)，合并有机相。有机相经干燥、柱层析(PE/EA＝10:3)后得3,3-二甲基戊-4-炔酸(化合物5，100mg,22％)，LCMS:[M+H]
+＝127.1。
步骤四、N-(1-(4-氟苄基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂-7-基)-3,3-二甲基戊-4-炔酰胺(化合物A4)
将3,3-二甲基戊-4-炔酸(化合物5,63mg,0.5mmol)、HATU(293mg,0.75mmol),DIEA(193mg,1.5mmol)、化合物6(150mg,0.5mmol)加到THF 5mL中，搅拌、升温至50℃反应16h。反应结束经浓缩、柱层析(PE/EA＝2:1)得白色固体N-(1-(4-氟苄基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂-7-基)-3,3-二甲基戊-4-炔酰胺(化合物A4，36mg,17％)
LCMS:[M+H]
+＝407.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),7.41(dd,2H),7.12(t,2H),6.68(s,1H),4.22(s,2H),2.95(s,1H),2.81(s,4H),2.43(s,2H),2.05(d,6H),1.49(s,4H),1.32(s,6H).
实施例5化合物A5的制备
参照化合物A4的合成方法，获得白色固体N-(1-(4-氟苄基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂-7-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺A5(146mg,55％)。
LCMS:[M+H]
+＝395.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(s,1H),7.43(t,2H),7.14(t,2H),6.71(s,1H),4.24(s,2H),2.83(s,4H),2.18(s,2H),2.08(s,3H),2.05(s,3H),1.51(s,4H),1.14(s,3H),0.54(s,2H),0.31(s,2H).
实施例6化合物A6的制备
参照化合物A1中1-(4-氟苯甲基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓-7-胺(化合物7)的合成方法，制备得到化合物3(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂-7-胺，120mg,0.375mmol,54％)。
参照化合物A1的合成方法，制备得到白色固体N-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物A6，98.6mg,0.236mmol,63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.94(s,1H),6.93(s,2H),6.73(s,1H),4.38(s,2H),2.85-2.78(m,4H),2.21(s,2H),2.09(d,6H),1.58-1.50(m,4H),1.05(s,9H).
实施例7化合物A7的制备
参照化合物A6的合成方法，制备得到白色固体N-(1-((5-氟噻吩-2-基)甲基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺(A7，85.4mg,0.212mmol,65％yield)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95(s,1H),6.80-6.69(m,2H),6.52-6.50 (m,1H),4.32(s,2H),2.91-2.74(m,4H),2.19(s,2H),2.07(s,6H),1.57-1.49(m,4H),1.05(s,9H).
实施例8化合物A8的制备
参照化合物A6的合成方法，制备得到白色固体3-环戊基-N-(1-((5-氟噻吩-2-基)甲基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂-7-基)丙酰胺(化合物A8，99.4mg,70％yield)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),6.75-6.72(m,2H),6.52-6.50(m,1H),4.32(s,2H),2.92-2.73(m,4H),2.35-2.25(m,2H),2.05(s,6H),1.79-1.75(m,3H),1.62-1.49(m,10H),1.12(br,2H).
实施例9化合物A9的制备
参照化合物A1的合成方法，制备得到白色固体N-(1-(4-氯苄基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物A9，98.7mg,25％yield).
LC-MS:[M+H]
+＝413.2/415.2
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.91(s,1H),7.43-7.36(m,4H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),6.68(s,1H),4.23(s,2H),2.82(s,4H),2.18(s,2H),2.06(s,3H),2.04(s,3H),1.51(s,4H),1.03(s,9H).
实施例10化合物A10的制备
参照化合物A1的合成方法，制备得到白色固体N-(1-(4-溴苄基)-6,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物A10，223mg,58％yield).
LC-MS:[M+H]
+＝457.2/459.2
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.92(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),6.68(s,1H),4.23(s,2H),2.82(s,4H),2.18(s,2H),2.08(s,3H),2.06(s,3H),1.51(s,4H),1.03(s,9H).
实施例11化合物A11的制备
参照化合物A1的合成方法，制备得到白色固体N-(6,8-二甲基-1-(4-甲基苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物A11，233.3mg,67.5％yield).
LC-MS:[M+H]
+＝393.3
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.91(s,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),6.69(s,1H),4.20(s,2H),2.82(s,4H),2.27(s,3H),2.18(s,2H),2.07(s,3H),2.04(s,3H),1.50(s,4H),1.05(s,9H).
实施例12化合物A12的制备
参照化合物A1的合成方法，制备得到白色固体N-(6,8-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物A12，66mg,24％yield).
LC-MS:[M+H]
+＝447.2.
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(s,1H),6.60(s,1H),4.33(s,2H),3.11-3.05(m,2H),2.92(s,2H),2.85(s,2H),2.29(s,2H),2.21(s,3H),2.18(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,2H),1.15(s,9H).
实施例13钾离子通道开放剂活性测试(FDSS/μCELL检测)
1.实验方法：
1.1实验流程
细胞准备：CHO-KCNQ2细胞培养于175cm
2培养瓶中，待细胞密度生长到60～80％，移走培养液，用7mL PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸盐缓冲液)洗一遍，然后加入3mL 0.25％Trypsin消化。待消化完全后加入7mL培养液(90％DMEM/F12+10％FBS+500μg/mL G418)中和，800rpm离心3分钟，吸走上清液，再加入5mL培养液重悬，细胞计数。
细胞铺板：根据细胞计数结果，调整密度至3x10
4个/孔，室温静置30分钟后，放置于37℃ CO
2培养箱培养过夜，培养16-18小时，细胞密度达到约80％。
荧光染料孵育：弃去细胞培养液，加入80μL/孔的上样缓冲液，室温避光孵育60分钟。
化合物孵育：弃去上样缓冲液，加入配制好的化合物溶液80μL/孔，室温避光孵育20分钟。
荧光数据采集：采用FDSS/μCELL仪器进行实时荧光信号记录，激发波长480nm、发射波长540nm，每秒记录1次，记录10秒基线后开始加入20μL/孔的刺激缓冲液，再持续记录至180秒结束。
1.2溶液配制
上样缓冲液：10mL/板，配制方式如下：
| 成分 | 体积 |
| PowerLoad TM浓缩物，100X(成分C) | 100μL |
| FluxOR TM试剂，在DMSO中重建(步骤1.2) | 10μL |
| 去离子水 | 8.8mL |
| FluxOR TM测试缓冲液，10X(成分B) | 1mL |
| 丙磺舒，在去离子水中重建(步骤1.1) | 100μL |
| 总体积 | 10mL |
测试缓冲样：100mL/板，配制方式如下：
| 成分 | 体积 |
| 去离子水 | 8.9mL |
| FluxOR TM测试缓冲液，10X(成分B) | 1mL |
| 丙磺舒，在去离子水中重建(步骤1.1) | 100μL |
| 总体积 | 10mL |
刺激缓冲液：5mL/板，配制方式如下：
上述缓冲液来源于市售的试剂盒，试剂盒名称为FluxOR potassium ion channel assay，厂商品牌为invitrogen，货号F10017，批号913728。
1.3化合物准备
配制20mM的DMSO化合物母液，取10μL 20mM的化合物母液至20μL DMSO溶液中，3倍连续稀释成8个中间浓度；再分别取中间浓度的化合物至测试缓冲液中，200倍稀释得到需要测试的最终浓度，取80μL加入至检测板中。
最高测试浓度为100μM，依次分别为100，33.33，11.11，3.70，1.23，0.41，0.137，0.045μM共8个浓度。每个浓度3复孔。
最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.5％，此浓度的DMSO对KCNQ2钾通道没有影响。
1.4数据分析
实验数据由Excel 2007、GraphPad Prism 5.0软件进行分析，统计180秒的比 值计算激动效应。化合物激动效应由如下公式计算：
1.5质量控制
环境：温度～25℃
试剂：FluxORTM检测试剂盒(Invitrogen,Cat#F0017)
报告中的实验数据必须满足以下标准：Z’Factor>0.5
2.测定结果：详见表1，其中EC
50越小，表示相应化合物的活性越高。
表1.本发明所述的部分化合物测试结果
上述测试方法的参考文献：
Zhaobing Gao等人.Journal of Biological Chemistry.2010,285(36):28322-28332.
实施例14药代动力学研究
1)研究目的：为了获得化合物A1、A4在雄性ICR小鼠体内的药代动力学特征及血脑屏障情况
2)实验内容
分别取健康雄性ICR小鼠(体重范围为18-22克)，分组，24只鼠/组，且3只鼠/时间点，禁食12小时以上(仅口服给药组)，给药，于时间点0.083(仅iv)、0.25、0.5、1、2、4、6(仅po)、8和24h经心脏穿刺采血，采集至少0.3mL全血至EDTA-K2抗凝管，半小时内，离心取血浆(6000转，8分钟，4℃)，-20℃冻存备用。同时口服组采集脑组织，经生理盐水冲洗干净后用吸水纸吸干，称重，-20℃冻存备用。
实验结果：根据所得血药浓度数据，采用
7.0软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。
表2雄性ICR小鼠单次给药A1PK参数
表3雄性ICR小鼠单次给药A4PK参数
表4雄性ICR小鼠单次口服给药后各时间点的脑血比
脑血比对神经类药物至关重要，从表4可知：本发明化合物具有优异的脑血比，将带来更好的药效和优异的安全性。
实施例15安全性研究
1)目的
观察SD大鼠单次经尾静脉注射给予化合物B1、B2、A1、A2、A6、A7、A8的毒性反应，确定最大耐受剂量，为后续毒性试验设计提供参考。
2)方法
挑选雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(SPF级)，分组(每组3只大鼠)，经尾静脉注射给药。单次给药，在给药后观察48小时。试验期间每天进行两次笼边观察和两次详细临床观察(给药当天在给药前和给药后2小时进行观察)。毒性研究动物在每天测定体重并记录，每天测定每只动物24±1小时的耗食量并记录。在试验终期(D3)，用二氧化碳吸入麻醉的方法进行安乐死并通过腹主动脉/静脉放血的方法确保动物死亡，进行大体解剖检查并记录。
3)结果
单次静脉注射给予0(溶媒对照)，所有动物无异常反应。
表5安全性研究实验结果
由以上实验结果可以看出，本发明的系列化合物在0.3mg/kg剂量下均未发现明显的毒性反应；化合物A1、A7在1mg/kg剂量下出现一过性的轻微毒性反应，剩余化合物未发现明显的毒性反应。化合物B1在0.3mg/kg、化合物B2在1mg/kg出现不可接受的毒性反应。因此，与B1、B2化合物相比，本发明化合物具有更优秀的安全性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
- 一种式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R 1选自取代或未取代的下组基团：C 6-10芳基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的4-7元杂芳基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基；R 2和R 3分别独立地选自下组：氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基；R 4选自取代或未取代的下组基团：C 1-6烷基、C 3-6环烷基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基；m选自下组：0、1、2、3、4、5、6。 - 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1为取代的C 6-10芳基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基；R 2和R 3分别独立地选自下组：氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基；R 4选自取代或未取代的下组基团：C 1-6烷基、C 3-7环烷基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基；m选自下组：0、1、2、3、4、5、6。
- 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1为取代的C 6-10芳基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基；R 2和R 3分别独立地选自下组：氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、 卤代C 1-6烷氧基；R 4为未取代的C 3-7环烷基；m选自下组：0、1、2、3、4、5、6。
- 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1为取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4-7元杂芳基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基；R 2和R 3分别独立地选自下组：氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基；R 4选自取代或未取代的下组基团：C 1-6烷基、C 3-7环烷基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基；m选自下组：0、1、2、3、4、5、6。
- 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1为取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4-7元杂芳基，所述取代指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基；R 2和R 3分别独立地选自下组：氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基；R 4选自未取代的下组基团：C 1-6烷基、C 3-7环烷基；m选自下组：0、1、2、3、4、5、6。
- 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
- 一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将式P所示化合物与式Q所示化合物反应，得到式A所示化合物；其中，R 1、R 2、R 3、R 4、m如权利要求1所述；Q选自下组：卤素、羟基。 - 一种药物组合物，其特征在于，包含一种或多种药学上可接受的载体和一种或多种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
- 一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于选自下组的用途：1)预防和/或治疗与钾离子通道相关的疾病；2)调节(例如上调或下调)哺乳动物的钾通道中的离子流；3)预防、治疗和/或抑制对钾通道中离子流的异常(例如增加或减少)有响应的病症或情况。
- 如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗选自下组的病症或情况：中枢神经系统的病症或情况、疼痛、脑卒中、神经变性病症、神经元兴奋过度状态。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| ZHAOBING GAO ET AL., JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 285, no. 36, 2010, pages 28322 - 28332 |
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