CN116763781A - 一种三唑类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种三唑类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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郭佩佩
张乾森
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Abstract

本发明公开了一种式(I)所示的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体及其制备方法和用途，及其药物组合物。本发明还公开了其作为KCNQ2调节剂的用途，具有显著的KCNQ2通道激动或抑制作用，有助于开发KCNQ通道高效选择性调节剂，以克服现有镇痛药和抗癫痫药存在的副作用。本发明还公开了其在预防和/或治疗对钾通道中离子流量的增加或阻断有响应的疾病或病症的药物、用于镇痛和抗癫痫的药物中的应用。本发明还公开新结构的中间体化合物及其制备方法。

Description

一种三唑类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学及生物医药技术领域，具体涉及一种式(I)三唑类衍生物、其制备方法及用途。
背景技术
KCNQ2通道主要在神经系统中表达，它与KCNQ3组装成异源四聚体，共同介导M-current(IKM)。IKM是一种慢激活、慢去活和非失活的电流，在维持静息膜电位、减少兴奋性刺激所触发的内在放电和重复动作电位放电方面发挥重要作用。KCNQ2基因突变被报道与良性家族性新生儿癫痫、癫痫脑病、肌纤维颤搐等疾病的发生有关。此外，在动物模型中，背根神经节神经元IKM的抑制有助于骨癌痛、骨关节炎痛和神经性疼痛的发生，而KCNQ2通道的激活可缓解神经性疼痛和纤维肌疼痛。鉴于IKM在中枢和外周神经系统中控制神经元兴奋性方面具有的重要作用，KCNQ2通道被认为是神经系统疾病和代谢性疾病新药开发的重要药理靶点，KCNQ2通道调节剂的潜在治疗应用范围从抗伤害性和抗惊厥到治疗偏头痛、焦虑、躁狂症、多动症、精神兴奋剂成瘾和抑郁症。目前已报道的KCNQ2抑制剂有linopirdine、XE-991、DMP-543、UCL2077、ML252、HN38等化合物，它们共同的缺陷是在KCNQ家族成员内部之间缺乏亚型选择性。瑞替加滨是KCNQ通道的激动剂，作为一种新型的抗癫痫药物用于辅助治疗部分发作性癫痫在2011年被批准上市，但其靶点选择性差会引起一系列副作用如视网膜色素沉积和皮肤变色等。BMS-204352、ICA-27243、NH29、ZnPy、ML213等一系列具有不同骨架的化合物被报道可以激活KCNQ2通道，在小鼠癫痫发作模型中部分化合物显示抗惊厥作用，但目前仍缺乏大量的临床前资料，考虑到这些新分子中绝大多数尚未开始临床试验，目前还无法预测它们是否会成功进入市场。
发明内容
为了解决现有技术的上述问题，本发明的目的在于提供一种三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体及其应用，以筛选出在有效性、安全性和选择性等性能方面均具有优异性能的用作KCNQ2调节剂的化合物。本发明提供的三唑类衍生物可作为KCNQ2通道的一种独特调节剂，其激活方式不改变通道的电压敏感性只增加外向电流，结构上的微小改变会带来抑制KCNQ2通道电流的效果。本发明提供的化合物可有助于开发KCNQ通道高效选择性调节剂，克服现有镇痛药和抗癫痫药的副作用。
本发明提出的三唑类衍生物及其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体的用途。其用途包括但不限于在制备用于预防和/或治疗对钾通道中离子流量的增加或阻断有响应的疾病或病症的药物中的应用、在制备用于镇痛和抗癫痫的药物中的应用、在制备KCNQ2调节药物中的应用。其结构如式(I)所示：
其中，L1选自O、S；L2选自O、S；AR1选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R3所取代；其中，R3选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-ORa、-NO2、-NRaRb；其中，Ra选自H、C1-C3烷基；Rb选自H、C1-C3烷基；AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；其中，R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；R5选自H、C1-C3烷基；R6选自H、C1-C3烷基。
本发明还提出了一种三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，所述三唑类衍生物的结构如式(I)所示：
其中：
L1选自O、S；
L2选自O、S；
AR1选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R3所取代；
R3选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-ORa、-NO2、-NRaRb；
Ra选自H、C1-C3烷基；
Rb选自H、C1-C3烷基；
AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；
R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
R5选自H、C1-C3烷基；
R6选自H、C1-C3烷基。
优选地，所述式(I)化合物，当所述R3的个数为2-4个时，所述的R3可相同或不同。
优选地，当所述R3的个数为1-4个时，至少有一个R3为-NRaRb，Ra选自H、C1-C3烷基；Rb选自H、C1-C3烷基。
优选地，L1为O，所述三唑类衍生物的结构如式(II)所示：
其中，L2、AR1、AR2、R5、R6具有与结构式(I)相同的限定范围。
优选地，L2为O，所述三唑类衍生物的结构如式(III)所示：
其中，L1、AR1、AR2、R5、R6具有与结构式(I)相同的限定范围。
优选地，L1为O，L2为O，所述三唑类衍生物的结构如式(IV)所示：
其中，AR1、AR2、R5、R6具有与结构式(I)相同的限定范围。
进一步优选地，所述式(I)三唑类衍生物选自如下结构的任意一种：
本发明式(I)化合物包括但不限于如上表格中所列的化合物。
进一步地，本发明还提出了式(II)、式(III)、式(IV)所示的三唑类衍生物及其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，以及包括但不限于如上表格中所列示的化合物的用途，其用途包括但不限于在制备用于预防和/或治疗对钾通道中离子流量的增加或阻断有响应的疾病或病症的药物中的应用、在制备用于镇痛和抗癫痫的药物中的应用、在制备KCNQ2调节药物中的应用。
本发明还提出了所述式(I)所示的三唑类衍生物及其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体的制备方法。本发明式(I)所示三唑类衍生物的制备方法可选自如下方法一、方法二。
制备本发明式(I)所示的三唑类衍生物的方法一：
其中，关键中间体(I-A)通过如下反应路线制备得到：
第一步：通式(I-1)的苄溴衍生物经碳酸钾催化得到通式(I-2)的化合物；
第二步：通式(I-2)的羧酸酯衍生物与水合肼反应得到通式(I-3)的化合物；
第三步：通式(I-3)的乙酰肼衍生物与通式(I-16)反应得到通式(I-4)的化合物；
第四步：通式(I-4)的硫代碳酰胺衍生物经氢氧化钠催化得到通式(I-A)的化合物。
其中，AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；L1选自S；L2选自O、S；R6选自H、C1-C3烷基。
其中，关键中间体(I-C)通过如下反应路线制备得到：
第一步：通式(I-14)的芳基取代的苯胺衍生物与氯乙酰氯反应得到通式(I-C)的化合物。
其中，AR1选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R3所取代；R3选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-ORa、-NO2、-NRaRb；R5选自H、C1-C3烷基。
制备本发明式(I)所示的三唑类衍生物的方法二：
其中，通过反应路线(1)或反应路线(2)可制备得到关键中间体(I-B)：
反应路线(1)：
第一步：通式(I-5)的氨基硫脲衍生物经环化反应得到通式(I-6)的化合物；
第二步：通式(I-6)的三唑硫酮衍生物与碘甲烷反应得到通式(I-7)的化合物；
第三步：通式(I-7)的三唑衍生物经双氧水氧化得到通式(I-8)的化合物；
第四步：通式(I-8)的三唑砜衍生物与对甲苯磺酰氯反应得到通式(I-9)的化合物；
第五步：通式(I-9)的三唑砜衍生物与通式(I-17)反应得到通式(I-B)的化合物。
其中，AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；L2优选自S；R6选自H、C1-C3烷基。
反应路线(2)：
第一步：通式(I-10)的氨基硫脲衍生物经环化反应得到通式(I-11)的化合物；
第二步：通式(I-11)的三唑硫酮衍生物与对甲苯磺酸甲酯反应得到通式(I-12)的化合物；
第三步：通式(I-12)的三唑衍生物与芳基取代的苄溴反应得到通式(I-13)的化合物；
第四步：通式(I-13)的三唑硫醚衍生物经双氧水氧化得到通式(I-B)的化合物。
其中，AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；L2优选自O；R6选自H、C1-C3烷基。
其中，关键中间体(I-D)的制备，如下：
第一步：通式(I-14)的芳基取代的苯胺衍生物与通式(I-15)反应得到通式(I-D)的化合物。
其中，AR1选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R3所取代；R3选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-ORa、-NO2、-NRaRb；L1选自O。
对于上述制备方法中，
提供碱性条件的试剂选自有机碱或无机碱类，所述的有机碱类为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、叔丁醇钠、甲醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种，所述的无机碱类为氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和氢氧化锂中的一种或多种；
提供酸性条件的试剂为氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化氢的甲醇溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸和磷酸中的一种或多种；
金属催化剂为钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)Cl2)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)中的一种或多种；
配体为2-双环己基膦-2,6'-二甲氧基联苯(SPhos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(XPhos)、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(DavePhos)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(Dppf)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)中的一种或多种，优选为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)；
还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、四氢铝锂中的一种或多种；
氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰、重铬酸钾、重铬酸钠和锇酸钾中的一种或多种；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、甲苯、石油醚、乙酸乙酯、正己烷和丙酮中的一种或多种。
本发明还提供了新结构的中间体化合物，其结构分别如下所示：
其中，L1选自O、S；L2选自O、S；AR1选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R3所取代；R3选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-ORa、-NO2、-NRaRb；Ra选自H、C1-C3烷基；Rb选自H、C1-C3烷基；AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；R5选自H、C1-C3烷基；R6选自H、C1-C3烷基。
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括如所述式(I)所示的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体；优选地，所述药物组合物还包括可药用载体和/或赋形剂。
本发明还提供了KCNQ2调节剂，其包括所述式(I)所示的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体。
本发明还提供了所述式(I)所示的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体的应用，所述药物组合物的应用，以及所述KCNQ2调节剂的用途，所述用途包括但不限于在制备用于治疗对钾通道中离子流量的增加或阻断有响应的疾病或病症的药物中的应用、在制备用于镇痛和抗癫痫的药物中的应用、在制备KCNQ2调节药物中的应用。还包括其在制备用于镇痛和抗癫痫方面药物或在制备KCNQ2调节剂中的用途。
优选地，所述用途为制备用于治疗对钾通道中离子流量的增加或阻断有响应的疾病或病症的药物，所述疾病或病症优选为中枢神经系统疾病或病症。
优选地，所述疾病或病症选自发作性疾病、焦虑症、神经性疼痛和偏头痛、神经变性疾病、中风、可卡因滥用、尼古丁戒断症状、乙醇戒断症状、耳鸣和阿尔兹海默症。
优选地，所述发作性疾病选自急性发作性疾病、惊厥、癫痫持续状态、癫痫症如癫痫综合征和癫痫发作；
优选地，所述焦虑症选自焦虑和与下述疾病相关的疾病和病症：惊恐发作、广场恐怖症、伴有广场恐怖症的惊恐障碍、无广场恐怖症的惊恐障碍、无惊恐障碍史的广场恐怖症、特定性恐惧症、社交恐惧症和其它特定性恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由一般躯体病症引起的焦虑症、物质诱导的焦虑症、离别焦虑症、适应失调、表现焦虑、疑病障碍、由一般躯体病症引起的焦虑症和物质诱导的焦虑症和未有特殊说明的焦虑症；
优选地，所述神经性疼痛和偏头痛选自异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病变相关的神经性疼痛、与三叉神经痛相关的神经性疼痛和与偏头痛相关的神经性疼痛；
优选地，所述神经变性疾病选自Alzheimer's病、Huntington's舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、Creutzfeld-Jakob's、Parkinson's病、由AIDS引起的或由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属或未知病原体感染诱导的脑病、外伤诱导的神经变性性病变、神经元兴奋过度状态如在药物戒断或中毒症状中以及外周神经系统的神经变性疾病如多发性神经病和多发性神经炎。
本发明还提出了一种KCNQ2通道激动或抑制的方法、一种预防和/或治疗镇痛和/或抗癫痫的方法，其包括施加或给予治疗有效量的式(I)所示的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体，所述药物组合物，和/或所述KCNQ2调节剂等。
本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，“药学上可接受的载体”是用于将本发明的活性物质或其生理上可接受的盐传送给动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.001-99.9重量份，更佳地，0.01-99重量份，更优选0.1-90重量份)的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100重量份。
或者，本发明所述的药物组合物含有0.001-99.9wt％，更佳地，0.01-99重量％，更优选占总重量0.1-90重量％的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100重量％。
在另一优选例中，式(I)所示的化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，式(I)作为活性成分占总重量比65％以上，其余部分占总重量比0.5-40％，或更好为1-20％，或最好为1-10％。
本发明药物组合物的各种制剂形式，其单位剂量每剂包含0.05mg-500mg，优选0.5mg-200mg，更优选0.1mg-100mg所述的式(I)化合物、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物。
当所述的药物组合物中含有额外的治疗或预防癌症的药物活性成分时，该活性成分的用量通常可以是现有技术中的常规用量或更低。
本发明的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，其中式(I)所示的化合物可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
本发明的式(I)所示的化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可通过口、鼻、皮肤、肺或胃肠道等给药途径对哺乳动物(包括人)临床使用。优选的给药途径为口服。优选的每日剂量为0.5mg-200mg/kg体重，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约1-300mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1-3次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为5-1000mg，较佳地约为10-500mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约1-200mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
所述化合物或其药学上可接受的盐及其组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
所述活性化合物或其药学上可接受的盐及其组合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐及其组合物还可与其它治疗或预防慢性疼痛类疾病的活性成分或药物联合给药。当两种或两种以上的药物联合给药时，一般具有优于两种药物分别单独给药的效果。
本发明提供了用于镇痛和/或抗癫痫的方法，包括向患者提供如上所述的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或如上所述的药物组合物的治疗有效量。本发明提供了全新结构式(I)的三唑类衍生物，其具有显著的KCNQ2通道激动或抑制作用，有助于开发KCNQ通道高效选择性调节剂，克服现有镇痛药和抗癫痫药的副作用。
术语解释
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“Alzheimer's病”是指阿尔茨海默氏症，是一种神经退行性疾病，会导致神经元不可逆转的丧失，特别是在脑部的皮质和海马体区域，它是导致痴呆症的最常见原因。临床特征是渐进性的记忆、判断、决策、对物理环境的定位和语言障碍。诊断一般基于神经学检查和排除其他痴呆原因。病理特征为神经元缺失、含有淀粉样β蛋白的细胞外老年斑和神经纤维缠结，后者由微管蛋白的过度磷酸化形式组成。药物可以暂时改善或减缓症状的进展。这些治疗有时可以帮助老年痴呆症患者最大限度地发挥功能，并在一段时间内保持独立。但目前还没有治疗阿尔茨海默氏症或改变大脑疾病过程的方法。在该病的晚期，脑功能严重丧失引起的并发症，如脱水、营养不良或感染，会导致死亡。
“Huntington's舞蹈病”是指亨廷顿氏舞蹈病，是一种神经退行性疾病，主要发病原因为遗传因素。早期的症状通常是情绪或智力方面的微妙问题。这也是一种基底神经节疾病，可引起多动性运动障碍，称为舞蹈病。随着疾病的发展，舞蹈病的不协调、不自主的身体运动变得更加明显。身体能力逐渐衰退，直到协调行动变得困难，无法说话。智力通常会发生衰退，变成痴呆症状。亨廷顿氏舞蹈病的症状可以在任何时候出现，但通常是在人们三四十岁时首次出现。如果这种情况发生在20岁之前，它被称为少年亨廷顿氏症。当亨廷顿氏舞蹈病早期出现时，症状有所不同，而且病情可能发展得更快。药物可以帮助控制亨廷顿舞蹈病的症状。但治疗并不能阻止与这种疾病相关的身体、精神和行为衰退。
“Creutzfeld-Jakob's”是指克雅氏病，又称亚急性海绵状脑病或朊病毒引起的神经认知障碍，是一种致命的退行性脑疾病。早期症状包括记忆问题、行为改变、协调性差和视觉障碍，后来的症状包括痴呆、不自主运动、失明、虚弱和昏迷。大约70％的人在确诊后一年内死亡。克雅氏病是由沃尔特·施皮梅尔在1922年以德国神经学家汉斯·格哈德·克雅氏和阿尔芬斯·玛丽亚·雅各布的名字命名的。它是由一种被称为朊病毒的异常蛋白质引起的。传染性朊病毒是一种错误折叠的蛋白质，它可以导致正常折叠的蛋白质也发生错误折叠。约85％的克雅氏病例发生原因不明，而约7.5％的病例以常染色体显性遗传方式从父母遗传。暴露于受感染者的大脑或脊髓组织也可能导致传播。目前尚无证据表明散发性克雅氏病可通过正常接触或输血在人群中传播，但这在变异型克雅氏病中是可能的。诊断包括排除其他潜在原因、脑电图、脊髓抽吸或磁共振成像。对于克雅氏病目前没有特定的治疗方法，阿片类药物可用于缓解疼痛，氯硝西泮或丙戊酸钠可用于缓解非自主运动症状。
“Parkinson's病”是指帕金森氏症，是会影响控制运动能力的神经系统疾病。这种疾病通常开始缓慢，并随着时间的推移而恶化。初期表现为发抖，肌肉僵硬，走路困难，难以保持平衡和协调。随着病情恶化，会出现说话、睡眠困难、精神和记忆问题、行为变化和其他症状。在病理学上表现为黑质和其他与神经元胞质中泛素蛋白沉积和神经元突中丝状蛋白内含物有关的神经元缺失。帕金森病的病因尚不清楚，遗传因素和环境因素都可能起作用。典型病例的诊断以症状为主，神经成像(核磁共振成像或多巴胺神经元功能障碍成像)等测试可以用来排除其他疾病。帕金森病没有已知的治疗方法，主要的治疗目的是减轻症状的影响。
“AIDS”是指获得性免疫缺陷综合征，是艾滋病毒感染的最晚期。艾滋病毒会破坏免疫系统的CD4 T淋巴细胞(CD4细胞)，使身体容易受到危及生命的感染和癌症。在最初感染后，个人可能不会注意到任何症状，或可能经历一段短暂的流感样疾病。通常情况下，潜伏期很长，没有任何症状；如果感染进展，它会对免疫系统造成更多干扰，增加常见感染的风险，如结核病和其他机会性感染，以及肿瘤。这些感染的晚期症状被称为获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)。艾滋病毒主要通过无保护的性行为(包括肛交和阴道性交)、受污染的输血、皮下注射针头传播，以及在怀孕、分娩或哺乳期间由母亲传给孩子。虽然目前还没有广泛可用的治疗方法或疫苗，但抗逆转录病毒治疗可以减缓疾病的病程，并可能使预期寿命接近正常。
“烷基”指饱和脂肪族烃基团，包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述地取代基所取代。烷基基团更近一步地实例包括，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是任选取代或未取代的。
“烯基”指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被1个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基、烯丙基和烯丁基等等。烯基可以是任选取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本发明中可交换使用，本发明中可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂环基，其中至少一个环原子原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳，m＝1或2。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳，m＝1或2。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
“桥杂环基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳，m＝1或2。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“乙酰基”指-C(O)CH3或Ac。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“任选”意味着其所描述的事件可以但不必发生。例如，“AR任选被1到多个Rc取代”该说明包含着AR基团可以被1到多个Rc取代或者不被Rc取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-NRbRb、-C(O)NRbRb、-NRbC(O)Rb、-S(O)NRbRb或-S(O)2NRbRb，其中，Rb的定义如通式(I)中所述。
此处使用的“儿科病人”一词是指在诊断或治疗时未满16岁的病人。“儿童”一词还可分为以下几个亚类：新生儿(从出生到出生第一个月)；婴儿(1个月至两岁)；儿童(2岁至12岁)；青少年(12岁至21岁(直到但不包括22岁生日))。Berhman RE，Kliegman R，ArvinAM，Nelson we.尼尔森儿科教科书，第15版。费城：W.B.Saunders公司，1996年；RudolphAM，等人。鲁道夫的儿科，第21版。纽约：McGrow-Hill，2002年；和Avery MD，第一LR。儿科医学，第二版。巴尔的摩：Williams&Wilkins；1994。
如本文所用，化合物的“有效量”是指足以负激动或抑制KCNQ2通道的量。
如本文所用，化合物的“治疗有效剂量”是指足以改善或以某种方式减少症状、停止或逆转病情进展、或激动或抑制KCNQ2通道的量。这种剂量可以作为单一剂量使用，也可以按照一种方案服用，从而有效。
如此处所用，“治疗”是指以任何方式改善或以其他方式改变患者的病情、紊乱或疾病的症状或病理。
如本文所述，“通过使用某一特定化合物或药物组合物来改善某一特定疾病的症状”是指可归因于或与该组合物的使用有关的任何减少，不论是永久性的还是暂时性的、持久的或暂时性的。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：
S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry ofOrganic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，这类盐用于人或动物体内时具有安全性和有效性。化合物的盐可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶解中用足量的碱或酸获得相应的加成盐。可药用的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐等，可药用的酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐，所述的无机酸和有机酸包括盐酸、氢溴酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸一氢根、乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、饭丁烯二酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸和甲磺酸等(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal ofPharmaceutical Science 66:1-19(1977))。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式为ESI。
高效液相色谱仪型号：安捷伦1260、赛默飞U3000；色谱柱型号：Waters xbrigeC18(4.6*150mm,3.5μm)；流动相：A:ACN,B:Water(0.1％H3PO4)；流速：1.0mL/min；梯度：5％Afor 1min,increase to 20％A within 4min,increase to 80％Awithin 8min,80％Afor 2min,back to5％Awithin 0.1min；波长：220nm；柱温箱：35℃。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm-0.3mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于国药集团，百灵威科技有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，上海毕得医药科技有限公司和上海迈瑞尔化学科技有限公司等。
CD3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
XantPhos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
XPhos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
TLC：薄层色谱法
HPLC：高效液相色谱法
purity：纯度
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系或薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：正己烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
N-(2-溴苯基)-2-((4-甲基-5-(((4-甲基苄基)硫代)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰胺1
第一步2-((4-甲基苄基)硫代)乙酸甲酯1c
将巯基乙酸甲酯1b(1.38g,12.97mmol)溶解于乙腈(30mL)中，加入无水碳酸钾固体(2.24g,16.22mmol)与4-甲基溴苄1a(2.0g,10.81mmol)，室温搅拌反6小时，TLC检测发现反应已完成。反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到无色透明液体标题化合物1c(2.2g,收率88.0％)
第二步2-((4-甲基苄基)硫代)乙酰肼1d
将化合物1c(0.5g,2.38mmol)溶解于甲醇(8mL)中，室温下加入水合肼(0.3g,4.76mmol,80％)，加毕，反应液加热回流搅拌过夜，TLC检测发现反应已完成。反应液冷却至室温，浓缩，粗品加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体标题化合物1d(1.5g,粗品)，直接进行下一步反应。
第三步N-甲基-2-(2-((4-甲基苄基)硫代)乙酰基)肼-1-硫代碳酰胺1e
将化合物1d(1.5g,粗品)溶解于四氢呋喃(20mL)中，室温下加入异硫氰酸甲酯(0.57g,7.84mmol)，加毕，室温搅拌过夜，TLC检测发现反应已完成。反应液浓缩，粗品以甲基叔丁基醚(10mL)打浆30分钟，过滤，收集滤饼，干燥，得到白色固体标题化合物1e(1.91g,粗品)，直接进行下一步反应。
LC-MS:m/z＝284.1[M+H]+
第四步4-甲基-5-(((4-甲基苄基)硫代)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮1f
将氢氧化钠固体(0.81g,20.22mmol)溶解于水(20mL)中，缓慢加入化合物1e(1.91g,粗品)，加毕，反应液加热至90℃搅拌2小时，TLC检测发现反应已完成。反应液冷却至室温，以稀盐酸(3N)调节pH＝1，有固体析出，过滤，滤饼(10mL)水洗，干燥，得到白色固体标题化合物1f(1.4g,粗品)，直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝266.1[M+H]+
第五步N-(2-溴苯基)-2-氯乙酰胺1h
将邻溴苯胺1g(200mg,1.16mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，室温下加入三乙胺(150mg,1.51mmol)。反应液降温至0℃，滴加氯乙酰氯(160mg,1.42mmol)。滴毕，升至室温反应16小时，TLC检测发现反应已完成。反应液加水(20mL)淬灭，浓缩，水相以稀盐酸(3N)调节pH＝2，加入乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体标题化合物1h(347mg,粗品)，直接用于下一步。
第六步N-(2-溴苯基)-2-((4-甲基-5-(((4-甲基苄基)硫代)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰胺1
将化合物1f(100mg,粗品)，碳酸钾(50mg,0.36mmol)分散于乙腈(5mL)中，室温搅拌10分钟后，加入化合物1h(100mg,粗品)，加毕，室温继续反应16小时，TLC检测发现反应完成。反应液过滤，滤液浓缩。粗品经prep-TLC纯化得到白色固体标题化合物1(70mg,五步收率39％)。
LC-MS:m/z＝477.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.15-7.11(m,3H),4.10(s,2H),3.81(s,2H),3.61(s,2H),3.53(s,3H),2.28(s,3H).(98.92％purity by HPLC,254nm)
实施例2
N-(3-溴苯基)-2-((4-甲基-5-(((4-甲基苄基)硫代)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰胺2
第一步N-(3-溴苯基)-2-氯乙酰胺2b
将3-溴苯胺2a(5.0g,29.07mmol)和三乙胺(3.82g,37.79mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，降温到0℃，慢慢加入氯乙酰氯(3.94g,34.88mmol)，加毕，升至室温反应3小时，TLC检测反应完全。反应液加水(40mL)淬灭，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物2b(7.2g,粗品)，直接用于下一步。
LC-MS：m/z＝247.0[M+H]+
第二步N-(3-溴苯基)-2-((4-甲基-5-(((4-甲基苄基)硫代)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰胺2
将化合物2b(140mg,0.563mmol)，碳酸钾(117mg,0.845mmol)和化合物1f(150mg,0.563mmol)溶于乙腈(5mL)中，室温反应16小时，TLC检测反应完全。过滤除去固体，母液搅拌2小时，有大量固体析出，过滤，滤饼用乙腈(10mL)和水(10mL)洗涤，收集固体，干燥得到白色固体标题化合物2(100mg,两步收率37％)。
LC-MS：m/z＝477.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),7.90(s,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),4.04(s,2H),3.80(s,2H),3.58(s,2H),3.52(s,3H),2.27(s,3H).(98.85％purityby HPLC,254nm)
实施例3
N-(2-碘苯基)-2-((4-甲基-5-(((4-甲基苄基)硫代)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰胺3
第一步2-氯-N-(2-碘苯基)乙酰胺3b
将邻碘苯胺3a(2g,9.13mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温下加入三乙胺(1.20g,11.87mmol)。降温至0℃，滴加氯乙酰氯(1.24g,10.96mmol)。加毕，升至室温反应30分钟，TLC检测发现反应已完成。反应液加水(10mL)淬灭，浓缩，水相以稀盐酸(3N)调节pH＝2，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体标题化合物3b(2.62g,粗品)，直接用于下一步。
第二步N-(2-碘苯基)-2-((4-甲基-5-(((4-甲基苄基)硫代)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰胺3
将化合物1f(100mg,0.38mmol)，碳酸钾(60mg,0.43mmol)分散于乙腈(4mL)中，室温搅拌10分钟后，加入化合物3b(120mg,0.41mmol)，加毕，继续室温搅拌16小时。TLC检测发现原料转化完毕，过滤，滤饼用乙腈(5mL)洗涤，收集。粗品再用水(10mL)打浆，过滤，滤饼水洗(5mL×2)，乙腈洗(4mL×2)，收集，干燥得到白色固体标题化合物3(50mg,两步收率25％)。
LC-MS:m/z＝525.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.46(m,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),4.08(s,2H),3.81(s,2H),3.62(s,2H),3.54(s,3H),2.28(s,3H).(99.81％purity byHPLC,210nm)
实施例4
N-(4-溴-2-碘苯基)-2-((4-甲基-5-(((4-甲基苄基)硫代)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰胺4
第一步N-(4-溴-2-碘苯基)-2-氯乙酰胺4b
将4-溴-2-碘苯甲胺4a(2.0g,6.71mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温下加入三乙胺(0.88g,8.72mmol)，冰浴下滴加氯乙酰氯(0.91g,8.05mmol)。滴加完成后，转移至室温搅拌1小时，LC-MS结果显示反应已完成。反应液加水淬灭，浓缩，水相以稀盐酸(3N)调节pH＝2，加乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mLx2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黑色针状固体标题化合物4b(2.2g,粗品)，直接用于下一步。
第二步N-(4-溴-2-碘苯基)-2-((4-甲基-5-(((4-甲基苄基)硫代)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰胺4
将化合物1f(311mg,0.83mmol)，无水碳酸钾固体(124mg,0.9mmol)分散于乙腈(10mL)中，室温搅拌10分钟后加入化合物4b(200mg,0.75mmol)，加毕，继续室温搅拌过夜，TLC检测发现反应已完成。反应液过滤，滤液浓缩，粗品加乙酸乙酯(6mL)搅拌，有固体析出，过滤，滤饼水(10mL)洗，乙腈(6mL)洗，干燥，得到白色固体标题化合物4(150mg,两步收率46.29％)
LC-MS:m/z＝603.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.58-7.56(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.43-7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.12-7.10(d,J＝8.0Hz,2H),4.08(s,2H),3.81(s,2H),3.61(s,2H),3.54(s,3H),2.28(s,3H).(96.99％purity by HPLC,254nm)
实施例5
N-(2,4-二溴苯基)-2-((4-甲基-5-(((4-甲基苄基)氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰胺5
第一步2-((4-甲基苄基)氧基)乙酸甲酯5b
将乙醇酸甲酯5a(1.0g,11.10mmol)溶解于乙醚(20mL)中，加入氧化银(5.14g,22.2mmol)，氮气保护下室温搅拌15分钟，加入4-甲基溴苄1a(2.46g,13.32mmol)，继续室温搅拌。搅拌16小时后，TLC检测显示反应已完成。反应液过滤，滤液浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到无色液体标题化合物5b(1.41g,收率65.39％)
第二步2-((4-甲基苄基)氧基)乙酰肼5c
将化合物5b(1.41g,7.28mmol)溶解于甲醇(30mL)中，加入水合肼(0.58g,14.56mmol,80％)，加热回流3小时后，TLC检测显示反应已完成。反应液冷却至室温，浓缩，粗品硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化得到白色固体标题化合物5c(1.11g,收率78.72％)
LC-MS:m/z＝195.2[M+H]+
第三步N-甲基-2-(2-((4-甲基苄基)氧基)乙酰基)肼-1-硫代碳酰胺5d
将化合物5c(0.50g,2.57mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加入异硫氰酸甲酯(0.21g,2.83mmol)，室温搅拌16小时后，TLC检测显示反应已完成。反应液浓缩，得到白色固体标题化合物5d(粗品)，直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝268.1[M+H]+
第四步4-甲基-5-((((4-甲基苄基)氧基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮5e
将化合物5d(粗品)分批加入到氢氧化钠(0.31g,7.72mmol,1M)水溶液中，加热至90℃搅拌2小时后，TLC检测显示反应已完成。反应液冷却至室温，以稀盐酸(2M)调节pH＝1，过滤，滤饼水洗(20mL)，干燥，得到白色固体标题化合物5e(0.55g,两步收率85.69％)。
LC-MS:m/z＝250.1[M+H]+
第五步2-氯-N-(2,4-二溴苯基)乙酰胺5g
将2,4-二溴苯胺5f(0.50g,1.99mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三乙胺(0.26g,2.59mmol)，0℃下滴加氯乙酰氯(0.27g,2.39mmol)。加毕后，缓慢升至室温搅拌4小时后，TLC检测显示反应已完成。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mLx2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到棕色固体标题化合物5g(粗品)，直接用于下一步。。
第六步N-(2,4-二溴苯基)-2-((4-甲基-5-(((4-甲基苄基)氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰胺5
将化合物5e(0.20g,0.80mmol)分散于乙腈(6mL)中，加入无水碳酸钾(0.11g,0.80mmol)，室温搅拌15分钟后，加入化合物5g(0.29g,粗品)，继续室温搅拌16小时后，TLC检测显示反应已完成。反应液加水(10mL)，乙酸乙酯(10mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mLx2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，得到粗品。粗品以甲基叔丁基醚(10mL)打浆，过滤，滤饼以甲基叔丁基醚(10mL)淋洗，干燥，得到白色固体标题化合物5(0.25g,两步收率68.09％)。
LC-MS:m/z＝541.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.21-7.14(m,4H),4.65(s,2H),4.45(s,2H),4.12(s,2H),3.57(s,3H),2.29(s,3H).
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ167.00(s),153.53(s),150.57(s),137.44(s),135.95(s),135.02(s),134.90(s),131.50(s),129.34(s),128.54(s),127.85(s),118.36(s),118.29(s),71.95(s),61.81(s),37.43(s),30.87(s),21.25(s).(99.07％purity byHPLC,210nm)
实施例6-34
参照本发明实施例1-4的合成方法合成本发明实施例6-34的化合物
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实施例35
N-(4-溴苯基)-2-((5-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧基)乙酰胺35
第一步N-(4-溴苯基)-2-羟基乙酰胺35c
氮气保护下，将对溴苯胺35a(1g,5.81mmol)和三乙胺(1.17g,11.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，降温至0℃，滴加乙氧基乙酰氯35b(926mg,7.56mmol)。加毕，升至室温反应过夜。TLC显示原料转化完全。反应液加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并的有机相依次用稀盐酸(1N,15mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。将得到的粗品溶于四氢呋喃(25mL)，滴加氢氧化锂水溶液(1N,15mL,15mmol)。加毕，室温反应5小时。TLC显示原料转化完毕。将反应液浓缩，粗品加水(15mL)稀释，用稀盐酸(1N)调节pH＝4，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物35c(1g,收率75％)。
第二步3-(羟甲基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-5-硫酮35f
将4-甲基氨基硫脲35e(5.00g,47.55mmol)，羟乙酸乙酯35d(5.20g,49.95mmol)和氢氧化钠水溶液(1N,60mL,60mmol)依次加入到乙醇(100mL)中，氮气保护下回流3小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，浓缩，粗品加水(50mL)稀释，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯(20mL)打浆得到标题化合物35f(4.48g,收率65％)。
第三步(4-甲基-5-(甲基硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇35g
将化合物35f(2.5g,17.22mmol)和对甲苯磺酸甲酯(3.2g,17.18mmol)依次加入到甲醇(50mL)中，加热回流16小时。TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，浓缩，粗品加水(40mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到红棕色固体标题化合物35g(2.11g，收率77％)。
第四步3-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑35i
将化合物35g(1.00g,6.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，降温到0℃，缓慢加入钠氢(60％,276mg,6.90mmol)。加毕，继续在0℃搅拌30分钟，加入4-氯苄溴35h(1.55g,7.54mmol)。加毕，升至室温反应16小时。TLC显示原料转化完全。滴加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到标题化合物35i(1.2g,收率67％)。
第五步3-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1,2,4-三唑35j
将化合物35i(1.2g,4.23mmol)溶于甲酸(15mL)中，降温到0℃，加入双氧水(30％,2.49g)。加毕，加热至50℃反应6小时。TLC检测原料反应完全。反应液降至室温，滴加硫代硫酸钠水溶液(2M,30mL)淬灭反应，浓缩，粗品用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物35j(900mg,收率67％)。
第六步N-(4-溴苯基)-2-((5-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧基)乙酰胺35
将化合物35c(145mg,0.63mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，降温至0℃，加入氢化钠(60％,29mg,0.73mmol)。加毕，升至室温反应0.5小时。再次降温至0℃，加入化合物35j(150mg,0.48mmol)。加毕，升温至80℃反应4小时，TLC检测原料转化完全。反应液冷却至室温，缓慢滴加水(40mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到白色固体标题化合物35(47mg,收率21％)。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),7.59-7.48(m,4H),7.44-7.33(m,4H),5.00(s,2H),4.57(s,2H),4.51(s,2H),3.45(s,3H).
实施例36
N-(2,4-二溴苯基)-2-((4-甲基-5-(((4-甲基苄基)硫代)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧基)乙酰胺36
第一步N-(2,4-二溴苯基)-2-羟基乙酰胺36a
将2,4-二溴苯胺5f(1.00g,3.99mmol)和2-羟基乙酸(0.3g,3.99mmol)加到反应瓶中，氮气保护下加热至130℃反应8小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，直接经硅胶柱层析(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到白色固体标题化合物36a(503mg,收率40.80％)。
LC-MS:m/z＝307.9[M+H]+
第二步3-(羟甲基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-5-硫酮36c
将化合物36a(5.00g,47.55mmol)和羟乙酸甲酯5a(4.50g,49.93mmol)加到反应瓶中，氮气保护下加热至120℃反应16小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，有大量固体析出，过滤，乙酸乙酯(25mL)洗涤，收集固体，干燥得到白色固体标题化合物36c(4.48g,收率65％)。
LC-MS:m/z＝146.1[M+H]+
第三步(4-甲基-5-(甲基硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇36d
将化合物36c(2.50g,17.22mmol)和碳酸钾(1.90g,13.78mmol)分散到乙腈(20mL)中，室温搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(2.15g,15.16mmol)。加毕，室温反应16小时。TLC检测反应完全。将反应液过滤，乙酸乙酯(15mL)洗涤，滤液浓缩，得到红棕色固体标题化合物36d(2.11g,粗品)，直接用于下一步。
第四步(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇36e
将化合物36d(1.00g,6.28mmol)溶于甲酸(10mL)中，降温到0℃，加入双氧水(2.49g,30％)。加毕，升至室温反应16小时，LCMS检测原料反应完全。反应液滴加硫代硫酸钠水溶液(2M,11mL)淬灭，浓缩。粗品用二氯甲烷(50mL)洗涤，过滤，滤液浓缩得到黄色油状标题化合物36e(1.11g,粗品)，直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝192.1[M+H]+
第五步(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)4-甲基苯-1-磺酸甲酯36f
将化合物36e(1.11g,5.81mmol)，三乙胺(0.88g,8.71mmol)和4-二甲氨基吡啶(71mg,0.58mmol)依次加入到二氯甲烷(10mL)中，降温至0℃，缓慢加入对甲苯磺酰氯(1.33g,6.97mmol)。加毕，升至室温反应16小时，TLC检测原料反应完全。反应液加水(20mL)稀释，二氯甲烷萃取(10mLx2)。合并有机相，水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到白色固体标题化合物36f(1.05g,三步收率37％)。
第六步4-甲基-3-(((4-甲基苄基)硫代)甲基)-5-(甲基磺酰基)-4H-1,2,4-三唑36h
将化合物36f(1.05g,3.04mmol)和4-甲基苄基硫醇36g(420mg,3.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，降温到0℃，缓慢加入碳酸铯(1.98g,6.08mmol)。加毕，升至室温反应2小时，TLC检测原料反应完全。反应液倒入水(70mL)中淬灭，乙酸乙酯萃取(15mLx2)，合并有机相，水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状标题化合物36h(890mg,粗品)，直接用于下一步。
第七步N-(2,4-二溴苯基)-2-((4-甲基-5-(((4-甲基苄基)硫代)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧基)乙酰胺36
将化合物36a(148mg,0.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，降温至0℃，加入氢化钠(60％，29mg,0.73mmol)。加毕，升至室温反应0.5小时，加入化合物36h(150mg,0.48mmol)。加毕，升温至60℃反应4小时，LCMS检测原料36h转化完全。反应液冷却至室温，缓慢滴加水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，有大量固体析出。将析出的固体过滤，水洗，收集，干燥，得到的固体粗品再用乙酸乙酯(10mL)打浆，得到白色固体标题化合物36(47mg,两步收率15％)。
LC-MS:m/z＝539.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.75(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),5.06(s,2H),3.71(s,2H),3.62(s,2H),3.42(s,3H),2.28(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.28,158.72,149.40,136.53,135.51,135.32,135.08,131.59,129.43,128.35,119.04,118.68,68.38,34.51,29.02,24.49,21.17.(98.53％purity by HPLC,210nm)
测试例1化合物在哺乳动物表达系统中对KCNQ2通道电流的调节
实验方法
1.质粒制备
人源KCNQ2(NP_004509.2)的基因被克隆到pIRES2-EGFP表达载体上，在CHO-K1细胞中进行异源表达。
2.细胞培养和转染
CHO-K1细胞(购自中国科学院细胞库)培养采用DMEM/F12培养液，并加入10％胎牛血清，放入二氧化碳恒温培养箱。细胞传代时采用25％胰酶消化，待细胞密度达80％～100％时，参照Lipofectamine 300实验操作说明书进行转染质粒：A管加入OPTI-MEM 125μL，lip30005μL；B管加入OPTI-MEM 125μL，质粒2.5μg，P30005μL，将A管和B管混合，静置15min后，滴加至6孔板中，转染24h后将细胞用胰酶消化，离心后用细胞外液重悬滴加至培养皿中，选择带有绿色荧光标记的细胞进行电生理测试。
3.全细胞膜片钳实验
全细胞电生理实验记录在室温23～25℃条件下进行，采用HEKAEPC10膜片钳放大器，滤波为1kHz，采样频率为10kHz。膜片钳电极由水平电极拉制仪P-97经多步程序拉制完成，电阻为3～5MΩ。用于细胞记录的细胞外液为145mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、3mMMgCl2、10mM HEPES(pH 7.4,用NaOH调节)，细胞內液为150mM KCl、3mM MgCl2、5mM EGTA、10mM HEPES(pH 7.3,用KOH调节)。封接破膜后，先将电压钳制在-80mV，再采用Step记录模式，给予-90mV到+60mV(每隔10mV递增，每2s一个sweep)的一系列去极化电压引出外向电流，然后给予-120mV超级化电压引出尾电流，先给细胞外液进行记录，当通道电流稳定后给予化合物(本发明三唑类衍生物，作为KCNQ2调节剂)，给药时间至少3min，当药物作用稳定后，最后用细胞外液洗回。快速给药系统为RSC-200，速度约为2mL/min。本发明所用阳性对照化合物为KCNQ2激动剂10μM ztz240。
4.数据分析和统计
采用Clampfit 10.0，GraphPad Prism 5.0等软件进行数据分析和作图。计算化合物的IC50值采用公式其中I0和I分别是化合物加入前后记录到的通道电流值，A1和A2是常数，P为Hill系数，x是测试的化合物浓度，x0是达到150％激动时化合物的浓度。采用配对t检验(Student’s paired t test)对数据进行统计分析，所有实验数据均以平均值±标准误(mean±S.E.M.)表示，P<0.05时认为两组之间的差异具有统计学意义。试验结果见表1。
表1本发明中化合物在10μM浓度下测试对KCNQ2通道电流的影响
N表示在不同的时间相同的实验条件下分别进行的相同实验次数。
结论：在此试验中测试了本发明的一些化合物，可观察到部分化合物可降低KCNQ2通道的钾电流，部分化合物可增加KCNQ2通道的钾电流，预期可调节神经元网络的活性，因此本发明化合物可有效用于治疗调节神经元活性的疾病如疼痛、癫痫。
本发明通过上述实施例来说明本发明三唑类衍生物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (19)

1.一种三唑类衍生物及其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体的用途，其特征在于，
所述用途为在制备用于预防和/或治疗对钾通道中离子流量的增加或阻断有响应的疾病或病症的药物中的应用、在制备用于镇痛和抗癫痫的药物中的应用、在制备KCNQ2调节药物中的应用；
所述三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体的结构式如式(I)所示：
其中：
L1选自O、S；
L2选自O、S；
AR1选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R3所取代；其中，R3选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-ORa、-NO2、-NRaRb；其中，Ra选自H、C1-C3烷基；Rb选自H、C1-C3烷基；
AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；其中，R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
R5选自H、C1-C3烷基；
R6选自H、C1-C3烷基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，包括以下所示的结构：
如式(II)所示，其中，L1为O：
如式(III)所示，其中，L2为O：
和/或，如式(IV)所示，其中，L1为O，L2为O：
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，包括以下结构：
4.一种三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其特征在于，所述三唑类衍生物的结构如式(I)所示：
其中：
L1选自O、S；
L2选自O、S；
AR1选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R3所取代；其中，R3选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-ORa、-NO2、-NRaRb；其中，Ra选自H、C1-C3烷基；Rb选自H、C1-C3烷基；
AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；其中，R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
R5选自H、C1-C3烷基；
R6选自H、C1-C3烷基。
5.如权利要求4所述的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其特征在于，所述式(I)化合物，当所述R3的个数为2-4个时，所述的R3可相同或不同；或，当所述R3的个数为1-4个时，至少有一个R3为-NRaRb，Ra选自H、C1-C3烷基；Rb选自H、C1-C3烷基。
6.如权利要求4所述的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其特征在于，L1为O，所述三唑类衍生物的结构如式(II)所示：
7.如权利要求4所述的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其特征在于，L2为O，所述三唑类衍生物的结构如式(III)所示：
8.如权利要求4所述的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其特征在于，L1为O，L2为O，所述三唑类衍生物的结构如式(IV)所示：
9.如权利要求4所述的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其特征在于，所述三唑类衍生物选自如下结构的任意一种：
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求4-9中任一项所述的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体；或还包括可药用载体和/或赋形剂。
11.一种KCNQ2调节剂，其特征在于，其包括如权利要求4-9中任一项所述的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体。
12.如权利要求10所述的药物组合物、或如权利要求11所述的KCNQ2调节剂的用途，其特征在于，所述用途为在制备用于预防和/或治疗对钾通道中离子流量的增加或阻断有响应的疾病或病症的药物中的应用、在制备用于镇痛和抗癫痫的药物中的应用、在制备KCNQ2调节药物中的应用。
13.如权利要求1-3之任一项所述的用途、如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症为中枢神经系统疾病或病症。
14.如权利要求1-3之任一项所述的用途、如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症为发作性疾病、焦虑症、神经性疼痛和偏头痛、神经变性疾病、中风、可卡因滥用、尼古丁戒断症状、乙醇戒断症状、耳鸣和阿尔兹海默症。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，
所述发作性疾病选自急性发作性疾病、惊厥、癫痫持续状态、癫痫症如癫痫综合征和癫痫发作；
所述焦虑症选自焦虑和与下述疾病相关的疾病和病症：惊恐发作、广场恐怖症、伴有广场恐怖症的惊恐障碍、无广场恐怖症的惊恐障碍、无惊恐障碍史的广场恐怖症、特定性恐惧症、社交恐惧症和其它特定性恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由一般躯体病症引起的焦虑症、物质诱导的焦虑症、离别焦虑症、适应失调、表现焦虑、疑病障碍、由一般躯体病症引起的焦虑症和物质诱导的焦虑症和未有特殊说明的焦虑症；
所述神经性疼痛和偏头痛选自异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病变相关的神经性疼痛、与三叉神经痛相关的神经性疼痛和与偏头痛相关的神经性疼痛；或，
所述神经变性疾病选自Alzheimer's病、Huntington's舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、Creutzfeld-Jakob's、Parkinson's病、由AIDS引起的或由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属或未知病原体感染诱导的脑病、外伤诱导的神经变性性病变、神经元兴奋过度状态如在药物戒断或中毒症状中以及外周神经系统的神经变性疾病如多发性神经病和多发性神经炎。
16.一种如权利要求4-9中任一项所述的三唑类衍生物及其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体的制备方法，其特征在于，所述方法包括方法一、方法二：
方法一，L1选自S：
或，方法二，L1选自O：
其中：L1选自O、S；L2选自O、S；AR1选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R3所取代；R3选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-ORa、-NO2、-NRaRb；Ra选自H、C1-C3烷基；Rb选自H、C1-C3烷基；AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；R5选自H、C1-C3烷基；R6选自H、C1-C3烷基。
17.一种KCNQ2通道激动或抑制的方法、预防和/或治疗镇痛和/或抗癫痫的方法，其特征在于，其包括施加或给予治疗有效量的如权利要求4-9中任一项所述的三唑类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体，如权利要求10所述的药物组合物，和/或如权利要求11所述的KCNQ2调节剂。
18.中间体，其结构分别如下所示：
其中，L1选自O、S；L2选自O、S；AR1选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R3所取代；R3选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-ORa、-NO2、-NRaRb；Ra选自H、C1-C3烷基；Rb选自H、C1-C3烷基；AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；R5选自H、C1-C3烷基；R6选自H、C1-C3烷基。
19.如权利要求18所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法分别为：
中间体(I-A)的制备：
第一步：通式(I-1)的苄溴衍生物经碳酸钾催化得到通式(I-2)的化合物；第二步：通式(I-2)的羧酸酯衍生物与水合肼反应得到通式(I-3)的化合物；第三步：通式(I-3)的乙酰肼衍生物与通式(I-16)反应得到通式(I-4)的化合物；第四步：通式(I-4)的硫代碳酰胺衍生物经氢氧化钠催化得到通式(I-A)的化合物；其中，AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；L1选自S；L2选自O、S；R6选自H、C1-C3烷基；
中间体(I-B)的制备，通过反应路线(1)或反应路线(2)：
其中，反应路线(1)：
第一步：通式(I-5)的氨基硫脲衍生物经环化反应得到通式(I-6)的化合物；第二步：通式(I-6)的三唑硫酮衍生物与碘甲烷反应得到通式(I-7)的化合物；第三步：通式(I-7)的三唑衍生物经双氧水氧化得到通式(I-8)的化合物；第四步：通式(I-8)的三唑砜衍生物与对甲苯磺酰氯反应得到通式(I-9)的化合物；第五步：通式(I-9)的三唑砜衍生物与通式(I-17)反应得到通式(I-B)的化合物；其中，AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；L2优选自S；R6选自H、C1-C3烷基；
其中，反应路线(2)：
第一步：通式(I-10)的氨基硫脲衍生物经环化反应得到通式(I-11)的化合物；第二步：通式(I-11)的三唑硫酮衍生物与对甲苯磺酸甲酯反应得到通式(I-12)的化合物；第三步：通式(I-12)的三唑衍生物与芳基取代的苄溴反应得到通式(I-13)的化合物；第四步：通式(I-13)的三唑硫醚衍生物经双氧水氧化得到通式(I-B)的化合物；其中，AR2选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R4所取代；R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；L2优选自O；R6选自H、C1-C3烷基；
中间体(I-C)的制备：
第一步：通式(I-14)的芳基取代的苯胺衍生物与氯乙酰氯反应得到通式(I-C)的化合物；其中，AR1选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R3所取代；R3选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-ORa、-NO2、-NRaRb；R5选自H、C1-C3烷基；
中间体(I-D)的制备，如下：
第一步：通式(I-14)的芳基取代的苯胺衍生物与通式(I-15)反应得到通式(I-D)的化合物；其中，AR1选自苯基，其中的苯基任选被1-4个R3所取代；R3选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-ORa、-NO2、-NRaRb；L1选自O。
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