CN115515681A - Gpr52调节剂化合物 - Google Patents
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Abstract
本文的公开内容涉及新颖的式(1)的化合物,及其盐,其中X、Y、R1、R2、R3和R4是在本文中定义的;以及它们在治疗、预防、改善、控制与GPR52受体相关的紊乱或降低该紊乱的风险中的用途。
Description
本申请涉及新颖的化合物及其作为G蛋白偶联受体52(GPR52)调节剂的用途。本文描述的化合物可用于治疗或预防涉及GPR52受体的疾病,或其中调节GPR52受体可能有益的疾病。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物,以及这些化合物和组合物的制造和预防或治疗涉及GPR52受体的疾病或其中调节GPR52受体可能有益的疾病的用途。
发明背景
G蛋白偶联受体52(GPR52)是一种在纹状体和皮层中高度表达的组成型活性Gs偶联孤儿受体(constitutively active Gs coupled orphan receptor)。在纹状体中,GPR52仅在多巴胺D2中型棘神经元上表达,并且在皮层中,它被发现在表达多巴胺D1受体的皮层锥体神经元上(Komatsu等人,2014,PLoS One 9:e90134)。基于GPR52的定位和功能耦合,GPR52被提出在调节额纹状体和边缘多巴胺方面发挥作用,并且因此可能在神经精神紊乱的治疗中具有效用。GPR52激动剂被认为与精神分裂症的治疗特别相关,其中它们被假设通过增强D1信号传导间接地改善认知和阴性症状,但通过抑制纹状体中D2介导的信号传导减轻阳性症状。
GPR52激动剂可以用于治疗与中脑边缘和中脑皮层通路的功能障碍有关的精神紊乱。实例包括以下的阳性症状、阴性症状和认知症状的治疗:精神分裂症、抑郁、注意力缺陷多动障碍、焦虑症(广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症)、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍和孤独症谱系障碍。神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等)的神经精神症状(例如精神病、快感缺失、激越等)也可以通过GPR52激动剂治疗。GPR52在垂体和下丘脑中的表达表明GPR52调节剂在垂体紊乱和下丘脑紊乱中的效用,并且存在临床前证据(Xiong等人,2016,WO2016/176571)表明,GPR52激动剂在高催乳素血症的治疗中可能是有用的。
WO2019/053090公开了作为生长因子通路活化剂的二苯基化合物。
发明
本发明提供了具有作为G蛋白偶联受体52(GPR52)调节剂的活性的化合物。
因此,本发明提供了式(1)的化合物:
或其盐,其中:
X是N或CR5;
Y是N或CR6;
R1是H、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基,其中当C1-6烷基或C3-6环烷基基团不被OH取代时,C1-6烷基或C3-6环烷基基团中的一个原子可以任选地被O原子替换,所述O原子不被直接附接至N或被附接至碳原子,所述碳原子被直接附接至N;或者R1被连接至R2以形成任选地被OH或1个至6个氟原子取代的4元环、5元环、6元环或7元环;
R2是H或任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-3烷基;或者R2被连接至R1以形成任选地被OH或1个至6个氟原子取代的4元环、5元环、6元环或7元环;
R4、R5和R6独立地选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中当C1-6烷基或C3-6环烷基基团不被OH取代时,C1-6烷基或C3-6环烷基基团中的一个原子可以任选地被O替换;
R3是以下式的基团:
其中,每个A独立地是N或CR7;
L是CH2或CHOH;
每个B独立地是N、CR8、CR9或CR10;
R7选自H、卤素、CN和任选被1个至6个氟原子取代的C1-3烷基;
R8、R9和R10独立地选自H、CN、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中C1-6烷基基团中的一个原子可以任选地被选自O、N、S的杂原子及其氧化形式替换。
本发明的化合物可以用作GPR52调节剂。本发明的化合物可以用作GPR52激动剂。本发明的化合物可以用于药物的制造。该化合物或药物可以用于治疗、预防、改善、控制其中涉及GPR52受体的疾病或紊乱或降低该疾病或紊乱的风险。该化合物或药物可以用于治疗、预防、改善、控制其中调节GPR52受体可能有益的疾病或紊乱或降低该疾病或紊乱的风险。本发明的化合物在以下的治疗中可能是有用的:精神紊乱;神经精神紊乱;神经退行性紊乱;精神病性紊乱;认知障碍;神经认知障碍;锥体外系紊乱;移动障碍(movementdisorder);运动障碍(motor disorder);多动运动障碍;紧张症;心境障碍;抑郁障碍;焦虑症;强迫症(OCD);孤独症谱系障碍;抑郁障碍;下丘脑紊乱;垂体紊乱;催乳素相关紊乱;创伤或应激源相关紊乱;破坏性冲动控制或行为障碍;睡眠-觉醒障碍;物质相关紊乱;成瘾障碍;行为障碍;额叶功能低下;结节漏斗、中脑边缘、中脑皮层或黑质纹状体通路的异常;纹状体活动减少;皮层功能障碍;神经认知功能障碍或与其相关的状况或症状。
本发明的化合物在以下的治疗中可能是有用的:精神分裂症、抑郁、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、广泛性焦虑症、强迫症(OCD)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、孤独症谱系障碍、精神病、快感缺失、激越、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、妥瑞氏综合症(Tourette’s syndrome)、高催乳素血症、垂体腺瘤、催乳素瘤、颅咽管瘤、库欣病(Cushing's disease)、尿崩症、非功能性肿瘤、肥胖、创伤后应激障碍(PTSD)、静坐不能及相关运动、手足徐动症、共济失调、投掷症、偏侧投掷症、舞蹈症、舞蹈徐动症、运动障碍、迟发性运动障碍、抗精神病药诱导的运动障碍、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板运动障碍、刻板症、抽动障碍、震颤、威尔逊病(Wilson's disease)、分裂型人格障碍、妄想性障碍、短暂的精神病性障碍、精神分裂样障碍、情感分裂性障碍、物质或药物诱导的精神病性障碍、妄想、幻觉、思维混乱、运动行为严重混乱或异常、紧张症、重度抑郁障碍、I型双相障碍、II型双相障碍、循环性情绪障碍、物质或药物诱导的双相障碍和相关障碍、另一种医疗状况引起的双相障碍和相关障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症、广泛性焦虑症、物质或药物诱导的焦虑症、另一种医疗状况引起的焦虑症、谵妄、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、遗忘症、痴呆、发展性协调障碍、刻板运动障碍、中风后效应、齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(dentatorubral-pallidoluysian atrophy)、情感表达减弱、意志减退、失语症和社交不能。
发明详述
本发明涉及新颖的化合物。本发明还涉及新颖的化合物作为GPR52受体的调节剂的用途。本发明还涉及新颖的化合物在制造用作GPR52调节剂的药物中的用途。本发明的化合物可以用作GPR52激动剂。该化合物或药物可以用于治疗、预防、改善、控制其中涉及GPR52受体的疾病或紊乱或降低该疾病或紊乱的风险。该化合物或药物可以用于治疗、预防、改善、控制其中调节GPR52受体可能有益的疾病或紊乱或降低该疾病或紊乱的风险。
本发明还涉及在以下的治疗中可能有用的化合物、组合物和药物:精神紊乱;神经精神紊乱;神经退行性紊乱;精神病性紊乱;认知障碍;神经认知障碍;锥体外系紊乱;移动障碍(movement disorder);运动障碍(motor disorder);多动运动障碍;紧张症;心境障碍;抑郁障碍;焦虑症;强迫症(OCD);孤独症谱系障碍;抑郁障碍;催乳素相关紊乱;创伤或应激源相关紊乱;破坏性冲动控制或行为障碍;睡眠-觉醒障碍;物质相关紊乱;成瘾障碍;行为障碍;额叶功能低下;结节漏斗、中脑边缘、中脑皮层或黑质纹状体通路的异常;纹状体活动减少;皮层功能障碍;神经认知功能障碍或与其相关的状况或症状。
本发明提供了式(1)的化合物:
或其盐,其中:
X是N或CR5;
Y是N或CR6;
R1是H、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基,其中当C1-6烷基或C3-6环烷基基团不被OH取代时,C1-6烷基或C3-6环烷基基团中的一个原子可以任选地被O原子替换,所述O原子不被直接附接至N或被附接至碳原子,所述碳原子被直接附接至N;或者R1被连接至R2以形成任选地被OH或1个至6个氟原子取代的4元环、5元环、6元环或7元环;
R2是H或任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-3烷基;或者R2被连接至R1以形成任选地被OH或1个至6个氟原子取代的4元环、5元环、6元环或7元环;
R4、R5和R6独立地选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中当C1-6烷基或C3-6环烷基基团不被OH取代时,C1-6烷基或C3-6环烷基基团中的一个原子可以任选地被O替换;
R3是以下式的基团:
其中,每个A独立地是N或CR7;
L是CH2或CHOH;
每个B独立地是N、CR8、CR9或CR10;
R7选自H、卤素、CN和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-3烷基;
R8、R9和R10独立地选自H、CN、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中C1-6烷基基团中的一个原子可以任选地被选自O、N、S的杂原子及其氧化形式替换。
还提供了式(1a)的化合物:
或其盐,其中:
X是N或CR5;
Y是N或CR6;
R1是H、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基,其中C1-6烷基或C3-6环烷基基团中的一个原子可以任选地被O替换;或者R1被连接至R2以形成任选地被OH或1个至6个氟原子取代的4元环、5元环、6元环或7元环;
R2是H或任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-3烷基;或者R2被连接至R1以形成任选地被OH或1个至6个氟原子取代的4元环、5元环、6元环或7元环;
R4、R5和R6独立地选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中当C1-6烷基基团不被OH取代时,C1-6烷基基团中的任何一个原子可以任选地被O替换;
R3是以下式的基团:
其中,每个A独立地是N或CR7;
L是CH2或CHOH;
每个B独立地是N、CR8、CR9或CR10;
R7选自H、卤素、CN和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-3烷基;
R8、R9和R10独立地选自H、CN、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中C1-6烷基基团中的一个原子可以任选地被选自O、N、S的杂原子及其氧化形式替换。
在本文的化合物中,X可以是N、CH、CCH3或CCH2OH。X可以是N。X可以是CR5。X可以是CH。X可以是CCH3。X可以是CCH2OH。
在本文的化合物中,Y可以是N、CH、CCH3或CCH2OH。Y可以是N。Y可以是CR6。Y可以是CH。Y可以是CCH3。
在本文的化合物中,X可以是N,并且Y可以是CR5。X可以是N,并且Y可以是N。X可以是CR5,并且Y可以是CR6。X可以是CR5,并且Y可以是N。X和Y中的至少一个可以是N。包含X和Y的环可以选自吡咯环体系、吡唑环体系和1,2,3-三唑环体系。包含X和Y的环可以是吡咯环体系。包含X和Y的环可以是吡唑环体系。包含X和Y的环可以是1,2,3-三唑环体系。
在本文的化合物中,R1可以是H、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基,其中当C1-6烷基或C3-6环烷基基团不被OH取代时,C1-6烷基或C3-6环烷基基团中的一个原子可以任选地被O原子替换,所述O原子不被直接附接至N或被附接至碳原子,所述碳原子被直接附接至N。R1可以是H、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基,其中C1-6烷基或C3-6环烷基基团中的一个原子可以任选地被O替换。R1可以被连接至R2以形成任选地被OH或1个至6个氟原子取代的4元环、5元环、6元环或7元环。R1可以被连接至R2以形成4元环、5元环、6元环或7元环。R1可以是H、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基或任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基。R1可以是H、C1-6烷基或C3-6环烷基。R1可以选自:H、甲基、氧杂环丁烷基、CH2CH2OH和CH2CH2OCH3,或者R1可以被连接至R2以形成5元环。R1可以被连接至R2以形成吡咯烷环。R1可以是H。R1可以是任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基。R1可以是任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基。R1可以是任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷基。R1可以是任选地被1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基。R1可以是C1-6烷基。R1可以是C3-6环烷基。R1可以是甲基。R1可以是氧杂环丁烷基。R1可以是CH2CH2OH。R1可以是CH2CH2OCH3。
在本文的化合物中,R2可以是H或任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-3烷基。R2可以被连接至R1以形成任选地被OH或1个至6个氟原子取代的4元环、5元环、6元环或7元环。R2可以是H或甲基,或者可以被连接至R1以形成5元环。R2可以是H或甲基。R2可以被连接至R1以形成5元环。R2可以被连接至R1形成吡咯烷环。R2可以是H。R2可以是甲基。
在本文的化合物中,R4可以选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中当C1-6烷基或C3-6环烷基基团不被OH取代时,C1-6烷基或C3-6环烷基基团中的一个原子可以任选地被O替换。R4可以选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中当C1-6烷基基团不被OH取代时,C1-6烷基基团中的任何一个原子可以任选地被O替换。R4可以选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基。R4可以选自H、CN、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基。R4可以选自H、CN、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。R4可以选自:氢、甲基、甲氧基、Cl、CHF2、CF3、乙基、CN、环丙基、CH2OH和CH2OCH3。R4可以是H。R4可以是甲基。
在本文的化合物中,R5可以选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中当C1-6烷基或C3-6环烷基基团不被OH取代时,C1-6烷基或C3-6环烷基基团中的一个原子可以任选地被O替换。R5可以选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中当C1-6烷基基团不被OH取代时,C1-6烷基基团中的任何一个原子可以任选地被O替换。R5可以选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基。R5可以选自H、CN、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基。R5可以选自H、CN、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。R5可以选自H、甲基和CH2OH。R5可以是H。R5可以是甲基。
在本文的化合物中,R6可以选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中当C1-6烷基或C3-6环烷基基团不被OH取代时,C1-6烷基或C3-6环烷基基团中的一个原子可以任选地被O替换。R6可以选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中当C1-6烷基基团不被OH取代时,C1-6烷基基团中的任何一个原子可以任选地被O替换。R6可以选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基。R6可以选自H、CN、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基。R6可以选自H、CN、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。R6可以选自H、甲基和CH2OH。R6可以是H。R6可以是甲基。
在本文的化合物中,R3可以是以下式的基团:
其中,每个A独立地是N或CR7;
L是CH2或CHOH;
每个B独立地是N、CR8、CR9或CR10;
R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤素、CN和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-3烷基。
在本文的化合物中,A可以是N或CH。A可以是N。A可以是CR7。A可以是CH。每个A可以是CH;或者一个A可以是N,并且每个剩余的A可以是CR7。每个A可以是CH;或者一个A可以是N,并且每个剩余的A可以是CH。
在本文的化合物中,L可以是CH2。L可以是CHOH。
在本文的化合物中,B可以是N。B可以是CR8、CR9或CR10。B可以是CH。每个B可以是CR8、CR9或CR10。每个B可以是CH。
R7可以选自H、卤素、CN和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-3烷基。R7可以选自H、F、CHF2和CF3。R7可以是H。
R8可以选自H、CN、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中C1-6烷基基团中的一个原子可以任选地被选自O、N、S的杂原子及其氧化形式替换。R8可以选自H、卤素、CN和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-3烷基。R8可以选自H、F、CHF2和CF3。R8可以是H。R8可以是F。R8可以是CHF2。R8可以是CF3。
R9可以选自H、CN、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中C1-6烷基基团中的一个原子可以任选地被选自O、N、S的杂原子及其氧化形式替换。R9可以选自H、卤素、CN和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-3烷基。R9可以选自H、F、CHF2和CF3。R9可以是H。R9可以是F。R9可以是CHF2。R9可以是CF3。
R10可以选自H、CN、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中C1-6烷基基团中的一个原子可以任选地被选自O、N、S的杂原子及其氧化形式替换。R10可以选自H、卤素、CN和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-3烷基。R10可以选自H、F、CHF2和CF3。R10可以是H。R10可以是F。R10可以是CHF2。R10可以是CF3。
R8、R9和R10可以独立地选自H、F、CHF2和CF3。
R3可以是:
其中L和B是如上文所定义的。
在本文的化合物中,基团:
可以是:
其中R8、R9和R10是如上文所定义的。
在本文的化合物中,基团:
可以是:
该化合物可以是式(2a)的化合物:
或其盐,其中X、Y、R3和R4是如上文所定义的。
该化合物可以是式(3a)、式(3b)、式(3c)或式(3d)的化合物:
或其盐,其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是如上文所定义的。
该化合物可以是式(4a)、式(4b)、式(4c)、式(4d)、式(4e)或式(4f)的化合物:
或其盐,其中X、Y、R1、R2、R4、R8、R9和R10是如上文所定义的。
该化合物可以是式(5a)、式(5b)、式(5c)或式(5d)的化合物:
或其盐,其中R3、R4、R5和R6是如上文所定义的。
该化合物可以是式(6a)、式(6b)、式(6c)、式(6d)、式(6e)或式(6f)的化合物:
或其盐,其中X、Y、R4、R8、R9和R10是如上文所定义的。
该化合物可以是式(7a)、式(7b)、式(7c)、式(7d)、式(7e)或式(7f)的化合物:
或其盐,其中X、Y、R1、R2和R4是如上文所定义的。
该化合物可以选自由以下组成的组:
或其盐。
该化合物可以选自由以下组成的组:
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
2-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
2-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
2-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
(1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N,N,3-三甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N-(2-羟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
3-氯-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
3-(二氟甲基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
3-乙基-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
3-氰基-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
3-环丙基-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
(1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N-(2-羟乙基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-N,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-{[3-(二氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-(羟甲基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
2-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
2-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
或其盐。
本发明的另外的实施方案包括式(1)的化合物或其盐或者包含式(1)的化合物的药物组合物作为GPR52受体调节剂或GPR52受体激动剂的用途。本发明的化合物可以用作GPR52调节剂。本发明的化合物可以用作GPR52激动剂。在整个说明书中对式(1)的一般提及包括所有式(1)和式(1a)的化合物。
本发明的化合物可以用于以下的治疗:精神紊乱;神经精神紊乱;神经退行性紊乱;精神病性紊乱;认知障碍;神经认知障碍;锥体外系紊乱;移动障碍(movementdisorder);运动障碍(motor disorder);多动运动障碍;紧张症;心境障碍;抑郁障碍;焦虑症;强迫症(OCD);孤独症谱系障碍;抑郁障碍;下丘脑紊乱;垂体紊乱;催乳素相关紊乱;创伤或应激源相关紊乱;破坏性冲动控制或行为障碍;睡眠-觉醒障碍;物质相关紊乱;成瘾障碍;行为障碍;额叶功能低下;结节漏斗、中脑边缘、中脑皮层或黑质纹状体通路的异常;纹状体活动减少;皮层功能障碍;神经认知功能障碍或与其相关的状况或症状。
本发明的化合物可以用于以下的治疗:精神分裂症、抑郁、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、广泛性焦虑症、强迫症(OCD)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、孤独症谱系障碍、精神病、快感缺失、激越、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、妥瑞氏综合症、高催乳素血症、垂体腺瘤、催乳素瘤、颅咽管瘤、库欣病、尿崩症、非功能性肿瘤、肥胖、创伤后应激障碍(PTSD)、静坐不能及相关运动、手足徐动症、共济失调、投掷症、偏侧投掷症、舞蹈症、舞蹈徐动症、运动障碍、迟发性运动障碍、抗精神病药诱导的运动障碍、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板运动障碍、刻板症、抽动障碍、震颤、威尔逊病、分裂型人格障碍、妄想性障碍、短暂的精神病性障碍、精神分裂样障碍、情感分裂性障碍、物质或药物诱导的精神病性障碍、妄想、幻觉、思维混乱、运动行为严重混乱或异常、紧张症、重度抑郁障碍、I型双相障碍、II型双相障碍、循环性情绪障碍、物质或药物诱导的双相障碍和相关障碍、另一种医疗状况引起的双相障碍和相关障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症、广泛性焦虑症、物质或药物诱导的焦虑症、另一种医疗状况引起的焦虑症、谵妄、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、遗忘症、痴呆、发展性协调障碍、刻板运动障碍、中风后效应、齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩、情感表达减弱、意志减退、失语症和社交不能。
本发明的化合物可以用于以下的治疗:精神分裂症、抑郁、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、广泛性焦虑症、强迫症(OCD)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、孤独症谱系障碍、精神病、神经认知障碍、谵妄、快感缺失、激越、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、妥瑞氏综合症、高催乳素血症、肥胖和创伤后应激障碍(PTSD)。本发明的化合物可以用于精神分裂症的治疗。
定义
在本申请中,除非另外指示,否则适用以下定义。
如本文使用的术语“GPR52调节剂”指的是与GPR52受体结合并且调节其功能的任何化合物。术语“调节剂”应被解释为包括由包括但不限于激动剂、部分激动剂和反向激动剂的方式进行的调节。
关于包括式(1)的那些化合物的本文描述的任何化合物的用途,术语“治疗”被用于描述任何形式的干预,其中将化合物施用至患有所讨论的疾病或紊乱或处于患有所述疾病或紊乱的风险或潜在地处于患有所述疾病或紊乱的风险的受试者。因此,术语“治疗”涵盖预防性(防治性)治疗和其中展示疾病或紊乱的可测量或可检测的症状的治疗两者。
术语“有效治疗量”(例如,关于疾病或状况的治疗方法)指的是有效产生期望的治疗效果的化合物的量。例如,如果状况是疼痛,则有效治疗量是足以提供期望水平的疼痛缓解的量。期望水平的疼痛缓解可以是例如完全去除疼痛或降低疼痛的严重程度。
术语诸如“烷基”、“环烷基”、“烷氧基”和“卤素”均按其常规意义使用(例如,如IUPAC Gold Book中定义的),除非另外指示。如适于任何基团的“任选地被取代的”意指如果需要,所述基团可以被一个或更多个取代基取代,所述一个或更多个取代基可以相同或不同。
碳原子的杂原子替换的实例包括-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子用氧或硫以给出醚-CH2-O-CH2-或硫醚-CH2-S-CH2-的替换,基团CH2-C≡C-H中的碳原子用氮以给出腈(氰基)基团CH2-C≡N的替换,基团-CH2-CH2-CH2-中的碳原子用C=O以给出酮-CH2-C(O)-CH2-的替换,基团-CH2-CH=CH2中的碳原子用C=O以给出醛-CH2-C(O)H的替换,基团-CH2-CH2-CH3中的碳原子用O以给出醇-CH2-CH2-CH2OH的替换,基团-CH2-CH2-CH3中的碳原子用O以给出醚-CH2-O-CH3的替换,基团-CH2-CH2-CH3中的碳原子用S以给出硫醇-CH2-CH2-CH2SH的替换,基团-CH2-CH2-CH2-中的碳原子用S=O或SO2以给出亚砜-CH2-S(O)-CH2-或砜-CH2-S(O)2-CH2-的替换,-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子用C(O)NH以给出酰胺-CH2-CH2-C(O)-NH-的替换,-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子用氮以给出胺-CH2-NH-CH2-的替换,以及-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子用C(O)O以给出酯(或羧酸)-CH2-CH2-C(O)-O-的替换。在每个这样的替换中,必须保留烷基基团中的至少一个碳原子。
就所描述的任何化合物具有手性中心来说,本发明扩展到这样的化合物的所有光学异构体,不论是呈外消旋体还是拆分的对映异构体的形式。然而,本文描述的发明涉及如此制备的任何所公开的化合物的所有晶体形式、溶剂化物和水合物。就本文公开的任何化合物具有酸性中心或碱性中心诸如羧酸基团或氨基基团来说,则所述化合物的所有盐形式都被包括在本文中。在制药用途的情况下,盐应当被看作是药学上可接受的盐。
可以提及的盐或药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规手段形成,例如通过化合物的游离酸形式或游离碱形式与一个或更多个当量的适合的酸或碱任选地在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中反应,随后使用标准技术(例如在真空中,通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可以例如使用合适的离子交换树脂,通过将呈盐形式的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子进行交换来制备。
药学上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸和有机酸的酸加成盐,以及衍生自金属诸如钠、镁、钾和钙的盐。
酸加成盐的实例包括与以下形成的酸加成盐:乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚酸、葡糖酸(例如D-葡糖酸)、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖醛酸、马来酸,苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸。
还涵盖的是这些化合物及其盐的任何溶剂化物。优选的溶剂化物是通过将非毒性药学上可接受的溶剂(在下文被称为溶剂化溶剂)的分子并入本发明的化合物的固态结构(例如,晶体结构)中而形成的溶剂化物。这样的溶剂的实例包括水、醇(诸如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲基亚砜。可以通过用溶剂或含有溶剂化溶剂的溶剂混合物将本发明的化合物重结晶来制备溶剂化物。在任何给定情况下是否已经形成溶剂化物可以通过使用熟知和标准的技术诸如热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)和X-射线晶体学使化合物的晶体经历分析来确定。
所述溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特定的溶剂化物可以是水合物,并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。对于溶剂化物以及用于制备并表征它们的方法的更详细的讨论,参见Bryn等人,Solid-State Chemistry ofDrugs,第二版,由SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA出版,1999,ISBN 0-967-06710-3。
在本发明的上下文中,术语“药物组合物”意指包含活性剂并且另外包含一种或更多种药学上可接受的载体的组合物。取决于施用模式的性质和剂型,组合物还可以包含选自例如稀释剂、辅料(adjuvant)、赋形剂、媒介物、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、增香剂(perfuming agent)、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂的成分。组合物可以采取例如以下的形式:片剂、糖衣丸、粉末、酏剂、糖浆、包括悬浮液的液体制品、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳液、溶液、扁囊剂、颗粒剂、胶囊和栓剂,以及注射用液体制品,包括脂质体制品。
本发明的化合物可以含有一个或更多个同位素取代,并且提及特定的元素将该元素的所有同位素包括在其范围内。例如,提及氢将1H、2H(D)和3H(T)包括在其范围内。类似地,提及碳和氧分别将12C、13C和14C以及16O和18O包括在它们的范围内。以类似的方式,除非上下文另外指示,否则提及特定官能团也将同位素变型包括在其范围内。例如,提及烷基基团诸如乙基基团或烷氧基基团诸如甲氧基基团还包括其中基团中的一个或更多个氢原子呈氘或氚同位素形式的变型,例如,如在其中所有五个氢原子都呈氘同位素形式的乙基基团(全氘化乙基基团(perdeuteroethyl group)),或其中所有三个氢原子都呈氘同位素形式的甲氧基基团(三氘化甲氧基基团)中。同位素可以是放射性的或非放射性的。
治疗剂量可以取决于患者的需要、被治疗的状况的严重程度和所采用的化合物而变化。对特定情况适合的剂量的确定在本领域的技术范围内。通常,以小于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始治疗。此后,以小的增量增加剂量,直到达到在这种情况下的最佳效果。为方便起见,如果需要,可以将每日总剂量分开并且在一日期间分批施用。
当然,化合物的有效剂量的大小(magnitude)将随着待治疗的状况的严重程度的性质并且随着特定化合物及其施用途径而变化。适合的剂量的选择在本领域普通技术人员的能力之内,而没有过度的负担。通常,每日剂量范围可以是每kg人类体重和非人类动物体重从约10μg至约30mg,优选地每kg人类体重和非人类动物体重从约50μg至约30mg,例如每kg人类体重和非人类动物体重从约50μg至约10mg,例如每kg人类体重和非人类动物体重从约100μg至约30mg,例如每kg人类体重和非人类动物体重从约100μg至约10mg,并且最优选地每kg人类体重和非人类动物体重从约100μg至约1mg。
药物制剂
虽然单独施用活性化合物是可能的,但是优选的是将其提供为药物组合物(例如,制剂)。
因此,在本发明的一些实施方案中,提供了一种药物组合物,该药物组合物包含至少一种如上文所定义的式(1)的化合物连同至少一种药学上可接受的赋形剂。
该组合物可以是片剂组合物。
该组合物可以是胶囊组合物。
药学上可接受的赋形剂可以选自例如,载体(例如固体、液体或半固体的载体)、辅料、稀释剂(例如固体稀释剂,诸如填充剂或疏松剂(bulking agent);和液体稀释剂,诸如溶剂和共溶剂)、粒化剂、粘合剂(binder)、助流剂(flow aid)、包衣剂(coating agent)、释放控制剂(例如释放延缓或释放延迟的聚合物或蜡)、粘合剂(binding agent)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、色素、增塑剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物中的任何其他赋形剂。
如本文使用的术语“药学上可接受的”意指在合理医学判断范围内适合用于与受试者(例如,人类受试者)的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他的问题或并发症,与合理的益处/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种赋形剂必须在与制剂的其他成分相容的意义上也是“可接受的”。
包含式(1)的化合物的药物组合物可以根据已知技术来配制,参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。药物组合物可以呈适合于口服施用、肠胃外施用、局部施用、鼻内施用、支气管内施用、舌下施用、眼部施用、耳部施用、直肠施用、阴道内施用或经皮施用的任何形式。
适合用于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣的或未包衣的)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉末、颗粒剂、酏剂和悬浮液、舌下片剂、糯米纸囊剂或贴剂诸如口腔贴剂。
片剂组合物可以包含单位剂量的活性化合物连同惰性稀释剂或载体,诸如糖或糖醇,例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇;和/或非糖源性的稀释剂,诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙,或纤维素或其衍生物,诸如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素,以及淀粉诸如玉米淀粉。片剂还可以包含标准成分,诸如粘合剂和粒化剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可溶胀交联聚合物诸如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这样的赋形剂是熟知的,并且不需要在此详细地讨论。
片剂可以被设计成在与胃液接触时释放药物(立即释放片剂),或者在长时间段内或在GI道的特定区域内以受控方式释放(受控释放片剂)。
该药物组合物通常包含从约1%(w/w)至约95%(w/w),优选地%(w/w)的活性成分以及从99%(w/w)至5%(w/w)的药学上可接受的赋形剂(例如,如上文所定义的)或这样的赋形剂的组合。优选地,该组合物包含从约20%(w/w)至约90%(w/w)的活性成分以及从80%(w/w)至10%的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。该药物组合物包含从约1%至约95%,优选地从约20%至约90%的活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如呈单位剂量形式,诸如呈安瓿、小瓶、栓剂、预填充注射器、糖衣丸、粉末、片剂或胶囊的形式。
片剂和胶囊可以包含例如0%-20%的崩解剂、0%-5%的润滑剂、0%-5%的助流剂和/或0%-99%(w/w)的填充剂或疏松剂(取决于药物剂量)。它们还可以包含0%-10%(w/w)的聚合物粘合剂、0%-5%(w/w)的抗氧化剂、0%-5%(w/w)的色素。此外,缓慢释放片剂通常将包含0%-99%(w/w)的释放控制(例如释放延迟)聚合物(取决于剂量)。片剂或胶囊的薄膜包衣通常含有0%-10%(w/w)聚合物、0%-3%(w/w)色素和/或0%-2%(w/w)增塑剂。
肠胃外制剂通常包含0%-20%(w/w)的缓冲剂、0%-50%(w/w)的共溶剂和/或0%-99%(w/w)的注射用水(WFI)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。用于肌肉内储库的制剂还可以包含0%-99%(w/w)的油。
药物制剂可以以在单个包装(通常是泡罩包装)内包含整个疗程的“患者包(patient pack)”提供给患者。
式(1)的化合物将通常以单位剂型呈现并且因此将通常包含足够的化合物以提供期望的生物学活性水平。例如,制剂可以含有1纳克至2克的活性成分,例如从1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内,化合物的特定子范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常从10毫克至1克,例如50毫克至500毫克),或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克,例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。
对于口服组合物,单位剂型可以包含从1毫克至2克,更通常10毫克至1克,例如50毫克至1克,例如100毫克至1克的活性化合物。
活性化合物将以足以实现期望的治疗效果的量(有效量)施用至有相应需要的患者(例如人类患者或动物患者)。所施用的化合物的精确量可以由监督医师根据标准程序来确定。
实施例
现在将通过参考但不限于表1中示出的以下实施例来说明本发明。
表1-实施例
本发明的化合物的制备
式(1)的化合物可以根据技术人员已知的合成方法来制备。本发明还提供了用于制备如上文式(1)中所定义的化合物的工艺。在中间体是商业可得的情况下,它们由表3中的它们的化学文摘服务(CAS)参考号标识,在并非商业可得的情况下,本文详细描述了使用标准转变的中间体的合成。商业试剂在不进一步纯化的情况下使用。
一般程序
室温(RT)指的是约20℃-27℃。1H NMR光谱通常以400MHz在环境温度记录,除非另外指定。化学位移值以百万分率(ppm),即(δ)值表示。标准缩写或它们的组合被用于NMR信号的多重性,例如:s=单峰,br=宽峰,d=双峰,t=三重峰,q=四重峰,quin=五重峰或p=五重峰,h=七重峰,dd=双峰的双峰,dt=三重峰的双峰,m=多重峰。偶合常数作为以Hz测量的J值列出。对NMR和质谱法结果进行了校正,以解释背景峰。色谱法指的是使用二氧化硅或C18二氧化硅进行的以及在正压(快速色谱法)条件下执行的柱色谱法。
LCMS方法
在以下条件下使用电喷雾条件进行LCMS实验(溶剂:A1=0.1% TFA在H2O:MeCN(95:5)中;A2=5mM乙酸铵在H2O中;A3=2.5L H2O+2.5mL 28%氨在H2O中的溶液;A4=0.1%HCO2H在H2O:MeCN(95:5)中;A5=10mM NH4HCO3在H2O中;A6=0.2%的28%氨溶液在H2O中;A7=0.1% TFA在H2O中;A8=50mM乙酸铵pH 7.4;A9=10mM乙酸铵在H2O中;B1=0.1% TFA在MeCN中;B2=MeCN;B3=2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mL 28%氨在H2O中的溶液。LCMS数据以以下格式给出:质量离子,电喷雾模式(正或负),保留时间(实验文本和表2);质量离子,电喷雾模式(正或负),保留时间,近似纯度(表3)。
方法1.仪器:Agilent Technologies 1290Infinity II系列LC,6125四极杆MSDSL;柱:Zorbax XDB C18,5微米;梯度[时间(min)/溶剂B2在A4中(%)]:0.00/5,2.50/95,4.00/95,4.50/5,6.00/5;注射体积1μL;UV检测210nm-400nm;柱温度25℃;流量1.5mL/min。
方法2.仪器:Waters Acquity UPLC,Waters 3100PDA检测器,SQD;柱:AcquityBEH C-18,1.7微米,2.1×100mm;梯度[时间(min)/溶剂B2在A2中(%)]:0.00/2,2.00/2,7.00/50,8.50/80,9.50/2,10.0/2;注射体积1μL;检测波长214nm;柱温度30℃;流量0.3mL/min。
方法3.仪器:Hewlett Packard 1100,配有G1315A DAD,Micromass ZQ;柱:Phenomenex Gemini-NX C18,3微米,2.0×30mm;梯度[时间(min)/溶剂B3在A3中(%)]:0.00/2,0.10/2,8.40/95,10.00/95;注射体积1μL;UV检测230nM至40 0nM;柱温度45℃;流量1.5mL/min。
方法4.仪器:Waters Acquity UPLC,Waters 3100PDA检测器,SQD;柱:AcquityBEH C-18,1.7微米,2.1×100mm;梯度[时间(min)/溶剂B2在A2中(%)]:0.00/5,0.25/5,1.50/35,2.50/95,3.20/95,3.60/5,4.00/5;注射体积1μL;检测波长214nm;柱温度35℃;流量0.6mL/min至3.20min,然后0.8mL/min。
方法5.仪器:Waters Acquity UPLC,Waters 3100PDA检测器,SQD;柱:AcquityHSS-T3,1.8微米,2.1×100mm;梯度[时间(min)/溶剂B2在A7中(%)]:0.00/10,1.00/10,2.00/15,4.50/55,6.00/90,8.00/90,9.00/10,10.00/10;注射体积1μL;检测波长214nm;柱温度30℃;流量0.3mL/min。
方法6.仪器:Hewlett Packard 1100,配有G1315ADAD,Micromass ZQ;柱:Phenomenex Gemini-NX C18,3微米,2.0×30mm;梯度[时间(min)/溶剂B3在A3中(%)]:0.00/2,0.10/2,2.5/95,3.5/95;注射体积1μL;UV检测230nM至400nM;柱温度45℃;流量1.5mL/min。
方法7.仪器:Agilent Technologies 1290Infinity II系列LC,6125四极杆MSDSL;柱:Zorbax eclipse plus C18,1.8微米,2.1×50mm;梯度[时间(min)/溶剂B2在A4中(%)]:0.0/05,0.25/05,2.5/100,3.0/100,3.1/05,4.0/05;注射体积1μL;UV检测210nm-400nm;柱温度25℃;流量0.8mL/min。
方法8.仪器:Agilent Technologies 1260LC,配有Chemstation软件,二极管阵列检测器,Agilent 6120四极杆MS,配有APCI和ES源;柱:Phenomenex Gemini-NX C18,3微米,2×30mm;梯度[时间(min)/溶剂B3在A3中(%)]:0.00/5,2.00/95,2.50/95,2.60/5,3.00/5;注射体积0.5μL;UV检测190nm-400nm;柱温度40℃;流量1.5mL/min。
方法9.仪器:Agilent Technologies 1260LC,配有Chemstation软件,二极管阵列检测器,Agilent 6120四极杆MS,配有APCI和ES源;柱:Phenomenex Gemini-NX C18,3微米,2×30mm;梯度[时间(min)/溶剂B3在A3中(%)]:0.00/2,0.10/2,8.40/95,10.0/95,10.1/2,12.0/2;注射体积0.5μL;UV检测190nm-400nm;柱温度40℃;流量1.5mL/min。
方法10.仪器:Waters Acquity H-Class UPLC MS系统,配有MassLynx软件,光电二极管阵列检测器(PDA),配有电喷雾源的QDa质量检测器;柱:Phenomenex Gemini-NXC18,3微米,2.1×50mm;梯度[时间(min)/溶剂B2在A8中(%)]:0.00/0,1.3/100,1.55/100,1.6/0,3.0/0;注射体积1μL;UV检测200nm-500nm;柱温度40℃;流量0.5mL/min。
方法11.仪器:Agilent Technologies 1290Infinity II系列LC,6125四极杆MSDSL;柱:Waters XBridgeC8,3.5微米,4.6×50mm;梯度[时间(min)/溶剂B1在A1中(%)]:0.0/5,2.5/95,4.0/95,4.5/5,6.0/5;注射体积1μL;UV检测210nM至400nM;柱温度25℃;1.5mL/min。
方法12.仪器:Agilent Technologies 1290Infinity II系列LC,6125四极杆MSDSL;柱:Atlantis dC18,5微米,4.6×50mm;梯度[时间(min)/溶剂B2在A1中(%)]:0.0/5、2.5/95、4.0/95、4.5/5、6.0/5;注射体积1μL;UV检测210nM至400nM;柱温度25℃;1.5mL/min。
方法13.仪器:Agilent Technologies 1290Infinity II系列LC,6125四极杆MSDSL;柱:Waters XBridgeC8,3.5微米,4.6×50mm;梯度[时间(min)/溶剂B2在A5中(%)]:0.0/10,4.0/95,5.0/95,5.5/10,7.0/10;注射体积1μL;UV检测210nM至400nM;柱温度25℃;1.2mL/min。
方法14.仪器:Agilent Technologies 1290Infinity II系列LC,6125四极杆MSDSL;柱:Acquity BEH C18,1.7微米,2.1×50mm;梯度[时间(min)/溶剂B2在A9中(%)]:0.0/5、0.25/5、2.5/100、3.0/100、3.1/5、4.0/5;注射体积1μL;UV检测210nM至400nM;柱温度25℃;0.8mL/min。
方法15.仪器:Agilent Technologies 1290Infinity II系列LC,6125四极杆MSDSL;柱:Acquity BEH C8,1.7微米,2.1×50mm;梯度[时间(min)/溶剂B2在A9中(%)]:0.0/5、0.25/5、2.5/100、3.0/100、3.1/5、4.0/5;注射体积1μL;UV检测210nM至400nM;柱温度25℃;0.8mL/min。
GCMS方法
GCMS数据以以下格式给出:质量离子,电喷雾模式(正或负),保留时间。
方法1.仪器:Agilent GCMS 7890B;柱:HP-5ms UI(30m×250μm×0.25μm);入口温度:250℃;分流比:75:1;烘箱温度:50℃,保持时间3min;上升1:40℃/min至300℃,保持时间2min;检测器温度:310℃;柱流量:2mL/min;空气流量:300mL/min;H2流量:40mL/min;补充流量(He):25mL/min;源温度:230℃。
方法2.仪器:Agilent GCMS 7890B;柱:HP-5ms UI(30m×250μm×0.25μm);入口温度:250℃;分流比:75:1;烘箱温度:120℃,保持时间1min;上升1:40℃/min至300℃,保持时间4min;检测器温度:310℃;柱流量:2mL/min;空气流量:300mL/min;H2流量:40mL/min;补充流量(He):25mL/min;源温度:230℃。
MS方法
方法1.使用缓冲剂在运行穿过UPLC柱4分钟-6分钟之后,在Waters QDA或WatersSQD仪器上获得数据。
制备型HPLC方法
关于溶剂条件,参见LCMS方法部分。
方法1.仪器:Gilson半制备型HPLC系统-321泵/171二极管阵列检测器/GX-271液体处理器;柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5微米30×100mm;梯度12.5min,溶剂B2在A6中(%)基于单独的运行而变化(详细描述参见示例性程序)。
方法2.仪器:Waters 2767Auto purification;柱:X Bridge Shield 10微米19×250mm;梯度20min,溶剂B2在A2中(%)基于单独的运行而变化(详细描述参见示例性程序)。
方法3.仪器:Agilent Technologies 1260Infinity II系列LC/6125四极杆MSD;柱:Waters XBridge C8 5微米19×150mm;梯度[时间(min)/溶剂B2在A5中(%)]:0.0/10,15/95,18/95,19/10,21/10。
缩写
aq=含水的
DAST=(二乙基氨基)三氟化硫
dba=二亚苄基丙酮
DCM=二氯甲烷
Dess-Martin(戴斯-马丁)=1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3-(1H)-酮
DIPEA=N,N-二异丙基乙胺
DMF=N,N-二甲基甲酰胺
DMF-DMA=N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMSO=二甲基亚砜
dppf=1,1′-二茂铁二基双(二苯基膦)
ES=电喷雾
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
h=小时
HATU=N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物
IPA=异丙醇
L=升
LC=液相色谱法
LCMS=液相色谱质谱法
MeCN=乙腈
MeOH=甲醇
min=分钟
MS=质谱法
NMP=1-甲基-2-吡咯烷酮
NMR=核磁共振
Pet-ether=石油醚
pin=频哪醇
RT=室温
RuPhos=2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯
T3P=2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(2,4,6-Tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide)
TFA=三氟乙酸
THF=四氢呋喃
前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有其通常意义:正、仲、异和叔。
中间体的合成:
被取代的氟吡啶中间体的制备
中间体路线1,通过中间体1,2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶的制备例示
将PdCl2(dppf).DCM(284mg,0.38mmol)添加到(2-氟吡啶-4-基)硼酸(1.3g,7.77mmol)、碳酸钾(3.2g,22.3mmol)和1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1.3g,9.30mmol)在1,4-二氧六环(20mL)/水(5mL)中的脱气溶液,并且将所得到的反应混合物在90℃加热持续1h。使反应混合物在水(70mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将有机层分离,用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-30%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为棕色油的2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(1.8g,86%)。表2中的数据。
中间体路线2,通过中间体2,4-氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶的制备例示
步骤1.将2-溴-4-氟吡啶(4.0g,22.7mmol)在1,4-二氧六环(60mL)中的溶液用氩气脱气持续10min,并且添加双(三丁基锡)(17.3mL,34.0mmol)、LiCl(2.88g,68.1mmol)和Pd(PPh3)4(1.31g,1.13mmol)。将反应混合物在120℃加热持续16h。将反应用水(100mL)猝灭,并且将水层用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为黄色液体的4-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(14.3g,粗品)。粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(方法1):m/z 388(ES+)。
步骤2.将1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1.33g,5.18mmol)添加到4-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(14.3g,5.18mmol)在1,4-二氧六环(30mL)中的溶液。将反应混合物用氩气脱气持续10min,并且添加CuI(98mg,0.51mmol)、Pd(PPh3)4(299mg,0.26mmol)。将反应混合物在120℃加热持续16h。将反应用水(30mL)猝灭,并且将水层用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在己烷中的5%-10%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为浅黄色液体的4-氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(400mg,6.4%经两个步骤)。
表2中的数据。
中间体路线3,通过中间体6,2-氟-6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶的制备例示
在RT,将Sn2Me6(600mg,1.94mmol)添加到2-溴-6-氟吡啶(340mg,1.94mmol)在1,4-二氧六环(20mL)中的搅拌的溶液,随后添加PdCl2(dPPf)(150mg,0.19mmol)并且将反应混合物在100℃加热持续15小时。然后添加1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(500mg,1.94mmol)和PdCl2(dPPf)(150mg,0.19mmol)并且将反应混合物在100℃加热持续15h。在真空中去除溶剂并且残余物通过用在石油醚中的0%-5%EtOAc梯度洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为白色半固体的2-氟-6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(400mg,75%)。表2中的数据。
被取代的肼基中间体的制备
中间体路线4,通过中间体3,4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-肼基吡啶的制备例示
将水合肼(0.17mL,3.52mmol)添加到2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体1,300mg,1.17mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌的溶液,并且将所得到的反应混合物在60℃加热持续16h。在真空中去除溶剂,并且使残余物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机层分离,用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为棕色油的4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-肼基吡啶(350mg,100%)。表2中的数据。
中间体13,4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)-2-肼基吡啶
使用中间体1和中间体3的方法,由在110℃加热持续16h的在1,4-二氧六环(8mL)/水(2mL)中的(2-氟吡啶-4-基)硼酸(145mg,1.03mmol)、1-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯(中间体12,200mg,1.03mmol)、PdCl2(dppf).DCM(84mg,0.103mmol)和K2CO3(426mg,3.09mmol);和在100℃加热持续48h的在IPA(10mL)中的水合肼(0.5mL,9.77mmol)以两步制备标题化合物(110mg,粗品)。在步骤2完成之后,标题化合物通过在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配作为黄色胶被分离。将水层用EtOAc(10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(10mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。表2中的数据。
中间体路线5,通过中间体14,2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-肼基吡啶的制备例示
步骤1.将少许碘添加到活化锌(35g,583mmol)在DMF(300mL)中的搅拌的溶液,并且将溶液在50℃加热持续5min,随后添加在DMF(50mL)中的1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(32g,124mmol)。将反应混合物在50℃加热持续1h,并且然后允许冷却至RT。允许残余的锌沉降,并且经由导管将上清液淡绿色DMF层转移到2-溴-4-氯吡啶(16g,83.3mmol)和RuPhos(2.3g,4.99mmol)在DMF(50mL)中的脱气的悬浮液,随后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.8g,4.16mmol)。将反应混合物在70℃加热持续16h,并且然后通过硅藻土过滤,并且用EtOAc(600mL)洗涤。将滤液用盐水(3×300mL)洗涤。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-5%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为黄色半固体的4-氯-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(8g,33%)。
LCMS(方法1):m/z 290.1(ES+),在2.65min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.49(d,J=5.2Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.61-7.41(m,4H),4.23(s,2H).
步骤2.将水合肼(20g,415mmol)添加到在密封管中的4-氯-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(8g,27.68mmol)在IPA(100mL)中的搅拌的溶液,并且将反应混合物在110℃加热持续72h。在真空中去除溶剂,并且使残余物在水(200mL)和EtOAc(200mL)之间分配。将有机层分离,用盐水(200mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为黄色胶的2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-肼基吡啶(5g,63%)。表2中的数据。
被取代的唑甲酸中间体的制备
中间体路线6,通过中间体4,1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的制备例示
步骤1.将3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(150mg,1.07mmol)和4-氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体2,292mg,1.07mmol)的混合物在130℃加热持续16h,以提供作为灰白色固体的1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(400mg,95%)。
LCMS(方法4):m/z 394.3(ES+),在2.38min。
步骤2.将在水(1mL)中的NaOH(83mg,2.03mmol)添加到1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(400mg,1.02mmol)在THF(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液。将反应混合物在50℃加热持续2h。在真空中去除溶剂并且将残余物用水(25mL)处理。将所获得的固体过滤并且在真空中干燥,以提供作为灰白色固体的1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(400mg,95%)。表2中的数据。
中间体路线7,通过中间体5,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备例示
步骤1.将1H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg,0.79mmol)和2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体1,217mg,0.79mmol)的混合物在120℃加热持续48h。将反应混合物用在DCM中的5%MeOH稀释并且在真空中去除溶剂,以提供作为棕色半固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(220mg,73%)。
LCMS(方法4):m/z378.3(ES+),在2.36min。
步骤2.将氢氧化钠(63mg,1.58mmol)在水(2mL)中的溶液添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg,0.52mmol)在MeOH(10mL)中的溶液,并且将反应混合物在80℃加热持续16h。在真空中去除溶剂,并且将残余物用含水NaHSO4溶液(20mL)酸化。将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。将残余物用庚烷(10mL)和Et2O(10ml)洗涤,以提供作为灰白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(190mg,99%)。表2中的数据。
中间体7,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
使用中间体5的方法,由在130℃加热持续16h的4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.64mmol)和2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体1,177mg,0.64mmol);和在80℃加热持续2h的NaOH(73mg,1.82mmol)在水(1.5mL)和MeOH(5mL)中的溶液以两步制备标题化合物(180mg,68%)。在步骤2完成之后,标题化合物通过用含水NaHSO4溶液(20mL)酸化并且用EtOAc(3×30mL)萃取水层作为白色固体被分离。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。表2中的数据。
中间体8,1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸
使用中间体5的方法,由在130℃加热持续16h的1H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg,0.79mmol)和4-氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体2,217mg,0.79mmol);和在80℃加热持续4h的NaOH(153mg,3.81mmol)在水(1.5mL)和MeOH(6mL)中的溶液以两步制备标题化合物(200mg,69%)。在步骤2完成之后,标题化合物通过用含水NaHSO4溶液(20mL)酸化并且用EtOAc(3×30mL)萃取水层作为粉色固体被分离。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。表2中的数据。
中间体路线8,通过中间体9,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的制备例示
步骤1.将5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg,0.71mmol)、2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体1,195mg,0.71mmol)和碳酸铯(232mg,0.71mmol)的混合物在140℃加热持续16h。将反应混合物用在DCM中的10%MeOH稀释、过滤并且在真空中去除溶剂,以提供作为黄色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(130mg,粗品)。粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS(方法4):m/z 394.0(ES+),在2.32min。
步骤2.使用中间体5步骤2的方法,由在80℃加热持续16h的在MeOH(4mL)中的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg,0.33mmol)和NaOH(53mg,1.32mmol)在水(1mL)中的溶液制备标题化合物(100mg,粗品)。标题化合物通过用含水NaHSO4溶液(20mL)酸化并且用EtOAc(2×30 mL)萃取水层作为黄色半固体被分离。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。表2中的数据。
中间体路线9,通过中间体15,1-(4-(3-二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的制备例示
步骤1.在RT,将水合肼(5.69g,114mmol)添加到4-溴-2-氟吡啶(2g,11.4mmol)在IPA(100mL)中的搅拌的溶液,并且将所得到的反应混合物在100℃加热持续16h。在真空中去除溶剂。使残余物在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为棕色固体的4-溴-2-肼基吡啶(1.5g,70%)。
LCMS(方法1):m/z 187.9(ES-),在0.41min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:7.85(d,J=5.2Hz,1H),7.72(s,1H),6.92(d,J=1.6Hz,1H),6.71(dd,J=5.4,2.0Hz,1H),4.21(s,2H).
步骤2.在RT,将4-溴-2-肼基吡啶(520mg,2.77mmol)和乙酸(0.053mL,0.922mmol)添加到2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(343mg,1.84mmol)在EtOH(20mL)中的溶液,并且将反应在80℃进一步加热持续15h。在真空中去除溶剂。将残余物用10%含水NaHCO3溶液(15mL)研磨,过滤并且在真空中干燥,以提供作为灰白色固体的1-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg,35%)。
LCMS(方法1):m/z 310.0(ES+),在2.64min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.10(s,1H),8.07(d,J=1.6Hz,1H),7.78(dd,J=5.4,1.6Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.25(s,3H),1.31(t,J=6.8Hz,3H).
步骤3.将乙酸钾(285mg,2.90mmol)和pin2B2(246mg,0.97mmol)添加到1-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg,0.97mmol)在1,4--二-氧六环(5mL)中的搅拌的溶液,随后添加PdCl2(dppf).DCM(39.5mg,0.048mmol),并且将所得到的反应混合物在110℃加热持续16h。在真空中去除溶剂,以提供作为棕色半固体的(2-(4-(乙氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)硼酸(300mg,粗品)。粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS(方法11):m/z 276.1(ES+),在1.75min。
步骤4.在RT,将K2CO3(160mg,1.156mmol)和PdCl2(dppf).DCM(31.5mg,0.039mmol)添加到(2-(4-(乙氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)硼酸(254mg,0.925mmol)和1-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯(中间体12,150mg,0.771mmol)在1,4-二氧六环(10mL)中的溶液,并且将所得到的反应混合物在110℃加热持续15h。使反应混合物在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-30%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为灰白色固体的1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(60mg,17%)。
LCMS(方法11):m/z 390.0(ES+),在2.93min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.48(d,J=5.1Hz,1H),8.06(d,J=5.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.46-7.41(m,3H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.03(t,J=55.5Hz,1H),4.27-4.25(m,2H),4.20(s,2H),2.81(s,3H),1.38-1.28(m,3H).
步骤5.在RT,将LiOH(11.07mg,0.462mmol)、水(0.5mL)和MeOH(0.5mL)添加到1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(60mg,0.15mmol)在1,4--二氧六环(3mL)中的溶液,并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续15h。在真空中去除溶剂。将残余物用1.5N HCl(5mL)酸化至pH~6,并且将水层用EtOAc(15mL)萃取。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为灰白色固体的1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(40mg,72%)。表2中的数据。
中间体16,1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
使用中间体4步骤1、中间体15步骤3和步骤4以及中间体4步骤2的方法,由在145℃加热持续16h的4-溴-2-氟吡啶(1.5g,8.52mmol)和1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.6g,12.78mmol);在100℃加热持续16h的在1,4-二氧六环(20mL)中的乙酸钾(261mg,2.66mmol)、pin2B2(248mg,0.97mmol)和PdCl2(dppf).DCM(36.2mg,0.04mol);在110℃加热持续15h的在1,4-二氧六环(10mL)中的K2CO3(213mg,1.54mmol)、PdCl2(dppf).DCM(21mg,0.026mmol)和1-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯(中间体12,100mg,0.51mmol);和在RT搅拌持续1h的NaOH(26.6mg,0.664mmol)在水(0.5mL)和THF(1mL)及MeOH(1mL)中的溶液以四步制备标题化合物(60mg,6%)。在步骤4完成之后,标题化合物通过用1.5N HCl(5mL)酸化至pH~6并且用EtOAc(15mL)萃取水层作为灰白色固体被分离。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。表2中的数据。
中间体路线10,通过中间体17,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的制备例示
步骤1.在RT,将4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-肼基吡啶(中间体3,4.69g,16.5mmol)添加到2-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(中间体10,2.8g,16.5mmol)在乙醇(50mL)中的搅拌的溶液,随后添加催化量的乙酸(0.094mL,1.65mmol),并且将所得到的反应混合物在80℃加热持续16h。在冷却后,将已经从溶液中出来的固体过滤,用EtOH(2×10mL)冲洗并且在真空中干燥,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.95g,27%)。
LCMS(方法1):m/z 438.0(ES+),在2.80min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.48(d,J=7.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.43(d,J=6.4Hz,1H),5.27(t,J=9.2Hz,1H),5.01(d,J=8.8Hz,2H),4.29-427(m,4H),2.42(s,3H),1.32(t,J=96Hz,3H).
步骤2.将氢氧化锂一水合物(1.07g,44.5mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.95g,4.45mmol)在THF(10mL)、MeOH(10mL)和水(5mL)中的搅拌的溶液,并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。在真空中去除溶剂。将所获得的残余物溶解在水(30mL)中并用2N HCl酸化至pH~2,并且将水层用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机层分离,用盐水(30mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.81g,99%)。表2中的数据。
中间体18,1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶啶-4-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
使用中间体17步骤1和中间体15步骤5的方法,由在80℃加热持续16h的在EtOH(20mL)中的2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-肼基吡啶(中间体14,600mg,2.10mmol)、2-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(中间体10,430mg,2.52mmol)和乙酸(0.120mL,2.10mmol);和在RT搅拌持续16h的LiOH(109mg,4.57mmol)、水(1mL)、MeOH(1mL)和1,4-二氧六环(20mL)以两步制备标题化合物(230mg,26%)。在步骤2完成之后,标题化合物通过在真空中去除溶剂,用1.5N HCl(5mL)酸化至pH~6并且在水(10mL)和EtOAc(15mL)之间分配作为淡黄色固体被分离。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。表2中的数据。
中间体19,1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
使用中间体17的方法,由在80℃加热持续16h的在EtOH(30mL)中的4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)-2-肼基吡啶(中间体13,1.0g,3.74mmol)、2-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(中间体10,0.638g,3.74mmol)和乙酸(0.021mL,0.374mmol);和在RT搅拌持续16h的LiOH(0.756g,31.6mmol)、水(5mL)、MeOH(20mL)和THF(20mL)以两步制备标题化合物(1.1g,76%)。在步骤2完成之后,标题化合物通过在真空中去除溶剂,在水(50mL)中溶解并且用2N HCl酸化至pH~2作为白色固体被分离。将水层用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。表2中的数据。
中间体路线11,通过中间体20,1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-4-甲酸的制备例示
步骤1.将2-氟-6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体6,0.8g,2.93mmol)和4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.677g,4.39mmol)在145℃加热持续16h。使反应混合物在水(50mL)和DCM(50mL)之间分配。将有机层分离并且将水层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-40%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为棕色液体的1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.66g,50%)。
LCMS(方法14):m/z 408.0(ES+),在2.11min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),9.12(s,1H),8.05(t,J=10.8Hz,1H),7.88(d,J=10.8Hz,1H),7.69-7.67(m,2H),7.53-7.48(m,2H),4.31(s,2H),3.95(s,3H).
步骤2.在RT,将在水(5mL)中的磷酸二氢钠(0.147g,1.23mmol)添加到1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.25g,0.61mmol)在DMSO(30mL)中的搅拌的溶液,随后在0℃在30分钟的时间段内添加在水(5mL)中的亚氯酸钠(0.222g,2.46mmol)。将反应混合物在RT搅拌持续16h。将反应混合物用水(50mL)稀释,用1NHCl溶液酸化至pH~5并且用DCM(50mL)萃取。将有机层去除并且将水层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-45%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为白色固体的1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.17g,65%)。表2中的数据。
中间体路线12,通过中间体21,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备例示
步骤1.将2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体1,1g,3.66mmol)和4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.846g,5.49mmol)在145℃加热持续16h。反应混合物通过用在石油醚中的0%-20%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为灰白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(970mg,65%)。
LCMS(方法12):m/z 408.0(ES+),在2.77min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.28(s,1H),9.10(s,1H),8.50(d,J=4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.68(s,1H),7.63-7.55(m,2H),7.49(d,J=4.8Hz,1H),4.29(s,2H),3.96(s,3H).
步骤2.将NaOH(95mg,2.38mmol)、水(1mL)和MeOH(1mL)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(970mg,2.38mmol)在1,4-二氧六环(20mL)中的搅拌的溶液,并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续1h。在真空中去除溶剂。将所获得的残余物用1.5N HCl酸化至pH~6,并且在水(10mL)和EtOAc(15mL)之间分配。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为灰白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸(800mg,85%)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(s,1H),8.53(s,1H),8.48(d,J=7.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.67-7.63(m,3H),7.37(d,J=4.8Hz,1H),4.67(s,2H)。未观察到1个可交换的质子。
步骤3.将NaBH4(231mg,6.10mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸(800mg,2.03mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液,并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续1h。将反应混合物用1N HCl(10mL)中和,并且将水层用在DCM(20mL)中的20%MeOH萃取。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过制备型HPLC(方法3)纯化,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(100mg,12%)。表2中的数据。
中间体22,1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
使用中间体21步骤1、中间体17步骤2和中间体21步骤3的方法,由在145℃加热持续16h的2-氟-6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体6,0.8g,2.93mmol)和4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.677g,4.39mmol);在RT搅拌持续2h的LiOH.H2O(8.8mg,0.37mmol)、水(0.2mL)、MeOH(2mL)和THF(2mL);和在0℃添加并且在RT搅拌持续24h的在MeOH(10mL)中的NaBH4(0.024g,0.636mmol)以三步制备标题化合物(35mg,15%)。在步骤3完成之后,标题化合物通过在真空中去除溶剂并且在水(30mL)中溶解作为黄色胶被分离。将水层用在DCM(5×20mL)中的20%MeOH萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。表2中的数据。
中间体路线13,通过中间体23,1-(2v(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的制备例示
步骤1和步骤2.使用中间体15步骤1和步骤2的方法,由在100℃加热持续16h的在IPA(10mL)中的2-溴-4-氟-5-甲基吡啶(400mg,2.11mmol)和水合肼(1.06mL,21.1mmol);和在80℃加热持续15h的在EtOH(5mL)中的2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(157mg,0.85mmol)和乙酸(25mg,0.42mmol)以两步制备1-(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg,46%)。在步骤2完成之后,产物通过在水(15mL)和EtOAc(20mL)之间分配作为灰白色固体被分离。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。
LCMS(方法13):m/z 324.0(ES+),在2.22min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55(s,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),4.30-4.24(m,2H),2.39(s,3H),2.03(s,3H),1.30(t,J=6.8Hz,3H).
步骤3.将Sn2Me6(455mg,1.39mmol)和Pd(PPh3)4(53.5mg,0.046mmol)添加到1-(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg,0.93mmol)在1,4-二氧六环(10 mL)中的溶液,并且将所得到的反应混合物在110℃加热持续15h。在真空中去除溶剂。将残余物用石油醚(10mL)研磨并且在真空中干燥,以提供作为棕色半固体的3-甲基-1-(5-甲基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg,粗品)。粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS(方法1):m/z 410.0(ES+),在1.38min。
步骤4.将Pd(PPh3)4(33.7mg,0.029mmol)添加到3-甲基-1-(5-甲基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(286mg,0.70mmol)和1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(150mg,0.58mmol)在1,4-二氧六环(10mL)中的溶液,并且将所得到的反应混合物在110℃加热持续15h。在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-30%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为黄色胶的1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(20mg,7%)。
LCMS(方法1):m/z422.0(ES+),在2.73min。
步骤5.使用中间体15步骤5的方法,由在RT搅拌持续15h的在1,4-二氧六环(3mL)中的1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(20mg,0.047mmol)以及氢氧化钠(5.69mg,0.142mmol)、水(0.5mL)和MeOH(0.5mL)制备标题化合物(30mg,粗品)。标题化合物通过用1.5N HCl(5mL)酸化至pH~6并且用EtOAc(15mL)萃取水层作为灰白色固体被分离。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。表2中的数据。
中间体路线14,通过中间体24,1-(4v(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备例示
步骤1.将2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体1,300mg,1.10mmol)和1H-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(202mg,1.10mmol)在140℃加热持续16h。使反应混合物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机层分离,用盐水(2×30mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-50%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3,5--二-甲酸二甲酯(200mg,41%)。
LCMS(方法11):m/z437.9(ES+),在2.86min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J=6.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.67-7.51(m,4H),7.41(s,1H),4.26(s,2H),3.88(s,3H),3.75(s,3H).
步骤2.将K2CO3(90mg,0.652mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(190mg,0.434mmol)在MeOH(2mL)中的搅拌的溶液,并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用2N HCl(5mL)酸化至pH~2。将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为白色胶的区域异构体1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-5-甲酸和1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的混合物(140mg,76%)。
LCMS(方法15):m/z 423.9(ES+),在1.78min和1.81min。
步骤3.在0℃,将BH3.THF(1M在THF中,1.65mL,1.65mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-5-甲酸和1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的混合物(0.140g,0.33mmol)在THF(3mL)中的搅拌的溶液,并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续2h。反应混合物通过在0℃逐滴添加MeOH(4mL)来猝灭并且在RT搅拌持续1h。在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-50%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(异构体1,30mg,22%)和1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(异构体2,22mg,16%)。
异构体1:
LCMS(方法11):m/z 409.9(ES+),在2.74min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J=4.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.67(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.40(d,J=4.8Hz,1H),6.91(s,1H),5.52(t,J=6.0Hz,1H),4.90(d,J=6.0Hz,2H),4.27(s,2H),3.86(s,3H).
异构体2:
LCMS(方法1):m/z 410.0(ES+),在2.25min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.37(d,J=4.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.66(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.40(d,J=4.8Hz,1H),6.90(s,1H),5.31(t,J=4.4Hz,1H),4.86(d,J=5.6Hz,2H),4.23(s,2H),3.73(s,3H).
步骤4.将氢氧化锂一水合物(13mg,0.305mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(来自先前步骤的异构体1)(25mg,0.061mmol)在THF(0.4mL)、MeOH(0.4mL)和水(0.16mL)中的搅拌的溶液,并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用2N HCl(5mL)酸化至pH~2。将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(20mg,82%)。表2中的数据。
被取代的酮-酯中间体的制备
中间体路线15,通过中间体10,2-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯的制备例示
在0℃,将乙醇钠(7.84g,115mmol)添加到3-氧代丁酸乙酯(10g,76.8mmol)在甲苯(50mL)中的悬浮液,并且将反应混合物在RT搅拌持续1h。添加MeCN(20mL)和2-氯乙酰氯(6.15mL,38.4mmol),并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续2h。将反应混合物用6N含水H2SO4(60mL)酸化,将有机层去除并且将水层用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-10%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为黄色液体的2-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(2.8g,21%)。表2中的数据。
中间体路线16,通过中间体11,2-乙酰基-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯的制备例示
在RT,将乙酰氯(0.533g,6.84mmol)和吡啶(1.08g,13.69mmol)添加到4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(1g,6.84mmol)和氯化镁(0.646g,6.84mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液,并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。使反应混合物在水(100mL)和DCM(2×100mL)之间分配。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-10%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为黄色液体的2-乙酰基-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(1g,77%)。表2中的数据。
被取代的苄基氯中间体的制备
中间体路线17,通过中间体12,1-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯的制备例示
步骤1.在0℃,将LiAlH4(1.0M在THF中,7.0mL,7.0mmol)添加到5-氟间苯二甲酸二甲酯(3g,14.1mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液,并且将反应混合物在RT搅拌持续3h。将反应混合物用1.5N HCl(50mL)中和至pH~7,并且使反应混合物在水(100mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为无色液体的3-氟-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(1.12g,43%)。
GCMS(方法1):m/z 184.0(ES+),在7.34min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:7.79(s,1H),7.55(d,J=12.8Hz,1H),7.43(d,J=12.8Hz,1H),5.49(t,J=7.6Hz,1H),4.58(d,J=7.6Hz,2H),3.87(d,J=2.4Hz,3H).
步骤2.将戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.3g,5.54mmol)添加到3-氟-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(510mg,2.77mmol)在DCM(10mL)中的溶液,并且将反应混合物在RT搅拌持续2h。将反应混合物过滤,并且将滤液在真空中浓缩。残余物通过用在己烷中的0%-30%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为白色固体的3-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(410mg,81%)。
GCMS(方法1):m/z 182.0(ES+),在6.76min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.08(d,J=2.4Hz,1H),8.33(d,J=1.6Hz,1H),8.05-8.04(m,2H),3.92(s,3H).
步骤3.在0℃,将DAST(0.44mL,3.37mmol)添加到3-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(410mg,2.25mmol)的溶液,并且将反应混合物在RT搅拌持续2h。将反应混合物用10%NaHCO3(20mL)中和至pH~7,并且使反应混合物在水(100mL)和DCM(50mL)之间分配。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在己烷中的0%-30%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为无色液体的3-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(400mg,87%)。
GCMS(方法2):m/z 204.0(ES+),在2.36min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:7.99(s,1H),7.89(d,J=11.2Hz,1H),7.80(d,J=11.2Hz,1H),7.35-6.98(m,1H),3.91(s,3H).
步骤4.在0℃,将LiAlH4(2.0M在THF中,0.45mL,0.90mmol)添加到3-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(390mg,1.81mmol)在THF(10mL)中的溶液,并且将反应混合物在RT搅拌持续1h。将反应混合物用1.5N HCl(50mL)中和至pH~7,并且然后在水(100mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为无色液体的(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)甲醇(230mg,72%)。
GCMS(方法2):m/z 176.0(ES+),在6.36min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:7.39(s,1H),7.32-7.29(m,3H),5.46(d,J=6.4Hz,1H),4.57(t,J=6.4Hz,2H).
步骤5.在RT,将亚硫酰氯(3mL,43.2mmol)添加到(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)甲醇(170mg,0.96mmol)在氯仿(10mL)中的溶液,并且将反应混合物在65℃加热持续12h。将反应混合物用10%NaHCO3(20mL)中和至pH~7,然后在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机层分离,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为无色液体的1-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯(170mg,粗品)。粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。表2中的数据。
实施例的合成
用于实施例的制备的典型程序,如通过程序1-程序15中的以下实施例的制备例示的。
程序1:
实施例1,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1H-吡唑-4-甲酰胺(49mg,0.44mmol)添加到2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体1,30mg,0.11mmol)和三乙胺(0.12mL,0.88mmol)在NMP(2mL)中的溶液,并且将所得到的反应混合物在150℃加热持续4天。使反应混合物在EtOAc(2mL)和水(4mL)之间分配,并且将有机层分离。将水层用EtOAc(2×3mL)萃取,将合并的有机层干燥(相分离器)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在异己烷中的12%-100%EtOAc洗脱的梯度快速色谱法纯化,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(7mg,17%)。表3中的数据。
程序2:
实施例3,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基.)吡啶-2-基)-N-甲基.-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1.将1H-吡唑-4-甲酸甲酯(92mg,0.73mmol)、2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体1,200mg,0.73mmol)和Na2CO3(155mg,1.46mmol)在DMSO(3mL)中的溶液在120℃加热持续12h。将反应混合物倒入水(20mL)中,并且将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层合并,并且在真空中去除溶剂,以提供作为棕色半固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(210mg,76%)。
LCMS(方法4):m/z 380.1(ES+),在2.38min。
步骤2.将氢氧化钠(68mg,1.66mmol)在水(1mL)中的溶液添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(210mg,0.55mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液,并且将反应混合物在RT搅拌持续16h。在真空中去除溶剂,并且将残余物用含水NaHSO4溶液(20mL)酸化。将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为灰白色半固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(180mg,90%)。
LCMS(方法4):m/z 366.0(ES+),在1.71min。
步骤3.将1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(180mg,0.49mmol)、DIPEA(0.26mL,1.47mmol)和甲胺(10mL,2M在THF中)在DCM(2.00 mL)中在0℃搅拌持续10min,并且在0℃添加T3P(0.9mL,1.47mmol,在EtOAc中的50%溶液)。将反应混合物在RT搅拌持续16h。将含水NaHCO3溶液(10mL)添加到反应混合物,并且将水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以给出作为灰白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(6mg,3%)。表3中的数据。
程序3:
实施例6,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1.将3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(100mg,0.64mmol)和2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体1,177mg,0.65mmol)的混合物在反应容器中在135℃加热持续16h,并且然后在150℃加热持续24h。将反应混合物溶解在DCM(10mL)中的5%MeOH中,并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在己烷中的14%-20%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(90mg,34%)。
LCMS(方法4):m/z 408.4(ES+),在2.45min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.41(d,J=5.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.28(s,1H),7.23-7.01(m,3H),4.04(s,2H),3.86(s,3H),2.86(s,3H),2.49(s,3H).
步骤2.将NaOH(36mg,0.88mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.12g,0.295mmol)在THF(4mL)、MeOH(4mL)和水(2mL)中的搅拌的溶液。将反应混合物在80℃加热持续16h。在真空中去除溶剂,并且将残余物用含水NaHSO4(10mL)酸化并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。将残余物用Et2O(10mL)研磨,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg)。
LCMS(方法4):m/z 394.3(ES+),在1.88min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:12.47(s,1H),8.43(d,J=5.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.62-7.55(m,2H),7.38(d,J=6.0Hz,1H),4.21(s,2H),2.74(s,3H),2.37(s,3H).
步骤3.将DIPEA(0.14ml,0.76mmol)和HATU(116mg,30mmol)依次添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg,0.25mmol)在DMF(2mL)中的混合物。在RT搅拌10min之后,添加NH4Cl(68mg,1.27mmol),并且将所得到的混合物在RT搅拌持续20min。将反应混合物用水稀释,并且将所得到的固体过滤并用水(50mL)洗涤。将固体材料在真空中干燥并且然后用Et2O(20mL)研磨,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(11mg,11%)。表3中的数据。
程序4:
实施例7,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1.将3-氧代丁酸甲酯(2.00g,17.2mmol)和DMF-DMA(3.08g,25.8mmol)在甲苯中的溶液在80℃加热持续2.5h。在真空中去除溶剂,以提供作为棕色半固体的(2E)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸甲酯(2.90g,粗品)。粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤2.将(2E)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸甲酯(2,180mg,1.05mmol)和AcOH(2mL)添加到4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-肼基吡啶(中间体3,150mg,0.526mmol)在EtOH中的搅拌的溶液。将反应混合物在90℃加热持续2h。在真空中去除溶剂,并且残余物通过用在己烷中的20%-30%EtOAc洗脱的梯度快速色谱法纯化,以提供作为灰白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(200mg,粗品)。粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS(方法4):m/z 394.0(ES+),在2.51min。
步骤3.将氢氧化钠(62.5mg,1.53mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(200mg,0.508mmol)在MeOH(4mL)中的溶液,并且将反应混合物在80℃加热持续5h。在真空中去除溶剂,并且将残余物用含水NaHSO4溶液(20mL)酸化。将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。将残余物用Et2O(10mL)研磨,以提供作为棕色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(150mg,粗品)。粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS(方法4):m/z 380.3(ES+),在1.76min。
步骤4.在0℃,将HATU(301mg,0.791mmol)和DIPEA(0.37mL,1.98mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(150mg,0.395mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在相同温度搅拌持续15min,并且添加氯化铵(106mg,1.98mmol)。将反应混合物在RT搅拌持续16h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用冰冷的水(20mL)洗涤。将有机层分离并且将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层合并,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在DCM中的0%-10%MeOH洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为灰白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg,20%)。表3中的数据。
程序5:
实施例11,1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1.使用程序1的方法,由在160℃加热持续26h的在NMP(1.8mL)中的4-氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(50mg,0.18mmol)、3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(62mg,0.37mmol)和三乙胺(0.15mL,1.10mmol)制备1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(36mg,46%)。残余物通过用在异己烷中的0%-100%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以产生产物。
LCMS(方法6):m/z 424.2(ES+),在2.45min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:9.12(s,1H),8.56(dd,J=5.6,0.6Hz,1H),7.96(dd,J=2.2,0.6Hz,1H),7.76(dd,J=5.6,2.3Hz,1H),7.59(td,J=1.5,0.8Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),4.30-4.20(m,4H),4.00(s,3H),1.29(t,J=7.1Hz,3H).
步骤2.将氢氧化铵溶液(28%在H2O中,3mL)添加到1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(15mg,0.04mmol)在MeOH(1.5mL)中的悬浮液。将反应混合物在50℃加热持续16h。添加另外的氢氧化铵溶液(28%在H2O中,1mL),并且将反应混合物在80℃加热持续3h。在真空中去除溶剂,将残余物溶解在NH3于1,4-二氧六环中的溶液(0.5M,3mL)中,并且将反应混合物在90℃加热持续16h。添加氢氧化铵溶液(28%在H2O中,1mL),并且将反应混合物在100℃加热持续4h。在真空中去除溶剂,并且将残余物溶解在NH3于MeOH中的溶液(7N,2.5mL)和1,4-二氧六环(1mL)中。将反应混合物在100℃加热持续18h。添加甲醇锂(18mg,0.47mmol)和另外的NH3于MeOH中的溶液(7N,2.5mL),并且将反应混合物在100℃加热持续68h。在真空中去除溶剂,并且残余物通过制备型HPLC(方法1-5%-95%梯度)纯化,以提供1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3mg,18%)。表3中的数据。
程序6:
实施例12,2-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
步骤1.使用程序3步骤1的方法,由在160℃加热持续72h的4-氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体2,50mg,0.18mmol)和5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(31mg,0.22mmol)制备2-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(30mg,42%)。残余物通过用在异己烷中的0%-50%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以产生产物。
LCMS(方法6):m/z 395.1(ES+),在2.47min。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.61(dd,J=5.5,0.7Hz,1H),7.94-7.75(m,2H),7.30(td,J=1.6,0.8Hz,1H),7.13(tt,J=8.7,2.1Hz,2H),4.19(s,2H),3.93(s,3H),2.55(s,3H).
步骤2.将2-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(23mg,0.06mmol)添加到在MeOH溶液(7N,1.6mL)中的NH3和在MeOH溶液(0.4M,0.16mL,0.06mmol)中的甲醇钠。将反应混合物在65℃加热持续18h。在真空中去除溶剂,并且残余物通过用在MeOH(89:10:1)和DCM中的0%-100%DCM/MeOH/2M NH3洗脱的梯度快速色谱法纯化,以提供作为白色固体的2-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(17mg,77%)。表3中的数据。
程序7:
实施例14,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1.使用程序3步骤1的方法,由在160℃加热持续29h的2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体1,100mg,0.37mmol)和3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(62mg,0.37mmol)制备1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(44mg,28%)。残余物通过用在DCM中的0%-10%MeOH洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以产生产物。
LCMS(方法6):m/z 424.1(ES+),在2.63min。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.87(s,1H),8.32(dd,J=5.0,0.7Hz,1H),7.71(dt,J=1.6,0.7Hz,1H),7.30(dd,J=1.9,1.1Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),6.96(ddd,J=5.1,1.5,0.7Hz,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),4.10(s,2H),4.09(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
步骤2.将在MeOH溶液(7N,2.9mL)中的NH3添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(44mg,0.10mmol),并且将反应混合物在80℃加热持续72h。在真空中去除溶剂,并且残余物通过用在DCM中的0%-10%MeOH洗脱的梯度快速色谱法纯化,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺(7mg,17%)。表3中的数据。
程序8:
实施例16,(1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
在0℃,将DIPEA(0.09mL,0.52mmol)添加到1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体4,50mg,0.13mmol)和吡咯烷(28mg,0.39mmol)在DCM(1.3mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌持续10min,并且将T3P(0.16mL,0.26mmol,在EtOAc中的50%溶液)添加到该反应混合物。将反应混合物在RT搅拌持续16h。将水(5mL)添加到反应混合物,并且将水层用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过制备型HPLC(方法2%-10%-80%梯度)纯化,以提供作为白色固体的(1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(15mg,27%)。表3中的数据。
程序9:
实施例20,1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N-(2-羟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在0℃,将DIPEA(0.09mL,0.52mmol)和HATU(62mg,0.26mmol)依次添加到1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体4,50mg,0.13mmol)在DMF(2mL)中的搅拌的溶液。在10min之后,在0℃添加2-氨基乙-1-醇(16mg,0.26mmol)。将反应混合物在RT搅拌持续16h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并且用冰冷的水(20mL)洗涤。将有机层分离并且将水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层合并,用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过制备型HPLC(方法2%-20%-80%梯度)纯化,以提供作为白色固体的1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N-(2-羟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(5mg,9%)。表3中的数据。
程序10:
实施例22,3-氯-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1.一起添加4-氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体2,150mg,0.55mmol)和3-氯-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(125mg,0.71mmol),并且然后在150℃加热持续30min。允许反应混合物冷却至RT并且通过用在异己烷中的0%-80%EtOAc洗脱的梯度快速色谱法纯化,以提供3-氯-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(180mg,77%)。
LCMS(方法8):m/z 428.2(ES+),在1.85min。
1H NMR:(400MHz,CDCI3)δ:8.69(dd,J=5.6,0.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.61(dd,J=2.2,0.7Hz,1H),7.51(dd,J=5.6,2.2Hz,1H),7.37(tt,J=1.4,0.7Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),4.28(s,2H),1.40(t,J=7.1Hz,3H).
步骤2.将3-氯-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(180mg,0.42mmol)溶解在EtOH(5mL)中。添加氢氧化钠(1N在水中,2mL,2.0mmol),并且将反应混合物在RT搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc(30mL)和1N HCl(20mL)之间分配。将有机层分离,干燥(MgSO4)并且在真空中去除溶剂。将残余物溶解在DMF(5mL)中。添加HATU(481mg,1.26mmol)、氯化铵(68mg,1.26mmol)和DIPEA(0.22mL,1.26mmol),并且将反应混合物在RT搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层分离,用水(30mL)、盐水(20mL)洗涤,干燥(MgSO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在DCM中的0%-8%MeOH洗脱的梯度快速色谱法纯化。残余物通过制备型HPLC(方法1%-35%-65%梯度)进一步纯化,以提供作为白色固体的3-氯-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(74mg,44%)。表3中的数据。
程序11:
实施例39,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
将DIPEA(3.06mL,17.68mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体17,1.81g,4.42mmol)和氯化铵(0.354g,6.63mmol)在DMF(50mL)中的搅拌的溶液,随后添加HATU(3.36g,8.84mmol),并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。使反应混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机层分离并且将水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-85%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化。将化合物溶解在MeOH(35mL)中并且加热至回流。允许所得到的澄清溶液冷却至RT并且保持不受干扰持续48h。将重结晶的固体过滤,用MeOH(2×10mL)冲洗并且在真空中干燥,以提供作为白色结晶固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.52g)。从剩余的母液中,重复重结晶过程以获得另外0.208g的材料。合并的收率0.728g,40%。表3中的数据。
程序12:
实施例40,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在0℃,将HATU(0.11g,0.293mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体17,0.06g,0.15mmol)和2-氨基乙-1-醇(0.012g,0.22mmol)在DMF(3mL)中的搅拌的溶液,随后添加DIPEA(0.038mg,0.29mmol),并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。使反应混合物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。将有机层分离,并且用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-50%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(18mg,27%)。表3中的数据。
程序13:
实施例47,1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1.将DIPEA(0.279mL,1.61mmol)添加到1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间体20,0.17g,0.40mmol)和氯化铵(0.021g,0.40mmol)在DMF(30mL)中的搅拌的溶液,随后添加HATU(0.305g,0.80mmol)。将反应混合物在RT搅拌持续16h。将反应混合物用冰冷的水(30mL)猝灭将沉淀出来的固体过滤,用水(2×20mL)洗涤并且在真空中干燥,以提供作为白色固体的4-氨基甲酰基-1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.165g,97%)。
LCMS(方法1):m/z 423.0(ES+),在2.26min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(s,1H),9.00(s,1H),8.03(t,J=8.0Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.54(m,2H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),4.32(s,2H),3.90(s,3H).
步骤2.在0℃,将硼氢化钠(0.076g,2.01mmol)添加到4-氨基甲酰基-1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.17g,0.40mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌的溶液。将反应混合物在RT搅拌持续16h。在真空中去除溶剂。将残余物溶解在水(40mL)中并且用DCM(40mL)萃取。将有机层去除并且将水层用DCM(40mL)萃取。将合并的有机层分离,并且用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-58%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为白色固体的1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.112g,70%)。表3中的数据。
程序14:
实施例53,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;实施例39,1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1.将4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-肼基吡啶(中间体3,1.5g,5.26mmol)和乙酸(0.03mL,0.526mmol)添加到2-乙酰基-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(中间体11,0.99g,5.26mmol)在EtOH(15mL)中的搅拌的溶液,并且将所得到的反应混合物在90℃加热持续16h。在真空中去除溶剂。使残余物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机层去除并且水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在石油醚中的0%-30% EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供作为红色胶的区域异构体1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯和1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的混合物(0.25g,10%)。
LCMS(方法1):m/z 438.0(ES+),在2.64min。
步骤2.在0℃,将BBr3(1M在DCM中,5.72mL,5.72mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯和1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.25g,0.572mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液,并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。在真空中去除溶剂。使残余物在水(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层去除并且水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。将残余物溶解在THF(2mL)、MeOH(2mL)和水(0.5mL)中,添加氢氧化锂一水合物(41mg,0.99mmol),并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续3h。在真空中去除溶剂。将残余物溶解在水(30mL)中并且用2N HCl酸化至pH~2。将水层用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂,以提供作为灰白色固体的区域异构体1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的混合物(0.2g,粗品)。粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS(方法11):m/z 409.9(ES+),在2.36min和2.40min。
步骤3.将HATU(0.279g,0.735mmol)添加到1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的混合物(0.2g,0.49mmol)和NH4Cl(0.033g,0.62mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液,随后在0℃添加DIPEA(0.21mL,0.12mmol),并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。使反应混合物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。将有机层分离,用盐水(30mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过制备型HPLC(方法3)纯化,以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例53,11mg,5%)和1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例39,22mg,11%)。表3中的数据。
程序15:
实施例59,1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1.将4-氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体2,300mg,1.10mmol)和3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(169mg,1.10mmol)在150℃加热持续5天。残余物通过用在异己烷中的0%-80%EtOAc洗脱的梯度快速柱色谱法纯化,以提供1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(产物1,150mg,34%)和1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(产物2,300mg,65%)。
严物2:
LCMS(方法8):m/z 422.2(ES+),在1.92min。
步骤2.将氢氧化钠(1N在水中,2mL,2.0mmol)添加到1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg,0.71mmol)在EtOH(5mL)中的溶液,并且将反应混合物在RT搅拌持续16h。在真空中去除溶剂,并且使残余物在EtOAc(30mL)和1N HCl(20ml)之间分配。将有机层分离,干燥(MgSO4)并且在真空中去除溶剂。将残余物溶解在DMF(5mL)中。添加HATU(814mg,2.14mmol)、氯化铵(114mg,2.14mmol)和DIPEA(0.37mL,2.14mmol),并且将反应混合物在RT搅拌持续3h。使反应混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层分离,用水(30mL)、盐水(20mL)洗涤,干燥(MgSO4)并且在真空中去除溶剂。残余物通过用在DCM中的0%-8%MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化,以提供1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例59)。所获得的1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺通过制备型HPLC(方法1%-25%-50%梯度)进一步纯化,以提供白色固体(33mg,12%)。表3中的数据。
通过上文程序制备的另外的实施例在表3中详细描述。
生物学活性
GPR52激动剂功能性cAMP测定
将HEKf悬浮细胞用0.1%v/v的表达人类GPR52的BacMam病毒感染持续24h,该BacMam病毒是被设计用于哺乳动物基因表达的修饰的杆状病毒。在BacMam感染后,细胞通过离心(335g,5min)沉淀,重悬在细胞冷冻培养基(Sigma)中,并且在-150℃冷冻直到被需要。在实验当天,将在DMSO中制备的25nL GPR52化合物稀释物通过LabCyte ECHO声学分配器压印到proxiplate(PerkinElmer)上。将冷冻的细胞解冻并且重悬在包含0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX,Sigma)的测定刺激缓冲液(Cisbio)中,以达到每孔2000个细胞的密度。在离心(335g,1min)之前,使用Multidrop Combi试剂分配器(ThermoFisher)将10μl细胞添加到测定板。在添加根据制造商的使用说明制备的cAMP检测试剂(HiRange cAMP试剂盒,Cisbio)之前,将细胞与化合物在37℃孵育持续30min。在使用标准HTRF设置在PHERAstar FS板读取器(BMG Labtech)上读取之前,将板在室温摇动持续1h。通过将受体发射(665nm)除以供体发射(620nm)再乘以10,000来获得HTRF比。数据被归一化为DMSO响应(0%)和最大3-(2-(3-氯-5-氟苄基)苯并[b]噻吩-7-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(在J.Med.Chem.,2014,57,5226中的化合物7m)响应(100%),并且拟合至4参数逻辑拟合以产生激动剂pEC50和最大响应,它们在下文表4中呈现。
表4-GPR52pEC50数据
药代动力学分析
在雄性Sprague-Dawley大鼠中经由静脉内(IV)和口服(per os,PO)递送途径评估实施例39的药代动力学概况。本发明的实施例39的药代动力学数据(平均值±标准偏差)在表5中详细描述。
方法:为了药代动力学分析,三只雄性Sprague-Dawley大鼠(体重在200g和230g之间的范围内)的组使用表5中指定的剂量、剂量体积和媒介物,经由IV或PO途径被施用单剂实施例39。在给药后,在若干个时间点(针对IV施用,给药前、2min、5min、15min、30min、1h、3h、6h、12h和24h,并且针对PO施用,给药前、5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h和24h)经由连续尾静脉出血来采集血液样品,并且离心以分离血浆以便通过LC-MS/MS进行分析。使用WinNonlin v8.2统计学软件(Pharsight Corporation,California,USA),以使用非房室分析来生成药代动力学参数。
脑渗透
在IV施用后,评价血浆和脑暴露以评估实施例39的脑渗透。在实验确定在大鼠血浆和脑匀浆中结合后,计算未结合的脑与血浆比例(Kp,uu),如表5中详细描述的。
方法:为了脑渗透评估,雄性Sprague-Dawley大鼠(n=3)经由IV途径被施用单一1mg/kg剂量(以10% DMAC+10% Solutol HS15+80%盐水配制)。在给药后10min之后,将动物处死,并且提取脑,用2体积(w/v)的50mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)匀化,并且通过LC-MS/MS进行分析。血液样品在同一时间点经由尾静脉出血取出,离心,并且通过LC-MS/MS分析血浆。
为了允许计算未结合的脑与血浆比例(Kp,uu),使用快速平衡透析(RED)进行大鼠血浆和脑匀浆中测试化合物的结合。将在DMSO中制备的测试化合物(最终1μM,0.2% DMSO)添加至(i)未稀释的雄性Sprague Dawley大鼠血浆和(ii)用2体积(w/v)的磷酸钠缓冲液(pH 7.4)匀化的大鼠脑组织,并且在37℃针对磷酸盐缓冲液透析持续5h。在孵育之后,取出每个血浆/脑和缓冲液隔室的内容物,并且与等体积的对照透析缓冲液或血浆/脑混合,以保持基质相似性以便进行分析。然后通过添加包含分析内标物的乙腈来沉淀蛋白质(允许得出测试化合物与内标物的比例),离心并且取出上清液以便通过LC-MS/MS进行分析。在血浆和脑中的未结合的分数(Fu)使用下式来计算,然后用于校正总血浆和脑的浓度以得出Kp,uu:
未结合的分数=(总血浆或脑比例)-(总缓冲液比例)/总血浆或脑比例
未结合的分数(Fu,脑或血浆)=1-结合的分数
用于脑结合测定中稀释的校正:
未稀释的Fu,脑=(1/稀释因子)/((1/稀释的Fu)-1)+(1/稀释因子)
其中稀释因子=4
表5-咖啡因诱导的大鼠的运动活动
咖啡因,一种非选择性腺苷受体拮抗剂,是主要经由A2A受体的阻断来增加啮齿动物运动活动的精神兴奋剂(Br.J.Pharmacol.,2000,129,1465)。这些受体在基底神经节的间接途径中的GABA能纹状体神经元的末端上密集表达,其中多巴胺D2受体被共表达(J.Comp.Neurol.,1998,401,163;J.Comp.Neurol.,2001,431,331)。A2A受体的强直性活化降低D2受体对多巴胺的亲和力,并且A2A受体的拮抗作用促进多巴胺能信号传导(Curr.Pharm.Des.,2008,14,1468)。许多抗精神病剂已经被示出阻断由咖啡因诱导的兴奋性运动(Pharmacol.Biochem.Behav.,1994,47,89;Naunyn-Schmiedeberg'sArch.Pharmacol.,2016,389,11)。
雄性Sprague-Dawley大鼠(200g-250g)在21±2℃的环境温度,以12h光/暗循环(在07.00开灯),并且在标准球团饲料(pelleted diet)和水随意获取的情况下,以组饲养。测试在光照阶段进行。在实验当天,使动物习惯运动笼持续60分钟的时间段。随后,它们通过口服途径给药媒介物或实施例39(0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg)并且返回适当的运动笼。实施例39在10% DMAC、10%solutol(Kolliphor HS15)和80%水(v/v/v)的媒介物中配制。在60分钟之后,动物通过皮下途径被给药媒介物(盐水)或咖啡因(15mg/kg)。在咖啡因处理之后,评估运动活动持续2h的时间段。数据是反向转换的平均值,调整了在用测试化合物或媒介物处理之前30分钟期间处理组之间活动的差异(n=10-12)。分析是通过一般线性模型,以处理、群组和支架(rack)作为因子。SEM由统计学模型的残差计算。将实施例39与咖啡因通过Williams检验进行比较。
如图1中示出的,用实施例39的处理引起咖啡因诱导的兴奋性运动响应的剂量依赖性减少,这在1mg/kg和3mg/kg达到统计学显著。
附图简述
图1:用实施例39(0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg,PO)的急性处理对咖啡因诱导的兴奋性运动活动的影响。相对于咖啡因的显著差异被表示为*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
Claims (25)
1.一种式(1)的化合物:
或其盐,其中:
X是N或CR5;
Y是N或CR6;
R1是H、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基,其中当所述C1-6烷基或C3-6环烷基基团不被OH取代时,所述C1-6烷基或C3-6环烷基基团中的一个原子能够任选地被O原子替换,所述O原子不被直接附接至N或被附接至碳原子,所述碳原子被直接附接至N;或者R1被连接至R2以形成任选地被OH或1个至6个氟原子取代的4元环、5元环、6元环或7元环;
R2是H或任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-3烷基;或者R2被连接至R1以形成任选地被OH或1个至6个氟原子取代的4元环、5元环、6元环或7元环;
R4、R5和R6独立地选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3-6环烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中当所述C1-6烷基或C3-6环烷基基团不被OH取代时,所述C1-6烷基或C3-6环烷基基团中的一个原子能够任选地被O替换;
R3是以下式的基团:
其中,每个A独立地是N或CR7;
L是CH2或CHOH;
每个B独立地是N、CR8、CR9或CR10;
R7选自H、卤素、CN和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-3烷基;
R8、R9和R10独立地选自H、CN、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1-6烷氧基,其中所述C1-6烷基基团中的一个原子能够任选地被选自O、N、S的杂原子及其氧化形式替换。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自:H、甲基、氧杂环丁烷基、CH2CH2OH和CH2CH2OCH3,或者其中R1被连接至R2以形成五元环。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中R2是H或甲基,或者被连接至R1以形成五元环。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中X是N、CH、CCH3或CCH2OH。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中Y是N、CH或CCH3。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中R4选自:H、甲基、甲氧基、Cl、CHF2、CF3、乙基、CN、环丙基、CH2OH和CH2OCH3。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中R5和R6独立地选自H、甲基和CH2OH。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物,其中L是CH2。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的化合物,其中R8、R9和R10独立地选自H、F、CHF2和CF3。
18.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物选自由以下组成的组:
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
2-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
2-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
2-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
(1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N,N,3-三甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N-(2-羟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
3-氯-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
3-(二氟甲基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
3-乙基-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
3-氰基-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
3-环丙基-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
(1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟乙基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N-(2-羟乙基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-N,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-{[3-(二氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-(羟甲基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-4-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
2-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
2-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺;
1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
或其盐。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物,具有GPR52受体调节剂活性。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物,用于作为GPR52受体激动剂使用。
21.一种药物组合物,包含根据权利要求1至20中任一项所定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或根据权利要求21所述的组合物,用于在药物中使用。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或根据权利要求21所述的组合物,用于在治疗以下中使用:精神紊乱;神经精神紊乱;神经退行性紊乱;精神病性紊乱;认知障碍;神经认知障碍;锥体外系紊乱;移动障碍;运动障碍;多动运动障碍;紧张症;心境障碍;抑郁障碍;焦虑症;强迫症(OCD);孤独症谱系障碍;抑郁障碍;下丘脑紊乱;垂体紊乱;催乳素相关紊乱;创伤或应激源相关紊乱;破坏性冲动控制或行为障碍;睡眠-觉醒障碍;物质相关紊乱;成瘾障碍;行为障碍;额叶功能低下;结节漏斗、中脑边缘、中脑皮层或黑质纹状体通路的异常;纹状体活动减少;皮层功能障碍;神经认知功能障碍或与其相关的状况或症状。
24.根据权利要求23所述的用于使用的化合物或组合物,其中所述紊乱或症状选自精神分裂症、抑郁、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、广泛性焦虑症、强迫症(OCD)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、孤独症谱系障碍、精神病、快感缺失、激越、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、妥瑞氏综合症、高催乳素血症、垂体腺瘤、催乳素瘤、颅咽管瘤、库欣病、尿崩症、非功能性肿瘤、肥胖、创伤后应激障碍(PTSD)、静坐不能及相关运动、手足徐动症、共济失调、投掷症、偏侧投掷症、舞蹈症、舞蹈徐动症、运动障碍、迟发性运动障碍、抗精神病药诱导的运动障碍、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板运动障碍、刻板症、抽动障碍、震颤、威尔逊病、分裂型人格障碍、妄想性障碍、短暂的精神病性障碍、精神分裂样障碍、情感分裂性障碍、物质或药物诱导的精神病性障碍、妄想、幻觉、思维混乱、运动行为严重混乱或异常、紧张症、重度抑郁障碍、I型双相障碍、II型双相障碍、循环性情绪障碍、物质或药物诱导的双相障碍和相关障碍、另一种医疗状况引起的双相障碍和相关障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症、广泛性焦虑症、物质或药物诱导的焦虑症、另一种医疗状况引起的焦虑症、谵妄、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、遗忘症、痴呆、发展性协调障碍、刻板运动障碍、中风后效应、齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩、情感表达减弱、意志减退、失语症和社交不能。
25.根据权利要求23所述的用于使用的化合物或组合物,其中所述紊乱或症状选自精神分裂症、抑郁、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、广泛性焦虑症、强迫症(OCD)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、孤独症谱系障碍、精神病、神经认知障碍、谵妄、快感缺失、激越、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、妥瑞氏综合症、高催乳素血症、肥胖和创伤后应激障碍(PTSD)。
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KAZUYUKI TOKUMARU等: ""Design, synthesis, and pharmacological evaluation of 4-azolyl-benzamide derivatives as novel GPR52 agonists"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 25, pages 3098, XP085030758, DOI: 10.1016/j.bmc.2017.03.064 * |
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