CN118026880A - 芳基酰胺化合物、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

芳基酰胺化合物、包含其的药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN118026880A
CN118026880A CN202311463618.7A CN202311463618A CN118026880A CN 118026880 A CN118026880 A CN 118026880A CN 202311463618 A CN202311463618 A CN 202311463618A CN 118026880 A CN118026880 A CN 118026880A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mmol
compound
substituted
yield
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311463618.7A
Other languages
English (en)
Inventor
阳怀宇
叶阳亮
王昆
张少英
张乾森
莫奕青
梅良和
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Zhongke New Drug Basket Biomedical Technology Co ltd
East China Normal University
Original Assignee
Suzhou Zhongke New Drug Basket Biomedical Technology Co ltd
East China Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Zhongke New Drug Basket Biomedical Technology Co ltd, East China Normal University filed Critical Suzhou Zhongke New Drug Basket Biomedical Technology Co ltd
Publication of CN118026880A publication Critical patent/CN118026880A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了以下化合物(I)或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，以及含有本发明的化合物的药物组合物，还提供本发明化合物作为钾离子通道调节剂的用途，以及在与钾离子通道相关疾病药物制备中的应用，及相应的药物组合物。

Description

芳基酰胺化合物、包含其的药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于化学及生物医药技术领域，具体涉及一种新骨架的酰胺类衍生物、其制备方法及用途
背景技术
Kv7钾通道是一类电压依赖性钾离子通道，具有低阈值激活、慢激活和非失活的特点。Kv7钾通道具有五个家族成员(Kv7.1-Kv7.5，或称KCNQ1-KCNQ5)，所有的Kv7钾通道成员具有相似的结构，即由四个亚基组成一个功能性通道，每个亚基包含六个跨膜片段(S1-S6)。其S1-S4是电压感受区，在感受膜电位变化和控制构象改变等方面具有重要作用；S5-S6是通道孔区的主要组成部分，是钾通道开放剂的主要组合和作用区域。KV7.1钾通道是一种非神经元通路，分布于外周组织，在心脏中表达，以介导心肌Iks，其突变可导致Long Q-T综合征。Kv7.2-Kv7.5钾通道是神经元M电流的基础，广泛分布于神经系统中，具有多种生理活性。电压门控钾离子通道KCNQ2主要在神经系统中表达，它与电压门控钾离子通道KCNQ3组装成异源四聚体，共同介导M-current(IKM)。IKM是一种慢激活、慢去活和非失活的电流，在维持静息膜电位、减少兴奋性刺激所触发的内在放电和重复动作电位放电方面发挥重要作用。1998年首次在良性家族性新生儿惊厥患者家族中发现了KCNQ2基因突变，揭示了KCNQ2通道与癫痫疾病的相关性。大量的临床研究发现，KCNQ2基因突变与癫痫、良性家族性新生儿惊厥或新生儿癫痫性脑病、周围神经过度兴奋(PNH或肌强直或神经性肌强直)等疾病的发作有关。KCNQ2通道在痛觉感受传导通路的各级神经元以及涉及疼痛的大脑区域表达则提示KCNQ2通道作为镇痛靶点的可能性。功能实验证明在神经性疼痛、骨关节炎疼痛、骨癌痛等模型中，KCNQ2表达量下调，激活KCNQ2通道可缓解神经性疼痛和纤维肌痛。此外，KCNQ2通道活性的调控还与帕金森病、缺血、精神分裂症、平滑肌疾病和抑郁等神经疾病相关。鉴于IKM在中枢和外周神经系统中控制神经元兴奋性方面具有的重要作用，KCNQ2通道被认为是神经系统疾病和代谢性疾病新药开发的重要药理靶点，开发KCNQ2通道调节剂对于治疗疼痛、癫痫或神经性疾病具有潜在应用价值。KCNQ4钾通道高度表达于耳蜗和脑干听觉核的外毛细胞，其突变可能导致遗传性耳聋。KCNQ5钾通道在骨骼肌和脑中高度表达，其突变可能导致视网膜病变等。
瑞替加滨是钾离子通道的激动剂，作为一种新型的抗癫痫药物用于辅助治疗部分发作性癫痫在2011年被批准上市，但其靶点选择性差会引起一系列副作用如视网膜色素沉积、皮肤变色和尿潴留等。BMS-204352、ICA-069673、NH29、ZnPy、ML213等一系列具有不同骨架的化合物被报道可以激活KCNQ2通道，在小鼠癫痫发作模型中部分化合物显示抗惊厥作用，但目前仍缺乏大量的临床前资料，考虑到这些新分子中绝大多数尚未开始临床试验，或者像ICA-069673这样已经进入临床II期研究的分子，因为耐受性和药代动力学等原因未能进行下一步临床研究，目前还无法预测它们是否会成功进入市场。
发明内容
目前，市场上除了瑞替加滨，虽然已有许多钾离子通道的小分子激动剂被发现，但是尚无其他成功上市的产品。通过计算机辅助药物设计结合理性设计和改造的方法，我们发现了一类具有成药前景的新骨架钾通道的小分子调节剂，并完成了体内外活性的相关研究。为了解决现有技术的上述问题，发明人经过锐意研究，深入探索，开发了一种具有钾通道调节剂的作用的化合物，并对其药理活性进行了深入测试。
具体而言，本发明提供式(I)所示的酰胺化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，
环A为下述式(II)表示的环结构，
“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置，虚线表示的键表示存在或者不存在；
X1选自CRa或N；X2选自CRa、N或O、S、Se、NRa、C(Ra)2；X3不存在，或者选自CRa、N或NRa、O、S、Se、C(Ra)2；X4选自CRa、N或者NRa、C(Ra)2；X5选自CRa、N或O、S、Se、NRa、C(Ra)2；X6和X7表示C原子，X8选自C或N，X2～X7所形成的环为芳香性的或非芳香性；
m为0～4的整数，各R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、5-10元螺环烷基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、5-10元螺杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NHRa、-C(O)NHRa、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRa-C(＝O)Ra、-NRa-C(＝O)ORa、-NRa-S(＝O)2-Ra、-NRa-C(＝O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基-S(＝O)Ra、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烷基-NRa-C(＝O)ORa、-C1-6亚烷基-NRa-C(＝O)Ra、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-N(Ra)2；R1中的CH2可以被-O-、-S-或-C(＝O)-替换，R1中的H可以被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代，R1中的环烃基、螺环烷基、杂环基、螺杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基可以被卤素、-CN或C1-C3烷基所取代；两个相邻的R1之间可以连接并与环A的组成原子共同形成环结构；
L1为化学键或者NH；L2为化学键或者选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、-O-、-C(＝O)O-、-NRa-、-NRaC(＝S)-、-NRa C(＝O)-、-NRaS(＝O)-、-N Ra S(＝O)2-、-S-中的一种或多种组合而成的二价基团；
Ra独立地选自H、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者C6-10芳基，Ra中的CH2可以被-O-或-S-替换，Ra中的H可以被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代；条件是，L1和L2不同时为化学键，L1为化学键时，L2为-NRa-；
Ar1选自取代或未取代的C6～C30芳基、取代或未取代的C3～C30杂芳基中的一种；
R2独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基取代氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元的杂芳基、S(O)2Rb1、S(O)2NH2、S(O)2NHRb1、S(O)2NRb1Rb2、NHS(O)2Rb1、NRb1S(O)2Rb2、S(O)(NH)Rb1、S(O)(NRb1)Rb2、C(O)Rb1、C(O)ORb1、OC(O)Rb1、NHC(O)Rb1、NRb1C(O)Rb2、NHC(O)ORb1、NRb1C(O)ORb2、C(O)NH2、C(O)NHRb1、C(O)NRb1Rb2、C(O)NH S(O)2Rb1、S(O)2NHC(O)Rb1；Rb1和Rb2分别独立地选自H、取代或未取代的C1-C3的烷基、取代或未取代的3-6元的环烷基或杂环基，或者Rb1和Rb2连同它们所连接的N原子形成3-7元的杂环基；n为0-4的整数，n为2以上时，多个R2可以相同的也可以不同，两个相邻的R2之间可以连接并与Ar1的组成原子共同形成五元环、或者六元环；上述的取代或未取代是指基团中的H被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、醛基、酯基、C1～C30烷基、C1～C30烷氧基、C2～C20杂环烷基、C1～C30烷基硅基、C6～C30芳基、C6～C30芳氧基、C3～C30杂芳基、C6～C30芳基氨基或C3～C30杂芳基氨基中的一种或者至少两种的组合以上的基团所取代，或者指基团中的-CH2-中的两个H被替换成氧代＝O
条件是，不为以下的具体化合物：
在本发明优选的实施方式中，式(1)中环A表示的结构选自以下结构：
在本发明优选的实施方式中，m为0～3的整数，R1选自卤素、-CN、羟基、取代或未取代的C1-C6直链烷基、或者任选被卤素、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基取代的以下基团，
上述的取代或未取代是指基团中的H被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、醛基、酯基、C1～C30烷基、C1～C30烷氧基、C2～C20杂环烷基、C1～C30烷基硅基、C6～C30芳基、C6～C30芳氧基、C3～C30杂芳基、C6～C30芳基氨基或C3～C30杂芳基氨基中的一种或者至少两种的组合以上的基团所取代，或者指基团中的-CH2-中的两个H被替换成氧代＝O；
在本发明优选的实施方式中，Ar1为以下基团中的一种或这些基团稠合的组合：
苯基、萘基、蒽基、苯并蒽基、菲基、苯并菲基、芘基、窟基、茈基、荧蒽基、并四苯基、并五苯基、苯并芘基、联苯基、偶苯基、三联苯基、三聚苯基、四联苯基、芴基、螺二芴基、二氢菲基、二氢芘基、四氢芘基、顺式或反式茚并芴基、三聚茚基、异三聚茚基、螺三聚茚基、螺异三聚茚基所组成的群组中的基团。具体地，联苯基选自2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基；三联苯基包括对-三联苯基-4-基、对-三联苯基-3-基、对-三联苯基-2-基、间-三联苯基-4-基、间-三联苯基-3-基和间-三联苯基-2-基；所述萘基包括1-萘基或2-萘基；蒽基选自由1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基；所述芴基选自由1-芴基、2-芴基、3-芴基、4-芴基和9-芴基；所述芘基选自由1-芘基、2-芘基和4-芘基；并四苯基选自由1-并四苯基、2-并四苯基和9-并四苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咔唑基及其衍生物、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并-5，6-喹啉基、苯并-6，7-喹啉基、苯并-7，8-喹啉基、吩噻嗪基、吩嗪基、吡唑基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、萘并咪唑基、菲并咪唑基、吡啶并咪唑基、吡嗪并咪唑基、喹喔啉并咪唑基、嗯唑基、苯并嗯唑基、萘并嗯唑基、蒽并嗯唑基、菲并嗯唑基、1，2-噻唑基、1，3-噻唑基、苯并噻唑基、哒嗪基、苯并哒嗪基、嘧啶基、苯并嘧啶基、喹喔啉基、1，5-二氮杂蒽基、2，7-二氮杂芘基、2，3-二氮杂芘基、1，6-二氮杂芘基、1，8-二氮杂芘基、4，5-二氮杂芘基、4，5，9，10-四氮杂茈基、吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、萘啶基、氮杂咔唑基、苯并咔啉基、菲咯啉基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、苯并三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-嗯二唑基、1，2，5_嗯二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、四唑基、1，2，4，5-四嗪基、1，2，3，4-四嗪基、1，2，3，5-四嗪基、嘌呤基、蝶啶基、吲嗪基、苯并噻二唑；氮丙啶基、环氧基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧杂戊环基、二氧杂己环基、二硫杂戊环基、二硫杂己环基。
在本发明优选的实施方式中，Ar1为以下基团中的一种或这些基团的组合：
在本发明优选的实施方式中，n为0～2的整数，R2选自以下基团：F、I、Cl、Br、OMe、OH、NH2、CN。
表示连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置。
在本发明进一步优选的实施方式中，Ar1为苯基，n为1，R2为F、Cl、Br、或I，m为0～2的整数，R1为卤素、环丙基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丁基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚甲基炔基、甲氧基、亚甲基氰基、二氟甲基、乙酰基，式(II)表示的环结构为选自下述环结构中的基团：
在初步的药理实验中，本发明化合物表现出作为钾离子通道调节剂的用途，综上，本发明还提供上述化合物及其各种衍生物质(药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物)等，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于制备缓解和治疗与钾离子通道相关的疾病的药物中的应用。
本发明优先实施方式中，钾离子通道优选的是指2型电压门控钾离子通道KCNQ2，有时也简称为KCNQ2通道。
本发明实施方式中，调节剂优选是激活剂，或称激动剂。
一般而言，与钾离子通道相关疾病是指中枢神经系统疾病或病症，这些疾病或病症包括发作性疾病、焦虑症、神经性疼痛和偏头痛、神经变性疾病、中风、可卡因滥用、尼古丁戒断症状、乙醇戒断症状、耳鸣和阿尔兹海默症，郁症、衰老过程中的睡眠障碍、神经发育障碍。其中，所述发作性疾病选自急性发作性疾病、惊厥、癫痫持续状态、癫痫症如癫痫综合征和癫痫发作、新生儿痉挛、新生儿癫痫发作、良性家族性新生儿癫痫(KCNQ2-BFNE)、癫痫性脑病(KCNQ2-NEE)、良性家族性新生儿惊厥1型(BFNC)、良性家族性新生儿癫痫发作1(BFNS1)、与缺氧缺血性损伤相关的新生儿癫痫发作、癫痫性痉挛、癫痫性脑病、婴儿早期癫痫性脑病7(EIEE7)、精神运动发育迟缓的婴儿早期癫痫性脑病、全面强直癫痫发作、苍白球形态异常、呼吸暂停、脑水肿、肌张力障碍、面部红斑、肌张力低下、热性癫痫发作、胼胝体发育不全、高度节律失调、局灶性阵挛性癫痫发作、全面强直阵挛性癫痫发作、肌纤维颤搐、痉挛性四肢轻瘫和肌纤维颤搐；
所述焦虑症选自焦虑和与下述疾病相关的疾病和病症：惊恐发作、广场恐怖症、伴有广场恐怖症的惊恐障碍、无广场恐怖症的惊恐障碍、无惊恐障碍史的广场恐怖症、特定性恐惧症、社交恐惧症和其它特定性恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由一般躯体病症引起的焦虑症、物质诱导的焦虑症、离别焦虑症、适应失调、表现焦虑、疑病障碍、由一般躯体病症引起的焦虑症和物质诱导的焦虑症和未有特殊说明的焦虑症；
所述神经性疼痛和偏头痛选自异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病变相关的神经性疼痛、与三叉神经痛相关的神经性疼痛与坐骨神经痛相关的神经性疼痛与偏头痛相关的神经性疼痛；或，
所述神经变性疾病选自Alzheimer's病、Huntington's舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、Creutzfeld-Jakob's、Parkinson's病、由AIDS引起的或由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属或未知病原体感染诱导的脑病、外伤诱导的神经变性性病变、神经元兴奋过度状态如在药物戒断或中毒症状中以及外周神经系统的神经变性疾病如多发性神经病和多发性神经炎。
所述抑郁症选自双相抑郁、产后抑郁、严重的抑郁症、精神抑郁症、非典型抑郁症、精神忧郁症、难治性抑郁症、亨廷顿氏病有关的抑郁症、多发性硬化症有关的抑郁症或焦虑症有关的抑郁症。
所述神经发育障碍选自发育迟缓、智力障碍、非综合征性智力障碍、自闭症谱系障碍(ASD)。
上述医药用途中，所述式(I)化合物的施用剂量为0.1-200mg/kg。
本发明的化合物中各基团的具体例和优选例，以及本发明化合物的具体例子，与上述医药用途中化合物中各基团的具体例和优选例、化合物的优选例相同，在此不赘述。
本发明还提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的一个实施方式中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂，所述口服剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂；所述注射剂包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药无菌粉末。
相比于现有技术，本发明具有如下优势：
这类化合物与瑞替加滨相比，具有全新骨架类型，且其理化性质更稳定，不易被氧化，产生如色素沉着等副作用。瑞替加滨在结构上有一个三胺基苯环，理化性质不稳定，容易被氧化。目前的研究普遍认为瑞替加滨被氧化是产生色素沉积的主要原因。且本发明的化合物具有比瑞替加滨更好的抗癫痫效果。。
具体实施方式
以下说明本发明其他各要素进行更加详细的说明。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
本发明中，-
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF 3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，且具有2-6个碳原子(“C 2-6烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基或丙炔基。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等))，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C 3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“亚环烃基”、“环烃基”和“烃环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基(环)、(亚)环丁基(环)、(亚)环戊基(环)、(亚)环己基(环)、(亚)环庚基(环)、(亚)环辛基(环)、(亚)环壬基(环)、(亚)环己烯基(环)等。
如本文中所使用，术语“杂环基”、“亚杂环基”和“杂环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，“3-10元(亚)杂环(基)”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和(亚)杂环(基)。亚杂环基和杂环(基)的实例包括但不限于：(亚)环氧乙烷基、(亚)氮丙啶基、(亚)氮杂环丁基(azetidinyl)、(亚)氧杂环丁基(oxetanyl)、(亚)四氢呋喃基、(亚)二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、(亚)吡咯烷基、(亚)吡咯烷酮基、(亚)咪唑烷基、(亚)吡唑烷基、(亚)吡咯啉基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗啉基、(亚)二噻烷基(dithianyl)、(亚)硫吗啉基、(亚)哌嗪基或(亚)三噻烷基(trithianyl)。所述基团也涵盖双环系统，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如8-氮杂螺[4.5]癸烷、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷等)。亚杂环基和杂环(基)可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“(亚)芳基”和“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C 6-10(亚)芳基”和“C 6-10芳环”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如(亚)苯基(苯环)或(亚)萘基(萘环)。(亚)芳基和芳环任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“(亚)杂芳基”和“杂芳环”指单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，“(亚)杂芳基”或“杂芳环”选自(亚)噻吩基、(亚)呋喃基、(亚)吡咯基、(亚)噁唑基、(亚)噻唑基、(亚)咪唑基、(亚)吡唑基、(亚)异噁唑基、(亚)异噻唑基、(亚)噁二唑基、(亚)三唑基、(亚)噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或(亚)吡啶基、(亚)哒嗪基、(亚)嘧啶基、(亚)吡嗪基、(亚)三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“芳烷基”优选表示芳基或杂芳基取代的烷基，其中所述芳基、杂芳基和烷基如本文中所定义。通常，所述芳基可具有6-14个碳原子，所述杂芳基可具有5-14个环原子，并且所述烷基可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
作为更具体地术语解释如下：
“烷基”指饱和脂肪族烃基团，包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述地取代基所取代。烷基基团更近一步地实例包括，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是任选取代或未取代的。
“烯基”指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被1个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基、烯丙基和烯丁基等等。烯基可以是任选取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/3元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，本申请中可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂环基，其中至少一个环原子原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳，m＝1或2。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳，m＝1或2。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
“桥杂环基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳，m＝1或2。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“乙酰基”指-C(O)CH3或Ac。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O)2的环成员，其通过所述含氮杂环中的氮原子以及任一其余环原子与分子的其余部分连接，所述含氮杂环任选地为苯并稠合的，并且优选通过所述含氮杂环中的氮原子以及所稠合的苯环中的任一碳原子与分子的其余部分连接。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
“取代的”如果没有特殊说明，则指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-NRbRb、-C(O)NRbRb、-NRbC(O)Rb、-S(O)NRbRb或-S(O)2NRbRb，其中，Rb的定义如通式(I)中所述。
此处使用的“儿科病人”一词是指在诊断或治疗时未满16岁的病人。“儿童”一词还可分为以下几个亚类：新生儿(从出生到出生第一个月)；婴儿(1个月至两岁)；儿童(2岁至12岁)；青少年(12岁至21岁(直到但不包括22岁生日))。Berhman RE，Kliegman R，ArvinAM，Nelson we.尼尔森儿科教科书，第15版。费城：W.B.Saunders公司，1996年；Rudolph AM，等人。鲁道夫的儿科，第21版。纽约：McGrow-Hill，2002年；和Avery MD，第一LR。儿科医学，第二版。巴尔的摩：Williams&Wilkins；1994。
如本文所用，化合物的“有效量”是指足以激动钾离子通道的量。
如本文所用，化合物的“治疗有效剂量”是指足以改善或以某种方式减少症状、停止或逆转病情进展、或激动钾离子通道的量。这种剂量可以作为单一剂量使用，也可以按照一种方案服用，从而有效。
如此处所用，“治疗”是指以任何方式改善或以其他方式改变患者的病情、紊乱或疾病的症状或病理。
如本文所述，“通过使用某一特定化合物或药物组合物来改善某一特定疾病的症状”是指可归因于或与该组合物的使用有关的任何减少，不论是永久性的还是暂时性的、持久的或暂时性的。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：
S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry ofOrganic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，这类盐用于人或动物体内时具有安全性和有效性。化合物的盐可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶解中用足量的碱或酸获得相应的加成盐。可药用的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐等，可药用的酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐，所述的无机酸和有机酸包括盐酸、氢溴酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸一氢根、乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、饭丁烯二酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸和甲磺酸等(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。
本文中可使用实线(-)、实楔形或虚楔形/>描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐，包括但不限于含有氢键或配位键的盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive Organic Synthesis，vol.7，pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
本发明的优选化合物
已经记载本发明化合物的通式和优选范围。进一步优选地，本发明化合物的具体例子可以选自如下结构的任意一种，但是并不限于以下化合物：
表1示例化合物列表：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
本发明的典型化合物包括但不限于如上表格中的化合物，本发明中的化合物命名遵循系统命名，或者，使用ChemDraw软件进行命名。
实施例
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。
下述实施例中1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式为ESI。
高效液相色谱仪型号：安捷伦1260、赛默飞U3000；色谱柱型号：Waters xbrigeC18(4.6*150mm,3.5μm)；流动相：A:ACN,B:Water(0.1％H3PO4)；流速：1.0mL/min；梯度：5％Afor 1min,increase to 20％A within 4min,increase to 80％A within 8min,80％Afor 2min,back to 5％A within 0.1min；波长：220nm；柱温箱：35℃。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm-0.3mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于国药集团，百灵威科技有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，上海毕得医药科技有限公司和上海迈瑞尔化学科技有限公司等。
CD3OD：氘代甲醇；CDCl3：氘代氯仿；DMSO-d6：氘代二甲基亚砜；Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；XantPhos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；XPhos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMAP：4-二甲氨基吡啶；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；MeOH：甲醇；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DPPA：叠氮磷酸二苯酯；BOC：叔丁氧羰基；TLC：薄层色谱法；HPLC：高效液相色谱法；purity：纯度；Rf：薄层色谱法中原点到斑点中心的距离与原点到溶剂前沿的距离的比值。
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系或薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：正己烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
药物化学实验部分
实施例1N-(1,2-二氢苊-5-基)-4-氟苯甲酰胺1
第一步 1,2-二氢苊-5-胺1b
5-硝基苊1a(1.00g,5.02mmol)溶于乙醇(20mL)中，室温下加入湿钯碳(0.15g,10％)，氢气置换三次，在氢气球下，室温搅拌过夜后，TLC显示原料消失，硅藻土过滤，乙醇洗，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到白色固体标题化合物1b(0.60g,收率71％)。LC-MS:m/z＝170.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(d,J＝7.2Hz,1H),5.39(s,2H),3.31-3.25(m,2H),3.21-3.15(m,2H).
第二步 N-(1,2-二氢苊-5-基)-4-氟苯甲酰胺1c
将化合物1b(450mg,2.66mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下加入4-氟苯甲酸(485mg,3.46mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(660mg,3.46mmol)和4-二甲氨基吡啶(33mg,0.27mmol)，室温搅拌1小时后，TLC显示原料消失，反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取，稀盐酸洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到白色固体产物得到白色固体标题化合物1c(580mg,收率75％)。
LC-MS:m/z＝292.1[M+H]+(99.37％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.15(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.32(m,2H),3.42-3.32(m,4H).
第三步 4-氟-N-(4-硝基-1,2-二氢苊-5-基)苯甲酰胺1d
将化合物1c(291mg,1.0mmol)溶于乙酸(8mL)中，冰水浴冷却至5℃，缓慢加入三水合硝酸铜(483mg,2.0mmol)至反应中。加毕，升至室温反应4小时，TLC(PE:EA＝5:1,Rf＝0.3)检测反应已完成。反应液加水稀释，饱和碳酸钠溶液调节pH＝7～8。水相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析纯化得到黄色固体标题化合物1d(148mg,收率44％)。
LC-MS:m/z＝337.1[M+H]+
第四步 N-(1,2-二氢苊-5-基)-4-氟苯甲酰胺1
参照第一步合成方法合成得到棕色固体标题化合物1(45mg,收率71％)。
LC-MS:m/z＝307.2[M+H]+(99.33％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.23-8.10(m,2H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.28-7.21(m,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝6.4Hz,1H),6.90(s,1H),5.21(s,2H),3.30-3.15(m,4H).
实施例2
N-(1,2-二氢苊-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲酰胺2
第一步 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-羧酸2b
[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-羧酸乙酯2a(150mg,0.78mmol)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合液中，室温下加入2N的氢氧化钠水溶液(2mL)，室温搅拌4小时后，TLC显示原料消失，加1N稀盐酸调节pH至2～3后，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡棕色固体标题化合物2b(120mg,收率94％)。
LC-MS:m/z＝164.1[M+H]+
第二步 N-(1,2-二氢苊-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲酰胺2
将化合物2b(40mg,0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温下加入1,2-二氢苊-5-胺1b(40mg,0.24mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg,0.31mmol)和4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)，TLC显示原料消失，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过柱纯化得到白色固体标题化合物2(20mg,收率25％)。
LC-MS:m/z＝315.1[M+H]+(96.93％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.83(s,1H),9.06(s,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝5.6Hz,2H),6.88(s,1H),3.40(d,J＝7.2Hz,4H).
实施例3-11
表2参照实施例2的第二步合成方法合成实施例3-11的化合物，区别是投入不同类型的取代苯甲酸：
实施例12
N-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺12
第一步2-(7-溴-1H-吲唑-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮12c
将7-溴-1H-吲唑-3-胺12a(200mg,0.94mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入邻苯二甲酸酐12b(168mg,1.13mmol)，加毕，反应液升温至120℃反应5小时，TLC检测反应已完成。冷却接浓缩，粗品加二氯甲烷打浆，收集滤饼，干燥得到白色固体标题化合物12c(283mg,收率88％)。
第二步2-(7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮12d
化合物12c(100mg,0.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加碘甲烷(50mg,0.35mmol)和碳酸钾(120mg,0.87mmol)，TLC检测反应已完成。反应液加水,乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶制备板纯化得到白色固体题化合物12d(80mg,收率77％)。
LC-MS:m/z＝356.0/358.0[M+H]+
第三步7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺12e
将化合物12d(80mg,0.22mmol)溶于乙醇(5mL)中，在30℃下，加入水合肼(85％,20mg,0.34mmol)至反应中，此反应在30℃下反应3小时后，TLC检测反应已完成。反应液加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥得到白色固体标题化合物12e(26mg,收率51％)。
第四步 7-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-3-胺12f
将化合物12e(26mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(1.5mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(2mg,0.002mmol)，环丙基硼酸21b(31mg,0.36mmol)和碳酸铯(117mg,0.36mmol)至反应中，氮气置换三次，此反应升温至100℃下反应3小时，TLC检。冷却，反应液加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶制备板(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到黄色固体12f(21mg,收率98％)。
LC-MS:m/z＝188.2[M+H]+
第五步 N-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺12
将化合物12f(21mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入对氟苯甲酸(18mg,0.13mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(27mg,0.14mmol)和4-二甲氨基吡啶(2mg,0.02mmol)，TLC检测反应，粗品经硅胶制备板纯化得到淡黄色固体12(10.0mg,收率29％)。
LC-MS:m/z＝310.2[M+H]+(97.88％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.18-8.08(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝6.8Hz,1H),7.01-6.92(m,1H),4.37(s,3H),2.55-2.51(m,1H),1.08-1.00(m,2H),0.87-0.80(m,2H).
实施例13
N-(7-乙基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺13
参照实施例12的第四步和第五步的合成方法合成实施例13，反应原料为乙基硼酸和12e：
LC-MS:m/z＝298.2[M+H]+(99.79％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.19-8.06(m,2H),7.52-7.43(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.23-7.10(m,1H),7.05-6.94(m,1H),4.21(s,3H),3.18-3.06(m,2H),1.35-1.29(m,3H).
实施例14-17
表3参照实施例12的第二步到第五步的合成实施例14-17的化合物：
实施例18
N-(2-氨基-5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺18
第一步N-(5-溴-2-硝基萘-1-基)乙酰胺18b
将N-(5-溴萘-1-基)乙酰胺18a(1.50g,5.68mmol)分散于二氯甲烷(20mL)中，加入醋酸酐(3.48g,34.09mmol)与五水合硝酸铋(2.76g,5.69mmol)。加毕，室温搅拌2小时。TLC检测显示反应已完成。反应液以饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得棕色固体标题化合物18b(334mg，收率19％)。
LC-MS:m/z＝309.0[M+H]+
第二步5-溴-2-硝基萘-1-胺18c
将化合物18b(200mg,0.65mmol)分散于乙醇(1mL)中，室温下加入浓盐酸(2mL)，反应液加热至90℃搅拌。TLC检测。冷却，以饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，干燥，粗品经硅胶柱层析纯化得到黄色固体18c(123mg，收率71％)。
第三步N-(5-溴-2-硝基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺18d
将化合物18c(123mg,0.46mmol)溶解于吡啶(4mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(10mg,0.08mmol)，降温至0℃，加入对氟苯甲酰氯(250mg,1.58mmol)。加毕，加热至80℃。TLC检测。冷却，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到橙色固体18d(101mg，收率56％)。
LC-MS:m/z＝389.0[M+H]+
第四步N-(2-氨基-5-溴萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺18e
将化合物18d(101mg,0.26mmol)分散于乙醇(2mL)与水(2mL)中，加入还原铁粉(146mg,2.61mmol)与氯化铵(140mg,2.62mmol)，加毕，加热至80℃搅拌。TLC检测。反应液趁热过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体18e(25mg，收率27％)。
第五步N-(2-氨基-5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺18
参照实施例12的第四步的方法合成得到化合物18(3.4mg，收率15％)。
LC-MS:m/z＝321.2[M+H]+(92.21％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.24-8.14(m,3H),7.47-7.34(m,3H),7.30-7.18(m,2H),6.94(d,J＝6.8Hz,1H),2.39-2.29(m,1H),1.11-0.92(m,2H),0.75-0.64(m,2H).
实施例19
N-(1,2-二氢苊-5-基)四唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺19
第一步2-溴-N-(1,2-二氢苊-5-基)异烟酰胺19b
将1,2-二氢苊-5-胺1b(100mg,0.59mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温下加入2-溴异烟酸19a(100mg,0.59mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(147mg,0.77mmol)和4-二甲氨基吡啶(7mg,0.06mmol)，室温搅拌16小时，TLC检测，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过柱得到淡绿色固体19b(15mg,收率82％)。
LC-MS:m/z＝353.0,355.0[M+H]+
第二步(Z)-N-(1,2-二氢苊-5-基)-2-腙-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺19c
将化合物19b(170mg,0.48mmol)溶于乙醇(3mL)中，室温下加入水合肼(384mg,9.60mmol,80％)，加毕，油浴加热回流过夜后，TLC检测，反应液冷却，加水淬灭，过滤，得到类白色固体标题化合物19c(32mg,收率22％)。
LC-MS:m/z＝305.1[M+H]+
第三步N-(1,2-二氢苊-5-基)四唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺19
将化合物19c(32mg,0.11mmol)溶于醋酸(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，室温下加入亚硝酸钠(23mg,0.33mmol)，室温搅拌2小时后，TLC监控，反应液加饱和碳酸钠水溶液，过滤，收集固体，粗品经Prep-HPLC纯化得到黄色固体标题化合物19(10mg,收率29％)。
LC-MS:m/z＝316.1[M+H]+(99.59％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.47(d,J＝6.8Hz,1H),8.95(s,1H),7.93(d,J＝6.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝6.8Hz,2H),3.40(s,4H).
实施例20
N-(2,2-二甲基-1,2-二氢苊-5-基)-4-氟苯甲酰胺20
第一步5-溴-2,2-二甲基苊-1(2H)-酮20b
将5-溴-1(2H)-苊酮20a(600mg,2.43mmol)加到四氢呋喃(6mL)中，温度降到0℃，分批加入氢化钠(292mg,7.29mmol,60％)，加毕，回到室温搅拌30分钟，加入碘甲烷(1380mg,9.72mmol)。继续室温搅拌1小时，TLC检测。反应液加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL x2)萃取，水(30mL)洗，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1-5)纯化得到白色固体标题化合物20b(632mg,收率95％)。
第二步(2,2-二甲基-1-氧代-1,2-二氢苊-5-基)氨基甲酸叔丁酯20c
将化合物20b(550mg,2.00mmol)，氨基甲酸叔丁酯(469mg,4mmol)，Pd2(dba)3(275mg,0.30mmol)，Xantphos(22mg,0.036mmol)和碳酸铯(69mg,0.72mmol,Purity 100％)加到甲苯(2mL)中，反应液加热至100℃TLC检测。反应液冷却到室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经pre-TLC纯化得到白色固20c(473mg,收率76％)。
第三步2,2-二甲基-1,2-二氢苊-5-胺20d
将化合物20c(460mg,1.48mmol)，水合肼(521mg,85％)和氢氧化钾(497mg,8.85mmol)加到乙二醇(46mL)中，氮气保护下，反应液加热至200℃回流反应8小时。TLC检测，冷却，加水淬灭，过滤，滤饼水洗，干燥，得到淡黄色固体标题化合物20d(244mg,粗品)，直接用于下一步。
LC-MS：m/z＝198.2[M+H]+
第四步N-(2,2-二甲基-1,2-二氢苊-5-基)-4-氟苯甲酰胺20
将化合物20d(50mg,0.25mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(72mg,0.38mmol)，对氟苯甲酸(46mg,0.33mmol)和4-二甲氨基吡啶(3mg,0.025mmol)加到二氯甲烷(1mL)中，室温下搅拌反应2小时。TLC检测，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经纯化得到白色固体标题化合物20(68mg,两步收率70％)。
LC-MS：m/z＝320.2[M+H]+；(99.68％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),8.15(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.34-7.31(m,2H),3.26(s,2H),1.43(s,6H).
实施例21
N-(5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺21
第一步5-环丙基萘-1-胺21c
参照实施例12的第四步的方法合成得到化合物21c(350mg，粗品)，直接投入下一步反应。
LC-MS:m/z＝184.1[M+H]+
第二步N-(5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺21
将化合物21c(50mg,粗品)和对氟苯甲酸(57mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，室温下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(78mg,0.40mmol)和催化量4-二甲氨基吡啶，室温搅拌。TLC检测。反应液加饱和碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体标题化合物21(10mg,收率8％)
LC-MS:m/z＝306.1[M+H]+；(93.71％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.36(d,J＝7.2Hz,1H),8.18-8.14(m,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.45-7.38(m,3H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),1.11-1.07(m,2H),0.85-0.84(m,1H),0.76-0.72(m,2H).
实施例22
N-(5-环丙基萘-1-基)-5-氟吡啶酰胺22
参照实施例21的第二步合成方法合成得到化合物22。
LC-MS：m/z＝307.1[M+H]+；(98.28％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.80(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),8.04-7.99(m,1H),7.87-7.82(m,2H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),2.47-2.40(m,1H),1.11-1.06(m,2H),0.76-0.73(m,2H).
实施例23
N-(5-乙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺23
第一步5-乙烯基萘-1-胺23b
室温下，将化合物21a(300mg,1.35mmol)，乙烯基三氟硼酸钾23a(271mg,2.03mmol)，三乙胺(682mg,6.74mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(46mg,0.056mmol)依次加入到1,4-二氧六环(6mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，氮气保护下加热至90℃反应3小时。TLC监测。冷却，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到黄色固体标题化合物23b(187mg,收率82％)。
LC-MS：m/z＝170.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝14.4,8.4Hz,2H),7.50-7.42(m,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),5.77(dd,J＝17.6,1.2Hz,1H),5.46(dd,J＝10.8,1.2Hz,1H),4.16(s,2H).
第二步5-乙基萘-1-胺23c
参照实施例1的第一步合成方法合成得到化合物23c(181mg,收率95％)。
第三步N-(5-乙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺23
参照实施例21的第二步合成方法合成得到化合物23。(268mg,收率86％)。
LC-MS:m/z＝294.1[M+H]+(98.33％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.17(dd,J＝8.0,6.0Hz,2H),8.06-8.04(m,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.58(m,2H),7.48-7.39(m,4H),3.12(q,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例24
N-(5-(环戊-1-烯-1-基)萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺24
第一步5-(环戊-1-烯-1-基)萘-1-胺24b
将1-氨基-5-溴萘21a(500mg,2.2mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)和水(5mL)的混合液中，室温下依次加入1-环戊烯硼酸频哪醇酯24a(1.31g,6.58mmol)和碳酸铯(2.2g,6.58mmol)氮气置换三次，再加入Pd(dppf)Cl2(50mg,催化量)，加毕，氮气保护下，升温至100℃反应2小时，TLC检测，反应液降至室温搅拌，反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经Prep-TLC纯化得黄色油状标题化合物24b(855mg，粗品)，直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝210.2[M+H]+
第二步N-(5-(环戊-1-烯-1-基)萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺24
参照实施例21的第二步合成方法合成得到化合物24。。
LC-MS:m/z＝332.2[M+H]+；(96.93％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.19-8.15(m,2H),8.07-8.05(m,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.47(m,3H),7.43-7.39(m,3H),5.95(s,1H),2.81-2.77(m,2H),2.65-2.61(m,2H),2.12-2.04(m,2H).
实施例25
N-(5-环戊基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺25
第一步5-(环戊-1-烯-1-基)萘-1-胺25a
参照实施例1的第一步合成方法合成得到化合物25a(204mg，收率68％)。
LC-MS:m/z＝212.2[M+H]+
第二步N-(5-环戊基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺25
参照实施例21的第二步合成方法合成得到化合物25。
LC-MS:m/z＝334.1[M+H]+(99.84％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.18-8.15(m,3H),7.85(dd,J＝6.4,2.0Hz 1H),7.60-7.57(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.43-7.38(m,2H),3.86-3.78(m,1H),2.17(s,2H),1.81-1.71(m,6H).
实施例26
5-((5-环丙基萘-1-基)氨基甲酰基)-2-氟苯甲酸26
第一步3-溴-N-(5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺26b
将5-环丙基萘-1-胺26a(300mg,1.6mmol)和3-溴-4-氟苯甲酸(467mg,2.1mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，再依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(408mg,2.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(20mg,0.16mmol)，加毕，反应液升温至30℃搅拌2小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测显示反应完全。冷却，加水(6mL)淬灭，有白色固体析出，吸走有机相，残余物加甲醇(3mL)溶解，超声打浆得白色固体，白色固体再用水(8mL)打浆得白色固体标题化合物26b(400mg,收率64％)。
第二步5-((5-环丙基萘-1-基)氨基甲酰基)-2-氟苯甲酸26
参照实施例21的第二步合成方法合成得到化合物26。(7.3mg,收率10％)。
LC-MS：m/z＝348.1[M-H]-(98.96％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.43-8.39(m,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.10-8.03(m,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,2H),2.47-2.40(m,1H),1.10-1.06(m,2H),0.76-0.72(m,2H).(羧酸氢未出峰)
实施例27
N-(8-环丙基喹啉-4-基)-4-氟苯甲酰胺27
第一步8-环丙基喹啉-4-醇27b
参照实施例12的第四步的方法合成得到黄色油状标题化合物27b(447mg,收率27％)。
LC-MS:m/z＝186.2[M+H]+
第二步4-氯-8-环丙基喹啉27c
将化合物27b(440mg,2.38mmol)溶解于1,2-二氯乙烷中，室温下滴加三氯氧磷(1mL)，加毕，缓慢升温至80℃，TLC检测原料。冷却，浓缩，饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝8，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到棕色油状标题化合物27c(332mg,收率69％)。
LC-MS:m/z＝204.1[M+H]+
第三步(8-环丙基喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯27d
将化合物27c(280mg,1.37mmol)溶解于盐酸1,4-二氧六环(3mL)中，室温下依次加入碳酸铯(896mg,2.75mmol)，氨基甲酸叔丁酯(210mg,1.79mmol)，X-Phos(60mg,0.13mmol)与醋酸钯(10mg,0.045mmol)。氮气保护，升温至100℃反应1.5小时，TLC检测。将冷却，加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化得到黄色固体27d(360mg,收率92％)。
第四步8-环丙基喹啉-4-胺27e
将化合物27d(360mg,1.27mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，室温下滴加三氟乙酸(1mL)。加毕，室温搅拌，TLC检测。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷/异丙醇混合溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体标题化合物27e(251mg,粗品)，直接用于下一步。
第五步N-(8-环丙基喹啉-4-基)-4-氟苯甲酰胺27
参照实施例21的第二步合成方法合成得到化合物27。
LC-MS:m/z＝307.1[M+H]+(99.90％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.93(d,J＝4.8Hz,1H),8.19-8.15(m,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,2H),7.26-7.23(m,1H),3.28-3.21(m,1H),1.13-1.09(m,2H),0.86-0.82(m,2H).
实施例28
N-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺28
第一步5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)萘-1-胺28b
将5-溴萘-1-胺21a(300mg,1.4mmol)和3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯28a(851mg,4.1mmol)溶解在1,4-二氧六环和水的混合溶液中，依次加入碳酸铯(1.3g,4.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(110mg,0.14mmol)，加毕，氮气保护下，升温至100℃，TLC监控。冷却，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗，干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化淡粉色固体8b(300mg,收率99％)。
LC-MS：m/z＝226.1[M+H]+
第二步N-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺28
参照实施例21的第二步合成方法合成得到化合物28。
LC-MS：m/z＝348.1[M+H]+(99.76％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.19-8.15(m,2H),7.96-7.91(m,2H),7.59-7.55(m,2H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.36(m,3H),5.84(s,1H),4.30(d,J＝2.4Hz,2H),3.94(t,J＝5.2Hz,2H),2.45(s,2H).
实施例29
4-氟-N-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)萘-1-基)苯甲酰胺29
第一步5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)萘-1-胺29a
参照实施例1的第一步合成方法合成得到棕色油状标题化合物29a(86mg，收率85％)。
LC-MS:m/z＝228.2[M+H]+
第二步4-氟-N-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)萘-1-基)苯甲酰胺29
参照实施例21的第二步合成方法合成得到化合物29。
LC-MS:m/z＝350.2[M+H]+(97.48％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.21-8.18(m,3H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),4.01(d,J＝11.2Hz,2H),3.71-3.61(m,3H),1.88-1.77(m,4H).
实施例30
N-(5-环丙基萘-1-基)-3-(二甲氨基)-4-氟苯甲酰胺30
第一步3-(二甲氨基)-4-氟苯甲酸甲酯30b
将3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯30a(500mg,2.96mmol)和多聚甲醛(888mg,29.60mmol)溶于乙酸(30mL)中，反应液冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(558mg,8.88mmol)，加毕，缓慢恢复至室温下搅拌反应4小时。LCMS检测反应完全，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体标题化合物30b(522mg,粗品)，直接用于下一步。
LC-MS：m/z＝198.2[M+H]+
第二步3-(二甲氨基)-4-氟苯甲酸30c
将化合物30b(200mg,1.01mmol)溶于甲醇(2mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，温度降到0℃，加入氢氧化钠固体(404mg,10.1mmol)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌反应1小时。LCMS检测反应完全，反应液用饱和柠檬酸溶液调节pH到6，加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经pre-TLC纯化得到白色固体标题化合物30c(178mg,收率86％)。
LC-MS：m/z＝184.1[M+H]+
第三步N-(5-环丙基萘-1-基)-3-(二甲氨基)-4-氟苯甲酰胺30
参照实施例21的第二步合成方法合成得到化合物30。
LC-MS：m/z＝349.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.61(m,3H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),2.86(s,6H),2.48-2.39(m,1H),1.15-1.01(m,2H),0.76-0.72(m,2H).
实施例31
N-(5-环丙基萘-1-基)-4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺31
第一步4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯31b
将4-氟-3-羟基苯甲酸31a(1.0g,6.41mmol)溶解于甲醇中，加入2滴浓硫酸，加热至80℃，TLC检测。冷却，浓缩得到灰色固体粗品31b(1.6g)，直接用于下一步。
第二步2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃胺31d
将2-溴乙烷-1-醇31c(1.0g,8.0mmol)溶解于二氯甲烷中，冰浴，加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.81g,9.6mmol)与催化量的对甲苯磺酸一水合物。室温搅拌，TLC检测。反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，干燥，粗品经硅胶柱层析纯化得到无色液体31d(1.1g,收率63％)。
第三步4-氟-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯31e
将化合物31b(0.30g,1.76mmol)溶解于乙腈中，室温下加入31d(0.37g,1.76mmol)与碳酸钾(0.49g,3.52mmol)，反应液加热至80℃，TLC检测，冷却，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到无水油状31e(0.26g,收率49％)。
第四步4-氟-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯甲酸31f
将化合物31e(0.26g,0.86mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入1N的氢氧化钠水溶液(2.5mL)，加热至80℃搅拌反应1小时，TLC检测。冷却，以稀盐酸调节pH＝6，加乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体标题化合物31f(0.23g,粗品)，直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝283.1[M-H]-
第五步N-(5-环丙基萘-1-基)-4-氟-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯甲酰胺31g
参照实施例21的第二步合成方法合成得到化合物31g
LC-MS:m/z＝448.1[M-H]-
第六步N-(5-环丙基萘-1-基)-4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺31
将化合物31g(0.10g,0.22mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温下加入对甲苯磺酸吡啶盐(催化量)，加毕，加热至80℃搅拌，TLC检测。冷却，加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-HPLC纯化得到白色固体标题化合物31(57mg,收率70％)。
LC-MS:m/z＝366.1[M+H]+(95.01％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.73-7.69(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.96(t,J＝5.2Hz,1H),4.19(t,J＝4.8Hz,2H),3.79(q,J＝5.2Hz,2H),2.47-2.41(m,1H),1.11-1.06(m,2H),0.77-0.73(m,2H).
实施例32
N-(5-环丙基-8-甲基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺32
第一步N-(5-溴萘-1-基)吡啶酰胺32b
将5-溴萘-1-胺21a(500mg,2.3mmol)和吡啶-2-甲酸32a(360mg,2.9mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，再依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(560mg,2.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(27mg,0.23mmol)，加毕，TLC监控。冷却，加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经打浆得淡黄色固体32b(430mg,收率58％)。
第二步N-(5-溴-8-甲基萘-1-基)吡啶酰胺32c
将化合物32b(330mg,1.0mmol)和碘甲烷(572mg,4.0mmol)溶解在1,4-二氧六环中，室温下加入乙酸钾(198mg,2.0mmol)和醋酸钯(34mg,0.15mmol)，焖罐130℃搅拌，TLC监控。冷却，加乙酸乙酯稀释，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得白色固体32c(300mg,收率：87％)。
LC-MS：m/z＝341.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H),8.67(d,J＝4.8Hz,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.97-7.93(m,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,
1H),7.54-7.51(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),2.93(s,3H).
第三步5-溴-8-甲基萘-1-胺32d
将化合物32c(370mg,1.1mmol)溶解在乙醇(6mL)和水(0.6mL)的混合溶剂中，室温下加入氢氧化钠固体(435mg,10.8mmol)，加毕，反应液升温至85℃搅拌30小时，TLC显示反应完全。冷却，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析纯化得褐色液体标题化合物32d(180mg,收率70％)。
LC-MS：m/z＝236.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),4.37(s,2H),2.95(s,3H).
第四步5-环丙基-8-甲基萘-1-胺32e
参照实施例12的第四步的方法合成得到褐色液体标题化合物32e(50mg,收率75％)。
LC-MS:m/z＝198.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.72(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),4.34(s,2H),2.97(s,3H),2.23-2.16(m,1H),1.03-0.98(m,2H),0.71-0.67(m,2H).
第五步N-(5-环丙基-8-甲基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺32
参照实施例21的第二步合成方法合成得到化合物32。
LC-MS：m/z＝320.2[M+H]+(98.07％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.15-8.11(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.38(m,3H),7.18(s,2H),2.68(s,3H),2.39-2.32(m,1H),1.08-1.03(m,2H),0.71-0.68(m,2H)。
实施例33
N-(5-环丙基异喹啉-1-基)-4-氟苯甲酰胺33
第一步5-溴异喹啉-1-胺33b
在一个25mL单口圆底烧瓶中，加入5-溴-1-氯异喹啉33a(100mg,0.41mmol)，乙酰胺(485mg,8.21mmol)与无水碳酸钾(283mg,2.05mmol)，加热至180℃搅拌4小时，将反应体系冷却至室温，TLC检测。向反应体系中加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到棕色固体标题化合物33b(48mg，收率52％)。
第二步5-环丙基异喹啉-1-胺33c
参照实施例12的第四步的方法合成得到化合物33c(30mg，收率76％)。
第三步N-(5-环丙基异喹啉-1-基)-4-氟苯甲酰胺33
将化合物33c(28mg,0.15mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，0℃下加入三乙胺(31mg,0.30mmol)，滴加对氟苯甲酰氯(36mg,0.23mmol)。加毕，升温至室温搅拌，TLC检测，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体标题化合物33(8mg，收率17％)。
LC-MS:m/z＝307.2[M+H]+(99.89％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36-8.13(m,4H),8.11-7.98(m,1H),7.62-7.53(m,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),2.47-2.38(m,1H),1.14-1.07(m,2H),0.81-0.75(m,2H).
实施例34
N-(7-环丙基-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺34
第一步7-环丙基-1H-吲唑-3-胺34a
参照实施例12的第四步的方法合成得到化合物34a。
LC-MS:m/z＝174.2[M+H]+
第二步N-(7-环丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺34b
将化合物34a(380mg,2.19mmol)溶解于吡啶(2mL)，冷却至0℃，滴加对氟苯甲酰氯(347mg,2.19mmol)，在此温度下搅拌30分钟，TLC监控，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得棕色固体标题化合物34b(325mg,收率50％)。
LC-MS:m/z＝296.1[M+H]+
第三步N-(7-环丙基-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺34
将化合物34b(30mg,0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，氮气置换，冷却至0℃加入氢化钠(8.00mg,0.2mmol,60％)保温搅拌5分钟，加入溴甲基环丙烷(13.5mg,0.10mmol)，加毕，室温反应，TLC监控，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-TLC纯化得类白色固体标题化合物34(21mg,收率60％)。
LC-MS:m/z＝350.2[M+H]+(99.00％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.20-8.10(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝6.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),4.64(d,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.31(m,
1H),1.44-1.32(m,1H),1.10-0.99(m,2H),0.90-0.80(m,2H),0.57-0.38(m,4H)。
实施例35
N-(1-乙基-1H-吲唑-4-基)-4-氟苯甲酰胺35
第一步1-乙基-4-硝基-1H-吲唑35b
参照实施例34的第三步的方法合成得到淡黄色固体标题化合物35b(194mg，收率33％)。
LC-MS:m/z＝192.2[M+H]+
第二步1-乙基-1H-吲唑-4-胺35c
参照实施例18的第四步合成方法合成得到化合物35c(136mg，收率70％)。
LC-MS:m/z＝162.2[M+H]+
第三步N-(1-乙基-1H-吲唑-4-基)-4-氟苯甲酰胺35
将化合物35c(50mg,0.31mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入对氟苯甲酸(46mg,0.33mmol)，EDCI(77mg,0.40mmol)与DMAP(4mg,0.03mmol)，室温搅拌16小时，TLC检测，反应液浓缩，粗品Pre-TLC纯化，冻干，得到白色固体标题化合物35(64.9mg，收率74％)。
LC-MS:m/z＝284.1[M+H]+(99.86％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.20(s,1H),8.09(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.42-7.33(m,3H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例36
N-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-4-氟苯甲酰胺36
第一步4-硝基-1H-苯并[d]咪唑36b
将3-硝基邻苯二胺36a(1.00g,6.53mmol)溶于甲酸，加毕，升温至105℃，TLC检测。反应液降至室温，浓缩，粗品用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物标题化合物36b(482mg，收率45％)。
LC-MS:m/z＝164.1[M+H]+
第二步到第四步参考实施例35的第一步到第三步的合成方法，以化合物36b为物料，合成得到白色粉末标题化合物36(45mg，收率66％)。
LC-MS:m/z＝284.2[M+H]+(99.46％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.27(s,1H),8.14-8.04(m,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.33(m,3H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),4.37-4.25(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例37
N-(4-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺37
参照实施例35的第三步合成方法合成得到化合物37(50mg,收率12％)。
LC-MS:m/z＝306.2[M+H]+(99.70％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.19-8.11(m,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),2.47-2.38(m,1H),1.12-1.04(m,2H),0.79-0.71(m,2H).
实施例38
5-环丙基-N-(4-氟苯基)-1-萘酰胺38
第一步5-环丙基-1-萘甲酸38b
参照实施例12的第四步的方法合成得到黄色固体标题化合物38b(39mg，收率23％)。
第二步5-环丙基-N-(4-氟苯基)-1-萘酰胺38
参照实施例37的第二步合成方法合成得到化合物38。(19.4mg，收率35％)。
LC-MS:m/z＝306.2[M+H]+(97.99％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.72-7.63(m,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),2.48-2.41(m,1H),1.12-1.04(m,2H),0.75-0.72(m,2H).
实施例39
N-(8-环丙基喹唑啉-4-基)-4-氟苯甲酰胺39
参考实施例33第二步到第三步的合成方法，以8-溴喹唑啉-4-胺为原料，合成得到白色固体粉末标题化合物39(1.65mg,收率6％)。
LC-MS:m/z＝308.1[M+H]+(87.98％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87-8.56(m,1H),8.30(s,2H),8.02-7.88(m,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.42-7.24(m,3H),3.11-2.95(m,1H),1.17-1.08(m,2H),0.93-0.81(m,2H).
实施例40
N-(2-氰基-5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺40
第一步2-溴-5-环丙基萘-1-胺40a
将化合物21c(200mg,1.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冷却至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(194mg,1.09mmol)，保温反应1小时，TLC监控，加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析棕色固体40a(183mg,收率64％)。
LC-MS:m/z＝262.1[M+H]+
第二步N-(2-溴-5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺40b
将化合物40a(100mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(76.90mg,0.76mmol)，冰浴，滴加对氟苯甲酰氯(90.38mg,0.57mmol)，加毕，升至室温，TLC检测，加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得类白色固体标题40b(64mg,收率44％)。
LC-MS:m/z＝384.0[M+H]+
第三步N-(2-氰基-5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺40
将化合物40b(64mg,0.17mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中，加入氰化亚铜(22.84mg,0.26mmol)，加毕，微波190℃反应，TLC检测反应，加水和氯化铁，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得棕色固体标题化合物40(14mg,收率25％)。
LC-MS:m/z＝331.1[M+H]+(97.04％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,0.6H),10.96(s,0.3H),9.00-8.54(m,1H),8.50-8.41(m,2H),8.23-8.14(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.70-7.57(m,1H),7.56-7.39(m,3H),2.48-2.42(m,1H),1.16-1.07(m,2H),0.83-0.75(m,2H)。
实施例41
(5-环丙基-1-(4-氟苯甲酰胺基)萘-2-基)(甲基磺酰基)酰胺41
第一步N-(5-环丙基-2-(甲磺酰胺基)萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺41
将化合物18(30mg,0.094mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和四氢呋喃(0.1mL)，加毕，加入吡啶(22.31mg,0.28mmol)，冷却至0℃，滴加甲基磺酰氯(16.15mg,0.14mmol)和催化量DMAP，加毕，升至室温，TLC检测，加淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-TLC(PE:EA＝4:1)纯化得白色固体标题化合物41(12mg,收率32％)。
LC-MS:m/z＝399.1[M+H]+(99.73％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.38(s,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.20(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.38(m,3H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),2.98(s,3H),2.47-2.39(m,1H),1.12-1.04(m,2H),0.78-0.70(m,2H)。
实施例42，43
4-氟-N-(4-(甲氨基)-1,2-二氢苊-5-基)苯甲酰胺42
N-(4-(二甲氨基)-1,2-二氢苊-5-基)-4-氟苯甲酰胺43
4-氟-N-(4-(甲氨基)-1,2-二氢苊烯-5-基)苯甲酰胺42
将化合物1(36mg,0.12mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温下加入碳酸钾(60mg,0.42mmol)与碘甲烷(88mg,0.62mmol)，室温搅拌3小时，TLC检测，反应液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品经pre-TLC纯化得到类白色固体状标题化合物42(12mg,收率31％)。
LC-MS:m/z＝321.2[M+H]+(92.52％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.18(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.29-7.20(m,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),5.51-5.43(m,1H),3.31(s,4H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H).
N-(4-(二甲氨基)-1,2-二氢苊-5-基)-4-氟苯甲酰胺43
LC-MS:m/z＝335.2[M+H]+(98.45％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.24-8.09(m,2H),7.44-7.32(m,3H),7.27-7.19(m,2H),7.15(d,J＝6.8Hz,1H),2.77(s,6H).(4H包在水峰里)
实施例44
4-氟-N-(4-(甲磺酰胺基)-1，2-二氢苊烯-5-基)苯甲酰胺44
第一步4-氟-N-(4-(甲磺酰胺基)-1，2-二氢苊烯-5-基)苯甲酰胺44
化合物1(40mg,0.13mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，降温至0℃，加入甲基磺酰氯(22mg,0.20mmol)与吡啶(20mg,0.26mmol)，加毕，升至室温反应，TLC检测，反应液浓缩，粗品经prep-TLC纯化得到类白色固体状标题化合物44(23mg,收率46％)。
LC-MS:m/z＝385.1[M+H]+(93.56％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.19(s,1H),8.23-8.13(m,2H),7.51-7.38(m,5H),7.31(d,J＝6.4Hz,1H),3.39(s,4H),2.95(s,3H).
实施例45
4-氟-N-(4-(3-甲基脲基)-1,2-二氢苊烯-5-基)苯甲酰胺45
第一步N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺45b
将甲胺盐酸盐(500mg,7.40mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和乙腈(4.0mL)混合溶液中，加入羰基二咪唑45a(1.32g,8.14mmol)，加毕，室温搅拌3小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1,Rf＝0.2)检测，反应液过滤，收集滤饼，干燥得到白色固体状标题化合物45b(313mg,收率34％)。
第二步4-氟-N-(4-(3-甲基脲基)-1,2-二氢苊烯-5-基)苯甲酰胺45
将化合物1(50mg,0.16mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)中，加入三乙胺(33mg,0.33mmol)和化合物45b(23mg,0.18mmol)，加毕，氮气保护下加热回流6小时，TLC检测。冷却，浓缩，粗品经Prep-TLC(DCM:MeOH＝5:1)纯化得到白色固体状标题化合物45(13mg,收率22％)。
LC-MS:m/z＝364.2[M+H]+(98.52％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.21(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),8.06(d,J＝18.8Hz,2H),7.44-7.35(m,3H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H),6.90-6.83(m,1H),3.35(s,4H),2.64(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例46
(5-(4-氟苯甲酰氨基)-1,2-二氢苊-4-基)氨基甲酸甲酯46
第一步(5-(4-氟苯甲酰氨基)-1,2-二氢苊-4-基)氨基甲酸甲酯46
将化合物1(54mg,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(34mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，滴加氯甲酸甲酯(20mg,0.21mmol)加毕，室温反应，TLC检测，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品Prep-TLC纯化得白色固体粉末46(11.58mg,收率18％)。
LC-MS:m/z＝365.2[M+H]+(95.25％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.96(s,1H),8.21-8.11(m,2H),7.69(s,1H),7.47-7.35(m,4H),7.27(d,J＝6.4Hz,1H),3.66(s,3H),3.38(s,4H).
实施例47
N-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氟苯甲酰胺47
第一步7-溴-1-甲基吲哚47b
7-溴吲哚47a(300mg,1.53mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)，降温至0℃，分批加入钠氢(92mg,2.29mmol,60％)，加毕，继续搅拌20分钟，滴加碘甲烷(435mg,3.06mmol)。加毕，升至室温反应16小时。TLC监控。滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE)得到桔色固体标题化合物47b(298mg,收率93％)。
第二步1-(7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮47c
化合物47b(198mg,0.94mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，滴加三氟乙酸酐(800mg,3.81mmol)。滴毕，室温反应40分钟，TLC监控。滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅褐色固体标题化合物47c(270mg,收率94％)
第三步7-溴-1-甲基吲哚-3-羧酸47d
化合物47c(270mg,0.88mmol)和氢氧化钠(353mg,8.83mmol)依次加入到乙醇(1mL)和水(6mL)中，加热回流。TLC监控。冷却，浓缩，粗品加水(8mL)稀释，浓盐酸调节pH＝2。将析出的沉淀过滤，水洗，收集滤饼，干燥得到白色固体47d(196mg,收率88％)。
第四步7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基氨基甲酸苄酯47e
化合物47d(100mg,0.39mmol)，叠氮磷酸二苯酯(152mg,0.55mmol)，三乙胺(120mg,1.19mmol)和苄醇(85mg,0.79mmol)依次加入到无水甲苯(2mL)中，加热回流。TLC监控。冷却，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到白色固体标题化合物47e(142mg,收率101％)
第五步7-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基氨基甲酸苄酯47f
参照实施例12的第四步的方法合成得到黄色油状标题化合物47f(75mg,收率71％)。
第六步N-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-氟苯甲酰胺47
参照实施例1的第一步合成方法合成得到白色固体标题化合物47(8mg,收率24％)。
LC-MS:m/z＝309.2[M+H]+(99.37％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.12-8.03(m,2H),7.74-7.66(m,2H),7.40-7.31(m,2H),6.94-6.83(m,2H),4.19(s,3H),2.55-2.51(m,1H),1.02-0.95(m,2H),0.83-0.76(m,2H).
实施例48
4-氟-N-(5-甲氧基萘-1-基)苯甲酰胺48
第一步5-甲氧基萘-1-胺48b
将5-氨基-1-萘酚48a(100mg,0.63mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，分批加入钠氢(60％,30mg,0.75mmol)，滴加用N,N-二甲基甲酰胺稀释的碘甲烷(134mg,0.94mmol)，加毕，TLC检测(PE/EA＝5:1,Rf＝0.3)反应完全，加水(15mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品Prep-TLC纯化得到淡棕色粉末标题化合物48b(62mg,收率57％)。
LC-MS:m/z＝174.2[M+H]+
第二步4-氟-N-(5-甲氧基萘-1-基)苯甲酰胺48
参照实施例40的第二步合成方法合成得到化合物48。白色粉末状固体(75mg,收率71％)。
LC-MS:m/z＝296.2[M+H]+(99.04％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.23-8.04(m,3H),7.63-7.58(m,1H),7.57-7.36(m,5H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H).
实施例49
N-(5-氰基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺49
第一步5-氨基-1-萘腈49a
将1-氨基-5-溴萘21a(100mg,0.45mmol)溶于DMF(2mL)中，氮气换气，加入锌粉(95mg,0.81mmol)和四(三苯基膦)钯(104mg,0.090mmol)，加毕，氮气换气，升温至90℃，TLC(PE:EA＝5:1,Rf＝0.2)检测原料反应完，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-TLC纯化得黄色固体标题化合物49a(20mg,收率26％)。
第二步N-(5-氰基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺49
参照实施例40的第二步合成方法合成得到白色固体标题化合物49(20mg,收率57％)。
LC-MS:m/z＝291.1[M+H]+(99.76％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.26-8.14(m,3H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.77(m,2H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.8Hz,2H).
实施例50
5-(4-氟苯甲酰胺基)-1-萘甲酸甲酯50
第一步N-(5-溴萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺50a
参照实施例40的第二步合成方法合成得到化合物50a(262mg,收率84％)。
第二步5-(4-氟苯甲酰胺基)-1-萘甲酸甲酯50
将化合物50a(100mg,0.29mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入三乙胺(60mg,0.58mmol)与Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(25mg,0.03mmol)，加毕，一氧化碳置换3次，加热至60℃反应18小时，TLC检测原料。冷却，浓缩，粗品经Prep-TLC纯化得到白色固体状50(36mg,收率38％)。
LC-MS:m/z＝324.2[M+H]+(99.08％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.21-8.11(m,3H),7.74-7.60(m,3H),7.42(t,J＝8.8Hz,2H),3.97(s,3H).
实施例51
4-氟-N-(6-甲氧基萘-1-基)苯甲酰胺
第一步6-甲氧基萘-1-胺51b
氮气保护下，将5-氨基-2-萘酚51a(100mg,0.63mmol)溶于DMF(3mL)中，降温至0℃，分批加入钠氢(60％,30mg,0.75mmol)，加毕，继续反应1小时，滴加用DMF(0.5mL)稀释的碘甲烷(134mg,0.94mmol)，加毕，升至室温反应5小时，TLC检测，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品Prep-TLC纯化得淡棕色粉末标题化合物51b(81mg,收率74％)。
LC-MS:m/z＝174.2[M+H]+
第二步4-氟-N-(6-甲氧基萘-1-基)苯甲酰胺51
参照实施例40的第二步合成方法合成得到白色粉末状固体化合物51(114mg,收率82％)。
LC-MS:m/z＝296.2[M+H]+(99.46％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.20-8.11(m,2H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.35(m,4H),7.19(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),3.89(s,3H).
实施例52
N-(6-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺52
第一步6-溴萘-1-胺52b
参照实施例18的第四步合成方法合成得到化合物52b(78mg,收率88％)。
第二步6-环丙基萘-1-胺52c
参照实施例12的第四步的方法合成得到粉色结晶体标题化合物52c(35mg,收率83％)。
第三步N-(6-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺52
参照实施例40的第二步合成方法合成得到白色固体化合物52(40mg,收率69％)。
LC-MS:m/z＝306.2[M+H]+(99.01％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.20-8.11(m,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.53-7.46(m,2H),7.44-7.35(m,2H),7.26(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),2.15-2.05(m,1H),1.07-1.00(m,2H),0.84-0.77(m,2H).
实施例53
N-(7-环丙基苯并[d]异恶唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺53
第一步3-环丙基-2-氟苯腈53b
参照实施例12的第四步的方法合成得到化合物53b(208mg,收率52％)。
第二步7-环丙基苯并[d]异恶唑-3-胺53c
将乙酰氧肟酸(194mg,2.58mmol)溶于DMF(3mL)中，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(290mg,2.58mmol)，加毕，升至室温反应1小时。加入化合物53b(208mg,1.29mmol)，加毕，室温反应16小时，TLC检测，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1-5:1-3:1)纯化得到黄色固体标题化合物53c(35mg,收率16％)。
LC-MS:m/z＝175.2[M+H]+
第三步N-(7-环丙基苯并[d]异恶唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺53
参照实施例40的第二步合成方法合成得到白色固体化合物53(24mg,收率41％)。
LC-MS:m/z＝297.2[M+H]+(94.41％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.19-8.12(m,2H),7.75-7.68(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.31-7.22(m,2H),2.33-2.25(m,1H),1.13-1.06(m,2H),0.99-0.93(m,2H).
实施例54
N-(4-氨基-1,2-二氢苊-5-基)-3,4-二氟苯甲酰胺54
第一步N-(1,2-二氢蒽-5-基)-3,4-二氟苯甲酰胺54a
参照实施例35的第三步合成方法合成得到化合物54a(2.28g,收率85％)。
LC-MS:m/z＝310.1[M+H]+
第二步3,4-二氟-N-(4-硝基-1,2-二氢蒽-5-基)苯甲酰胺54b
将化合物54a(200mg 0.65mmol)溶于乙酸(5.5mL)中，冰水浴冷却至5℃，缓慢加入三水合硝酸铜(312mg，1.29mmol)，加毕，升至室温反应4小时，TLC(PE/EA＝5:1,Rf＝0.3)检测反应完全，反应液加水(10mL)淬灭，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷)纯化得到黄色固体标题化合物54b(69mg,收率30％)。
LC-MS:m/z＝355.1[M+H]+
第三步N-(4-氨基-1,2-二氢苊-5-基)-3,4-二氟苯甲酰胺54
参照实施例1的第一步合成方法合成得到白色固体粉末标题化合物54(4.31mg,收率7.4％)。
LC-MS:m/z＝325.1[M+H]+(97.25％purity,214nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.19-8.11(m,1H),8.01-7.93(m,1H),7.67-7.57(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝6.4Hz,1H),6.89(s,1H),5.31(s,2H),3.31-3.20(m,4H).
实施例55
N-(7-环丙基-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺55
第一步7-溴-2-甲基-2H-吲唑55b
将7-溴-1H-吲唑55a(3.50g,17.58mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入硫酸二甲酯(2.44g,19.34mmol)，加毕，升温至110℃反应4小时，TLC检测。冷却，滴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1-10:1-3:1)纯化得白色结晶体标题化合物55b(2.85g,收率77％)。
第二步7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酯55c
将化合物55b(500mg,2.37mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，氮气置换，冷却至-60℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(2M,1.4mL,2.80mmol)，滴毕，升温至0℃搅拌15分钟，再冷却至-60℃，一次性加入氯甲酸甲酯(269mg,2.84mmol)，加毕，升至室温反应16小时，TLC(PE:EA＝5:1,Rf＝0.4)检测反应已完成，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1-8:1)纯化得类白色固体标题化合物55c(334mg,收率52％)。
第三步7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸55d
将化合物55c(334mg,1.24mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(3mL)中，加入氢氧化钠水溶液(2.5mL,5.0mmol,2N)，室温反应2小时，TLC监控。反应液加水稀释，用稀盐酸调节pH＝4，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固标题化合物55d(310mg,收率98％)。
第四步(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)氨基甲酸苄酯55e
将化合物55d(240mg,0.94mmol)溶于甲苯(3mL)中，加入三乙胺(190mg,1.88mmol)、苯甲醇(132mg,1.22mmol)和DPPA(517mg,1.88mmol)，加毕，升温至90℃反应16小时，TLC检测，冷却，倒入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到类白色固体标题化合物55e(240mg,收率71％)。
第五步(7-环丙基-2-甲基-2H-吲唑-3-基)氨基甲酸苄酯55f
参照实施例12的第四步的方法合成得到黄色固体标题化合物55f(137mg,收率64％)。
LC-MS:m/z＝322.2[M+H]+
第六步7-环丙基-2-甲基2H-吲唑-3-胺55g
将33％氢溴酸醋酸溶液(2mL)冷却至0℃，缓慢加入化合物55f(130mg,0.40mmol)中，加毕，升至室温反应1小时，TLC检测，滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到类白色固体55g(34mg,收率45％)。
LC-MS:m/z＝188.2[M+H]+
第七步N-(7-环丙基-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺55
将化合物55g(34mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入DIPEA(23mg,0.18mmol)，冷却至0℃，加入对氟苯甲酰氯(29mg,0.18mmol)，加毕，升温至室温反应16小时，TLC检测，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-TLC(PE:EA＝1:1)纯化得到类白色固体标题化合物55(30mg,收率54％)。
LC-MS:m/z＝310.2[M+H]+(98.10％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.22-8.12(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.87(m,1H),6.80(d,J＝6.8Hz,1H),4.00(s,3H),2.44-2.34(m,1H),1.04-0.95(m,4H).
实施例56
N-(5-环丙基-2-甲基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺56
第一步5-环丙基-2-甲基萘-1-胺56a
将2-溴-5-环丙基萘-1-胺40a(100mg,0.38mmol)，三甲基环三硼氧烷(96mg,0.76mmol)，碳酸钾(105mg,0.763mmol)依次加入到二氧六环(3mL)中，加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(31mg,0.038mmol)，氮气保护下微波加热反应，TLC监控。冷却，倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经Prep-TLC纯化得到白色固体粉末56a(45mg,收率60％)。
LC-MS:m/z＝198.2[M+H]+
第二步N-(5-环丙基-2-甲基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺56
参照实施例40的第二步合成方法合成得到化合物56(32mg,收率47％)。
LC-MS:m/z＝320.2[M+H]+(96.85％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.44-7.35(m,3H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),2.47-2.39(m,1H),2.36(s,3H),1.07(d,J＝8.4Hz,2H),0.73(d,J＝4.4Hz,2H).
实施例57
N-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氟苯甲酰胺57
第一步N-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3，4-二氟苯甲酰胺57
化合物12f(50mg,0.27mmol)溶解于乙酸乙酯中，室温下加入119a(85mg,0.53mmol)、吡啶(127mg,1.60mmol)和1-丙基磷酸酐(50％,509mg,0.80mmol)，升温至70℃，TLC检测，冷却，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，粗品经Prep-TLC纯化得到白色固体状57(32mg,收率36％)。
LC-MS:m/z＝328.2[M+H]+(96.60％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.18-8.06(m,1H),8.00-7.91(m,1H),7.69-7.58(m,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.01-6.93(m,1H),4.37(s,3H),2.55-2.51(m,1H),1.09-0.98(m,2H),0.88-0.80(m,2H).
实施例58
N-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺58
参考实施例57的合成方法，以化合物12f和3-氟苯甲酸为原料，合成得到白色固体标题化合物58(36mg,收率43％)。
LC-MS:m/z＝310.2[M+H]+(94.53％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.98-7.74(m,2H),7.66-7.54(m,1H),7.53-7.38(m,2H),7.15-7.05(m,1H),7.01-6.90(m,1H),4.37(s,3H),2.44-2.26(m,1H),1.10-0.96(m,2H),0.90-0.73(m,2H).
实施例59
N-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺59
参考实施例57的合成方法，以化合物12f和2,4-二氟苯甲酸99a为原料，合成得到黄色固体标题化合物59(57mg,收率68％)。
LC-MS:m/z＝328.1[M+H]+(94.96％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.89-7.76(m,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.39(m,1H),7.29-7.20(m,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),4.36(s,3H),2.49-2.45(m,1H),1.07-1.00(m,2H),0.87-0.79(m,2H).
实施例60
N-(5-环丙基萘-1-基)-2,4-二氟苯甲酰胺60
参照实施例35的第三步合成方法合成得到化合物60(36mg,收率70％)。
LC-MS:m/z＝324.1[M+H]+(98.70％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝15.2Hz,1H),8.40-8.26(m,2H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),7.05-6.96(m,1H),2.42-2.31(m,1H),1.13-1.06(m,2H),0.82-0.75(m,2H).
实施例61
2-氰基-N-(5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺61
参考实施例60的合成方法，以化合物21c和2-氰基-4-氟苯甲酸为原料，合成得到类白色固体标题化合物61(49mg,收率55％)。
LC-MS:m/z＝331.2[M+H]+(99.25％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.65-8.52(m,1H),8.20(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.06-7.97(m,1H),7.75-7.62(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.49-7.28(m,3H),2.49-2.43(m,1H),1.15-1.07(m,2H),0.81-0.73(m,2H).
实施例62
N-(8-环丙基异喹啉-4-基)-4-氟苯甲酰胺62
第一步8-溴-4-碘异喹啉62b
将8-溴异喹啉62a(200mg,0.96mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，加入碘(487mg,1.92mmol)和过氧叔丁醇(260mg,2.88mmol)，加毕，升温至85℃反应6小时，TLC检测。冷却，滴加饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品用乙酸乙酯打浆得黄色固体62b(234mg,收率73％)。
第二步N-(8-溴异喹啉-4-基)-4-氟苯甲酰胺62c
将化合物62b(50mg,0.15mmol)溶于DMF(2mL)中，加入对氟苯甲酰胺(52mg,0.37mmol)、碳酸铯(98mg,0.30mmol)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(17mg,0.12mmol)和碘化亚铜(23mg,0.12mmol)，加毕，氮气保护下升温至90℃反应16小时，TLC检测，冷却，过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到类白色固体标题化合物62c(27mg,收率52％)。
第三步N-(8-环丙基异喹啉-4-基)-4-氟苯甲酰胺62
参照实施例12的第四步的方法合成得到白色固体标题化合物62(5mg,收率21％)。
LC-MS:m/z＝307.1[M+H]+(99.38％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.75(s,1H),8.62(s,1H),8.22-8.13(m,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),7.47-7.37(m,3H),2.71-2.61(m,1H),1.19-1.10(m,2H),0.89-0.79(m,2H).
实施例63
N-(5-环丙基异喹啉-1-基)-3,4-二氟苯甲酰胺63
参照实施例35的第三步合成方法合成得到白色固体标题化合物63(42mg,收率81％)。
LC-MS:m/z＝325.1[M+H]+(93.24％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.86(s,0.5H),11.08(s,0.5H),8.88-8.43(m,1H),8.33-8.09(m,2H),8.04 -7.45(m,5H),2.47-2.31(m,1H),1.15-1.03(m,2H),0.83-0.72(m,2H).
实施例64
N-(5-环丙基异喹啉-1-基)-2,4-二氟苯甲酰胺64
参考实施例63的合成方法，以化合物33c和2,4-二氟苯甲酸99a为原料，合成得到白色固体标题化合物64(25mg,收率48％)。
LC-MS:m/z＝325.1[M+H]+(95.88％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.44-8.28(m,1H),8.17(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.89-7.78(m,1H),7.63-7.55(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.47-7.37(m,1H),7.33-7.17(m,1H),2.48-2.40(m,1H),1.15-1.03(m,2H),0.83-0.70(m,2H).
实施例65
N-(5-环丙基异喹啉-1-基)-3-氟苯甲酰胺65
参考实施例63的合成方法，以化合物33c和3-氟苯甲酸为原料，合成得到白色固体标题化合物65(32mg,收率39％)。
LC-MS:m/z＝307.1[M+H]+(97.41％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(br,1H),8.53-7.75(m,5H),7.65-7.52(m,3H),7.51-7.42(m,1H),2.47-2.35(m,1H),1.14-1.04(m,2H),0.83-0.71(m,2H).
实施例66
3-氰基-N-(5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺66
参考实施例60的合成方法，以化合物21c和3-氰基-4-氟苯甲酸为原料，合成得到白色固体标题化合物66(34mg,收率64％)。
LC-MS:m/z＝331.1[M+H]+(98.08％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.65(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),8.47-8.41(m,1H),8.40-8.35(m,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝9.2Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),1.12-1.05(m,2H),0.78-0.72(m,2H).
实施例67
N-(5-环丙基萘-1-基)-4-氟-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺67
参考实施例60的合成方法，以化合物21c和3-甲砜基-4-氟苯甲酸为原料，合成得到白色固体标题化合物67(43mg,收率70％)。
LC-MS:m/z＝384.1[M+H]+(97.28％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.59-8.54(m,1H),8.53-8.47(m,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝9.2Hz,1H),7.68-7.58(m,2H),7.49-7.40(m,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),3.42(s,3H),2.48-2.40(m,1H),1.12-1.05(m,2H),0.77-0.71(m,2H).
实施例68
N-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺68
参考实施例57的合成方法，以化合物12f和3,5-二氟苯甲酸为原料，合成得到白色固体标题化合物68(79mg,收率45％)。
LC-MS:m/z＝328.1[M+H]+(97.45％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),7.82-7.74(m,2H),7.61-7.53(m,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.02-6.95(m,1H),4.37(s,3H),2.56-2.52(m,1H),1.08-1.00(m,2H),0.88-0.81(m,2H).
实施例69
N-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-2,3-二氟苯甲酰胺69
参考实施例57的合成方法，以化合物12f和2,3-二氟苯甲酸为原料，合成得到白色固体标题化合物69(94mg,收率54％)。
LC-MS:m/z＝328.2[M+H]+(97.42％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.70-7.59(m,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.31(m,1H),7.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),4.36(s,3H),2.50-2.45(m,1H),1.08-0.97(m,2H),0.88-0.79(m,2H).
实施例70
N-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3,4,5-三氟苯甲酰胺70
参考实施例57的合成方法，以化合物12f和3,4,5-三氟苯甲酸为原料，合成得到白色固体标题化合物70(110mg,收率60％)。
LC-MS:m/z＝346.2[M+H]+(96.42％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.07-7.97(m,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.01-6.95(m,1H),4.37(s,3H),2.56-2.52(m,1H),1.07-1.00(m,2H),0.88-0.80(m,2H).
实施例71
N-(2-氯-5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺71
第一步2-氯-5-环丙基萘-1-胺71a
将化合物21c(100mg,0.55mmol)溶于DMF(1mL)中，冷却至0℃，缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(73.4mg,0.55mmol)，加毕，升温反应3小时，TLC检测，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层纯化得棕色固体标题化合物71a(35mg,收率29％)。
LC-MS:m/z＝218.1[M+H]+
第二步N-(2-氯-5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺71
将化合物71a(28mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(26.3mg,0.26mmol)，冷却至0℃，滴加对氟苯甲酰氯(30.9mg,0.20mmol)，加毕，升温至室温，反应3小时，TLC(PE:EA＝10:1,Rf＝0.2)检测反应已完成，加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝50:1-20:1-10:1)纯化得类白色固体标题化合物71(64mg,收率44％)。
LC-MS:m/z＝340.1[M+H]+(95.94％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.45(d,J＝9.2Hz,1H),8.22-8.14(m,2H),7.81-7.72(m,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),2.47-2.40(m,1H),1.13-1.05(m,2H),0.79-0.72(m,2H).
实施例72
N-(7-环丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺72
第一步N-(7-环丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺72
将化合物34b(80mg,0.27mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，室温下加入3-溴丙炔(39mg,0.33mmol)和碳酸钾(75mg,0.54mmol)，室温搅拌，TLC检测，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备HPLC(三氟乙酸)纯化得白色固体72(18mg,收率20％)。
LC-MS:m/z＝334.2[M+H]+(99.10％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.15(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),5.56(d,J＝1.6Hz,2H),3.44(s,1H),2.49-2.44(m,1H),1.10-1.05(m,2H),0.89-0.83(m,2H)
实施例73
N-(7-环丙基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺73
参考实施例94的合成方法，以34b和2-溴甲基四氢呋喃为原料，合成得到灰色固体物73(21mg,收率55％)。
LC-MS:m/z＝380.2[M+H]+(98.09％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.15(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝6.8Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),4.92(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),4.65(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),4.34-4.25(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.63-3.56(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.86-1.73(m,3H),1.06-1.00(m,2H),0.94-0.88(m,1H),0.80-0.74(m,1H).
实施例74
N-(7-环丙基-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺74
参考实施例94的合成方法，以化合物34b和溴代异丁烷为原料，合成得到类白色固体标题化合物74(19mg,收率54％)。
LC-MS:m/z＝352.2[M+H]+(96.57％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.18-8.10(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝9.2Hz,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),4.55(d,J＝7.6Hz,2H),2.40-2.23(m,2H),1.09-1.02(m,2H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H),0.87-0.81(m,2H).
实施例75
N-(1-(氰基甲基)-7-环丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺75
参考实施例94的合成方法，以化合物34b和溴乙腈为原料，合成得到白色固体标题化合物75(18mg,收率54％)。
LC-MS:m/z＝335.2[M+H]+(91.69％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.18-8.12(m,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),5.97(s,2H),2.47-2.40(m,1H),1.15-1.09(m,2H),0.89-0.84(m,2H).
实施例76
N-(7-环丙基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺76
参考实施例94的合成方法，以化合物34b和N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐为原料，合成得到白色固体标题化合物76(21mg,收率57％)。
LC-MS:m/z＝367.2[M+H]+(97.47％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.19-8.09(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),4.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.96-2.82(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.33(s,6H),1.10-1.01(m,2H),0.91-0.84(m,2H).
实施例77
N-(7-环丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺77
第一步N-(7-环丙基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺77
将化合物34b(121mg,0.41mmol)溶于DMF(1mL)中，加入叔丁醇钾(92mg,0.82mmol)和1-碘-3,3,3-三氟丙烷(1836.5mg,8.20mmol)，加毕，微波升温至130℃反应2小时，TLC检测，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品经过Prep-TLC纯化得白色固体标题化合物77(78mg,收率49％)。
LC-MS:m/z＝392.2[M+H]+(99.90％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.20-8.11(m,2H),7.47(t,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.98-6.90(m,1H),6.82(d,J＝6.8Hz,1H),4.55(t,J＝7.2Hz,2H),3.09-2.94(m,2H),2.46-2.36(m,1H),1.05-0.97(m,4H).
实施例78
N-(2-乙酰氨基-5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺78
第一步N-(2-乙酰氨基-5-环丙基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺78
将化合物18(30mg,0.094mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，冷却至0℃，滴加乙酸酐(19.2mg,0.19mmol)，加毕，升至室温反应5小时，反应液有固体析出，TLC(PE:EA＝2:1,Rf＝0.5)检测反应已完成，过滤，收集滤饼得白色固体标题化合物78(14mg,收率41％)。
LC-MS:m/z＝363.1[M+H]+(92.90％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.66(s,1H),8.37(d,J＝9.2Hz,1H),8.20-8.12(m,2H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.33(m,3H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),2.46-2.39(m,1H),2.09(s,3H),1.11-1.04(m,2H),0.78-0.70(m,2H).
实施例79
N-(8-环丙基-2-甲基喹唑啉-4-基)-4-氟苯甲酰胺79
第一步2-氨基-3-溴苯甲酰胺79b
2-氨基-3-溴苯甲酸79a(1.0g,4.63mmol)，氯化铵(792mg,14.82mmol)，1-羟基苯并三唑(HOBT)(813mg,6.02mmol)，DIPEA(3.6g,27.88mmol)，EDCI(1.15g,6.02mmol)依次加入到DMF(15mL)中，室温反应16小时。TLC检测。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到黄色固体标题化合物79b(716mg,收率72％).
LC-MS:m/z＝215.1/217.1[M+H]+
第二步8-溴-2-甲基喹唑啉-4(3H)酮79c
将化合物79b(200mg,0.93mmol)，醋酸(112mg,1.87mmol)和原乙酸三乙酯(453mg,2.79mmol)依次加入到乙醇(5mL)中，加热回流16小时。TLC监控，冷却，浓缩，粗品用甲基叔丁基醚打浆得到白色固体标题化合物79c(125mg,收率56％)。
LC-MS:m/z＝239.1/241.1[M+H]+
第三步8-溴-4-氯-2-甲基喹唑啉79d
将化合物79c(125mg,0.52mmol)和DIPEA(338mg,2.62mmol)加入到无水甲苯(3mL)中，加热至90℃，滴加三氯氧磷(241mg,1.57mmol)。加毕，继续在90℃反应16小时。TLC监控。冷却，浓缩，粗品加饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和乙酸乙酯(10mL)分层，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到白色固体标题化合物79d(106mg,收率79％)。
第四步8-溴-2-甲基喹唑啉-4-胺79e
将化合物79d(106mg,0.41mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，降温至0℃，滴加氨水(1mL,25-28％)，加毕，升至室温反应16小时。TLC(PE:EA＝1:1，新点Rf＝0.3)显示原料转化完全。将反应液浓缩，粗品加水(15mL)稀释，将沉淀过滤，水(5mL)洗，收集滤饼，干燥得到白色固体标题化合物79e(107mg,粗品)。
LC-MS:m/z＝238.0/240.0[M+H]+
第五步8-环丙基-2-甲基喹唑啉-4-胺79f
将化合物79e(107mg,0.45mmol)，环己基硼酸21b(155mg,1.80mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(36mg,0.044mmol)，碳酸铯(293mg,0.90mmol)依次加入到二氧六环(2mL)和水(1mL)中，氮气保护下，升温至95℃反应18小时。TLC监控。冷却，倒入水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到黄色固体标题化合物79f(45mg,两步收率55％)
LC-MS:m/z＝200.2[M+H]+
第六步N-(8-环丙基-2-甲基喹唑啉-4-基)-4-氟苯甲酰胺79
参照实施例35的第三步合成方法合成得到白色固体标题化合物79(55mg,收率74％)
LC-MS:m/z＝322.1[M+H]+(95.74％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.99(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.45(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.19-7.11(m,2H),3.10-3.00(m,1H),2.68(s,3H),1.20-1.13(m,2H),0.86-0.79(m,2H).
实施例80
4-氟-N-(5-丙酰胺邻苯二甲酸-1-基)苯甲酰胺80
第一步N-(5-氨基萘-1-基)丙酰胺80b
将丙酸(210mg,2.84mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入EDCI(606mg,3.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(39mg,0.31mmol)，室温搅拌30分钟后，加入1,5-萘二胺80a(500mg,3.16mmol)，室温搅拌16小时，TLC监控，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得棕色固体标题化合物80b(270mg,收率40％)。
第二步N-(5-氰基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺80
参照实施例35的第三步合成方法合成得灰色固体标题化合物80(22mg,收率18％)。
LC-MS:m/z＝337.1[M+H]+(98.09％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.91(s,1H),8.21-8.12(m,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),2.55-2.51(m,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例81
4-氟-N-(5-(3-甲基丁酰胺基)萘-1-基)苯甲酰胺81
参考实施例80的合成方法，以化合物80a和3-甲基丁酸为原料，合成得到灰色固体标题化合物81(40mg,收率91％)。
LC-MS:m/z＝365.2[M+H]+(97.92％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.96(s,1H),8.23-8.14(m,2H),8.04-7.98(m,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),2.42-2.31(m,2H),2.23-2.10(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例82
N-(5-氰基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺82
第一步N-(5-氰基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺82
将化合物50a(500mg,1.45mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，依次加入氰化锌(256mg,2.17mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(96mg,0.17mmol)和Pd2(dba)3(66mg,0.072mmol)，氮气保护下，加热100℃搅拌16小时，TLC(PE:EA＝5:1,Rf＝0.3)显示原料反应完全，冷却，加水(30mL)淬灭，加乙酸乙酯(50mL)淬灭，室温搅拌30分钟后，硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取(20mL x3)，饱和食盐水(50mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1-3:1)纯化，得棕色固体标题化合物82(410mg,收率97％)。
LC-MS:m/z＝291.1[M+H]+(98.83％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(d,J＝7.2Hz,1H),8.20-8.15(m,2H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(t,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.42(t,J＝8.8Hz,2H).
实施例83
((5-(4-氟苯甲酰胺基)萘-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯83
第一步(5-(4-氟苯甲酰氨基)萘-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯胺83
将化合物82(200mg,0.69mmol)分散于甲醇(10mL)中，室温下加入二碳酸二叔丁酯(226mg,1.04mmol)和雷尼镍(50mg)，在氢气球下，室温搅拌2小时，TLC(PE:EA＝5:1,Rf＝0.2)显示原料反应完全，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化，得棕色固体标题化合物83(205mg,收率75％)。
LC-MS:m/z＝412.2[M+H2O]+(95.42％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.19-8.14(m,2H),8.09-8.04(m,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.44-7.38(m,3H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),1.41(s,9H).
实施例84
4-氟-N-(5-((3-甲基丁酰胺基)甲基)萘-1-基)苯甲酰胺84
第一步(5-(4-氟苯甲酰氨基)萘-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯胺84a
参照实施例27第四步的方法合成得到化合物84a(150mg,收率98％)。
LC-MS:m/z＝293.1[M-H]-
第二步4-氟-N-(5-((3-甲基丁酰胺基)甲基)萘-1-基)苯甲酰胺84
将化合物84a(30mg,0.10mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，加入吡啶(24mg,0.30mmol)，冷却至0℃，滴入异戊酰氯(15mg,0.12mmol)，升至室温搅拌16小时，TLC(PE:EA＝2:1,Rf＝0.2)显示原料少量剩余，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水(20mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-TLC(PE:EA＝1:1)纯化得白色固体标题化合物84(18mg,收率51％)。
LC-MS:m/z＝379.2[M+H]+(94.21％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.37(t,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),8.06-8.01(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.61-7.57(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),2.06-2.01(m,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例85
(5-(4-氟苯甲酰胺基)萘-1-基)氨基甲酸乙酯85
第一步(5-溴萘-1-基)氨基甲酸乙酯85a
将1-氨基-5-溴萘21a(800mg,3.60mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(570mg,7.21mmol)，冷却至0℃，滴入氯甲酸乙酯(430mg,3.96mmol)，升至室温搅拌16小时，TLC(PE:EA＝5:1,Rf＝0.4)显示原料少量剩余，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水(20mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入二氯甲烷(5mL)打浆，得淡粉色固体标题化合物85a(230mg,收率22％)。
LC-MS:m/z＝294.0/296.0[M+H]+
第二步(5-(4-氟苯甲酰胺基)萘-1-基)氨基甲酸乙酯85
将化合物85a(150mg,0.51mmol)溶解于1,4-二氧六环(3mL)，依次加入对氟苯甲酰胺(47mg,0.34mmol)，Xantphos(41mg,0.07mmol)，Pd2(dba)3(31mg,0.056mmol)和碳酸铯(222mg,0.68mmol)，氮气保护下，加热90℃搅拌16小时，TLC(PE:EA＝2:1,Rf＝0.2)显示原料少量剩余，冷却，硅藻土过滤，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水(20mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1-2:1)纯化得白色固体80mg，加入乙酸乙酯(5mL)打浆，收集固体，得白色固体标题化合物85(32mg,收率18％)。
LC-MS:m/z＝353.2[M+H]+(98.60％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.57(s,1H),8.20-8.13(m,2H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.55(m,3H),7.55-7.48(m,1H),7.44-7.37(m,2H),4.17(q,J＝6.8Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例86
(5-(4-氟苯甲酰氨基)萘-1-基)氨基甲酸甲酯86
参考实施例85的合成方法，以化合物21a和氯甲酸甲酯为原料，合成得到白色固体标题化合物86(16mg,收率13％)。
LC-MS:m/z＝339.1[M+H]+(91.25％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.61(s,1H),8.20-8.13(m,2H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.56(m,3H),7.55-7.48(m,1H),7.44-7.37(m,2H),3.71(s,3H).
实施例87
(5-(4-氟苯甲酰胺基)萘-1-基)甲基)氨基甲酸乙酯87
参考实施例84第二步的合成方法，以化合物84a和氯甲酸乙酯为原料，合成得到白色固体标题化合物87(16mg,收率45％)。
LC-MS:m/z＝367.1[M+H]+(97.31％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.17(dd,J＝8.4,6.0Hz,2H),8.09-8.04(m,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(t,J＝5.6Hz,1H),7.61(d,J＝4.8Hz,2H),7.53-7.44(m,2H),7.41(t,J＝8.8Hz,2H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例88
(5-(4-氟苯甲酰氨基)萘-1-基)甲基氨基甲酸甲酯88
参考实施例84第二步的合成方法，以化合物84a和氯甲酸甲酯为原料，合成得到白色固体标题化合物88(12mg,收率34％)。
LC-MS:m/z＝353.2[M+H]+(99.50％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.20-8.13(m,2H),8.08-8.02(m,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(t,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝4.8Hz,2H),7.53-7.44(m,2H),7.43-7.37(m,2H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.58(s,3H).
实施例89
4-氟-N-(4-(3-甲基丁酰胺基)萘-1-基)苯甲酰胺89
第一步4-氟-N-(4-硝基萘-1-基)苯甲酰胺89b
参照实施例34的第二步的方法合成得到黄色固体标题化合物89b(104mg,收率32％)。
LC-MS:m/z＝311.1[M+H]+
第二步N-(4-氨基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺89c
参照实施例1的第一步合成方法合成得到咖啡色固体标题化合物89c(84mg,收率94％)。
LC-MS:m/z＝281.1[M+H]+
第三步4-氟-N-(4-(3-甲基丁酰胺基)萘-1-基)苯甲酰胺89
参考实施例84第二步的合成方法合成得到化合物89(44mg,收率67％)
LC-MS:m/z＝365.2[M+H]+(98.01％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.91(s,1H),8.21-8.13(m,2H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.51(m,3H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),2.37(d,J＝7.2Hz,2H),2.23-2.11(m,1H),1.02(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例90
(4-(4-氟苯甲酰胺基)萘-1-基)甲基)氨基甲酸乙酯90
第一步N-(4-溴萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺90b
参照实施例35的第三步合成方法合成得到化合物90b(261mg,收率8％)。
LC-MS:m/z＝344.0/346.0[M+H]+
第二步N-(4-氰基萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺90c
参照实施例82的合成方法合成得到化合物90c,LC-MS:m/z＝291.1[M+H]+
第三步(4-(4-氟苯甲酰氨基)萘-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯90d
参照实施例83的合成方法合成得到化合物90d(190mg,收率70％)。
LC-MS:m/z＝393.1[M-H]-
第四步(N-(4-(氨甲基)萘-1-基)-4-氟苯甲酰胺90e
参照实施例27第四步的方法合成得到化合物90e(130mg,收率92％)。
第五步(4-(4-氟苯甲酰氨基)萘-1-基)甲基)氨基甲酸乙酯90
参照实施例85第一步的方法合成得到化合物90(14mg,收率22％)。
LC-MS:m/z＝365.1[M-H]-(98.22％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.24-8.12(m,3H),8.06-7.99(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.66-7.50(m,3H),7.49-7.36(m,3H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例91
4-氟-N-(4-((3-甲基丁酰胺基)甲基)萘-1-基)苯甲酰胺91
参考实施例90第五步的合成方法，以化合物90e和异戊酰氯为原料，合成得到白色固体标题化合物91(31mg,收率48％)。
LC-MS:m/z＝379.2[M+H]+(95.05％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.43-8.33(m,1H),8.23-8.09(m,3H),8.06-7.98(m,1H),7.63-7.51(m,3H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,2H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),2.09-1.97(m,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例92
N-(7-环丙基-6-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺92
第一步3-溴-2-氟-4-甲基苯甲醛肟92b
将化合物3-溴-2-氟-4-甲基苯甲醛92a(800mg,3.69mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(1mL)中，室温加入盐酸羟胺(512mg,7.37mmol)和碳酸钠(781mg,7.37mmol)，加毕，反应液25℃搅拌1小时，TLC检测原料反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体标题化合物92b(1.18g,粗品)。
第二步3-溴-2-氟-4-甲基苄腈92c
将化合物92b(1.18g,粗品)溶于氯化亚砜(20mL)中，反应液25℃搅拌1小时，TLC(PE/EA＝10/1,Rf＝0.3)检测原料反应完全。反应液浓缩，除去氯化亚砜，粗品用碳酸氢钠水溶液(40mL)调节pH＝8，乙酸乙酯萃取(40mL x2)，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA/PE＝1/20)纯化得白色固体标题化合物92c(768mg,两步收率97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(dd,J＝7.6,6.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),2.51(s,3H).
第三步3-环丙基-2-氟-4-甲基苄腈92d
参照实施例12的第四步的方法合成得到化合物92d(570mg,收率91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝7.6,6.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),2.49(s,3H),1.67-1.59(m,1H),1.08-1.01(m,2H),0.79-0.71(m,2H).
第四步7-环丙基-6-甲基1H-吲唑-3-胺92e
将化合物92d(752mg,4.29mmol)溶解于正丁醇(10mL)中，室温加入水合肼(80％,3.40g,54.33mmol)，加毕，反应液加热至120℃搅拌20小时，TLC(DCM/MeOH＝30/1,Rf＝0.8)检测有原料剩余，LCMS检测有目标产品。冷却，加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL x3)，水洗(20mLx3)，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/50)纯化得黄色油状标题化合物92e(100mg,收率12％)。
LC-MS:m/z＝188.2[M+H]+
第五步N-(7-环丙基-6-甲基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺92f
参照实施例34的第二步的方法合成得到黄色固体标题化合物92f(121mg,收率73％)。
LC-MS:m/z＝310.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),10.73(s,1H),8.14(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),2.48(s,3H),1.97-1.87(m,1H),1.14-1.05(m,2H),0.67-0.61(m,2H).
第六步N-(7-环丙基-6-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺92
参照实施例72的第四步的方法合成纯化得淡黄色固体标题化合物92(14mg,收率11％)。
LC-MS:m/z＝348.2[M+H]+(93.11％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.14(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.50(s,2H),2.22-2.13(m,1H),1.25-1.17(m,2H),0.73-0.65(m,2H).(苯甲基3H和炔基1H分别被氘代试剂和水峰覆盖)
实施例93
N-(7-环丙基-5-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺93
第一步 3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酰胺93b
将3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸93a(1.5g,6.44mmol)悬浮于无水二氯甲烷(20mL)，氮气保护下降温至0℃，依次滴加草酰氯(1.1g,8.67mmol)和DMF(0.3mL)。加毕，反应液升至室温反应1小时。将反应液浓缩，粗品溶于无水四氢呋喃(10mL)，降温至0℃，滴加氨水(25％-28％,10mL)，滴毕，升至室温反应16小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1,新点Rf＝0.4)显示原料转化完全。将反应液浓缩，将析出的沉淀过滤，水(10mL)洗，收集滤饼，干燥得到白色固体标题化合物93b(1.45g,收率97％)。
第二步 3-溴-2-氟-5-甲基苯腈93c
氮气保护下，将化合物93b(1.39g,5.99mmol)溶于乙腈(20mL)，在室温缓慢滴加三氯氧磷(3.67g,23.94mmol)，滴毕，升温至80℃反应2小时。TLC监控。冷却，浓缩，粗品溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体标题化合物93c(1.25g,收率98％)。
第三步 7-溴-5-甲基吲唑-3-胺93d
参照实施例92的第四步的方法合成得到黄色固体标题化合物93d(516mg,收率39％)。
LC-MS：m/z＝226.0/228.0[M+H]+
第四步 7-溴-3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯93e
将化合物93d(100mg,0.44mmol)和DMAP(11mg,0.090mmol)依次加入到四氢呋喃(4mL)中，加毕，室温滴加二碳酸二叔丁酯(483mg,2.21mmol)。滴毕，继续在室温反应16小时。TLC监控。将反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到发泡状标题化合物93e(194mg,收率83％)。
第五步 3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-7-环丙基-5-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯93f
参照实施例12的第四步的方法合成得到化合物93f(105mg,收率58％)。
LC-MS：m/z＝488.3[M+H]+
第六步 7-环丙基-5-甲基吲唑-3-胺93g
将化合物93f(105mg,0.22mmol)溶于二氧六环(1mL)，室温滴加氯化氢/二氧六环溶液(4M,1mL,4.0mmol)。滴毕，继续在室温反应4小时。TLC监控。将反应液浓缩，粗品用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到褐色液体标题化合物93g，粗品直接用于下一步。
LC-MS：m/z＝188.2[M+H]+
第七步 2-(7-环丙基-5-甲基-1H-吲唑-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮93h
将化合物93g(粗品)溶于二氧六环(1.5mL)，加入邻苯二甲酸酐(35mg,0.24mmol)。加毕，反应液加热至120℃反应4.5小时。TLC(PE:EA＝2:1,新点Rf＝0.4)显示原料转化完全。冷却，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1-2:1)得到浅褐色固体标题化合物93h(48mg,两步收率70％)。
第八步 2-(7-环丙基-5-甲基-1-丙基-2-炔基)-1H-吲唑-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮93i
参照实施例72的方法合成得到黄色固体标题化合物93i(45mg,收率84％)。
LC-MS：m/z＝356.2[M+H]+
第九步 7-环丙基-5-甲基-1-丙基-2-炔基-1-吲唑-3-胺93j
将化合物93i(45mg,0.13mmol)溶于乙醇(1mL)中，滴加水合肼(80％,24mg,0.38mmol)。加毕，室温反应3小时。TLC(PE:EA＝1:1,新点Rf＝0.3)显示原料转化完全。将反应液过滤除去不溶物，滤液浓缩，粗品经pre-TLC(PE:EA＝1:1)纯化得到黄色固体标题化合物93j(15mg,收率53％)。
第十步 N-(7-环丙基-5-甲基-1-丙基-2-炔基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺93
参照实施例34的第二步的方法合成得到化合物93(12.5mg,收率54％)。
LC-MS:m/z＝348.2[M+H]+(95.13％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.14(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.26(s,1H),6.99(s,1H),5.50(d,J＝2.0Hz,2H),3.43-3.39(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.33(s,3H),1.10-1.03(m,2H),0.89-0.83(m,2H).
实施例94
N-(7-环丙基-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺94
第一步 N-(7-环丙基-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺94
参照实施例34的第三步的方法合成得到目标化合物94(28mg,收率82％)。
LC-MS:m/z＝342.1[M+H]+(96.78％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.15(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝6.8Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),5.12(t,J＝4.7Hz,1H),5.05(t,J＝4.4Hz,1H),4.94(t,J＝4.8Hz,1H),4.83(t,J＝4.4Hz,1H),2.40-2.32(m,1H),1.08-1.02(m,2H),0.87-0.82(m,2H).
实施例95
N-(7-环丙基-1-(3-氟丙基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺95
参考实施例94的合成方法，以化合物34b和1-溴-3-氟丙烷为原料，合成得到白色固体标题化合物95(21mg,收率59％)。
LC-MS:m/z＝356.2[M+H]+(99.17％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.19-8.11(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝6.8Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),4.87(t,J＝7.2Hz,2H),4.64(t,J＝5.6Hz,1H),4.52(t,J＝5.6Hz,1H),2.44-2.20(m,3H),1.09-1.01(m,2H),0.89-0.82(m,2H).
实施例96
N-(1-(丁-2-炔-1-基)-7-环丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺96
参考实施例72的合成方法，以化合物34b和1-溴-2-丁炔为原料，合成得到白色固体标题化合物96(10mg,收率29％)。
LC-MS:m/z＝348.2[M+H]+(99.43％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.19-8.12(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝9.2Hz,2H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),5.50(d,J＝2.4Hz,2H),2.48-2.45(m,1H),1.77(t,J＝2.0Hz,3H),1.11-1.03(m,2H),0.91-0.83(m,2H).
实施例97
N-(7-环丙基-1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺97
第一步N-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-环丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺97a
参照实施例34的第三步的方法合成得到黄色固体标题化合物97a(97mg,收率63％)。
LC-MS:m/z＝454.3[M+H]+
第二步N-(7-环丙基-1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺97
将化合物97a(110mg,0.24mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，冷却至0℃，加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(4M,1mL)，加毕，升温至室温反应3小时，TLC(PE:EA＝1:1,Rf＝0.1)检测反应已完成。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，打浆，过滤，收集滤饼，干燥得白色固体标题化合物97(81mg,收率99％)。
LC-MS:m/z＝340.2[M+H]+(99.39％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.19-8.10(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝8.9Hz,2H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.00-6.94(m,1H),4.96(t,J＝5.2Hz,1H),4.81(t,J＝6.4Hz,2H),3.85(q,J＝6.0Hz,2H),2.57-2.53(m,1H),1.07-1.00(m,2H),0.88-0.80(m,2H).
实施例98
N-(7-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺98
第一步N-(7-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺98
将化合物97(30mg,0.09mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入碘化亚铜(8mg,0.04mmol)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯(68mg,0.35mmol)，加毕，氮气保护，微波加热至100℃反应30分钟，TLC(PE:EA＝1:1,Rf＝0.6)检测反应已完成。将冷却，倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-TLC(PE:EA＝3:1)纯化得淡黄色固体标题化合物98(9mg,收率26％)。
LC-MS:m/z＝390.2[M+H]+(95.26％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.18(s,1H),8.17-8.11(m,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.04-6.97(m,1H),5.05(t,J＝5.2Hz,2H),4.59(t,J＝5.6Hz,2H),2.44-2.34(m,1H),1.09-1.01(m,2H),0.89-0.81(m,2H)
实施例99
N-(7-环丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺99
第一步2,4-二氟苯甲酰氯99b
将2,4-二氟苯甲酸99a(150mg,0.95mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入催化量N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，冷却至0℃，滴入草酰氯(242mg,1.91mmol)，升至室温搅拌2小时，TLC显示原料反应完全，浓缩，得无色油状物标题化合物99b(165mg,收率98％)。
第二步N-(7-环丙基-1H-吲唑-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺99c
参照实施例34的第二步的方法合成得到白色固体标题化合物99c(140mg,收率86％)。
第三步N-(7-环丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺99
参照实施例72的方法合成得到白色固体标题化合物99(13mg,收率19％)。
LC-MS:m/z＝352.1[M+H]+(96.39％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),7.11-7.06(m,1H),5.57(d,J＝1.6Hz,2H),2.83(t,J＝2.4Hz,1H),2.57-2.48(m,1H),1.13-1.06(m,2H),0.92-0.86(m,2H).
实施例100
N-(7-环丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氟苯甲酰胺100
参考实施例99的合成方法，以3,4-二氟苯甲酸119a为原料，合成得到白色固体标题化合物100(18mg,收率27％)。
LC-MS:m/z＝352.2[M+H]+(98.92％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.17-8.10(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.69-7.60(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),5.56(d,J＝2.0Hz,2H),3.44(t,J＝2.4Hz,1H),2.49-2.44(m,1H),1.11-1.05(m,2H),0.89-0.84(m,2H).
实施例101
4-氟-N-(7-(1-甲基环丙基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺101
第一步7-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-3-胺101a
7-溴-1H-吲唑-3-胺12a(300mg,1.41mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，依次加入异丙烯三氟硼酸钾(313mg,2.12mmol)，碳酸钠(373mg,3.52mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(58mg,0.07mmol)，氮气保护下，加热至100℃搅拌16小时，TLC(PE:EA＝1:1,Rf＝0.2)显示原料反应完全，冷却，硅藻土过滤，乙酸乙酯(10mL)洗，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水(20mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝3:1-1:2)纯化得棕色油状标题化合物101a(220mg,收率90％)。
LC-MS:m/z＝174.2[M+H]+
第二步3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-7-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯101b
将化合物101a(1.00g,5.77mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(0.14g,1.15mmol)，冷却至0℃，滴加二碳酸二叔丁酯(6.30g,28.85mmol)，升至室温搅拌16小时后，TLC(PE:EA＝10:1,Rf＝0.3)显示原料反应完全，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水(20mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得淡黄色固体标题化合物101b(1.63g,收率60％)。
LC-MS:m/z＝218.1[M-255]+
第三步(7-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯101c
将化合物101b(0.90g,1.90mmol)溶解于无水1,2-二氯乙烷(5mL)中，冷却至0℃，滴加二乙基锌(38.0mL,1.0M in四氢呋喃)，在此温度搅拌30分钟后，滴加二碘甲烷(2.54g,9.50mmol)，加毕，升至室温搅拌16小时，TLC(PE:EA＝2:1,Rf＝0.4)显示原料反应完全，将反应液缓慢滴入饱和氯化铵水溶液(30mL)中淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL x3)，饱和食盐水(30mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得淡黄色固体标题化合物101c(258mg,收率35％)。
LC-MS:m/z＝288.1[M+H]+
第四步7-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-3-胺101d
参照实施例27第四步的方法合成得到化合物101d(165mg,收率98％)。
LC-MS:m/z＝188.2[M+H]+
第五步4-氟-N-(7-(1-甲基环丙基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺101e
参照实施例34的第二步的方法合成得白色固体标题化合物101e(84mg,收率31％)。
LC-MS:m/z＝310.2[M+H]+
第六步N-(7-(二氟甲基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺101
参照实施例72的方法合成纯化得白色固体标题化合物101(18mg,收率19％)。
LC-MS:m/z＝348.2[M+H]+(99.38％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.19-8.12(m,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,3H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),5.54(s,2H),3.41-3.38(m,1H),1.50(s,3H),1.11-0.90(m,4H).
实施例102
N-(7-(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺102
第一步1-溴-3-(二氟甲氧基)-2-氟苯102b
将化合物3-溴-2-氟苯酚102a(1.3g,6.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温加入二氟氯乙酸钠(2.0g,13.12mmol)和碳酸铯(4.4g,13.50mmol)，加毕，反应液加热至80℃反应2小时，TLC(PE/EA＝10/1,Rf＝0.6)检测原料反应完全。冷却，加水(160mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL x2)，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状标题化合物102b(1.58g,收率96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.39(m,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.56(t,J＝72.8,1H).
第二步3-(二氟甲氧基)-2-氟苯腈102c
参照实施例82的合成方法合成得到化合物102c,(901mg,收率73％)。
第三步7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-胺102d
参照实施例92的第四步的方法合成得到淡黄色油状标题化合物102d(736mg,收率77％)。
LC-MS:m/z＝200.1[M+H]+
第四步N-(7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺102e
参照实施例34的第二步的方法合成得到黄色固体标题化合物102e(405mg,收率84％)。
LC-MS:m/z＝322.1[M+H]+
第五步N-(7-(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺102
参照实施例72的方法合成得到淡黄色固体标题化合物102(38mg,换算得收率29％)。
LC-MS:m/z＝360.1[M+H]+(99.64％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.16(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝73.2Hz,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.27-7.22(m,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),5.31(d,J＝2.0Hz,2H),3.42-3.38(m,1H).
实施例103
4-氟-N-(7-甲氧基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺103
第一步7-甲氧基1H吲唑-3-胺103b
参照实施例92的第四步的方法合成得到黄色发泡状标题化合物103b(231mg,收率72％)。
LC-MS:m/z＝164.1[M+H]+
第二步4-氟-N-(7-甲氧基-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺103c
参照实施例34的第二步的方法合成得到白色固体标题化合物103c(146mg,收率69％)。
LC-MS:m/z＝286.1[M+H]+
第三步4-氟-N-(7-甲氧基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺103
参照实施例72的方法合成得白色固体标题化合物103(49mg,收率72％)。
LC-MS:m/z＝324.1[M+H]+(94.35％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.19-8.10(m,2H),7.38(t,J＝9.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),5.36(d,J＝2.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.37-3.34(m,1H).
实施例104
4-氟-N-(7-异丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺104
第一步7-异丙基-1H-吲唑-3-胺104a
参照实施例1的第一步合成方法合成得到棕色固体标题化合物104a(140mg,收率87％)。
LC-MS:m/z＝176.2[M+H]+
第二步4-氟-N-(7-异丙基-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺104b
参照实施例34的第二步的方法合成得到白色固体标题化合物104b(81mg,收率80％)。
LC-MS:m/z＝298.2[M+H]+
第三步4-氟-N-(7-异丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺104
参照实施例72的方法合成得白色固体标题化合物104(15mg,收率17％)。
LC-MS:m/z＝336.2[M+H]+(94.17％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.18-8.12(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.35(m,3H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),5.34(d,J＝2.4Hz,2H),3.78-3.70(m,1H),3.47(t,J＝2.0Hz,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例105
N-(7-(二氟甲基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺105
第一步2-氟-3-甲酰基苄腈105b
将3-溴-2氟苯腈105a(1.00g,5.00mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)中，冷却至0℃，滴入异丙基溴化镁(3.0mL,6.00mmol,2.0M in四氢呋喃)，滴毕，升至室温搅拌1小时后，冷却至0℃，滴入DMF(1.09g,14.95mmol)，升至室温搅拌3小时，TLC(PE:EA＝20:1,Rf＝0.2)显示原料反应完全，反应液冷却至0℃，加饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水(20mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝50:1-20:1)纯化得淡黄色固体标题化合物105b(616mg,收率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(s,1H),8.17-8.11(m,1H),7.94-7.88(m,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H).
第二步3-(二氟甲基)-2-氟苯腈105c
将化合物105b(313mg,2.10mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，滴入二乙胺基三氟化硫(1692mg,10.50mmol)，升至室温搅拌3小时，TLC(PE:EA＝20:1,Rf＝0.3)显示原料反应完全，反应液冷却至0℃，将反应液缓慢滴加至饱和碳酸钠水溶液(30mL)中淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水(20mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得无色油状标题化合物105c(260mg,收率72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(t,J＝7.2Hz,1H),7.78(t,J＝6.8Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(t,J＝54.4Hz,1H).
第三步7-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-胺105d
参照实施例92的第四步的方法合成得到淡黄色固体标题化合物105d(235mg,收率84％)。
LC-MS:m/z＝184.1[M+H]+
第四步N-(7-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺105e
参照实施例34的第二步的方法合成得到白色固体标题化合物105e(126mg,收率75％)。
LC-MS:m/z＝306.1[M+H]+
第五步N-(7-(二氟甲基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺105
参照实施例72的方法合成纯化得白色固体标题化合物105(39mg,收率28％)。
LC-MS:m/z＝344.1[M+H]+(98.82％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.20-8.13(m,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.37(m,3H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),5.33(d,J＝1.6Hz,2H),3.40(s,1H).
实施例106
N-(7-环丙基-5-氟-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺106
第一步2-环丙基-4-氟-6-甲基苯胺106b
将化合物2-溴-4-氟-6-甲基苯胺106a(500mg,2.45mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，加入环丙基三氟硼酸钾(725mg,4.90mmol)、碳酸铯(2395mg,7.35mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(40mg,0.05mmol)，加毕，氮气保护性加热至100℃反应16小时，TLC(PE:EA＝4:1,Rf＝0.3)检测反应已完成。冷却，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝30:1-20:1-15:1)纯化得黄色油状标题化合物106b(352mg,收率87％)。
LC-MS:m/z＝166.1[M+H]+
第二步7-环丙基-5-氟-1H-吲唑106c
将化合物106b(350mg,2.12mmol)溶于醋酸(2mL)和水(1mL)中，冷却至0℃加入亚硝酸钠(175mg,2.54mmol)，加毕，升至室温反应1小时，TLC(PE:EA＝4:1,Rf＝0.2)检测反应已完成，将反应液浓缩，粗品经过硅胶柱层析(PE:EA＝20:1-10:1-5:1)纯化得黄色固体标题化合物106c(245mg,收率66％)。
第三步7-环丙基-5-氟-3-碘-1H-吲唑106d
将化合物106c(195mg,1.11mmol)溶于DMF(2mL)中，加入碘(421mg,1.66mmol)和氢氧化钾(187mg,3.33mmol)，加毕，室温反应3小时，TLC检测，加水稀释，乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1-10:1-8:1)纯化得黄色固体标题化合物106d(280mg,收率84％)。
LC-MS:m/z＝303.0[M+H]+
第四步7-环丙基-5-氟-3-碘-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑106e
将化合物106d(230mg,0.76mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(256mg,3.04mmol)和对甲苯磺酸(13mg,0.076mmol)，加毕，升温至80℃反应16小时，TLC(PE:EA＝4:1,Rf＝0.6)检测反应已完成，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得白色固体标题化合物106e(174mg,收率59％)。
第五步N-(7-环丙基-5-氟-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺106f
将化合物106e(160mg,0.41mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入对氟苯甲酰胺(68mg,0.49mmol)、碳酸铯(401mg,1.23mmol)、XantPhos(47mg,0.08mmol)和Pd2(dba)3(38mg,0.04mmol)，加毕，氮气保护下升温至100℃反应16小时，TLC检测反应已完成。冷却，倒入水(30mL)中，乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得黄色固体标题化合物106f(68mg,收率42％)。
LC-MS:m/z＝398.2[M+H]+
第六步N-(7-环丙基-5-氟-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺106g
参照实施例27第四步的方法合成得到化合物106g(52mg,收率98％)。
第七步N-(7-环丙基-5-氟-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺106
参照实施例72的方法合成得到白色固体标题化合物106(12mg,收率21％)。
LC-MS:m/z＝352.1[M+H]+(95.32％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.19-8.10(m,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.30-7.23(m,1H),7.09-7.03(m,1H),5.53(s,2H),3.51-3.45(m,1H),2.48-2.46(m,1H),1.15-1.06(m,2H),0.96-0.89(m,2H).
实施例107
N-(6-氯-7-环丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺107
第一步3-溴-4-氯-2-氟苯胺107b
将3-溴-2-氟苯胺107a(5.0g,26.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(3.5g,26.31mmol)，加毕，反应液25℃反应3小时，TLC检测反应完全(石油醚:乙酸乙酯＝10:1,Rf＝0.5)。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得棕色油状物标题化合物107b(3.7g,收率63％)。
第二步3-溴-4-氯-2-氟苯甲腈107c
将化合物107b(1.0g,4.46mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入四氟硼酸亚硝(794mg,6.68mmol)加毕，反应液25℃反应1小时，加入氰化亚铜(803mg,8.97mmol)和四氟硼酸铜(1.4g,8.97mmol)的水溶液(5mL)，加毕，反应液室温反应2小时，TLC检测反应完全(石油醚:乙酸乙酯＝20:1,Rf＝0.6)。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得棕色固体标题化合物107c(429mg,收率41％)。
第三步4-氯-3-环丙基-2-氟苯甲腈107d
参照实施例12的第四步的方法合成得棕色油状物标题化合物107d(298mg,收率83％)
第四步6-氯-7-环丙基-1H-吲唑-3-胺107e
参照实施例92的第四步的方法合成得白色固体标题化合物107e(78mg,收率25％)
LC-MS:m/z＝208.1[M+H]+
第五步N-(6-氯-7-环丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺107f
参照实施例34的第二步的方法合成得到粉色粉末状固体标题化合物107f(92mg,收率74％)
LC-MS:m/z＝330.1[M+H]+
第五步N-(6-氯-7-环丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺107
参照实施例72的方法合成得白色粉末状固体标题化合物107(22mg,收率21％)。
LC-MS:m/z＝368.1[M+H]+(99.59％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.83(s,1H),8.20-8.09(m,4H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.31(m,5H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.53(d,J＝2.0Hz,2H),5.21(d,J＝2.4Hz,2H),3.47(t,J＝2.4Hz,1H),3.41-3.40(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.70-1.61(m,2H),1.35-1.26(m,2H),1.08-1.00(m,2H),0.89-0.78(m,2H).
实施例108
N-(5-氯-7-环丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺108
第一步4-氯-2-环丙基-6-甲基苯胺108b
将2-溴-4-氯-6-甲基苯胺108a(3.0g,13.60mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)和水(4mL)的混合溶液中，依次加入环丙基三氟硼酸钾(4.0g,27.21mmol)、碳酸铯(13.3g，40.81mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(220mg，0.27mmol)，加毕，氮气保护下反应液加热至100℃反应16小时，TLC检测反应完全(石油醚:乙酸乙酯＝5:1,Rf＝0.5)。冷却，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)纯化得棕色固体标题化合物108b(1.7g,收率69％)。
LC-MS:m/z＝182.1[M+H]+
第二步5-氯-7-环丙基-1H-吲唑108c
将化合物108b(1.2g,6.60mmol)溶于醋酸(10mL)中，缓慢分批加入亚硝酸钠(501mg，7.26mmol)，加毕，反应液在25℃反应1小时，TLC检测反应完全(石油醚:乙酸乙酯＝5:1,Rf＝0.3)。反应液直接浓缩得黄色固体标题化合物108c(1.7g,粗品)，直接投入下一步使用。
LC-MS:m/z＝193.1[M+H]+
第三步5-氯-7-环丙基-3-碘-1H-吲唑108d
将化合物108c(1.7g,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入氢氧化钾(1.5g，26.47mmol)和碘(3.4g,13.23mmol)，加毕，反应液25℃反应1小时，TLC检测反应完全(石油醚:乙酸乙酯＝7:1,Rf＝0.5)。反应液加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)纯化得黄色固体标题化合物108d(1.6g,两步收率76％)。
LC-MS:m/z＝319.0[M+H]+
第四步5-氯-7-环丙基-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑108e
将化合物108d(1.36g,4.26mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(539mg,6.40mmol)和对甲基苯磺酸(74mg,0.43mmol)，加毕，反应液加热至80℃反应12小时，TLC检测反应完全(石油醚:乙酸乙酯＝10:1,Rf＝0.6)。冷却，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(40mL)萃取，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)纯化得黄色固体标题化合物108e(1.4g,收率58％)。
第五步N-(5-氯-7-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺108f
将化合物108e(360mg,0.89mmol)和对氟苯甲酰胺(149mg,1.07mmol)溶于干燥甲苯(10mL)中，依次加入碳酸铯(882mg,2.68mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(206mg，0.36mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(164mg，0.18mmol)，加毕，氮气保护，反应液加热至100℃反应16小时，TLC检测反应完全(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,Rf＝0.4)。冷却，加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(30mL)萃取，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得白色固体标题化合物108f(293mg,收率79％)。
LC-MS:m/z＝414.3[M+H]+
第六步N-(5-氯-7-环丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺108g
参照实施例27第四步的方法合成得到化合物108g(196mg,收率83％)。
LC-MS:m/z＝330.1[M+H]+
第七步N-(5-氯-7-环丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺108
参照实施例72的方法合成得白色固体标题化合物108(21mg,收率18％)。
LC-MS:m/z＝368.1[M+H]+(99.31％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.15(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.14(s,1H),5.54(d,J＝2.0Hz,2H),3.47(s,1H),2.49-2.44(m,1H),1.13-1.06(m,2H),0.95-0.89(m,2H).
实施例109
4-氟-N-(7-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺109
第一步7-甲基-1H-吲唑-3-胺109b
参照实施例92的第四步的方法合成得到黄色粉末标题化合物109b(214mg,收率19％)。
LCMS:m/z＝148.1[M+H]+
第二步4-氟-N-(7-甲基-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺109c
参照实施例34的第二步的方法合成得到黄色粉末标题化合物109c(163mg,收率89％)。
LCMS:m/z＝270.1[M+H]+
第三步4-氟-N-(7-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺109
参照实施例72的方法合成得到白色粉末标题化合物109(20mg,收率15％)。
LC-MS:m/z＝308.1[M+1]+(98.45％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.15(dd,J＝8.0,5.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝6.8Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),5.38(s,2H),3.48(s,1H),2.80(s,3H).
实施例110
N-(7-乙基-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺110
第一步7-乙烯基-1H-吲唑-3-胺110a
将7-溴-1H-吲唑-3-胺12a(300mg,1.41mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钠(374mg,3.53mmol)和乙烯三氟硼酸钾(284mg,2.12mmol)，加毕，氮气保护下，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(58mg,0.071mmol)，加毕，反应液升至100℃反应16小时，LCMS显示原料反应完全。冷却，加水稀释，乙酸乙酯(萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得黄棕色固体标题化合物110a(169mg,收率75％)。
LCMS:m/z＝160.1[M+H]+
第二步7-乙基-1H-吲唑-3-胺110b
参照实施例1的第一步合成方法合成得到黄色粉末标题化合物110b(136mg,收率79％)。
LCMS:m/z＝162.1[M+H]+
第三步N-(7-乙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺110c
参照实施例34的第二步的方法合成得到黄棕色粉末标题化合物110c(177mg,收率74％)。
LCMS:m/z＝284.2[M+H]+
第四步N-(7-乙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺110
参照实施例72的方法合成得类白色粉末标题化合物110(22mg,收率17％)。
LC-MS:m/z＝322.2[M+1]+(96.19％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.15(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),5.33(d,J＝2.4Hz,2H),3.47(t,J＝2.4Hz,1H),3.18(t,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例111
4-氟-N-(7-氟-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺111
第一步7-氟-1H-吲唑-3-胺111b
参照实施例92的第四步的方法合成得类白色粉末标题化合物111b(1g,收率92％)。
LCMS:m/z＝152.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(dd,J＝11.6,7.6Hz,1H),6.93-6.80(m,1H),5.49(s,2H).
第二步4-氟-N-(7-氟-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺111c
参照实施例34的第二步的方法合成得到淡粉色粉末标题化合物111c(338mg,收率93％)。
LCMS:m/z＝274.1[M+H]+
第三步4-氟-N-(7-氟-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺111
参照实施例72的方法合成得棕黄色粉末标题化合物111(93mg,收率58％)。
LC-MS:m/z＝310.1[M-1]-(93.54％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.15(dd,J＝8.8Hz,5.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.31(dd,J＝12.4,7.6Hz,1H),7.16-7.09(m,1H),5.29(d,J＝2.4Hz,2H),3.45(t,J＝2.4Hz,1H).
实施例112
N-(7-氯-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺112
第一步7-氯-1H-吲唑-3-胺112b
参照实施例92的第四步的方法合成得到类白色粉末标题化合物112b(830mg,收率77％)。
LCMS:m/z＝168.1[M+H]+
第二步N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺112c
参照实施例34的第二步的方法合成得到类白色粉末标题化合物112c(329mg,收率47％)。
第三步N-(7-氯-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺112
参照实施例72的方法合成得白色粉末标题化合物112(25mg,收率21％)。
LC-MS:m/z＝328.1[M+1]+(96.39％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.16(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(t,J＝8.4Hz,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),5.49(s,2H),3.44(s,1H).
实施例113
N-(7-环丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺113
第一步2-溴-3-氟异烟酰氯113b
参照实施例99的第一步的方法合成得到化合物113b(2.65g,收率98％)。
第二步2-溴-3-氟异烟酰胺113c
将化合物113b(2.65g,0.35mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)，冷却至0℃，滴加氨水(25％-28％,20mL)中，滴毕，升至室温搅拌1小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1,Rf＝0.5)显示原料反应完全。将反应液浓缩，将析出的沉淀过滤，水(10mL)洗，收集滤饼，干燥得白色固体标题化合物113c(1.90g,收率78％)。
LC-MS:m/z＝219.0/221.0[M+H]+
第三步2-溴-3-氟异烟腈113d
参照实施例93的第二步的方法合成得到化合物113d(1.22g,收率70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.53-7.48(m,1H).
第四步2-环丙基-3-氟异烟腈113e
参照实施例12的第四步的方法合成得到化合物113e(810mg,收率86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(t,J＝4.8Hz,1H),2.42-2.33(m,1H),1.18-1.10(m,4H).
第五步7-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-胺113f
参照实施例92的第四步的方法合成得到黄色固体标题化合物113f(0.67g,收率77％)。
LC-MS:m/z＝175.1[M+H]+
第六步N-(7-环丙基-1H-[3,4-c]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺113g
参照实施例34的第二步的方法合成得到白色固体标题化合物113g(220mg,收率86％)。
LC-MS:m/z＝297.1[M+H]+
第七步N-(7-(二氟甲基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺113
参照实施例72的方法合成得白色固体标题化合物113(26mg,收率29％)，另一产物经prep-HPLC(三氟乙酸)纯化得白色固体标题化合物113-P1(32mg,收率35％)。
化合物113：
LC-MS:m/z＝335.1[M+H]+(99.31％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.15(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(d,J＝5.6Hz,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),5.59(d,J＝2.0Hz,2H),3.54(s,1H),2.83-2.74(m,1H),1.22-1.17(m,2H),1.15-1.08(m,2H).
化合物113-P1：
LC-MS:m/z＝335.1[M+H]+(99.83％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.18(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.77(d,J＝6.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,2H),5.52(d,J＝2.0Hz,2H),3.59(s,1H),2.87-2.78(m,1H),1.87-1.75(m,2H),1.58-1.48(m,2H).
实施例114
N-(7-(二氟甲氧基)-5-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺114
第一步2-氟-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈114a
将化合物93c(300mg,1.40mmol),联硼酸频那醇酯(463mg,1.82mmol)，乙酸钾(276mg,2.84mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(58mg,0.070mmol)依次加入到二氧六环(8mL)中，氮气保护下加热至90℃反应2小时。TLC(PE:EA＝20:1,新点Rf＝0.1)显示原料转化完全。冷却，过滤，乙酸乙酯(15mL)洗涤，滤液浓缩，粗品加水(15mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品标题化合物114a，直接用于下一步。
第二步2-氟-3-羟基-5-甲基苯腈114b
将化合物114a(粗品)溶于四氢呋喃(5mL)中，降温至0℃，依次加入碳酸氢钠(471mg,5.61mmol)和双氧水(30％,2mL)，加毕，升至室温反应1.5小时。反应液加水(15mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并的有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE：EA＝10:1-5:1)纯化得到白色固体标题化合物114b(139mg,两步收率66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.13-7.05(m,2H),2.24(s,3H).
第三步3-二氟甲氧基-2-氟-5-甲基苯腈114c
参照实施例102的第一步的方法合成得到黄色油状标题化合物114c(134mg,收率72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝
72.4Hz,1H),2.35(s,3H).
第四步7-二氟甲氧基-5-甲基吲唑-3-胺114d
参照实施例92的第四步的方法合成得到黄色固体标题化合物114d(114mg,收率80％)。
LC-MS:m/z＝214.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),7.33(s,1H),7.26(t,J＝74.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.32(s,2H),2.35(s,3H).
第五步N-(7-(二氟甲氧基)-5-甲基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺114e
参照实施例34的第二步的方法合成得到淡黄色固体标题化合物114e(167mg,收率94％)。
LC-MS:m/z＝336.1[M+H]+
第六步N-(7-(二氟甲氧基)-5-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺114
参照实施例72的方法合成得到白色固体标题化合物114(18mg,收率32％)。
LC-MS:m/z＝374.1[M+H]+(99.91％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.15(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.62-7.21(m,4H),7.09(s,1H),5.26(d,J＝2.4Hz,2H),3.40-3.37(m,1H),2.40(s,3H).
实施例115
N-(7-(二氟甲氧基)-5-甲基-1-丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺115
第一步N-(7-(二氟甲氧基)-5-甲基-1-丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺115
将化合物114e(30mg,0.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，混合液降至0℃，加入钠氢(60％,7mg,0.18mmol)，搅拌十分钟后，加入溴丙烷(22mg,0.18mmol)，加毕，反应液升至25℃反应16小时，TLC监测。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-TLC纯化得类白色粉末标题化合物115(7mg,收率20％)。
LC-MS:m/z＝378.1[M+1]+(99.83％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.14(dd,J＝8.0,6.0Hz,2H),7.64-7.24(m,4H),7.03(s,1H),4.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,3H),1.89-1.76(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例116
N-(7-环丙基-5-甲基-1-丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺116
第一步N-(7-环丙基-5-甲基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺116a
参照实施例34的第二步的方法合成得到黄色固体标题化合物116a(390mg,收率83％)。
LC-MS:m/z＝310.1[M+H]+
第二步N-(7-环丙基-5-甲基-1-丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺116
参照实施例115的方法合成纯化得白色固体标题化合物116(16mg,收率47％)。
LC-MS:m/z＝352.2[M+H]+(97.18％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.18-8.09(m,2H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.22(s,1H),6.95(s,1H),4.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.37-2.29(m,4H),1.93-1.81(m,2H),1.07-1.00(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H),0.87-0.81(m,2H).
实施例117
N-(7-(二氟甲氧基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺117
第一步N-(7-(二氟甲氧基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺117
参照实施例115的方法合成得白色固体标题化合物117(17mg,收率50％)。
LC-MS:m/z＝364.1[M+H]+(99.69％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.18-8.11(m,2H),7.65-7.26(m,4H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.45(t,J＝7.2Hz,2H),1.90-1.80(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例118
4-氟-N-(7-甲氧基-1-丙基-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺118
参照实施例115的方法合成得淡黄色固体标题化合物118(15mg,收率42％)。
LC-MS:m/z＝328.1[M+H]+(98.26％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.18-8.09(m,2H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),4.49(t,J＝6.8Hz,2H),3.96(s,3H),1.89-1.77(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例119
N-(7-环丙基-5-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氟苯甲酰胺119
第一步3,4-二氟苯甲酰氯119b
参照实施例99的第一步的方法合成得到无色油状物标题化合物119b(90mg,收率100％)。
第二步N-(7-环丙基-5-甲基-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氟苯甲酰胺119c
参照实施例34的第二步的方法合成得到黄色固体标题化合物119c(63mg,收率57％)。
第三步N-(7-环丙基-5-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氟苯甲酰胺119
参照实施例72的方法合成得到白色固体标题化合物119(18mg,收率26％)。
LC-MS:m/z＝366.2[M+H]+(99.14％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.15-8.08(m,1H),7.99-7.94(m,1H),7.63(dd,J＝18.8,8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.00(s,1H),5.51(d,J＝2.0Hz,2H),3.36-3.29(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.33(s,3H),1.09-1.02(m,2H),0.88-0.82(m,2H).
实施例120
N-(7-(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氟苯甲酰胺120
第一步N-(7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氟苯甲酰胺120a
参照实施例34的第二步的方法合成得白色固体标题化合物120a(81mg,收率80％)。
第二步N-(7-(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氟苯甲酰胺120
参照实施例72的方法合成纯化得白色固体标题化合物120(15mg,收率17％)。
LC-MS:m/z＝378.1[M+H]+(99.81％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.18-8.09(m,1H),8.01-7.94(m,1H),7.70-7.23(m,4H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),5.31(d,J＝2.0Hz,2H),3.41-3.40(m,1H).
实施例121
N-(7-环丙基-5-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺121
第一步2-溴-3-氟-6-甲基异烟醛121b
2-溴-3-氟-6-甲基吡啶121a(1.0g,5.26mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，降温至-60℃，滴加二异丙基氨基锂(2M,3.9mL,7.80mmol)，滴毕，继续在-60℃反应1小时，滴加DMF(577mg,7.89mmol)。反应液逐步升至室温反应2小时。TLC检测。滴加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体标题化合物121b(1.53g,粗品)。
第二步2-溴-3-氟-6-甲基异烟醛肟121c
参照实施例92的第一步的方法合成得到黄色固体标题化合物121c(1.19g,粗品)。
第三步2-溴-3-氟-6-甲基异烟腈121d
参照实施例92的第二步的方法合成得到黄色固体标题化合物121d(494mg,三步收率44％)。
第四步2-环丙基-3-氟-6-甲基异烟腈121e
参照实施例12的第四步的方法合成得到黄色固体标题化合物121e(129mg,收率100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝4.0Hz,1H),2.42(d,J＝0.8Hz,3H),2.36-2.28(m,1H),1.11-1.05(m,2H),1.03-0.98(m,2H).
第五步7-环丙基-5-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺121f
参照实施例92的第四步的方法合成得到黄色固体标题化合物121f(67.7mg,收率49％)。
LC-MS：m/z＝189.2[M+H]+
第六步N-(7-环丙基-5-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺121g
参照实施例34的第二步的方法合成得到白色固体标题化合物121g(77mg,收率69％)。
LC-MS：m/z＝311.1[M+H]+
第七步N-(7-环丙基-5-甲基-1-丙基-2-炔基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺121
参照实施例72的方法合成得到黄色固体标题化合物121(52mg,收率60％)。
LC-MS:m/z＝349.1[M+H]+(99.34％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.15(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.47-7.34(m,3H),5.59(d,J＝2.0Hz,2H),3.55(s,1H),2.84-2.74(m,1H),2.51(s,3H),1.27-1.21(m,2H),1.21-1.14(m,2H).
实施例122
N-(5-氰基-7-(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺122
第一步5-溴-2-氟-3-羟基苯甲酸122b
参照实施例114的第二步的方法合成得到化合物122b(0.86g,收率96％)。
LC-MS:m/z＝233.0/235.0[M-H]-
第二步5-溴-2-氟-3-羟基苯甲酸甲酯122c
参照实施例31的第一步的方法合成得到白色固体标题化合物122c(0.65g,收率71％)。
第三步5-溴-2-氟-3-羟基苯甲酰胺122d
参照实施例93的第一步的方法合成得到类白色固体标题化合物122d(270mg,收率77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),7.73(d,J＝46.8Hz,2H),7.17(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.11(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H).
第四步5-溴-2-氟-3-羟基苯甲腈122e
参照实施例93的第二步的方法合成得到棕色固体标题化合物122e(245mg,收率99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),7.59(dd,J＝4.4,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H).
第五步5-溴-3-(二氟甲氧基)-2-氟苯腈122f
参照实施例102的第一步的方法合成得到无水油状标题化合物122f(160mg,收率53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),8.07(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.37(t,J＝72.4Hz,1H).
第六步5-溴-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-胺122g
参照实施例92的第四步的方法合成得到类白色固体标题化合物122g(122mg,收率78％)。
LC-MS:m/z＝278.0/280.0[M+H]+
第七步N-(5-溴-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺122h
参照实施例34的第二步的方法合成得到类白色固体标题化合物122h(153mg,收率87％)。
LC-MS:m/z＝400.0[M+H]+
第八步N-(5-氰基-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺122i
参照实施例82的合成方法合成得到化合物122i(32mg,收率77％)。
LC-MS:m/z＝347.1[M+H]+
第九步N-(5-氰基-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺122
参照实施例72的方法合成得白色固体标题化合物122(18mg,收率31％)。
LC-MS:m/z＝385.1[M+H]+(95.02％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),8.28(s,1H),8.19-8.13(m,2H),7.73-7.32(m,4H),5.36(d,J＝2.4Hz,2H),3.48(t,J＝2.4Hz,1H).
实施例123
N-(7-(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺123
第一步2-氯-4-二氟甲氧基-3-氟吡啶123b
参照实施例102的第一步的方法合成得到无色透明油状物标题化合物123b(1.7g,收率64％)。
LC-MS:m/z＝198.0[M+H]+
第二步4-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶腈123c
参照实施例82的合成方法合成得到化合物123c(214mg,收率30％)。
第三步7-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺123d
参照实施例92的第四步的方法合成得到黄色固体标题化合物123d(142mg,收率62％)。
LC-MS:m/z＝201.1[M+H]+
第四步N-(7-二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺123e
参照实施例34的第二步的方法合成得到淡黄色固体标题化合物123e(204mg,收率89％)。
LC-MS:m/z＝323.1[M+H]+
第五步N-(7-二氟甲氧基)-1-丙基-2-丙基-1-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺123
参照实施例72的方法合成得到白色粉末状固体标题化合物123(34mg,收率15％)。
LC-MS:m/z＝361.1[M+H]+(94.05％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),8.21-8.13(m,2H),7.80(t,J＝72.8Hz,1H),7.45(t,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),5.33(d,J＝2.4Hz,2H),3.53(t,J＝2.4Hz,1H).
实施例124
N-(7-(二氟甲氧基)-5-乙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺124
第一步N-(7-(二氟甲氧基)-5-乙烯基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺124a
将N-(5-溴-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺122h(120mg,0.30mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液中，加入碳酸钠(80mg,0.75mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(25mg,0.03mmol)，反应液升至100℃，TLC监控，反应液过滤，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得棕色油状124a(146mg,粗品)。
LCMS:m/z＝348.1[M+H]+
第二步N-(7-(二氟甲氧基)-5-乙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺124b
参照实施例1的第一步合成方法合成纯化得白色固体标题化合物124b(68mg,65％)。
LCMS:m/z＝350.1[M+H]+
第三步N-(7-(二氟甲氧基)-5-乙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺124
参照实施例72的方法合成得到淡黄色粉末标题化合物124(6.9mg,收率9％)。
LC-MS:m/z＝388.1[M+1]+(99.38％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.15(dd,J＝8.4Hz,5.6Hz,2H),7.65-7.05(m,5H),5.27(s,2H),3.37(s,1H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例125
N-(7-(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-5-丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺125
第一步N-(5-溴-7-(二氟甲氧基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺125a
将化合物122h(420mg,1.05mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中，在室温下加入3,4-二氢-2H-吡喃(265mg,3.15mmol)和对甲苯磺酸(18mg,0.10mmol)，加热回流16小时，TLC(PE:EA＝20:1,Rf＝0.4)显示原料反应完全。冷却，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水(30mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1-8:1)纯化，得类白色固体标题化合物125a(410mg,收率81％)。
LC-MS:m/z＝484.1/486.1[M+H]+
第二步N-(5-烯丙基-7-(二氟甲氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺125b
将化合物125a(170mg,0.35mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入烯丙基三丁基锡(139mg,0.42mmol)，氯化锂(45mg,1.05mmol)，四三苯基膦钯(40mg,0.035mmol)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(2mg,0.01mmol)，加毕，反应液通入氮气五分钟，微波120℃反应1小时，LCMS显示原料反应完全。反应液浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得白色固体标题化合物125b(137mg,收率87％)。
LCMS:m/z＝446.2[M+H]+
第三步N-(7-(二氟甲氧基)-5-丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺125c
参照实施例1的第一步合成方法合成得到粗品灰色固体标题化合物125c(120mg,收率86％)。
LCMS:m/z＝448.2[M+H]+
第四步N-(7-(二氟甲氧基)-5-丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺125d
参照实施例27第四步的方法合成得到化合物125d(86mg,收率87％)。
LCMS:m/z＝364.1[M+H]+
第五步N-(7-(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-5-丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺125
参照实施例72的方法合成得白色固体标题化合物125(27mg,收率28％)。
LC-MS:m/z＝402.1[M+1]+(99.69％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.15(dd,J＝8.8Hz,5.6Hz,2H),7.62-7.23(m,4H),7.10(s,1H),5.27(d,J＝2.0Hz,2H),3.38(t,J＝2.4Hz,1H),2.64(t,J＝7.6Hz,2H),1.68-1.56(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例126：化合物129的合成过程
N-(5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺129
第一步N-(5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺129a参照实施例12的第四步的方法合成得到化合物129a(115mg,收率83％)。
LC-MS:m/z＝446.2[M+H]+
第二步N-(5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺129b
参照实施例27第四步的方法合成得到化合物129b(110mg,收率92％)。
LC-MS:m/z＝362.1[M+H]+
第三步N-(5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺129
参照实施例72的方法合成纯化得白色固体标题化合物129(18mg,收率27％)。
LC-MS:m/z＝400.2[M+H]+(99.39％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.45(t,J＝73.2Hz,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.29(s,1H),6.94(s,1H),5.25(d,J＝2.4Hz,2H),3.36(t,J＝2.4Hz,1H),2.09-2.01(m,1H),0.98-0.92(m,2H),0.71-0.66(m,2H).
实施例127：化合物130的合成过程
N-(5-乙酰基-7-(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺130
参考化合物129的合成方法，以化合物125a和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡为原料，合成得到白色固体标题化合物130(19mg,收率23％)。
LC-MS:m/z＝402.1[M+H]+(99.79％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.41(s,1H),8.18(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.71(s,1H),7.55(t,J＝72.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),5.35(d,J＝2.0Hz,2H),3.45(s,1H),2.62(s,3H).
实施例128：化合物133的合成过程
N-(5-乙酰氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺133
参考化合物129的合成方法，以化合物125a和乙酰胺为原料，合成得到白色固体标题化合物133(9.0mg,HPLC第二个峰,收率14％)。
LC-MS:m/z＝417.2[M+H]+(99.42％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.13(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.75(s,1H),7.59(s,1H),7.39(t,J＝73.2Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),5.26(d,J＝2.0Hz,2H),3.34-3.33(m,1H),2.03(s,3H).
实施例129：化合物134的合成过程
N-(5,7-双(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺134
第一步3-(二氟甲氧基)-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄腈134a
参照实施例114的第一步的方法合成得到棕色油状标题化合物134a(粗品)，直接用于下一步反应。
第二步3-(二氟甲氧基)-2-氟-5-羟基苯甲腈134b
参照实施例114的第二步的方法合成得到白色固体标题化合物134b(170mg,两步收率65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),7.30(t,J＝72.4Hz,1H),7.13-7.07(m,2H).
第三步3,5-双(二氟甲氧基)-2-氟苯腈134c
参照实施例102的第一步的方法合成得无水油状标题化合物134c(48mg,收率32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.80(m,1H),7.72(dd,J＝6.8,3.2Hz,1H),7.55(s,0.25H),7.50(s,0.25H),7.37(s,0.50H),7.32(s,0.50H),7.19(s,0.25H),7.13(s,0.25H).
第四步5,7-双(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-胺134d
参照实施例92的第四步的方法合成得类白色固体标题化合物134d(32mg,收率64％)。
LC-MS:m/z＝266.1[M+H]+
第五步N-(7-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺134e
参照实施例34的第二步的方法合成得到类白色固体标题化合物134e(56mg,收率72％)。
LC-MS:m/z＝388.1[M+H]+
第六步N-(5,7-双(二氟甲氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺134
参照实施例72的方法合成得到白色固体标题化合物134(16.50mg,收率28％)。
LC-MS:m/z＝426.1[M+H]+(96.89％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.69(s,0.25H),7.51(s,0.50H),7.42-7.36(m,3.25H),7.33(s,0.25H),7.22(s,0.50H),7.17(s,1H),7.04(s,0.25H),5.30(d,J＝2.4Hz,2H),3.42(t,J＝2.4Hz,1H).
实施例130：化合物135的合成过程
N-(7-(二氟甲氧基)-4-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺135
第一步3-溴-2-氟-6-甲基苯甲醛135b
将4-溴-3-氟甲苯135a(5.00g,26.45mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，冷却至-78℃，滴加二异丙基氨基锂(20mL,40.00mmol,2M)，加毕，搅拌30分钟，加入DMF(5.80g,79.35mmol)，加毕，继续在-78℃反应2小时，TLC检测，加饱和氯化铵水溶液淬灭，加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得白色固体135b(1.29g,收率22％)。
第二步3-溴-2-氟-6-甲基苯甲醛肟135c
参照实施例92的第一步的方法合成得到白色粉末标题化合物135c(1.30g,收率94％)。
第三步3-溴-2-氟-6-甲基苄腈135d
参照实施例92的第二步的方法合成得到白色固体135d(850mg,收率99％)。
第四步2-氟-6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄腈135e
参照实施例114的第一步的方法合成得黑色油状物标题化合物135e(粗品)，直接用于下一步。
第五步2-氟-3-羟基-6-甲基苄腈135f
参照实施例114的第二步的方法合成得到化合物135f(427mg,两步收率80％)
第六步3-(二氟甲氧基)-2-氟-6-甲基苄腈135g
参照实施例102的第一步的方法合成得到黄色油状标题化合物135g(201mg,收率38％)。
第七步7-(二氟甲氧基)-4-甲基1H-吲唑-3-胺135h
参照实施例92的第四步的方法合成得到白色固体标题化合物135h(208mg,收率98％)。
第八步N-(7-(二氟甲氧基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺135i
参照实施例34的第二步的方法合成得到白色固体标题化合物135i(120mg,收率76％)。
LC-MS:m/z＝336.1[M+H]+
第九步N-(7-(二氟甲氧基)-4-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺135
参照实施例72的方法合成得白色固体标题化合物135(47mg,收率35％)。
LC-MS:m/z＝374.2[M+H]+(96.10％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.15-8.05(m,2H),7.57-7.17(m,3H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(s,2H),3.40(s,1H),2.41(s,3H).
实施例131：化合物136的合成过程
N-(7-(二氟甲氧基)-6-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺136
参考化合物135的方法，以2-溴-3-氟甲苯为原料，合成得到白色固体136(29mg,收率32％)。
LC-MS:m/z＝374.1[M+H]+(98.68％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.19-8.11(m,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.24(t,J＝73.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),5.26(d,J＝2.4Hz,2H),3.34(t,J＝2.0Hz,1H),2.42(s,3H).
实施例132：化合物142的合成过程
N-(8-环丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-4-氟苯甲酰胺142
第一步8-环丙基-2,3-二氢喹啉-4(1H)酮142b
参照实施例12的第四步的方法合成得到黄色油状标题化合物142b(49mg,收率99％)。
LC-MS:m/z＝188.1[M+H]+
第二步8-环丙基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮肟142c
参照实施例92的第一步的方法合成干燥得到白色固体标题化合物142c(47mg,收率89％)。
LC-MS:m/z＝203.2[M+H]+
第三步8-环丙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺142d
参照实施例1的第一步合成方法合成得到黄色固体标题化合物142d(41mg,收率94％)。
第四步N-(8-环丙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-4-氟苯甲酰胺142e
将化合物142d(41mg,0.22mmol)，对氟苯甲酸(37mg,0.26mmol)，EDCI(51mg,0.27mmol)，1-羟基苯并三唑(HOBT)(36mg,0.27mmol)和DIPEA(57mg,0.44mmol)依次加入到四氢呋喃(1.5mL)中，室温反应16小时。TLC监控。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体标题化合物142e(45mg,收率67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝8.0Hz,1H),8.04-7.93(m,2H),7.27(t,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),6.43(t,J＝7.2Hz,1H),5.42(s,1H),5.25-5.17(m,1H),3.42-3.33(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.65-1.54(m,1H),0.86(d,J＝8.0Hz,2H),0.52-0.40(m,2H).
第五步N-(8-环丙基-1-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-4-氟苯甲酰胺142
参照实施例72的方法合成得到类白色固体标题化合物142(24mg,收率48％)。
LC-MS:m/z＝349.2[M+H]+(96.36％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.28(t,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.87(t,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),5.22(dd,J＝14.0,6.4Hz,1H),3.97-3.80(m,2H),3.43-3.34(m,1H),3.29-3.24(m,1H),3.19(s,1H),2.18-2.04(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.05-0.98(m,2H),0.74-0.67(m,2H).
实施例133：化合物146的合成过程
N-(7-(二氟甲氧基)-1-(氧杂环乙烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺146
参照实施例72的方法合成，原料使用3-溴环氧丁烷合成得到白色固体标题化合物146(18mg,收率31％)。
LC-MS:m/z＝378.1[M+H]+(97.59％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.17(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,73.2Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),6.16-6.06(m,1H),5.07(t,J＝6.4Hz,2H),4.99(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例134：化合物153的合成过程
N-(7-(二氟甲氧基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺153
/>
参照实施例72的方法合成，原料使用2-溴丙烷合成得到白色固体标题化合物153(18mg,收率27％)和153-P1(10mg,收率15％)。
化合物153：
LC-MS:m/z＝364.1[M+H]+(99.41％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.16(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝73.6Hz,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),5.30-5.21(m,1H),1.51(d,J＝6.4Hz,6H).
化合物153-P1：
LC-MS:m/z＝364.1[M+H]+(98.72％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.17(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.57(t,J＝74.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.35(m,1H),7.02-6.97(m,2H),4.86-4.78(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例135：化合物154的合成过程
N-(1-环丙基-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺154
第一步N-(1-环丙基-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺154
参照实施例12的第四步的方法合成得到白色粉末标题化合物154(21mg,收率37％)。
LC-MS:m/z＝362.1[M+1]+(99.87％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.13(dd,J＝8.4Hz,5.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(t,J＝74.0Hz,3H),7.24-7.20(m,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),1.26-1.19(m,2H),1.13-1.06(m,2H).
实施例136：化合物160的合成过程
N-(1-环丁基-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺160
参照实施例72的方法合成，原料使用环丁基溴合成得到类白色固体标题化合物160(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,Rf＝0.5,10mg,收率17％)。160-P1(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,Rf＝0.7,5mg,收率9％)。
化合物160：
LC-MS:m/z＝376.1[M+1]+(95.51％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.21-8.11(m,2H),7.59(t,J＝74.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.36(m,1H),7.03-6.95(m,2H),5.16-5.03(m,1H),2.77-2.64(m,2H),2.45-2.38(m,2H),1.92-1.82(m,2H).
化合物160-P1：
LC-MS:m/z＝376.1[M+1]+(99.60％purity,254nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.16(dd,J＝8.8Hz,5.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝73.6Hz,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),5.53-5.41(m,1H),2.73-2.59(m,2H),2.48-2.37(m,2H),1.90-1.77(m,2H).
实施例137：化合物164的合成过程
4-氟-N-(1-(丙-2-炔-1-基)-7-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺164
第一步2-氟-3-三氟甲氧基苯甲酰胺164b
参照实施例99的第一步的方法合成得到白色固体标题化合物164b(715mg,收率72％)。
第二步2-氟-3-(三氟甲氧基)苄腈164c
参照实施例93的第二步的方法合成得到化合物164c。
第三步7-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-胺164d
参照实施例92的第四步的方法合成得到白色固体标题化合物164d(131mg,两步收率67％)。
LC-MS:m/z＝218.1[M+H]+
第四步4-氟-N-(7-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺164e
参照实施例34的第二步的方法合成得到灰色粉末状固体标题化合物164e(160mg,收率78％)。
第五步4-氟-N-(1-(丙-2-炔-1-基)-7-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺164
参照实施例72的方法合成得到白色固体标题化合物164(22mg,收率20％)。
LC-MS:m/z＝378.1[M+H]+(99.43％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.20-8.11(m,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),5.28(d,J＝2.4Hz,2H),3.44(t,J＝2.4Hz,1H).
实施例138：化合物165的合成过程
参照实施例72的方法合成，得到白色固体标题化合物165。
LC-MS:m/z＝413.1[M+1]+(99.38％purity,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.52(dd,J＝4.4,1.2Hz,2H),8.15(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.37(t,J＝73.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.08(m,2H),5.76(s,2H).
实施例139：化合物166的合成过程
参照实施例72的方法合成，得到白色固体标题化合物166。
LC-MS:m/z＝437.1[M+1]+(97.19％purity,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.14(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.23-7.18(m,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),5.80(s,2H).
药理实验部分
测试例1KCNQ2的活性测试
1.质粒制备
人源电压门控钾离子通道KCNQ2(NP_004509.2)的基因被克隆到pIRES2-EGFP表达载体上，在CHO-K1细胞中进行异源表达。
2.细胞培养和转染
CHO-K1细胞(购自中国科学院细胞库)培养采用DMEM/F12培养液，并加入10％胎牛血清，放入二氧化碳恒温培养箱进行培养(5％ CO2 37℃)。细胞传代时采用25％胰酶消化，待细胞密度达80％～100％时，参照Lipofectamine 300实验操作说明书进行转染质粒：A管加入OPTI-MEM 125μL，lip3000 5μL；B管加入OPTI-MEM 125μL，质粒2.5μg，P3000 5μL，将A管和B管混合，静置15min后，滴加至6孔板中，转染24h后将细胞用胰酶消化，离心后用细胞外液重悬滴加至培养皿中，选择带有绿色荧光标记的细胞进行电生理测试。
3.全细胞膜片钳实验
全细胞电生理实验记录在室温23～25℃条件下进行，采用HEKA EPC10膜片钳放大器，滤波为1kHz，采样频率为10kHz。膜片钳电极由水平电极拉制仪P-97经多步程序拉制完成，电阻为3～5MΩ。用于细胞记录的细胞外液为145mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、3mMMgCl2、10mM HEPES(pH 7.4,用NaOH调节)，细胞内液为150mM KCl、3mM MgCl2、5mM EGTA、10mM HEPES(pH 7.3,用KOH调节)。封接破膜后，先将电压钳制在-80mV，再采用Step记录模式，给予-90mV到+60mV(每隔10mV递增，每2s一个sweep)的一系列去极化电压引出外向电流，然后给予-120mV超级化电压引出尾电流并记录。然后启用Ramp记录模式，在-10mV电压下先给细胞外液进行记录，当通道电流稳定后给予化合物(本发明三唑类衍生物，作为钾离子通道调节剂)。给药时间至少3min，最后当药物作用稳定后，用细胞外液洗回。快速给药系统为RSC-200，速度约为0.2mL/min。
4.数据分析和统计
采用Clampfit 10.4、GraphPad Prism 8.0.2等软件进行数据分析和作图。具体统计方法如下：
(1)药物效应统计。通过记录-10mV下测试给药前后的稳定外向电流来判断药物的效应。给药前的稳定电流平均值记为Icontrol，给药后稳定电流平均值记为I。药物对通道作用效应表示为I/Icontrol。
(2)药物的剂量效应曲线拟合。用公式E＝Emax/(1+(EC50/C)P进行拟合，其中EC50是产生最大反应一半的药物浓度，P是Hill系数，C为药物浓度。
(3)电导-电压曲线(G-V curve)统计。通过记录一组去极化电压(-90mV至+60mV，每隔10mV递增)瞬间超极化到-120mV所激发的尾电流，来统计通道本身电压敏感性或者测试药物对通道电压敏感性的影响。以计算得到的最大电导Gmax作为标准进行归一化来统计每个电压下的G/Gmax。使用玻尔兹曼方程：G＝Gmin+(Gmax-Gmin)/(1+exp(V-V1/2)/S)进行拟合，Gmax为最大电导，Gmin为最小电导，V1/2为达到最大电导50％时的电压，S为斜率因子。
采用配对t检验(Student’s paired t test)对数据进行统计分析，所有实验数据均以平均值±标准误(mean±S.E.M.)表示，P<0.05时认为两组之间的差异具有统计学意义。
试验结果见表4。
表4本发明中化合物在不同浓度下测试对电压门控钾离子通道KCNQ2通道电流的影响
/>
nd表示未统计。
结论，可见本专利的化合物无论在高电压下(+50mv)和低电压下(-10mv)都可以对KCNQ2通道起到激活作用，提示这些化合物可能对癫痫，抑郁，镇痛，渐冻症等疾病治疗有较好作用。
测试例2 KCNQ2/3的活性测试
1.质粒制备
人源电压门控钾离子通道KCNQ2(NP_004509.2)和KCNQ3的基因被分别克隆到pIRES2-EGFP表达载体上，在CHO-K1细胞中进行异源表达，其他测试方式和测试例1一样。
试验结果见表5。
表5本发明中化合物在不同浓度下测试对电压门控钾离子通道KCNQ2/3通道电流的影响
本发明化合物 I/I0±S.E.M(+50mV) △V1/2(+50mV)
XEN1101 4.6±0.26(1μM) -28.03(1μM)
15 5.38±0.40(1μM) -15.00(1μM)
21 2.52±0.42(1μM) -5.65(1μM)
43 2.14±0.24(1μM) -11.27(1μM)
44 4.21±0.27(1μM) -9.25(1μM)
72 5.37±1.27(1μM) -14.33(1μM)
75 4.64±0.42(1μM) -13.12(1μM)
76 2.84±0.29(1μM) -10.93(1μM)
80 1.98±0.21(1μM) -5.63(1μM)
83 2.10±0.14(1μM) -8.76(1μM)
87 2.72±0.63(1μM) -12.7(1μM)
88 2.1±0.22(1μM) -9.6(1μM)
94 2.92±0.35(1μM) -1.75(1μM)
96 3.68±0.61(1μM) -5.71(1μM)
100 4.37±0.57(1μM) -18.60(1μM)
102 8.74±0.32(1μM) -19.68(1μM)
103 6.96±1.00(1μM) -16.47(1μM)
105 3.88±0.34(1μM) -14.08(1μM)
106 4.90±0.94(1μM) -15.79(1μM)
114 6.36±0.59(1μM) -34.52(1μM)
结论，可见本专利的化合物对KCNQ2/3通道起到激活作用，提示这些化合物可能对癫痫，抑郁，镇痛，渐冻症等疾病治疗有较好作用。
测试例3体内癫痫实验
MES实验：
实验过程
1.分组：动物适应期结束后，小鼠禁食不禁水4h，随后根据体重随机分组。
2.给药：按照分组进行给药，各组(N＝8)给予对应的受试物、Retigabine或者溶媒，口服给药。
3.造模：将生理药理电子刺激仪设置为：配置8，类型：连续波输出，波数75，刺激电压为160V，给药后0.5h用生理盐水润湿动物耳朵，用耳夹电极刺激小鼠1次，观察并记录实验动物的行为学表现。
4.实验结束：动物吸入CO2安乐死。
评价指标
动物是否出现全身强直，呈现前肢屈曲、后肢伸直的直线状态。若动物出现全身强直状态，则表明化合物无抗癫痫保护作用。
数据统计
实验数据以率表示，用excel处理数据。试验结果见表6。
表6本发明的化合物的体内癫痫实验
/>
结论，可见本发明的化合物的较瑞替加滨有更低的起效计量和更强的保护率，即有更强的抗癫痫作用。
在此试验中测试了本发明的一些化合物可增加电压门控钾离子通道KCNQ2以及KCNQ2/3通道的钾电流，同时使通道对低电压更敏感，即能使电压门控钾离子通道在更低的电压下打开，另一部分化合物虽然不显著影响电流，但与瑞替加滨类似，可以左移电压激活曲线(△V1/2为负值)，影响通道开发和关闭动力学等。预期可调节神经元网络的活性，因此本发明化合物可有效用于治疗调节神经元活性的疾病如癫痫、疼痛、抑郁、肌萎缩性侧索硬化症等。
然而，本发明化合物的各种活性，也可能存在其他机理，本发明中对于机理的推测正确与否，并不影响本发明化合物的具体活性效果。相关的疾病的治疗或者缓解方面的治疗用途并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (9)

1.式(I)所示的酰胺化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，
环A为下述式(II)表示的环结构，
“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置，虚线表示的键表示存在或者不存在；
X1选自CRa或N；X2选自CRa、N或O、S、Se、NRa、C(Ra)2；X3不存在，或者选自CRa、N或NRa、O、S、Se、C(Ra)2；X4选自CRa、N或者NRa、C(Ra)2；X5选自CRa、N或O、S、Se、NRa、C(Ra)2；X6和X7表示C原子，X8选自C或N，X2～X7所形成的环为芳香性的或非芳香性；
m为0～4的整数，各R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、5-10元螺环烷基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、5-10元螺杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NHRa、-C(O)NHRa、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRa-C(＝O)Ra、-NRa-C(＝O)ORa、-NRa-S(＝O)2-Ra、-NRa-C(＝O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基-S(＝O)Ra、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烷基-NRa-C(＝O)ORa、-C1-6亚烷基-NRa-C(＝O)Ra、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-N(Ra)2；R1中的CH2可以被-O-、-S-或-C(＝O)-替换，R1中的H可以被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代，R1中的环烃基、螺环烷基、杂环基、螺杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基可以被卤素、-CN或C1-C3烷基所取代；两个相邻的R1之间可以连接并与环A的组成原子共同形成环结构；
L1为化学键或者NH；L2为化学键或者选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、-O-、-C(＝O)O-、-NRa-、-NRaC(＝S)-、-NRa C(＝O)-、-NRaS(＝O)-、-N Ra S(＝O)2-、-S-中的一种或多种组合而成的二价基团；
Ra独立地选自H、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者C6-10芳基，Ra中的CH2可以被-O-或-S-替换，Ra中的H可以被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代；条件是，L1和L2不同时为化学键，L1为化学键时，L2为-NRa-；
Ar1选自取代或未取代的C6～C30芳基、取代或未取代的C3～C30杂芳基中的一种；
R2独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基取代氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元的杂芳基、S(O)2Rb1、S(O)2NH2、S(O)2NHRb1、S(O)2NRb1Rb2、NHS(O)2Rb1、NRb1S(O)2Rb2、S(O)(NH)Rb1、S(O)(NRb1)Rb2、C(O)Rb1、C(O)ORb1、OC(O)Rb1、NHC(O)Rb1、NRb1C(O)Rb2、NHC(O)ORb1、NRb1C(O)ORb2、C(O)NH2、C(O)NHRb1、C(O)NRb1Rb2、C(O)NH S(O)2Rb1、S(O)2NHC(O)Rb1；Rb1和Rb2分别独立地选自H、取代或未取代的C1-C3的烷基、取代或未取代的3-6元的环烷基或杂环基，或者Rb1和Rb2连同它们所连接的N原子形成3-7元的杂环基；n为0-4的整数，n为2以上时，多个R2可以相同的也可以不同，两个相邻的R2之间可以连接并与Ar1的组成原子共同形成五元环、或者六元环；上述的取代或未取代是指基团中的H被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、醛基、酯基、C1～C30烷基、C1～C30烷氧基、C2～C20杂环烷基、C1～C30烷基硅基、C6～C30芳基、C6～C30芳氧基、C3～C30杂芳基、C6～C30芳基氨基或C3～C30杂芳基氨基中的一种或者至少两种的组合以上的基团所取代，或者指基团中的-CH2-中的两个H被替换成氧代＝O
条件是，不为以下的具体化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，式(1)中环A表示的结构选自以下结构：
m为0～3的整数，R1选自卤素、-CN、羟基、取代或未取代的C1-C6直链烷基、或者任选被卤素、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基取代的以下基团，
上述的取代或未取代是指基团中的H被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、醛基、酯基、C1～C30烷基、C1～C30烷氧基、C2～C20杂环烷基、C1～C30烷基硅基、C6～C30芳基、C6～C30芳氧基、C3～C30杂芳基、C6～C30芳基氨基或C3～C30杂芳基氨基中的一种或者至少两种的组合以上的基团所取代，或者指基团中的-CH2-中的两个H被替换成氧代＝O；
Ar1为以下基团中的一种或这些基团稠合的组合：
苯基、萘基、蒽基、苯并蒽基、菲基、苯并菲基、芘基、窟基、茈基、荧蒽基、并四苯基、并五苯基、苯并芘基、联苯基、偶苯基、三联苯基、三聚苯基、四联苯基、芴基、螺二芴基、二氢菲基、二氢芘基、四氢芘基、顺式或反式茚并芴基、三聚茚基、异三聚茚基、螺三聚茚基、螺异三聚茚基所组成的群组中的基团。具体地，联苯基选自2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基；三联苯基包括对-三联苯基-4-基、对-三联苯基-3-基、对-三联苯基-2-基、间-三联苯基-4-基、间-三联苯基-3-基和间-三联苯基-2-基；所述萘基包括1-萘基或2-萘基；蒽基选自由1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基；所述芴基选自由1-芴基、2-芴基、3-芴基、4-芴基和9-芴基；所述芘基选自由1-芘基、2-芘基和4-芘基；并四苯基选自由1-并四苯基、2-并四苯基和9-并四苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咔唑基及其衍生物、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并-5，6-喹啉基、苯并-6，7-喹啉基、苯并-7，8-喹啉基、吩噻嗪基、吩嗪基、吡唑基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、萘并咪唑基、菲并咪唑基、吡啶并咪唑基、吡嗪并咪唑基、喹喔啉并咪唑基、嗯唑基、苯并嗯唑基、萘并嗯唑基、蒽并嗯唑基、菲并嗯唑基、1，2-噻唑基、1，3-噻唑基、苯并噻唑基、哒嗪基、苯并哒嗪基、嘧啶基、苯并嘧啶基、喹喔啉基、1，5-二氮杂蒽基、2，7-二氮杂芘基、2，3-二氮杂芘基、1，6-二氮杂芘基、1，8-二氮杂芘基、4，5-二氮杂芘基、4，5，9，10-四氮杂茈基、吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、萘啶基、氮杂咔唑基、苯并咔啉基、菲咯啉基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、苯并三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-嗯二唑基、1，2，5_嗯二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、四唑基、1，2，4，5-四嗪基、1，2，3，4-四嗪基、1，2，3，5-四嗪基、嘌呤基、蝶啶基、吲嗪基、苯并噻二唑；氮丙啶基、环氧基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧杂戊环基、二氧杂己环基、二硫杂戊环基、二硫杂己环基。
3.如权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，Ar1为以下基团中的一种或这些基团的组合：
n为0～2的整数，R2选自以下基团：F、I、Cl、Br、OMe、OH、NH2、CN，
表示连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置。
4.如权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，
Ar1为苯基，n为1，R2为F、Cl、Br、或I，
m为0～2的整数，R1为卤素、环丙基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丁基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，亚甲基炔基、甲氧基、亚甲基氰基、二氟甲基、乙酰基，
式(II)表示的环结构为选自下述环结构中的基团：
L1为NH且L2为化学键，或者L1为化学键，L2为NH。
5.如权利要求1-4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，所述化合物选自以下具体化合物：
6.式(I)所示的酰胺化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药作为钾离子通道调节剂的用途，
环A为下述式(II)表示的环结构，
“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置，虚线表示的键表示存在或者不存在；
X1选自CRa或N；X2选自CRa、N或O、S、Se、NRa、C(Ra)2；X3不存在，或者选自CRa、N或NRa、O、S、Se、C(Ra)2；X4选自CRa、N或者NRa、C(Ra)2；X5选自CRa、N或O、S、Se、NRa、C(Ra)2；X6和X7表示C原子，X8选自C或N，X2～X7所形成的环为芳香性的或非芳香性；
m为0～4的整数，各R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、5-10元螺环烷基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、5-10元螺杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NHRa、-C(O)NHRa、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRa-C(＝O)Ra、-NRa-C(＝O)ORa、-NRa-S(＝O)2-Ra、-NRa-C(＝O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基-S(＝O)Ra、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烷基-NRa-C(＝O)ORa、-C1-6亚烷基-NRa-C(＝O)Ra、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-N(Ra)2；R1中的CH2可以被-O-、-S-或-C(＝O)-替换，R1中的H可以被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代，R1中的环烃基、螺环烷基、杂环基、螺杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基可以被卤素、-CN或C1-C3烷基所取代；两个相邻的R1之间可以连接并与环A的组成原子共同形成环结构；
L1为化学键或者NH；L2为化学键或者选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、-O-、-C(＝O)O-、-NRa-、-NRaC(＝S)-、-NRa C(＝O)-、-NRaS(＝O)-、-N Ra S(＝O)2-、-S-中的一种或多种组合而成的二价基团；
Ra独立地选自H、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者C6-10芳基，Ra中的CH2可以被-O-或-S-替换，Ra中的H可以被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代；条件是，L1和L2不同时为化学键，L1为化学键时，L2为-NRa-；
Ar1选自取代或未取代的C6～C30芳基、取代或未取代的C3～C30杂芳基中的一种；
R2独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基取代氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元的杂芳基、S(O)2Rb1、S(O)2NH2、S(O)2NHRb1、S(O)2NRb1Rb2、NHS(O)2Rb1、NRb1S(O)2Rb2、S(O)(NH)Rb1、S(O)(NRb1)Rb2、C(O)Rb1、C(O)ORb1、OC(O)Rb1、NHC(O)Rb1、NRb1C(O)Rb2、NHC(O)ORb1、NRb1C(O)ORb2、C(O)NH2、C(O)NHRb1、C(O)NRb1Rb2、C(O)NH S(O)2Rb1、S(O)2NHC(O)Rb1；Rb1和Rb2分别独立地选自H、取代或未取代的C1-C3的烷基、取代或未取代的3-6元的环烷基或杂环基，或者Rb1和Rb2连同它们所连接的N原子形成3-7元的杂环基；n为0-4的整数，n为2以上时，多个R2可以相同的也可以不同，两个相邻的R2之间可以连接并与Ar1的组成原子共同形成五元环、或者六元环；上述的取代或未取代是指基团中的H被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、醛基、酯基、C1～C30烷基、C1～C30烷氧基、C2～C20杂环烷基、C1～C30烷基硅基、C6～C30芳基、C6～C30芳氧基、C3～C30杂芳基、C6～C30芳基氨基或C3～C30杂芳基氨基中的一种或者至少两种的组合以上的基团所取代，或者指基团中的-CH2-中的两个H被替换成氧代＝O。
7.根据权利要求6所述的用途，其为在制备作为治疗或缓解与钾离子通道相关疾病的药物中的应用，
优选地与钾离子通道相关疾病选自中枢神经系统疾病或病症，
进一步优选地中枢神经系统疾病或病症选自发作性疾病、焦虑症、神经性疼痛和偏头痛、神经变性疾病、中风、可卡因滥用、尼古丁戒断症状、乙醇戒断症状、耳鸣和阿尔兹海默症，郁症、衰老过程中的睡眠障碍、神经发育障碍，
进一步优选地所述发作性疾病选自急性发作性疾病、惊厥、癫痫持续状态、癫痫症如癫痫综合征和癫痫发作、新生儿痉挛、新生儿癫痫发作、良性家族性新生儿癫痫KCNQ2-BFNE、癫痫性脑病KCNQ2-NEE、良性家族性新生儿惊厥1型BFNC、良性家族性新生儿癫痫发作1BFNS1、与缺氧缺血性损伤相关的新生儿癫痫发作、癫痫性痉挛、癫痫性脑病、婴儿早期癫痫性脑病7EIEE7、精神运动发育迟缓的婴儿早期癫痫性脑病、全面强直癫痫发作、苍白球形态异常、呼吸暂停、脑水肿、肌张力障碍、面部红斑、肌张力低下、热性癫痫发作、胼胝体发育不全、高度节律失调、局灶性阵挛性癫痫发作、全面强直阵挛性癫痫发作、肌纤维颤搐、痉挛性四肢轻瘫和肌纤维颤搐；所述焦虑症选自焦虑和与下述疾病相关的疾病和病症：惊恐发作、广场恐怖症、伴有广场恐怖症的惊恐障碍、无广场恐怖症的惊恐障碍、无惊恐障碍史的广场恐怖症、特定性恐惧症、社交恐惧症和其它特定性恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由一般躯体病症引起的焦虑症、物质诱导的焦虑症、离别焦虑症、适应失调、表现焦虑、疑病障碍、由一般躯体病症引起的焦虑症和物质诱导的焦虑症和未有特殊说明的焦虑症；所述神经性疼痛和偏头痛选自异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病变相关的神经性疼痛、与三叉神经痛相关的神经性疼痛与坐骨神经痛相关的神经性疼痛与偏头痛相关的神经性疼痛；
进一步优选地所述神经变性疾病选自Alzheimer's病、Huntington's舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、Creutzfeld-Jakob's、Parkinson's病、由AIDS引起的或由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属或未知病原体感染诱导的脑病、外伤诱导的神经变性性病变、神经元兴奋过度状态如在药物戒断或中毒症状中以及外周神经系统的神经变性疾病如多发性神经病和多发性神经炎；
进一步优选地所述抑郁症选自双相抑郁、产后抑郁、严重的抑郁症、精神抑郁症、非典型抑郁症、精神忧郁症、难治性抑郁症、亨廷顿氏病有关的抑郁症、多发性硬化症有关的抑郁症或焦虑症有关的抑郁症；
进一步优选地所述神经发育障碍选自发育迟缓、智力障碍、非综合征性智力障碍、自闭症谱系障碍ASD。
8.一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-5中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂，
所述口服剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂，
所述注射剂包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的权利要求1-5中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药无菌粉末。
CN202311463618.7A 2022-11-11 2023-11-06 芳基酰胺化合物、包含其的药物组合物及其用途 Pending CN118026880A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211414421 2022-11-11
CN202211414421X 2022-11-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118026880A true CN118026880A (zh) 2024-05-14

Family

ID=90986376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311463618.7A Pending CN118026880A (zh) 2022-11-11 2023-11-06 芳基酰胺化合物、包含其的药物组合物及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN118026880A (zh)
WO (1) WO2024099269A1 (zh)

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024099269A1 (zh) 2024-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3555070B1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof
JP5617919B2 (ja) テトラヒドロベンゾチオフェン化合物
WO2016041489A1 (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
CA3133753A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
TW201835070A (zh) 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
CA2901022A1 (en) Substituted pyridine compounds as inhibitors of histone demethylases
EA016829B1 (ru) Производные n-(аминогетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
EP2277858A1 (en) Amide compound
WO2014137723A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2018110669A1 (en) Activator of trek (twik related k+ channels) channels
WO2017152857A1 (zh) 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
KR20190130573A (ko) 칼슘 채널 억제제
JP2021528470A (ja) Ｔａｉｒｅファミリーキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
WO2013048928A1 (en) Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
WO2015073344A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
JP2022513310A (ja) マトリプターゼ２阻害剤及びその使用
JP6985271B2 (ja) アルキニルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
JP7106659B2 (ja) インドール－２、３－ジオキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ化合物
WO2018001332A1 (zh) 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途
CN110891939A (zh) 苯并氮杂卓衍生物
TW201815793A (zh) 一種咪唑並異吲哚類衍生物的遊離鹼的結晶形式及其製備方法
WO2020238917A1 (zh) 作为钾通道调节剂的四氢-1h-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用
WO2023217233A1 (zh) 驱动蛋白kif18a抑制剂及其应用
CN118026880A (zh) 芳基酰胺化合物、包含其的药物组合物及其用途
CN117440948A (zh) 酰胺类化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination