CN117440948A - 酰胺类化合物及其用途 - Google Patents

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CN117440948A CN202280010476.6A CN202280010476A CN117440948A CN 117440948 A CN117440948 A CN 117440948A CN 202280010476 A CN202280010476 A CN 202280010476A CN 117440948 A CN117440948 A CN 117440948A
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Abstract

提供了一种如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，其作为蛋白调节剂，特别是GSPT1蛋白调节剂的应用及制备方法。

Description

酰胺类化合物及其用途 技术领域
本公开涉及医药领域，特别涉及一种酰胺类化合物、其用途及制备方法。
背景技术
蛋白突变、表达失衡、变构与功能异常会引起许多的疾病。蛋白合成、细胞生长增殖在空间和时间上都是严格调控的过程。这些过程的调控异常可能导致细胞不受控制的生长、增殖和迁移，从而导致癌症、衰老、病毒感染等疾病的发生。
GSPT1与癌症等疾病密切相关，翻译终止因子GSPT1(eRF3a)介导终止密码子识别并促进新生肽从核糖体的释放。除了在翻译终止中的作用外，GSPT1它还参与其他几个关键的细胞过程，例如细胞周期调节，细胞骨架组织和细胞凋亡。GSPT1被发现是多种癌症类型的致癌驱动因素，包括乳腺癌，肝细胞癌，胃癌和前列腺癌。
GSPT1在癌症组织和细胞系中被显著上调，且GSPT1高表达与肿瘤大小正相关。如GSPT1耗竭在体外能有效抑制癌细胞的增殖、迁移和诱导侵袭的结肠癌细胞凋亡，并在体内抑制HCT116结肠癌细胞的致瘤性(Aging(Albany NY)，2021，13(7)：10354.)。
目前暂无已上市的基于GSPT1蛋白调节药物，临床在研的此类蛋白调节药物只有Celegen的CC-90009，该药物以静脉注射给药方式开发，正在进行临床前一期开发。其他蛋白调节药物目前还处于早期研发阶段，如BioTheryX Inc的蛋白调节剂BTX-1188(WO2017201069)还在临床前研究阶段。相较于注射给药方式，口服给药方便、安全和经济，因此是最常用的给药方式。此外，蛋白调节剂分子较小，结构变化会对药物代谢活性和生物活性的巨大改变，如分子胶或PROTACs分子中一个原子的变可能会化导致化合物丧失对特定蛋白的降解活性，因此，改变调节剂的化学结构可能会提高药物的生物利用度和安全性。
在某些情况下，蛋白质功能异常不是蛋白质过度表达或表达不足或蛋白质序列和结构改变的直接结果。相反，故障可能仅仅是因为具有正常功能和表达水平的野生型蛋白无法(例如)对抗正在生长的肿瘤。因此，调节蛋白质在正常蛋白质和直接有功能的蛋白质中的功能以及恢复蛋白质稳态的化合物对于治疗和预防疾病是必需的。目前，酰胺乙炔或酰胺乙烯类化合物作为小分子GSPT1等蛋白调节剂还未被报道，开发酰胺乙炔或酰胺乙烯类新化合物作为小分子GSPT1等蛋白调节剂具有重要的研究意义。
发明内容
本公开的目的在于提供一种化合物，其具有作为蛋白调节剂的用途。
本公开的另一个目的在于提供一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，及其中间体、制备方法、以及包含该化合物的药物组合物，其具有明显的蛋白调节作用，所述蛋白包括GSPT1，本公开的化合物能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
本公开的另一个目的在于提供一种蛋白调节剂，以恢复蛋白质稳态，包括GSPT1活动。
本公开还提供了调节蛋白质介导的疾病的方法，例如GSPT1-介导的疾病，失调，状况或反应。
本公开还提供了治疗、改善或预防蛋白质介导的疾病、病症和状况的方法，例如GSPT1介导的疾病，病症和病状。
具体地，本公开提供了一种与现有技术完全不同的酰胺乙炔或酰胺乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本公开的酰胺乙炔或酰胺乙烯类化合物对GSPT1等蛋白具有明显调节作用，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
具体地，本公开提供了式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，
其中，
R a具有式(II)所示结构，
其中，
X 1选自N或CR 1；
X 2选自N或CR 2；
X 3选自N或CR 3；
X 4选自CH 2、O、S、NR 4、C＝O或C＝S；且
X 1、X 2、X 3、X 4不同时为N；
X 5、X 7分别独立地选自O、S；
X 6选自不存在、O、S。
R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地选自氢、氘、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、3-6杂环烷基、4-7元芳基、4-7元杂芳基、羟基、卤素、氰基、-N(R 5)(R 6)。
R 5、R 6分别独立地选自氢、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、4-7杂环烷基或4-7元杂芳基，或R 5、R 6和它们相邻的N原子一起形成3-6元含氮饱和单环。
R 10选自氢、氘、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、羟基、卤素或氰基。
在一个实施例中，R 10选自氢、氘、卤素。
在一个实施例中，R 10选自氢、氟；
m选自0-3的整数；优选地，m为0-2的整数；优选地，m为1。
R b选自Si 1-3烷基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基、6-12元双环碳环、6-12元部分不饱和双环碳环、8-12元苯并杂环基、6-12元双环杂芳基、10-15元三环碳环或10-15元部分不饱和三环碳环，所述C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基、6-12元双环碳环、6-12元部分不饱和双环碳环、6-12元双环杂芳基、10-15元三环碳环或10-15元部分不饱和三环碳环任选地被一个或多个R取代。
在一个实施例中，R b选自C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-12环烷基、3-12杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基、6-12元双环碳环、6-12元部分不饱和双环碳环、8-12元苯并杂环基、6-12元双环杂芳基、10-15元三环碳环或10-15元部分不饱和三环碳环，所述C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-12环烷基、3-12杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基、6-12元双环碳环、6-12元部分不饱和双环碳环、6-12元双环杂芳基、10-15元三环碳环或10-15元部分不饱和三环碳环任选地被一个或多个R取代。
X为亚甲基，所述亚甲基上的一个或多个氢原子被氘或卤素取代；优选地，所述亚甲基上的一个或多 个氢原子被氘或氟取代。
Q为单键、-CR 7＝C-、-C≡C-、-C(R 7)＝N-、-N＝C(R 7)-或-N＝N-；优选地，Q为-C≡C-；
在一个实施例中，Q为-C≡C-、-C(R 7)＝N-、-N＝C(R 7)-或-N＝N-。
在一个实施例中，Q为-C≡C-。
R 7选自分别独立地选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-9环烷基、3-9元杂环烷基、5-9元芳基、5-9元杂芳基、羟基、卤素、氰基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-9环烷基、3-9元杂环烷基、5-9元芳基、5-9元杂芳基任选地被一个或多个R取代。
R选自氘、磷酸酯基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、Si 1-6烷氧基、C 1-6烷氧羰基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-O-C(O)-C 1-6烷基、-O-C(O)-3-9元杂环烷基、C 3-9环烷基、3-9元杂环烷基、5-9元芳基、5-9元杂芳基、羧基、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、-N(R 8)(R 9)；所述C 1-6烷基、Si 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-O-C(O)-C 1-6烷基、-O-C(O)-C 6-12杂环烷基、5-9元芳基、3-9元杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羧基、硝基、氨基、C 1-6烷基、6元杂环烷基或-O-C(O)-C 1-6烷基的取代基取代；所述磷酸酯基上的H任选的被一个或多个R 11取代；
R 11选自甲基、苯基或两个R 11与相邻的O原子以及P原子共同形成二氧磷杂环烷基；所述二氧磷杂环烷基任选地被一个或多个甲基取代；
在一个实施例中，R选自氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧羰基、C 3-9环烷基、3-9杂环烷基、5-9元芳基、5-9元杂芳基、羧基、羟基、卤素、氰基、-N(R 8)(R 9)。
R 8、R 9分别独立地选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-9环烷基、4-7元杂环烷基或4-7元杂芳基，其中所述的C 1-6烷基任选地被羟基、卤素、氰基或C 1-3烷氧基取代；或R 8、R 9和它们相邻的N原子一起形成3-6元含氮饱和单环。
n选自0-5的整数。
在一个实施例中，n选自0-3的整数。
在一个实施例中，n选自0-2的整数。
在一个实施例中，n选自0或1。
在一个具体实施例中，n为1。
前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，其中，R a具有式(IIa)或(IIb)所示结构，
其中，X 4选自CH 2或C＝O；
R 1、R 2、R 3、m如式(II)中所定义。
前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，其中，R a选自以下基团：
前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，其中，R b选自Si 1-3烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、5-8杂环烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、8-12元双环碳环、8-12元部分不饱和双环碳环、8-12元苯并杂环基、8-12元双环杂芳基、10-15元三环碳环，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、5-8杂环烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、8-12元双环碳环、8-12元部分不饱和双环碳环、8-12元双环杂芳基、10-15元三环碳环任选地被一个或多个R取代。
在一个实施例中，C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、5-8元杂环烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、8-12元双环碳环、8-12元部分不饱和双环碳环、8-12元苯并杂环基、8-12元双环杂芳基、10-15元三环碳环，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、5-8杂环烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、8-12元双环碳环、8-12元部分不饱和双环碳环、8-12元双环杂芳基、10-15元三环碳环任选地被一个或多个R取代。
在一个实施例中，R b选自甲硅烷基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6杂环烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基、8-12元苯并杂环基、10元三环碳环，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6杂环烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基、8-12元苯并杂环基、10元三环碳环任选地被一个或多个R取代。
在一个实施例中，R b选自C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6杂环烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基、8-12元苯并杂环基、10元三环碳环，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6杂环烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基、8-12元苯并杂环基、10元三环碳环任选地被一个或多个R取代。
在一个实施例中，优选地，R b选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、三甲基硅烷基、环丙基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、喹啉酮基、 所述甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、喹啉酮基、任选地被一个或多个R取代。
在一个实施例中，R b选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、环丙基、环己基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、 所述甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧 基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基任选地被一个或多个R取代。
在一个优选的实施例中，R b选自苯基或噻吩基。
前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，其中，R选自氘、磷酸酯基、C 1-4烷基、Si 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧羰基、-C(O)-C 1-4烷基、-C(O)-C 1-4烷氧基、-O-C(O)-C 1-4烷基、-O-C(O)-6元杂环烷基、吡咯烷基、苯基、羧基、羟基、卤素、氰基、氨基或硝基；所述C 1-4烷基、Si 1-4烷氧基、-C(O)-C 1-4烷基、-C(O)-C 1-4烷氧基、-O-C(O)-C 1-4烷基、-O-C(O)-6元杂环烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、甲基、叔丁基、羧基、硝基、氨基、哌啶基或-O-C(O)-C 1-6烷基的取代基取代。
在一个实施例中，R选自氘、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧羰基、苯基、羧基、羟基、卤素。
在一个实施例中，R选自甲基、乙基、羟基、氰基、氨基、硝基、甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、羧基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基苯基、氨基苯基、-CH 2CF 2、-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、
在一个实施例中，R选自甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基、氨基、乙氧羰基、三氟甲基、甲氧基、叔丁氧羰基、硝基苯基、氨基苯基、-CH 2CF 2或-C(O)CH 3。
在一个实施例中，R选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、羧基、苯基、氟、氯。
前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，其中，R b选自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、-CH 2OH、环丙基、环戊基、环己基、苯基、三甲基硅烷基、
在一个实施例中，R b选自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、-CH 2OH、环丙基、环己基、苯基、
在一个实施例中，R b选自乙基、-CH 2OH、三甲基硅烷基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、
前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，具有式(III)所示结构，
其中，n为0-2的整数。
在一个实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，n为1。
前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，具有式(IIIa)所示结构，
其中，R a、R b如式(I)中所定义，X如式(I)中所定义。前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，具有式(Ia)所示结构，
其中，R b定义同式(I)化合物；
在一个实施例中，式(Ia)化合物中，R b为R取代的苯基，R选自甲基、乙基、羧基、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、羧基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基苯 基、氨基苯基、-CH 2CF 2、-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、
在一个实施例中，式(Ia)化合物中，R选自甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基、氨基、乙氧羰基、三氟甲基、甲氧基、叔丁氧羰基、硝基苯基、氨基苯基、-CH 2CF 2或-C(O)CH 3。
本公开还提供下列化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，
前述任一种化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
胺类化合物、羧酸类化合物、HATU、TEA溶于乙腈后，室温下搅拌反应，反应液减压浓缩，经萃取，合并有机相浓缩，纯化后获得所述式(I)化合物。
本公开还提供药物组合物，其特征在于，所述组合物包含前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体和药学上可接受的辅料。
本公开还提供前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体、前述药物组合物在制备治疗GSPT1介导的病症或障碍的药物中的应用。
在一个实施例中，所述GSPT1介导的病症或障碍包括但不限于癌症、病毒感染、衰老、免疫性疾病、神经性疾病。
其中，所述癌症选自急性髓白血病、肝癌、急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道间质瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、子宫癌。
本公开还提供前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或N-氧化物，或前述药物组合物在制备GSPT1降解剂中的应用。
本公开还提供前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或前述药物组合物在制备GSPT1降解剂中的应用。
本公开还提供一种降解有需要的患者中的GSPT1蛋白的方法，其包含向所述患者施用前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或N-氧化物，或前述药物组合物。
本公开还提供一种降解有需要的患者中的GSPT1蛋白的方法，其包含向所述患者施用前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或前述药物组合物。
本公开还提供一种用于治疗有需要的患者由GSPT1蛋白累积引起的病症或障碍的方法，其包含向所述患者施用前述任一种、其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或N-氧化物，或前述药物组合物。
本公开还提供一种用于治疗有需要的患者由GSPT1蛋白累积引起的病症或障碍的方法，其包含向所述患者施用前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或前述药物组合物。
在一个实施例中，所述GSPT1介导的病症或障碍包括但不限于癌症、病毒感染、衰老、免疫性疾病、神经性疾病。其中，所述癌症选自急性髓白血病、肝癌、急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道间质瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、子宫癌。
在一个实施例中，上述肺癌为非小细胞肺癌。
在一个实施例中，上述肉瘤选自卡波西氏肉瘤、软组织肉瘤、间皮瘤、骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤。
在一个实施例中，上述病毒感染包括SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、SADS-COV、PEDV、PDCoV、FIPV等冠状病毒，和乙型肝炎病毒、HIV病毒、埃博拉病毒、ASFV等病毒感染。
在一个实施例中，上述GSPT1介导的病症或障碍选自急性髓系白血病或肝癌或冠状病毒感染。
本公开的酰胺乙炔或酰胺乙烯类衍生物对能够调节GSPT1蛋白水平，对肿瘤细胞，例如急性髓系白血病、肝癌等细胞，具有明显抑制增殖功效，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
附图说明
图1为实施例1蛋白印迹分析结果。
具体实施方式
根据本公开的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本公开上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
I.定义
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本公开的范围之内。
本公开化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本公开中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“C 1-C 6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“C 3-C 6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“被取代的”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R n或R n)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1-5个R所取代，则所述基团可以任选地至多被5个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。 如术语“C 1-C 6烷基”包括C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、3-己基等。其可以是二价的，例如亚甲基、亚乙基。
如本公开所用，术语“C 1-C 6直链或支链的二价烃链”是指如本公开所定义的为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“卤代”指被一个或多个卤素原子取代，卤素原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
术语“环烷基”指单环饱和烃体系，无杂原子，无双键。术语“C3-C6环烷基”的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团，其通过从母体芳香环体系的单一碳原子上除去一个氢原子而得到。例如，芳基可以具有6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-10个碳原子。包括包含与饱和、部分不饱和的环，或芳香碳环稠合的芳环的双环基团。实例包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基、茚、茚满、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘。
术语“杂芳基”指包含至少一个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5-、6-、7-元环的一价芳基，并且包括5-10个原子的稠环体系(其中至少一个是芳香性的)。芳杂基的实例包括，但不限于，吡啶基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、哒嗪基、异吲哚基。
术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。例如，“5-10元”是指组成环的骨架原子的数目为5个、6个、7个、8个、9个或10个。因此，举例而言，吡啶、哌啶、哌嗪和苯为六元环，而噻吩、吡咯为五元环。
术语“杂环”是指具有环碳原子和1至2个环杂原子的5-12元饱和非芳香体系，其中杂原子独立地选自氮、硫或氧原子。在含有一或多个氮原子的杂环基团中，连接点可为碳或氮原子，只要原子价容许。杂环可为单环或多环体系，例如二环，其中两个或两个以上的环以并环、桥环或螺环形式存在，其中至少一个环含有一个或多个杂原子。
如本公开所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括如本公开所定义的芳基或杂芳基部分。
取代基R n可以与环上的任意原子相键合，只要原子价容许。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。本领域技术人员可以理解，对于包含一个或多个R n取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
术语“氘”、“D”表示单个氘原子。应当理解，本公开所公开的化合物可为同位素标记的。使用诸如氘的同位素取代可提供由更高代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如，如增加体内半衰期或减少剂量需求，因此在一些情况下可能是优选的。本公开的化合物结构中，氢原子可被明确地公开或者被理解为存在于化合物中。在氢原子可存在的化合物的任何位置，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于： 1H(氕)和 2H(氘)。其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本公开所述化合物可以是氘取代化合物。术语“氘取代”、“氘代”指化合物或基团中的一个或多个C-H键被C-D键取代，氘取代可以是一取代、二取代、多取代或全取代，如术语“亚甲基中的一个或多个氢被氘取代”指-CH 2-中的一个或多个C-H键被C-D键取代，实例包括但不限于，-CDH-、-CD 2-。所述“氘代”方法采用本领域的常规方法，例如按照现有技术中公开的方法在化合物中引入氘。
是指化学键连接处。
药物或药物组合物
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有，与合理利益/风险比相称的，过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本公开的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本公开的药物或药物组合物可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如，含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的非-毒性药学可接受的载体的剂量单位配制剂施用。通常希望使用口服途径。所述活性试剂可以经口地以胶囊、片剂等形式(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition)施用。
对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可以与非-毒性的、药学可接受的辅料如粘结剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其它还原性和非-还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡、等。对于以液体形式的口服给药，所述药物组分可以与非-毒性、药学可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如，扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如，p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、桔酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定所述剂型。
包含作为活性化合物的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含作为活性化合物的式I化合物的本公开的所述组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)构建的。用于口服给药的液体的制剂可以采取例如溶液，糖浆剂，乳液或混悬液的形式或者它们可以呈现为在使用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以适宜地配制以使活性化合物受控或延迟地释放。
本公开的药物或药物组合物可以经肠胃外递送，即，通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用，通过直接注射，经例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现，例如在具有添加的保藏剂的安瓿瓶或多-剂量容器中。所述组合物可以采用赋形剂(excipient)的形状，在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式在使用前用适宜的载体(例如无菌无热原水)重构。
本公开的药物或药物组合物还可以配制用于直肠给药，例如呈栓剂或保留灌肠(例如，包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。
术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。
术语“减少”、“抑制”、“减轻”或“减小”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。
如本公开所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖的变量(例如，年龄、免疫系统健康等)、疾病或病，以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些对照在本领域中是已知的并且在本公开中讨论，并且可以是例如在药物或药物组合施用之前或没有施用时的受试者的状况，或在药物组合的情况下，可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进 行比较。
术语“赋形剂”在本公开中用于包括可以包含在微粒中或其上的不是治疗或生物活性化合物的任何其它化合物。因此，赋形剂应当是药学上或生物学上可接受的或相关的，例如赋形剂通常对受试者无毒性。“赋形剂”包括单一的这种化合物，并且还旨在包括多种化合物。
术语“药物组合物”意指包含本公开所述化合物或其药学上可接受的盐，以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括但不限于：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。
用途和治疗方法
术语“患者”、“对象”、“个体”等等在本公开中可交换使用，并指的是服从本公开描述方法的任何动物或其细胞，不论是体外或原位。在一些非限制性实施方式中，患者、对象或个体为人。
根据本公开的方法，化合物或组合物可使用有效治疗与GSPT1相关的疾病或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。
本公开涉及一种抑制生物样品中的GSPT1的方法，其包含使所述生物样品与本公开的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。生物样品中的酶的抑制可用于达成本领域的技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)生物分析、基因表达研究和生物目标鉴别。
本公开的抑制患者中的GSPT1的方法，其包含向所述患者施用本公开的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
所提供的化合物为GSPT1调节剂，因此可用于治疗一或多种与GSPT1活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本公开提供了一种用于治疗GSPT1介导的病症的方法，其包含向有需要的患者施用本公开的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本公开所用，术语“GSPT1介导”的病症、疾病和/或病状如本公开所用意指已知GSPT1或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本公开的另一实施例涉及治疗已知GSPT1或其突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
在本领域中充分确定GSPT1介导的病症。在相关领域中充分确定GSPT1与如本公开所述的GSPT1介导的病症、疾病和/或病状之间的关系。
本公开提供了一种用于治疗一或多种病症、疾病和/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状为增生性疾病，例如癌症。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗癌症或另一增生性病症的方法，其包含向患有癌症或另一增生性病症的患者施用本公开的化合物或组合物。在某些实施例中，所述治疗癌症或另一增生性病症的方法包含向哺乳动物施用本公开的化合物和组合物。在某些实施例中，哺乳动物为人。
如本公开所用，术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指抑制癌细胞的生长、分裂、成熟或存活，和/或通过细胞毒性、养分耗尽或诱发细胞凋亡引起癌细胞死亡，个别地或整体上与其它癌细胞一起。
含有增殖受本公开所述的化合物和组合物抑制且本公开所述的方法适用的癌细胞的组织的实例包括(但不限于)乳腺、前列腺、大脑、血液、骨髓、肝脏、胰腺、表皮、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、副甲状腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾脏、头部、颈部、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、咽喉、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。
通过本公开的化合物或组合物治疗的癌症为黑素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结肠癌。在某些实施例中，癌症为原发性渗出性淋巴瘤(PEL)。
本公开的化合物可用于治疗选自以下的增生性疾病：大脑、肾脏、肝脏、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、 胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌瘤、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、MYD88驱动的病症、DLBCL、ABC DLBCL、IL-1驱动的病症、和缓性或惰性多发性骨髓瘤或白血病。
本公开所述的癌症包括(不限于)白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病或非霍奇金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链病和实体瘤，例如肉瘤和癌瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性瘤、威尔姆斯瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
在一些具体实施例中，癌症为神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。
在一些具体实施例中，癌症为听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低度星形细胞瘤、III级-多形性星形细胞瘤或IV级-成胶质细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性神经胶质瘤、视神经胶质瘤、室管膜下室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原发性神经外胚层(PNET)瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症为在儿童中比成年人中更常见的类型，例如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛细胞性星形细胞瘤(JPA)、成神经管细胞瘤、视神经胶质瘤、松果体肿瘤、原发性神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施例中，患者为成人患者。在一些实施例中，患者为儿童或儿科患者。
在另一具体实施例中，癌症包括(不限于)：间皮瘤、肝胆(肝和胆管)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和十二指肠)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或上述癌症中的一或多种的组合。
在一些具体实施例中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫浆液性乳头状癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝细胞瘤；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；多形性甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰管癌或胰腺癌；胃肠道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。
术语“原发性肿瘤”是和继发性肿瘤相对而言的，原发肿瘤是指肿瘤，首先出现在某一个部位如肺、肝、肠、头部，或者是皮肤等，可以称之为原发性肺癌、原发性肝癌、原发性肠癌等。
联合治疗方法
本公开提供了使用如本公开所述的化合物与其他治疗药物的联合疗法。本公开所用的“联合疗法”一词包括以顺序方式施用这些药剂，即其中每种治疗剂在不同时间施用，以及施用这些治疗剂，或至少二种药剂，基本上同时进行。每种试剂的顺序，或基本上同时给药，可受任何适当途径的影响，包括，但不限于，口服途径、静脉内途径、肌肉内、皮下途径，以及通过黏膜组织的直接吸收。药剂可以通过相同的途径或不同的途径来施用。例如，可以口服给予第一药剂，而以静脉内施用第二药剂。此外，选择的组合剂可通过静脉内注射施用，而组合的其它药剂可以口服给药。或者，例如，可以通过静脉内或皮下注射施用二种或更多种药剂。
缩写：
Et：乙基；tBu：叔丁基；HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；TEA：三乙醇胺；CAN：乙腈。
II.实施例
本公开的第一个方面，涉及一种化合物，其具有作为蛋白调节剂的用途。
本公开的第二个方面，提供了一种化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，及其中间体、制备方法、以及包含该化合物的药物组合物，其具有明显的蛋白调节作用，所述蛋白包括GSPT1，本公开的化合物能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
本公开的第三个方面，提供一种蛋白调节剂，以恢复蛋白质稳态，包括GSPT1活动。
本公开第四个方面，还提供了调节蛋白质介导的疾病的方法，例如GSPT1-介导的疾病，失调，状况或反应。
本公开第五个方面，还提供了治疗、改善或预防蛋白质介导的疾病、病症和状况的方法，例如GSPT1介导的疾病，病症和病状。
在一个具体实施例中，本公开提供了一种与现有技术完全不同的酰胺乙炔或酰胺乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本公开的酰胺乙炔或酰胺乙烯类化合物对GSPT1等蛋白具有明显调节作用，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
下面参照实施例进一步阐释本公开。对本公开的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本公开限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据本申请说明书的教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本公开的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本公开的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中，室温是指10℃-30℃；回流是指溶剂回流温度；过夜是指8-24小时，优选12-18小时。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过Bruker Avance-500仪器获得，质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies 6110获得，采用ESI离子源。其它试剂和中间体化合物未经特别说明均直接购买得到。
制备例：本公开酰胺乙炔类化合物通用的合成方法：
其中R a和R b如本公开前述部分所定义。
氨基化合物(0.05mmol)、丙炔酸化合物(0.05mmol)、HATU(0.05mmol)、TEA(0.2mmol)、乙腈10ml的混合溶液室温下搅拌8小时，反应液在40℃下减压浓缩，加入乙酸乙酯-水萃取，合并有机相浓缩， 剩余物经柱层析纯化(溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)或利用反相高效液相色谱法纯化(洗脱液为乙腈-水，梯度35-60％)。
按照制备例的方法，通过提供相应的前体化合物a和化合物b，以合成实施例化合物1-133例如，化合物12通过以下方法制备得到：
将3-(5-氟吡啶-2-基)丙炔酸(64mg，0.39mmol)溶于10mL DMF中，搅拌下加入3-(6-氨基亚甲基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(120mg，0.39mmol)和三乙胺(65mg，0.65mmol)，分批缓慢加入HATU(123mg，0.32mmol)。反应约4h后LCMS检测显示原料已消失。反应液加入20mL水和10mL乙酸乙酯进行萃取分液，重复萃取三次至萃取完全。合并有机相并用饱和食盐水进行反洗，然后有机相用无水Na 2SO 4干燥浓缩得到棕色浓缩物粗品。经过柱层析(MeOH/DCM＝1/100～1/30)得到白色固体化合物12(68mg，产率50％)。
实施例1：化合物1合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.96(s，1H)，9.36(t，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.48-7.42(m，3H)，7.41(d，J＝4Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，2H)，5.09(dd，J＝8，4Hz，1H)，4.44-4.41(m，3H)，4.31(d，J＝12Hz，1H)，2.89-2.86(m，1H)，2.62-2.56(m，3H)，2.39-2.37(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.16(t，J＝8Hz，3H).分子式：C25H23N3O4，分子量理论值：429.48；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：430.48.
实施例2：化合物2合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.97(s，1H)，9.40(t，J＝4Hz，1H)，7.69(d，J＝4Hz，1H)，7.54(d，J＝4Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.41(d，J＝4Hz，1H)，7.38(d，J＝4Hz，2H)，6.26-6.23(m，1H)，5.09(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.44-4.41(m，3H)，4.31(d，J＝12Hz，1H)，3.23-3.19(m，2H)，2.89-2.85(m，1H)，2.59(d，J＝12Hz，1H)，2.39-2.34(m，1H)，2.00(q，J＝8，4Hz，1H).分子式：C25H21F2N3O4，分子量理论值：465.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：466.46.
实施例3：化合物3合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.97(s，1H)，9.40(t，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.30(t，J＝8Hz，2H)，5.09(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.44-4.41(m，3H)，4.31(d，J＝12Hz，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.59(d，J＝12Hz，1H)，2.39-2.36(m，1H)，1.99(q，J＝8，4Hz，1H). 分子式：C23H18FN3O4，分子量理论值：419.41；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：420.41.
实施例4：化合物4合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.95(s，1H)，9.53(s，1H)，7.67-7.62(m，4H)，7.49(s，1H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，5.09(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.44-4.40(m，3H)，4.31(d，J＝12Hz，1H)，2.92-2.89(m，1H)，2.58(d，J＝16Hz，1H)，2.37-2.33(m，1H)，1.98-1.93(m，1H).分子式：C23H17ClFN3O4，分子量理论值：453.85；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：454.85.
实施例5：化合物5合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.97(s，1H)，9.58(t，J＝4Hz，1H)，7.78(d，J＝4Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，5.09(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.44-4.38(m，3H)，4.30(d，J＝16Hz，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.58(d，J＝16Hz，1H)，2.37-2.33(m，1H)，1.98-1.92(m，1H).分子式：C22H16F3N3O4S，分子量理论值：475.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：476.44.
实施例6：化合物6合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.96(s，1H)，9.42(t，J＝4Hz，1H)，7.79(d，J＝4Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.55(d，J＝4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝4Hz，1H)，7.15-7.10(m，1H)，5.09(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.44-4.41(m，3H)，4.30(d，J＝12Hz，1H)，2.89-2.83(m，1H)，2.58(d，J＝12Hz，1H)，2.37-2.32(m，1H)，1.98-1.94(m，1H).分子式：C21H17N3O4S，分子量理论值：407.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：408.44.
实施例7：化合物7合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.96(s，1H)，9.43(t，J＝4Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.59(d，J＝4Hz，2H)，7.52-7.48(m，3H)，7.41(d，J＝4Hz，1H)，5.09(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.45-4.40(m，3H)，4.30(d，J＝12Hz，1H)，2.89-2.81(m，1H)，2.58(d，J＝16Hz，1H)，2.38-2.33(m，1H)，1.99-1.94(m，1H).分子式：C23H18ClN3O4，分子量理论值：435.86；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：436.86.
实施例8：化合物8合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.49(t，J＝4Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，2H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，5.11(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.47-4.41(m，3H)，4.30(d，J＝20Hz，1H)，2.90-2.85(m，1H)，2.60(d，J＝16Hz，1H)，2.38-2.31(m，1H)，1.98-1.94(m，1H).分子式：C23H18ClN3O4，分子量理论值：435.86；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：436.86.
实施例9：化合物9合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.59(t，J＝4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8，4Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.30(dt，J＝8Hz，2H)，5.12(d，J＝12Hz，1H)，4.47-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝16Hz，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.60-2.55(m，1H)，2.38-2.31(m，1H)，1.98-1.93(m，1H).分子式：C23H17F2N3O4，分子量理论值：437.40；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：438.40.
实施例10：化合物10合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.97(s，1H)，9.49(t，J＝4Hz，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.47-7.41(m，2H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，5.09(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.46-4.39(m，3H)，4.31(d，J＝12Hz，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.59(d，J＝16Hz，1H)，2.38-2.33(m，1H)，1.98-1.94(m，1H).分子式：C23H17F2N3O4，分子量理论值：437.40；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：438.40.
实施例11：化合物11合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.96(s，1H)，9.40(t，J＝4Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.49(d，2H)，7.45-7.41(m，3H)，5.10(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.46-4.40(m，3H)，4.31(d，J＝12Hz，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.59(d，J＝16Hz，1H)，2.37-2.31(m，1H)，1.99-1.86(m，1H).分子式：C23H19N3O4，分子量理论值：401.42；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：402.42.
实施例12：化合物12合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.60(s，1H)，8.68(s，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，5.11(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.46-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝12Hz，1H)，2.90-2.81(m，1H)，2.59(d，J＝16Hz，1H)，2.37-2.32(m，1H)，1.99-1.92(m，1H).分子式：C22H17FN4O4，分子量理论值：420.40；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：421.40.
实施例13：化合物13合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.56(s，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝12Hz，2H)，5.10-5.06(m，1H)，4.46-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝16Hz，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，2.37-2.31(m，4H)，2.02-1.96(m，1H).分子式：C24H19F2N3O4，分子量理论值：451.43；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：452.43.实施例14：化合物14
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.96(s，1H)，9.30(s，1H)，7.66(d，J＝4Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝4Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.13(s，1H)，6.87(d，J＝16Hz，1H)，5.09(dd，J＝8，4Hz，1H)，4.47-4.42(m，2H)，4.35(dd，J＝20Hz，2H)，2.90-2.84(m，1H)，2.59(d，J＝16Hz，1H)，2.37-2.33(m，1H)，1.98-1.92(m，1H).分子式：C23H19F2N3O4，分子量理论值：439.42；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：440.42.
实施例15：化合物15
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.96(s，1H)，8.72(s，1H)，7.50-7.42(m，9H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，5.09(d，J＝4Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.36(dd，J＝52，12Hz，2H)，2.89-2.84(m，1H)，2.59(d，J＝12Hz，1H)，2.38-2.33(m，1H)，1.98-1.92(m，1H).分子式：C23H21N3O4，分子量理论值：403.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：404.44.实施例16：化合物16合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.53(s，1H)，8.78(dd，J＝2.3，1.0Hz，1H)，8.67(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.03(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.47-7.40(m，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.51-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.62-2.49(m，1H)，2.39(dd，J＝13.1，4.5Hz，1H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C22H18N4O4，分子量理论值：402.41；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：403.41.
实施例17：化合物17合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.11(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，5.10(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.44(d，J＝17.3Hz，1H)，4.38(d，J＝6.1Hz，2H)，4.30(d，J＝17.3Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.41-2.32(m，3H)，2.04-1.95(m，1H)，1.11(t，J＝7.5Hz， 3H).分子式：C19H19N3O4，分子量理论值：353.38；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：354.38.
实施例18：化合物18合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.47(s，1H)，7.80(t，J＝1.8Hz，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.61(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.47-7.37(m，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.52-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.68-2.56(m，1H)，2.42-2.38(m，1H)，2.03-1.98(m，1H).分子式：C23H18BrN3O4，分子量理论值：480.32；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：481.32.
实施例19：化合物19合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.86(s，1H)，9.40(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95-6.86(m，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.52-4.37(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.47-2.32(m，1H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C23H19N3O5，分子量理论值：417.42；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：418.42.
实施例20：化合物20合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.96(s，1H)，9.25(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.42-7.35(m，1H)，5.10(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.53-4.37(m，3H)，4.34(d，J＝17.5Hz，1H)，2.98-2.86(m，1H)，2.63-2.59(m，1H)，2.43-2.39(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，0.07(s，9H).分子式：C20H23N3O4Si，分子量理论值：397.51；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：398.51.
实施例21：化合物21合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.96(s，1H)，9.24(s，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，5.10(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.52-4.36(m，3H)，4.32(d，J＝17.5Hz，1H)，4.20(d，J＝6.1Hz，2H)，2.99-2.86(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.41-2.39(m，1H)，2.05-1.93(m，1H)0.21(s，6H)，0.06(s，9H).分子式：C24H31N3O5Si，分子量理论值：469.61；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：470.61.
实施例22：化合物22合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.26(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.41-7.34(m，1H)，5.47(t，J＝6.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.51-4.35(m，3H)，4.31(d，J＝17.5Hz，1H)，4.23(d，J＝6.1Hz，2H)，2.97-2.85(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.42-2.38(m，1H)，2.06-1.94(m，1H).分子式：C18H17N3O5，分子量理论值：355.35；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：356.35.
实施例23：化合物23合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.60(s，1H)，8.71-8.63(m，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.52(s，1H)，7.43(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.51-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.42-2.38(m，1H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C22H18N4O4，分子量理论值：402.41；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：403.41.
实施例24：化合物24合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.33(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.17-7.09(m，2H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，6.11(s，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.50-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.42-2.38(m，1H)，2.05-1.95(m，1H).分子式：C24H19N3O6，分子量理论值：445.43；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：446.43.
实施例25：化合物25合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.53(s，1H)，8.02-7.89(m，2H)，7.78-7.59(m，3H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.56-4.38(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.55(s，9H).分子式：C28H27N3O6，分子量理论值：501.54；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：502.54.
实施例26：化合物26合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：12.08(s，1H)，10.97(s，1H)，9.52(s，1H)，8.01-7.88(m，2H)，7.79-7.59(m，3H)，7.51(s，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，5.12(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.54-4.38(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C24H19N3O6，分子量理论值：445.43；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：446.43.
实施例27：化合物27合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.65(s，1H)，8.72(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，5.12(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.51-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C22H17ClN4O4，分子量理论值：436.85；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：437.85.
实施例28：化合物28合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.56(s，1H)，8.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，3.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.50-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.3Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.34(s，3H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C23H20N4O4，分子量理论值：416.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：417.44.
实施例29：化合物29合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.56(s，1H)，8.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，3.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.50-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.3Hz，1H)，4.05-4.00(m，2H)，2.96-2.87(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.53(t，J＝11.3Hz，3H).分子式：C25H22N4O6，分子量理论值：474.47；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：475.47.
实施例30：化合物30合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.51(s，1H)，8.35(d，J＝2.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝13.1，8.3Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.49-7.35(m，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.54-4.39(m，3H)，4.32(d，J＝17.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.95-2.86(m，1H)，2.63-2.61(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C23H20N4O5，分子量理论值：432.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：433.44.
实施例31：化合物31合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.49(s，1H)，8.65(d，J＝2.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.0，2.3 Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.53-4.40(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.52(s，3H)，2.44-2.36(m，1H)，2.05-1.95(m，1H).分子式：C23H20N4O4，分子量理论值：416.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：417.44.
实施例32：化合物32合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.96(s，1H)，9.43(s，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.59(d，J＝4Hz，2H)，7.52-7.50(m，3H)，7.41(d，J＝4Hz，1H)，5.09(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.45-4.43(m，3H)，4.30(d，J＝12Hz，1H)，2.89-2.83(m，1H)，2.58(d，J＝16Hz，1H)，2.38-2.33(m，1H)，2.02(s，3H)，1.99-1.92(m，1H).分子式：C25H21N3O6，分子量理论值：459.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：460.46.
实施例33：化合物33合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.34(s，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.50-4.39(m，3H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.97-2.85(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C21H19N5O4，分子量理论值：405.41；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：406.41.
实施例34：化合物34合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.72(s，1H)，9.07(d，J＝2.3Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.48-7.41(m，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.50(d，J＝6.5Hz，2H)，4.44(s，1H)，4.32(d，J＝17.3Hz，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.67-2.62(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.06-1.96(m，1H).分子式：C23H17F3N4O4，分子量理论值：470.41；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：471.41.
实施例35：化合物35合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.97(s，1H)，9.54(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，5.10(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.51-4.41(m，3H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.96-2.88(m，1H)，2.63-2.59(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.01-1.96(m，1H).分子式：C21H19N5O4，分子量理论值：405.41；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：406.41.
实施例36：化合物36合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.39(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，6.89-6.87(m，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.52-4.38(m，3H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.62-2.60(m，1H)，2.52(s，3H)，2.43-2.34(m，1H)，2.05-1.94(m，1H).分子式：C22H19N3O4S，分子量理论值：421.47；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：422.47.
实施例37：化合物37合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.02(s，1H)，9.53(s，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(td，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.56-4.38(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.43-2.31(m，1H)，2.03-1.97(m，1H).分子式：C21H17N5O4，分子量理论值：403.40；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：404.40.
实施例38：化合物38合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.54(s，1H)，8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(td，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，5.12(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.57-4.39(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.63-2.55(m，1H)，2.44-2.32(m，1H)，2.05-1.96(m，1H).分子式：C22H17FN4O4，分子量理论值：420.40；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：421.40.
实施例39：化合物39合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.62(s，1H)，8.72(s，1H)，8.06(s，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.52-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C22H16Cl2N4O4，分子量理论值：471.29；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：472.29.
实施例40：化合物40合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.67(s，1H)，7.98(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80-7.59(m，3H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.58-4.39(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.04-1.94(m，1H).分子式：C22H17ClN4O4，分子量理论值：436.85；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：437.85.
实施例41：化合物41合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.59(s，1H)，8.50-8.39(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.51(d，J＝6.7Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.34(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.53-4.40(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C22H16F2N4O4，分子量理论值：438.39；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：439.39.
实施例42：化合物42合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.97(s，1H)，9.48(s，1H)，8.65(d，J＝2.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，5.07(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.51-4.40(m，3H)，4.30(d，J＝17.4Hz，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.61-2.57(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)，2.04-1.95(m，1H).分子式：C23H17N5O4，分子量理论值：427.42；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：428.42.
实施例43：化合物43合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.47(s，1H)，8.67(d，J＝2.3Hz，1H)，7.88(t，J＝8.0，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，5.08(dd，J＝13.3，5.12Hz，1H)，4.51-4.43(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.41-2.37(m，1H)，2.06-1.95(m，1H).分子式：C23H17N5O4，分子量理论值：427.42；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：428.42.
实施例44：化合物44合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.56(s，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(d，J＝2.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.52-4.43(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.95-2.86(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.03-1.97(m，1H).分子式：C21H19N5O4，分子量理论值：405.41；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：406.41.
实施例45：化合物45合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.48(s，1H)，8.80-8.75(m，1H)，8.70-8.67(m，1H)，8.67(d，J＝2.3Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，5.06(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.51-4.43(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.40-2.36(m，1H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C24H19N5O4，分子量理论值：441.45；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：442.45.
实施例46：化合物46合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.43(s，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.05(m，3H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.50-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.96-2.87(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.05-1.94(m，1H).分子式：C24H21N3O5，分子量理论值：431.45；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：432.45.
实施例47：化合物47合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.97(s，1H)，9.18(s，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.4Hz，1H)，6.41-6.32(m，2H)，5.10(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.53-4.37(m，3H)，4.30(d，J＝17.3Hz，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.62-2.60(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C23H17FN4O6，分子量理论值：464.41；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：464.41.
实施例48：化合物48合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.20(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(t，J＝8.4Hz，1H)，6.43-6.33(m，2H)，6.17(s，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.54-4.38(m，3H)，4.31(d，J＝17.3Hz，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.63-2.61(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.03-1.96(m，1H).分子式：C23H19FN4O4，分子量理论值：434.43；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：435.43.
实施例49：化合物49合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.53(s，1H)，8.20(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝ 8.7，5.5Hz，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.71(t，J＝6.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.49-4.43(m，3H)，4.36-4.27(m，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.02-1.99(m，1H).分子式：C23H17FN4O6，分子量理论值：464.41；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：465.41.
实施例50：化合物50合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.27(s，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.6，6.6Hz，1H)，6.46(dd，J＝11.7，2.5Hz，1H)，6.34(td，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.11(s，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.55-4.39(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.05-1.95(m，1H).分子式：C23H19FN4O4，分子量理论值：434.43；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：435.43.
实施例51：化合物51合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.52(s，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，5.12(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.59-4.38(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.55(s，3H)，2.43-2.38(m，1H)，2.05-1.95(m，1H).分子式：C24H20N4O6，分子量理论值：460.45；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：461.45.
实施例52：化合物52合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.33(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77(d，J＝1.7Hz，1H)，6.66(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.12(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.53-4.39(m，3H)，4.32(d，J＝17.3Hz，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.55(s，3H)，2.43-2.38(m，1H)，2.07(s，3H)，2.04-1.95(m，1H).分子式：C24H22N4O4，分子量理论值：430.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：431.46.
实施例53：化合物53合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.53(s，1H)，8.36(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.51(d，J＝6.4Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.55-4.39(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.07-1.96 (m，1H).分子式：C23H17FN4O6，分子量理论值：464.41；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：465.41.
实施例54：化合物54合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.36(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.06(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.75-6.71(m，1H)，5.45(s，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.2Hz，1H)，4.52-4.40(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.64-2.61(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.04-1.95(m，1H).分子式：C23H19FN4O4，分子量理论值：434.43；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：435.43.
实施例55：化合物55合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.95(s，1H)，9.38(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58-7.49(m，3H)，7.50-7.39(m，3H)，6.63(d，J＝8.6Hz，2H)，5.10(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.48-4.42(m，3H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C29H22N4O6，分子量理论值：522.52；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：523.52.
实施例56：化合物56合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.97(s，1H)，9.39(s，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.49(m，3H)，7.50-7.38(m，3H)，6.64(d，J＝8.6Hz，2H)，5.39(s，2H)，5.11(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.50-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.94-2.90(m，1H)，2.63-2.61(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.04-1.95(m，1H).分子式：C29H24N4O4，分子量理论值：492.54；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：493.54.
实施例57：化合物57合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，10.18(s，1H)，9.28(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.43-7.39(m，3H)，6.86-6.76(m，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.51-4.38(m，3H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.06-1.96(m，1H).分子式：C23H19N3O5，分子量理论值：417.42；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：418.42.
实施例58：化合物58合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，10.27(s，1H)，9.29(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.35(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88-6.80(m，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.53-4.37(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C23H19N3O5，分子量理论值：417.42；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：418.42.
实施例59：化合物59合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.56(s，1H)，8.64(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.37(m，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.54-4.40(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C22H17ClN4O4，分子量理论值：436.85；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：437.85.
实施例60：化合物60合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.65(s，1H)，8.97(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，5.12(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.54-4.41(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.05-1.95(m，1H).分子式：C23H17F3N4O4，分子量理论值：470.41；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：471.41.
实施例61：化合物61合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.06(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H)，4.36(d，J＝6.2Hz，2H)，4.30(d，J＝17.3Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.51-1.45(m，1H)，0.96-0.86(m，2H)，0.81-0.70(m，2H).分子式：C20H19N3O4，分子量理论值：365.39；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：366.39.
实施例62：化合物62合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.10(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H)，4.37(d，J＝6.1Hz，2H)，4.30(d，J＝17.3Hz，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.62-2.59(m，2H)，2.38(dd，J＝13.2，4.5Hz，1H)，2.06-1.94(m，1H)， 1.81-1.72(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.56-1.35(m，4H)，1.35-1.08(m，4H).分子式：C23H25N3O4，分子量理论值：407.47；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：408.47.
实施例63：化合物63合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.28(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.43-7.36(m，1H)，5.11(dd，J＝13.1，4.9Hz，2H)，4.53-4.36(m，3H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，3.83(d，J＝13.3Hz，1H)，2.97-2.87(m，2H)，2.62-2.58(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.34-2.32(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.74(s，1H)，1.63(d，J＝6.6Hz，4H)，1.40(s，9H).分子式：C27H32N4O6，分子量理论值：508.58；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：509.58.
实施例64：化合物64合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.29(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.42-7.36(m，1H)，5.11(dd，J＝13.1，4.9Hz，2H)，4.53-4.36(m，3H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，3.83(d，J＝13.3Hz，1H)，2.98-2.89(m，2H)，2.72(s，1H)，2.63-2.58(m，1H)，2.43-2.39(m，1H)，2.34-2.36(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.76(s，1H)，1.65(d，J＝6.6Hz，4H).分子式：C22H24N4O4，分子量理论值：408.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：409.46.
实施例65：化合物65合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.51(s，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.66(d，J＝1.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.53-7.42(m，3H)，5.10(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.61(d，J＝6.1Hz，2H)，4.45(d，J＝17.4Hz，1H)，4.31(d，J＝17.3Hz，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.03-1.95(m，1H).分子式：C23H18ClN3O5，分子量理论值：451.86；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：452.86.
实施例66：化合物66合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.65(s，1H)，8.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.81(d，J＝5.4Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.4，5.1Hz，1H)，4.52-4.42(m，3H)，4.32(dd，J＝17.4，6.5Hz，1H)，2.96-2.89(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.04-1.98(m，1H).分子式：C22H16Cl2N4O4，分子量理论值：471.29；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：472.29.
实施例67：化合物67合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.54(s，1H)，8.35(d，J＝5.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.49-7.38(m，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.55-4.41(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.89(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C23H19ClN4O4，分子量理论值：450.88；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：451.88.
实施例68：化合物68合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.68(s，1H)，8.43(dd，J＝8.2，5.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，3.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，5.9Hz，1H)，7.51(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.54-4.39(m，3H)，4.31(dd，J＝17.4，6.2Hz，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.45-2.34(m，1H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C22H16F2N4O4，分子量理论值：438.39；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：439.39.
实施例69：化合物69合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.41(s，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.74-7.56(m，4H)，7.51(s，1H)，7.43(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.56-4.38(m，3H)，4.32(d，J＝17.3Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.54(s，9H).分子式：C28H27N3O6，分子量理论值：501.54；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：502.54.
实施例70：化合物70合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.49(s，1H)，8.06-7.96(m，2H)，7.84(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.52-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.55(s，9H).分子式：C28H27N3O6，分子量理论值：501.54；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：502.54.
实施例71：化合物71合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.44(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.54(m，2H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.18(m，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.53-4.39(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.86-2.78(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H).分子式：C27H25N3O6，分子量理论值：487.51；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：488.51.
实施例72：化合物72合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.44(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.55-4.39(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，4.25-4.10(m，2H)，3.39(d，J＝12.1Hz，3H)，3.09-3.0(m，1H)，2.95-2.87(m，4H)，2.67-2.58(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.14(d，J＝12.1Hz，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.83-1.81(m，4H)，1.71(d，J＝14.2Hz，3H)，1.40(s，1H).分子式：C34H37N5O6，分子量理论值：611.70；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：612.70.
实施例73：化合物73合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.43(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.57(td，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.28(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，5.12(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.50-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H).分子式：C27H25N3O6，分子量理论值：487.51；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：488.51.
实施例74：化合物74合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.44(s，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.25(m，2H)，5.12(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.55-4.38(m，3H)，4.32(d，J＝17.3Hz，1H)，4.28-4.19(m，1H)，4.05-3.98(m，1H)，3.07-2.75(m，4H)，2.65-2.58(m，1H)，2.43-2.36(m，4H)，2.05-1.95(m，1H)，1.73-1.65(m，2H)，1.60-1.22(m，9H).分子式：C34H37N5O6，分子量理论值：611.70；LC-MS(ESI)：mn/z＝[M+H]+：612.70.
实施例75：化合物75合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：13.00(s，1H)，10.99(s，1H)，9.11(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(t，J＝8.2Hz，1H)，7.91(t，J＝7.6Hz，1H)，7.79(t，J＝7.2Hz，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.55(s，1H)，7.47(d， J＝7.8Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.63-4.37(m，3H)，4.32(d，J＝15.9Hz，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.03-1.96(m，1H).分子式：C24H19N3O6，分子量理论值：445.43；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：446.43.
实施例76：化合物76合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：12.83(s，1H)，10.99(s，1H)，9.45(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.50-7.40(m，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.52-4.40(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.41-2.37(m，1H)，2.05-1.95(m，1H).分子式：C24H19N3O6，分子量理论值：445.43；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：446.43.
实施例77：化合物77合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.37(s，1H)，7.95(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.81-7.69(m，3H)，7.65(td，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.51-7.41(m，1H)，5.96(s，2H)，5.12(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.54-4.39(m，3H)，4.33(d，J＝17.3Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.15(s，9H).分子式：C30H29N3O8，分子量理论值：559.58；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：560.58.
实施例78：化合物78合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.97(s，1H)，9.52(s，1H)，8.11(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.92(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.48-7.41(m，1H)，5.97(s，2H)，5.12(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.52-4.42(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.16(s，9H).分子式：C30H29N3O8，分子量理论值：559.58；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：560.58.
实施例79：化合物79合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.97(s，1H)，9.47(s，1H)，8.92(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝3.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.51-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.3Hz，1H)，2.93-2.83(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.06-1.95(m，1H).分子式：C23H18ClN3O5，分子量理论值：451.86；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：452.86.
实施例80：化合物80合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.45(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.59(m，2H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.2Hz，1H)，4.50-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，2.95-2.86(m，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C25H24N3O8P，分子量理论值：525.45；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：526.45.
实施例81：化合物81合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.01(s，1H)，9.46(s，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27-7.22(m，4H)，7.21-7.18(m，6H)，5.11(dd，J＝13.3，5.2Hz，1H)，4.50-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C35H28N3O8P，分子量理论值：649.60；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：650.60.
实施例82：化合物82合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.45(s，1H)，7.74-7.63(m，3H)，7.51(s，1H)，7.47-7.36(m，3H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.53-4.40(m，3H)，4.38-4.26(m，3H)，4.13-4.07(m，1H)，4.07-4.00(m，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.20(s，3H)，0.86(s，3H).分子式：C28H28N3O8P，分子量理论值：565.52；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：566.52.
实施例83：化合物83合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.48-7.40(m，1H)，7.24(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.52(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，5.80(s，2H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.56-4.39(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.02-1.98(m，1H).分子式：C23H20N4O4，分子量理论值：416.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：417.44.
实施例84：化合物84合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.01(s，1H)，9.30(s，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.26(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.10(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.58-4.39(m，3H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.89(m，1H)，2.69-2.57(m，1H)，2.46-2.37(m，1H)，2.01-1.97(m，1H).分子式：C23H20N4O4，分子量理论值：416.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：417.44.
实施例85：化合物85合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.31(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，5.14(dd，J＝13.1，4.9Hz，2H)，4.53-4.39(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，3.86(d，J＝13.3Hz，1H)，3.02-2.89(m，2H)，2.65-2.59(m，1H)，2.46-2.41(m，1H)，2.38-2.39(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.77(s，1H)，1.66(d，J＝6.6Hz，4H).分子式：C24H23F3N4O5，分子量理论值：504.47；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：505.47.
实施例86：化合物86合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，10.18(s，1H)，9.28(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.45-7.37(m，3H)，6.86-6.76(m，2H)，5.11(dd，J＝13.4，5.1Hz，1H)，4.50-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.80(m，4H)，2.60(d，J＝16.9Hz，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.33(s，1H)，2.03-1.96(m，1H).分子式：C27H23N3O8，分子量理论值：517.49；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：518.49.
实施例87：化合物87合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.44(s，1H)，7.74-7.60(m，3H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26-7.14(m，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.52-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.80(dd，J＝7.6，5.2Hz，2H)，2.63-2.55(m，3H)，2.43-2.35(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.40(s，9H).分子式：C31H31N3O8，分子量理论值：573.60；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：574.60.
实施例88：化合物88合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：12.21(s，1H)，10.99(s，1H)，9.28(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(t，J＝7.3Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.51-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.93-2.86(m，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.44-2.38(m，1H)，2.36(s，3H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C27H23N3O8，分子量理论值：517.49；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：518.49.
实施例89：化合物89合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.37(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.58(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.45-7.33(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.50-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.3Hz，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.89-2.83(m，2H)，2.60(dd，J＝7.5，5.8Hz，3H)，2.43-2.34(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.38(s，9H).分子式：C31H31N3O8，分子量理论值：573.60；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：574.60.
实施例90：化合物90合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：12.56(s，1H)，10.99(s，1H)，8.77(s，1H)，8.19-8.03(m，1H)，7.97(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.55(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.61-4.32(m，4H)，2.95-2.85(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.05-1.92(m，1H).分子式：C24H18ClN3O6，分子量理论值：479.87；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：480.87.
实施例91：化合物91合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：12.58(s，1H)，10.99(s，1H)，8.77(s，1H)，8.19-8.08(m，1H)，7.97(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.58(s，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，5.10(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.61-4.33(m，4H)，2.97-2.86(m，1H)，2.66-2.57(m，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.08-1.96(m，1H).分子式：C24H17F2N3O6，分子量理论值：481.41；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：482.41.
实施例92：化合物92合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：12.63(s，1H)，10.99(s，1H)，9.43(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(t，J＝7.7Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.56-4.40(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.66(s，3H)， 2.63-2.57(m，1H)，2.42-2.38(m，1H)，2.04-1.95(m，1H).分子式：C25H21N3O6，分子量理论值：459.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：460.46.
实施例93：化合物93合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：12.45(s，1H)，10.99(s，1H)，9.43(s，1H)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.53-4.40(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.55(s，3H)，2.42-2.38(m，1H)，2.05-1.97(m，1H).分子式：C25H21N3O6，分子量理论值：459.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：460.46.
实施例94：化合物94合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.38(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82-7.69(m，3H)，7.65(td，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，5.96(s，2H)，5.12(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.57-4.39(m，3H)，4.33(d，J＝17.3Hz，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.43-2.33(m，3H)，2.07-1.95(m，1H)，1.58-1.49(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H).分子式：C29H27N3O8，分子量理论值：545.55；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：546.55.
实施例95：化合物95合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.51(s，1H)，8.16-8.01(m，2H)，7.92(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，5.96(s，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.54-4.40(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.41-2.36(m，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.61-1.51(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H).分子式：C29H27N3O8，分子量理论值：545.55；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：546.55.
实施例96：化合物96合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.39(s，1H)，8.02-7.95(m，1H)，7.81-7.69(m，3H)，7.65(td，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.48-7.41(m，1H)，5.94(s，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.53-4.41(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.09(s，3H)，2.05-1.97(m，1H).分子式：C27H23N3O8，分子量理论值：517.49；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：518.49.
实施例97：化合物97合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.45(s，1H)，7.76-7.64(m，3H)，7.53(s，1H)，7.49-7.37(m，3H)，5.13(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.53-4.48(m，3H)，4.37-4.29(m，3H)，4.13-4.08(m，1H)，4.07-4.04(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.21(s，3H)，0.89(s，3H).分子式：C28H28N3O8P，分子量理论值：565.52；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：566.52.
实施例98：化合物98合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.69(s，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.66-7.62(m，1H)，7.60(d，J＝1.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.44(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.42-2.38(m，1H)，2.05-1.96(m，1H).分子式：C25H19N3O5，分子量理论值：441.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：442.44.
实施例99：化合物99合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.51(s，1H)，8.62(s，1H)，7.78(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.50-7.34(m，3H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.57-4.39(m，3H)，4.33(d，J＝17.3Hz，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.42-2.38(m，1H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C25H19N3O5，分子量理论值：441.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：442.44.
实施例100：化合物100合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.35(s，1H)，7.87(s，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.60(s，1H)，7.49(d，J＝13.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.4，5.1Hz，1H)，4.50-4.37(m，3H)，4.33(d，J＝17.3Hz，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，2.05-1.97(m，1H).分子式：C23H17Cl2N3O5，分子量理论值：486.31；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：487.31.
实施例101：化合物101合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(d，J＝8.1Hz，2H)，9.32(s，1H)，7.92(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.46-7.33(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.51-4.38(m，3H)，4.32(d，J＝17.3Hz，1H)，2.98-2.84(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.05-1.96(m，1H).分子式：C23H18ClN3O5，分子量理论值：451.86；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：452.86.
实施例102：化合物102合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.41(s，1H)，8.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.94(d，J＝1.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.2，4.3Hz，2H)，7.55-7.49(m，2H)，7.44(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.52-4.40(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.05-1.96(m，1H).分子式：C25H19N3O5，分子量理论值：441.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：442.44.
实施例103：化合物103合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：13.63(s，1H)，11.00(s，1H)，9.59(s，1H)，8.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.55-4.39(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.47-2.32(m，1H)，2.06-1.95(m，1H).分子式：C24H18ClN3O6，分子量理论值：479.87；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：480.87.
实施例104：化合物104合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：13.72(s，1H)，10.99(s，1H)，9.49(s，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.51-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.64-2.56(m，2H)，2.43-2.35(m，1H)，2.03-1.96(m，1H).分子式：C24H18ClN3O6，分子量理论值：479.87；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：480.87.
实施例105：化合物105合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.88(s，1H)，9.17(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，6.54(s，2H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.50-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.33(s，6H)，2.05-1.97(m，1H).分子式：C25H23N3O5，分子量理论值：445.48；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：446.48.
实施例106：化合物106合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.38(s，1H)，8.27-8.25(m，1H)，8.09-8.02(m，3H)，7.51-7.46(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.52-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C24H18N4O4S，分子量理论值：458.49；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：459.49.
实施例107：化合物107合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：13.38(s，1H)，11.00(s，1H)，9.38(s，1H)，8.17(t，J＝1.2Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.41(m，3H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.52-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.04-1.96(m，1H).分子式：C24H19N5O4，分子量理论值：441.45；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：442.45.
实施例108：化合物108合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.44(s，1H)，10.99(s，1H)，9.29(s，1H)，7.83(d，J＝1.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.26(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.50(t，J＝2.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.51-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)，2.03-1.96(m，1H).分子式：C25H20N4O4，分子量理论值：440.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：441.46.
实施例109：化合物109合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，10.68(s，1H)，9.34(s，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.45-7.38(m，1H)，7.05(s，1H)，6.95(d，J＝2.3Hz，1H)，6.85-6.77(m，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.50-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.04-1.95(m，1H).分子式：C23H18ClN3O5，分子量理论值：451.86；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：452.86.
实施例110：化合物110合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.88(s，1H)，10.99(s，1H)，9.48(s，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26-7.18(m，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.45-2.32(m，1H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C25H20N4O4，分子量理论值：440.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：441.46.
实施例111：化合物111合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.09(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H)，4.37(d，J＝6.1Hz，2H)，4.30(d，J＝17.3Hz，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)，2.04-1.90(m，3H)，1.73-1.62(m，2H)，1.61-1.51(m，4H).分子式：C22H23N3O4，分子量理论值：393.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：394.44.
实施例112：化合物112合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，10.04(s，1H)，9.24(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.64(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.48-4.43(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.68-2.57(m，1H)，2.45-2.33(m，1H)，2.27(s，3H)，2.03-1.96(m，1H).分子式：C24H21N3O5，分子量理论值：431.45；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：432.45.
实施例113：化合物113合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.21(s，1H)，9.04(s，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.19(m，2H)，6.79(t，J＝7.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.53-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.18(s，3H)，2.03-1.95(m，1H).分子式：C24H21N3O5，分子量理论值：431.45；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：432.45.
实施例114：化合物114合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，9.73(s，1H)，9.37(s，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.1，5.1Hz，1H)，4.50-4.43(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.93-2.86(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，2.26(s，3H)，2.05-1.95(m，2H).分子式：C24H21N3O5，分子量理论值：431.45；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：432.45.
实施例115：化合物115合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.02(s，1H)，9.39(s，1H)，8.20(s，1H)，8.07-8.05(m，1H)，7.50(s，1H)，7.45-7.32(m，6H)，5.36(s，1H)，5.10(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.51-4.44(m，3H)，4.35(d，J＝17.4Hz，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.05-1.96(m，1H).分子式：C24H21N3O5，分子量理论值：431.45；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：432.45.
实施例116：化合物116合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，8.41(s，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66-7.51(m，3H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，5.10(dd，J＝13.1，5.0Hz，1H)，4.56-4.38(m，3H)，4.31(d，J＝17.3Hz，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.51(s，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.05-1.94(m，1H).分子式：C25H21N3O5，分子量理论值：443.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：444.46.
实施例117：化合物117合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.53(s，1H)，8.14(s，1H)，8.06(d，J＝7.3Hz，1H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(dd，J＝16.1，7.8Hz，1H)，7.68-7.58(m，1H)，7.54(d，J＝12.6Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.54-4.39(m，3H)，4.32(d，J＝16.9Hz，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.61(s，3H)，2.60-2.53(m，2H)，2.44-2.36(m，1H)，2.05-1.94(m，1H).分子式：C25H21N3O5，分子量理论值：443.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：444.46.
实施例118：化合物118合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.53(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(t，J＝8.1Hz，3H)，7.52(s，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.51-4.42(m，3H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.61(s，3H)，2.60-2.57(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，2.05-1.92(m，1H).分子式：C25H21N3O5，分子量理论值：443.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：444.46.
实施例119：化合物119合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.99(s，1H)，8.41(s，1H)，7.98-7.88(m，1H)，7.83(d，J＝7.1Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66-7.55(m，2H)，7.53(s，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.59-4.39(m，3H)，4.31(d，J＝17.3Hz，1H)，2.98-2.84(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.51(s，3H)，2.46-2.34(m，1H)，2.03-1.96(m，1H).分子式：C25H21N3O5，分子量理论值：443.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：444.46.
实施例120：化合物120合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.38(s，1H)，9.24(s，1H)，7.98(s，1H)，7.74(dd，J＝8.2，4.8Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.39(m，1H)，5.12(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.53-4.41(m，3H)，4.32(d，J＝17.2Hz，1H)，2.99-2.88(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.06-1.97(m，1H).分子式：C24H18N4O4S，分子量理论值：458.49；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：459.49.
实施例121：化合物121合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.39(s，1H)，9.23(s，1H)，7.97(s，1H)，7.75(dd，J＝8.2，4.8Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，5.13(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.53-4.46(m，3H)，4.31(d，J＝17.2Hz，1H)，3.00-2.89(m，1H)，2.69-2.58(m，1H)，2.44-2.39(m，1H)，2.06-1.99(m，1H).分子式：C24H18N4O4S，分子量理论值：458.49；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：459.49.
实施例122：化合物122合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.01(s，1H)，9.32(s，1H)，9.25(s，1H)，8.03(s，1H)，7.77(dd，J＝8.3，4.9Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，5.12(dd，J＝13.6，5.3Hz，1H)，4.55-4.46(m，3H)，4.34(d，J＝17.1Hz，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.08-1.99(m，1H).分子式：C24H18N4O5，分子量理论值：442.43；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：443.43.
实施例123：化合物123合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.31(s，1H)，9.25(s，1H)，8.06(s，1H)，7.79(dd，J＝8.4，5.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.40(m，1H)，5.10(dd，J＝13.5，5.4Hz，1H)，4.54-4.47(m，3H)，4.32(d，J＝17.0Hz，1H)，3.01-2.93(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.48-2.38(m，1H)，2.08-1.97(m，1H).分子式：C24H18N4O5，分子量理论值：442.43；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：443.43.
实施例124：化合物124合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.02(s，1H)，9.31(s，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.25(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.53(td，J＝7.8，1.3Hz，1H)，5.82(s，2H)，5.10(dd，J＝13.5，5.2Hz，1H)，4.58-4.42(m，3H)，4.35(d，J＝17.4Hz，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.67-2.60(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.02-1.95(m，1H).分子式：C23H20N4O4，分子量理论值：416.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：417.44.
实施例125：化合物125合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.20(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，5.10(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.48-4.36(m，3H)，4.31(d，J＝17.3Hz，1H)，3.53(s，2H)，2.98-2.87(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.56-2.51(m，4H)，2.42-2.36(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.78-1.61(m，4H).分子式：C22H24N4O4，分子量理论值：408.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：409.46.
实施例126：化合物126合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.03(s，1H)，9.07(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H)，4.37(d，J＝6.1Hz，2H)，4.30(d，J＝17.3Hz，1H)，2.97-2.85(m，4H)，2.85-2.78(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.62-1.55(m，4H).分子式：C21H22N4O4，分子量理论值：394.43；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：395.43.
实施例127：化合物127合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.67(s，1H)，9.58(s，1H)，9.38(s，1H)，8.49(d，J＝1.8Hz， 1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，5.12(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.56-4.41(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.05-1.96(m，1H).分子式：C25H19N5O4，分子量理论值：453.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：454.46.
实施例128：化合物128合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：12.47(s，1H)，10.98(s，1H)，9.48(s，1H)，8.28(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.95(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.52-4.42(m，3H)，4.33(d，J＝17.3Hz，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.45-2.34(m，1H)，2.02-1.98(m，1H).分子式：C25H19N5O5，分子量理论值：469.46；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：470.46.
实施例129：化合物129合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：13.43(s，1H)，10.98(s，1H)，9.44(s，1H)，8.20-8.12(m，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝9.5Hz，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.51-4.42(m，3H)，4.33(d，J＝17.3Hz，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C24H18FN5O4，分子量理论值：459.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：460.44.
实施例130：化合物130合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：13.71(s，1H)，10.98(s，1H)，9.44(s，1H)，8.32(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.52-7.37(m，3H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.55-4.40(m，3H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.44-2.34(m，1H)，2.06-1.98(m，1H).分子式：C24H18FN5O4，分子量理论值：459.44；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：460.44.
实施例131：化合物131合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：11.00(s，1H)，9.37(s，1H)，8.35(s，1H)，7.93(s，1H)，7.74(dd，J＝8.2，4.8Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.38(m，1H)，5.12(dd，J＝13.2，5.3Hz，1H)，4.54-4.46(m，3H)，4.30(d，J＝17.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.97-2.87(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.44-2.39(m，1H)，2.03-1.97(m，1H).分子式：C25H21N5O4，分子量理论值：455.47；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：456.47.
实施例132：化合物132合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.38(s，1H)，8.34(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(dd，J＝8.1，4.9Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.33(m，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.54-4.41(m，3H)，4.33(d，J＝17.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.96-2.87(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.04-1.97(m，1H).分子式：C25H21N5O4，分子量理论值：455.47；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：456.47.
实施例133：化合物133合成
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：10.98(s，1H)，9.45(s，1H)，8.32(s，1H)，7.73(dd，J＝10.5，8.0Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.46(t，J＝6.9Hz，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，4.51-4.43(m，3H)，4.33(d，J＝17.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.95-2.86(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.05-1.98(m，1H).分子式：C25H21N5O4，分子量理论值：455.47；LC-MS(ESI)：m/z＝[M+H]+：456.47.
测试例1：本公开化合物对MV-4-11细胞中GSPT1的调节作用
将MV-4-11(人髓性单核细胞白血病细胞)、NB-4(人急性早幼粒细胞白血病细胞)细胞用培养基RPMI1640+10％FBS以1*106/孔接种于6孔板中，然后加入化合物处理4小时，DMSO作为空白对照，离心收集细胞。用抗体标记(Anti-GSPT1：CellSignalingTechnology#14980s；Anti-GAPDH：HuabioET601-4；Goatanti-RabbitIgG-HRPantibody：HuabioHA1001)以进行蛋白印迹分析，置于Bio-Rad或MINICHEMITM成像系统检测。
结果显示(图1)，10μM化合物1可将MV-4-11细胞中的GSPT1蛋白完全降解。化合物12从1.52nM浓度起，随着浓度越高，对GSPT1降解效果越好。化合物83在0.01μM起对NB-4细胞中的GSPT1蛋白具有明显降解作用，且如果加入蛋白酶体抑制剂MG132或NEDD8活化酶抑制剂MLN4924后，可明显阻断本发明化合物对目标蛋白的降解效果。
测试例2：本公开化合物对于肿瘤细胞增殖的抑制作用
将MV-4-11细胞用培养基(RPM1640+10％FBS+1％PS)稀释，以4000个细胞/孔铺板于白壁透明底96孔板。MV-4-11细胞铺板后置于5％CO2，37℃培养箱培养2小时。用指定浓度的化合物或DMSO(对照)处理细胞，加药后置于5％CO 2，37℃培养箱培养72h。培养结束后，室温平衡30min，每孔加入100μl Reagent，微孔板振荡器振荡2min。室温孵育10min后酶标仪测定luminescence，以无细胞的孔作为背景孔。化合物对MV-4-11细胞增殖抑制活性的IC50值如表1所示。以CC-90009(celegen专利临床一期)作为对照，其结构式如下：
表1：体外测定各实施例化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性的IC 50值
对于IC 50值，其中“++++”表示IC 50＜1nM；“+++”表示IC 50介于1nM与10nM之间；并且“++”表示IC 50介于10与100nM之间；“+”表示IC 50＞100nM。
测试例3：hERG抑制测定
人类ether-a-go-go-related基因(hERG)编码的快速激活钾通道是参与心肌动作电位3期复极形成的重要离子通道。药物阻断hERG通道能够导致心脏复极延长，心电图表现为QT间期延长，称为长QT间期综合征。药物引起的心室延迟复极在某些情况下可能引发致命性心律失常-尖端扭转型室性心动过速。此测试例用于测量化合物对人胚肾细胞(HEK293)中表达的克隆的hERG钾通道的作用。
测定方法：将细胞置于玻璃衬里的96孔板中的HEPES缓冲的生理盐水溶液中并且在各浓度下用适量的测试和对照溶液(0.3％DMSO溶液)加载持续3分钟暴露时间。在0.3％DMSO中稀释待测化合物。将自动平行膜片钳系统QPatch 48 X(Sophion)用于测试化合物在3μM浓度下对hERG的抑制率。
抑制率计算方法：(对照组尾电流峰值-测试组尾电流峰值)/(对照组尾电流峰值)×100％。
结果：在3μM浓度下，化合物12、27、31、38、57、58、59、68、71、72、80、82、83对hERG的抑制率均小于20％，表明这些化合物基本没有hERG抑制活性。而化合物CC-90009在3μM对hERG产生64％的明显抑制。可见，本发明化合物能显著减小对hERG通道的抑制活性。
化合物 抑制率(3μM)
CC-90009 64.48％
12 -3.22％
27 -2.36％
31 -0.61％
38 1.85％
57 -0.68％
58 5.39％
59 4.65％
68 -3.00％
71 12.86％
72 2.25％
80 -5.31％
82 3.91％
83 -0.53％

Claims (13)

  1. 式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，
    其中，
    R a具有式(II)所示结构，
    其中，
    X 1选自N或CR 1；
    X 2选自N或CR 2；
    X 3选自N或CR 3；
    X 4选自CH 2、O、S、NR 4、C＝O或C＝S；且
    X 1、X 2、X 3、X 4不同时为N；
    X 5、X 7分别独立地选自O、S；
    X 6选自不存在、O、S；
    R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地选自氢、氘、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、4-7元芳基、4-7元杂芳基、羟基、卤素、氰基、-N(R 5)(R 6)；
    R 5、R 6分别独立地选自氢、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、4-7杂环烷基或4-7元杂芳基，或R 5、R 6和它们相邻的N原子一起形成3-6元含氮饱和单环；
    R 10选自氢、氘、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、羟基、卤素或氰基；
    m选自0-3的整数；
    R b选自C 1-12烷基、Si 1-3烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基、6-12元双环碳环、6-12元部分不饱和双环碳环、8-12元苯并杂环基、6-12元双环杂芳基、10-15元三环碳环或10-15元部分不饱和三环碳环，所述C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基、6-12元双环碳环、6-12元部分不饱和双环碳环、6-12元双环杂芳基、10-15元三环碳环或10-15元部分不饱和三环碳环任选地被一个或多个R取代；
    X为亚甲基，所述亚甲基上的一个或多个氢原子被氘或卤素取代；
    Q为单键、-CR 7＝C-、-C≡C-、-C(R 7)＝N-、-N＝C(R 7)-或-N＝N-；
    R 7选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-9环烷基、3-9元杂环烷基、5-9元芳基、5-9元杂芳基、羟基、卤素、氰基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-9环烷基、3-9元杂环烷基、5-9元芳基、5-9元杂芳基任选地被一个或多个R取代；
    R选自氘、磷酸酯基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、Si 1-6烷氧基、C 1-6烷氧羰基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-O-C(O)-C 1-6烷基、-O-C(O)-3-9元杂环烷基、C 3-9环烷基、3-9元杂环烷基、5-9元芳基、5-9元杂 芳基、羧基、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、-N(R 8)(R 9)；所述C 1-6烷基、Si 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-O-C(O)-C 1-6烷基、-O-C(O)-C 6-12杂环烷基、5-9元芳基、3-9元杂环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羧基、硝基、氨基、C 1-6烷基、6元杂环烷基或-O-C(O)-C 1-6烷基的取代基取代；所述磷酸酯基上的H任选的被一个或多个R 11取代；
    R 11选自甲基、苯基或两个R 11与相邻的O原子以及P原子共同形成二氧磷杂环烷基；所述二氧磷杂环烷基任选地被一个或多个甲基取代；
    R 8、R 9分别独立地选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-9环烷基、4-7元杂环烷基或4-7元杂芳基，其中所述的C 1-6烷基任选地被羟基、卤素、氰基或C 1-3烷氧基取代；或R 8、R 9和它们相邻的N原子一起形成3-6元含氮饱和单环；
    n选自0-5的整数。
  2. 权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，其中，R 10选自氢、氘、卤素；优选地，R 10选自氢、氟；
    优选地，m为0-2的整数；优选地，m为1；
    优选地，X为亚甲基，所述亚甲基上的一个或多个氢原子被氘或氟取代；
    优选地，Q为-C≡C-；
    优选地，n选自0-3的整数；优选地，n选自0-2的整数；优选地，n选自0或1；优选地，n为1；
    优选地，R a具有式(IIa)或(IIb)所示结构，
    其中，X 4选自CH 2或C＝O；
    R 1、R 2、R 3、m如式(II)中所定义；
    优选地，R a选自以下基团：
  3. 权利要求1-2任一项的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，其中，R b选自Si 1-3烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、5-8杂环烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、8-12元双环碳环、8-12元部分不饱和双环碳 环、8-12元苯并杂环基、8-12元双环杂芳基、10-15元三环碳环，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、5-8杂环烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、8-12元双环碳环、8-12元部分不饱和双环碳环、8-12元双环杂芳基、10-15元三环碳环任选地被一个或多个R取代；
    优选地，R b选自甲硅烷基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6杂环烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基、8-12元苯并杂环基、10元三环碳环，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6杂环烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基、8-12元苯并杂环基、10元三环碳环任选地被一个或多个R取代；
    优选地，R b选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、三甲基硅烷基、环丙基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、喹啉酮基、 所述甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、喹啉酮基、任选地被一个或多个R取代；
    优选地，R b选自苯基或噻吩基。
  4. 权利要求1-3任一项的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，其中，R选自氘、磷酸酯基、C 1-4烷基、Si 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧羰基、-C(O)-C 1-4烷基、-C(O)-C 1-4烷氧基、-O-C(O)-C 1-4烷基、-O-C(O)-6元杂环烷基、吡咯烷基、苯基、羧基、羟基、卤素、氰基、氨基或硝基；所述C 1-4烷基、Si 1-4烷氧基、-C(O)-C 1-4烷基、-C(O)-C 1-4烷氧基、-O-C(O)-C 1-4烷基、-O-C(O)-6元杂环烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、甲基、叔丁基、羧基、硝基、氨基、哌啶基或-O-C(O)-C 1-4烷基的取代基取代；
    优选地，R选自甲基、乙基、羟基、氰基、氨基、硝基、甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、羧基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基苯基、氨基苯基、-CH 2CF 2、-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、
    优选地，R选自甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基、氨基、乙氧羰基、三氟甲基、甲氧基、叔丁氧羰基、硝基苯基、氨基苯基、-CH 2CF 2或-C(O)CH 3。
  5. 权利要求1-4任一项的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，其中，R b选自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、-CH 2OH、环丙基、环戊基、环己基、苯基、三甲基硅烷基、
    优选地，R b选自乙基、-CH 2OH、三甲基硅烷基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、
  6. 权利要求1-5任一项的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，具有式(III)所示结构，
    其中，n为0-2的整数；优选地，n为0或1；优选地，n为1
    优选地，式(I)化合物具有式(I)所示结构，
    其中，R b定义同式(I)化合物；
    优选地，R b为R取代的苯基，R选自甲基、乙基、羧基、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、羧基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基苯基、氨基苯基、-CH 2CF 2、-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、
    优选地，R选自甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基、氨基、乙氧羰基、三氟甲基、甲氧基、叔丁氧羰基、硝基苯基、氨基苯基、-CH 2CF 2或-C(O)CH 3。
  7. 下列化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，
  8. 权利要求1-7任一项的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    胺类化合物、羧酸类化合物、HATU、TEA溶于乙腈后，室温下搅拌反应，反应液减压浓缩，经萃取，合并有机相浓缩，纯化后获得所述式(I)化合物。
  9. 药物组合物，其特征在于，所述组合物包含根据权利要求1-8任一项的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体和药学上可接受的辅料。
  10. 权利要求1-7任一项的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，或权利要求9的药物组合物在制备治疗GSPT1介导的病症或障碍的药物中的应用；
    优选地，所述GSPT1介导的病症或障碍包括癌症、病毒感染、衰老、免疫性疾病、神经性疾病；其中，所述癌症选自急性髓白血病、肝癌、急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道间质瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、子宫癌；
    优选地，所述肺癌为非小细胞肺癌；
    优选地，所述肉瘤选自卡波西氏肉瘤、软组织肉瘤、间皮瘤、骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤；
    优选地，所述病毒感染包括SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、SADS-COV、PEDV、PDCoV、FIPV病毒、乙型肝炎病毒、HIV病毒、埃博拉病毒、ASFV病毒感染；
    优选地，所述GSPT1介导的病症或障碍选自急性髓系白血病或肝癌或冠状病毒感染。
  11. 权利要求1-7任一项的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或权利要求9的药物组合物在制备GSPT1降解剂中的应用。
  12. 一种降解有需要的患者体内GSPT1蛋白的方法，其包含向所述患者施用权利要求1-8任一项的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或权利要求11的药物组合物。
  13. 一种用于治疗有需要的患者由GSPT1蛋白累积引起的病症或障碍的方法，其包含向所述患者施用权利要求1-7任一项的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或权利要求9的药物组合物；
    优选地，所述GSPT1介导的病症或障碍包括癌症、病毒感染、衰老、免疫性疾病、神经性疾病；其中，所述癌症选自急性髓白血病、肝癌、急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道间质瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、子宫癌；
    优选地，所述肺癌为非小细胞肺癌；
    优选地，所述肉瘤选自卡波西氏肉瘤、软组织肉瘤、间皮瘤、骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤；
    优选地，所述病毒感染包括SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、 SARS-CoV、MERS-CoV、SADS-COV、PEDV、PDCoV、FIPV病毒、乙型肝炎病毒、HIV病毒、埃博拉病毒、ASFV病毒感染；
    优选地，所述GSPT1介导的病症或障碍选自急性髓系白血病或肝癌或冠状病毒感染。
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