CN101795727A - 作为钾通道调节剂的5-氨基-4,6-二取代吲哚和5-氨基-4,6-二取代二氢吲哚的衍生物 - Google Patents
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Abstract
Description
发明领域
本发明涉及调节钾通道的新型化合物。该化合物对于治疗和预防受钾离子通道活性影响的疾病和病症有用。一种这样的状况是癫痫病。
发明背景
癫痫是一种众所周知的神经疾病,在大约3%的人口中被发现。现有可用的治疗对大约30%的癫痫患者无效。已经发现瑞替加滨(Retigabine)(N-[2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯](美国专利号5,384,330)对广范围的癫痫病模型的治疗是有效的,并且其显示具有不寻常的作用机理。Bialer,M.等人,Epilepsy Research 1999,34,1-41;Wuttke,T.V.,等人,Mol.Pharmacol.2005,67,1009-1017。也发现瑞替加滨在治疗包括神经痛的疼痛方面有用。Blackburn-Munro和Jensen,Eur.J.Pharmacol.2003,460,109-116;Wickenden,A.D.等人,ExpertOpin.Ther.Patents,2004,14(4)。
“良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonatal convulsions)”——癫痫的一种遗传形式——与KCNQ2/3通道中的突变有关。Biervert,C.等人,Science 1998,27,403-06;Singh,N.A.,等人,Nat.Genet.1998,18,25-29;Charlier,C.等人,Nat.Genet.1998,18,53-55;Rogawski,Trends inNeurosciences 2000,23,393-398。随后的研究已经确定瑞替加滨的一个重要作用点是KCNQ2/3通道。Wickenden,A.D.等人,Mol.Pharmacol.2000,58,591-600;Main,M.J.等人,Mol.Pharmcol.2000,58,253-62。瑞替加滨已经显示增加处于静息膜电位的通道的电导率,可能的机理涉及结合KCNQ 2/3通道的激活门(activation gate)。Wuttke,T.V.等人,Mol.Pharmacol.2005,op.cit。随着在此领域研究的深入,瑞替加滨还显示增加神经元的M电流以及增加KCNQ 2/3通道的通道开放概率(channelopen probability)。Delmas,P.和Brown,D.A.Nat.Revs Neurosci.,vol.6,2005,850-62;Tatulian,L.和Brown,D.A.,J.Physiol.,(2003)549,57-63。
癫痫发作的最具治疗抗性类型是所谓的“复杂部分性发作(complex partial seizure)”。已经发现瑞替加滨在药物难治性癫痫模型中特别有效。瑞替加滨也在几种其它癫痫发作模型中起作用。由于瑞替加滨的广谱活性和不平常的分子机理,希望瑞替加滨在几种癫痫发作类型——包括复杂部分性发作——的处理以及在迄今无法治愈类型的癫痫的治疗中是有效的。Porter,Roger J.,Nohria,Virinder和Rundfeldt,Chris,Neurotherapeutics,2007,vol.4,149-154。
对作为钾通道调节剂的瑞替加滨的认识引起了在具有类似于瑞替加滨的结构特征的化合物中寻找其它的——和希望更好的——钾通道调节剂。
发明简述
在一个实施方式中,本发明提供了式I化合物
其中虚线表示可选的双键;其中R1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基(pyrazyl)、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基,其任选地用一个或两个独立地选自卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、二卤代C1-C6烷基、CF3、CN、S-C1-C6烷基或O-C1-C6烷基的取代基取代;R2是H、甲基或卤素;R3和R4独立地是CF3、OCF3、OC1-C3烷基、卤基或C1-C3烷基,其中C1-C3烷基任选用一个或多个卤原子取代;X=O或S;Y是O或S;q=1或0;R5是C1-C6烷基,其中C1-C6烷基任选地用一个或两个独立地选自OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl或CN的基团取代;(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6=CH-C3-C6环烷基、CH=CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1或(CHR6)wCH2Ar1,其中w=0-3,Ar1是苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基或呋喃基,以及R6是氢、甲基、卤素或甲氧基;其中所有的环状基团任选地用一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素、OH、OMe、SMe、CN、CH2F和三氟甲基的取代基取代;或者其药学上可接受的盐。这些化合物是钾通道调节剂。
在另一个实施方式中,本发明提供了一种组合物,其包含药学上可接受的载体以及一种或多种以下化合物:药学上有效量的式I化合物、药学上有效量的式I化合物的药学上可接受的盐、药学上有效量的式I化合物的药学上可接受的酯。
在仍有另一个实施方式中,本发明提供了预防或治疗受电压门控钾通道的调节影响的疾病或病症的方法,包括给需要它们的患者施用治疗有效量的式I化合物或其盐或酯。
在另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了一种组合物,其包含药学上可接受的载体以及下述的至少一种:i)药学上有效量的式I化合物;ii)式I化合物的药学上可接受的盐;iii)式I化合物的药学上可接受的酯;iv)式I化合物的药学上可接受的溶剂化物。
在另一个实施方式中,本发明提供或考虑治疗或预防受神经M电流的增强影响的疾病或病症的方法,包括给需要它们的患者施用下述的一种或多种:i)药学上有效量的式I化合物;ii)式I化合物的药学上可接受的盐;iii)式I化合物的药学上可接受的酯;iv)以及式I化合物的药学上可接受的溶剂化物。
在仍有另一个实施方式中,本发明提供了预防或治疗受电压门控钾通道的激活影响的疾病或病症的方法,包括给需要它们的患者施用下述的一种或多种:i)药学上有效量的式I化合物;ii)式I化合物的药学上可接受的盐;iii)式I化合物的药学上可接受的酯;和iv)式I化合物的药学上可接受的溶剂化物。
在仍有另一个实施方式中,本发明提供或考虑治疗或预防人的癫痫病症的方法,包括给正在遭受或潜在地遭受这种病症的患者施用下述的一种或多种:i)药学上有效量的式I化合物;ii)式I化合物的药学上可接受的盐;iii)式I化合物的药学上可接受的酯;iv)以及式I化合物的药学上可接受的溶剂化物。
在另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了一种用于口服的药物制剂,其包含治疗有效量的式I化合物和适当的压片剂或适当的儿科用糖浆。
在另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了一种用于口服的片剂,其包含治疗有效量的式I化合物和适当的压片剂。
在另一适当的实施方式中,本发明提供了或考虑了一种儿科用糖浆,其包含式I化合物的溶液或分散液或悬浮液和适当的糖浆。
在另一个实施方式中,本发明考虑了一种给包括伙伴动物(companion animal)(狗和猫)以及家畜的动物施用的药物制剂,其包含治疗有效量的式I化合物和兽医学上可接受的载体。
在另一个实施方式中,本发明考虑了预防或治疗受电压门控钾通道的激活影响的疾病或病症的方法,包括给需要它们的动物施用下述的一种或多种:i)药学上有效量的式I化合物;ii)式I化合物的药学上可接受的盐;iii)式I化合物的药学上可接受的酯;iv)以及式I化合物的药学上可接受的溶剂化物。
在另一个实施方式中,本发明考虑治疗动物癫痫发作的方法,包括给正在遭受或潜在地遭受这种病症的动物施用下述的一种或多种:i)药学上有效量的式I化合物;ii)式I化合物的药学上可接受的盐;iii)式I化合物的药学上可接受的酯;iv)以及式I化合物的药学上可接受的溶剂化物。
本发明包括式I化合物所有的互变异构体、盐和立体异构体形式。本发明也包括其中一个或多个原子被其放射性同位素取代的本发明的所有化合物。
本发明提供或考虑上述式I化合物,其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是下述的每一种:NHC(=O)R5、NHC(=O)OR5、NHC(=S)R5、NHC(=S)SR5、NHC(=S)OR5和NHC(=O)SR5。
因此,在一个实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是NHC(=O)R5。
在另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是NHC(=S)R5。
在另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是NHC(=S)SR5。
在另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是每个NHC(=O)OR5。
在另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是NHC(=S)OR5。
在另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中NH-C(=X)-(Y)q-R5是NHC(=O)SR5。
在更具体的实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基。
在仍更具体的实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中R5是C5-C6烷基、(CH2)wC5-C6环烷基或(CHR6)wCH2C5-C6环烷基。
在另一更具体的实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中R5是C5-C6烷基,任选地取代有一个或两个OH基团。
在另一亚类的实施方式中,本发明提供了或考虑了下式IA化合物。
在另一亚类的实施方式中,本发明提供了或考虑了下式IB化合物。
在另一亚类的实施方式中,本发明提供了或考虑了下式IC化合物。
在另一亚类的实施方式中,本发明提供了或考虑了下式ID化合物。
在另一亚类的实施方式中,本发明提供了或考虑了式IA、IB、IC或ID化合物,其中R3和R4独立地是甲基、氯或甲氧基。
在另一更具体的亚类实施方式中,本发明提供了或考虑了式IA、IB、IC或ID化合物,其中R3和R4都是甲基。
在另一更具体的亚类实施方式中,本发明提供了或考虑了式IA、IB、IC或ID化合物,其中R1是苯基,取代有卤素、氰基、CF3或甲氧基,R2是H或甲基,和R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6环烷基。
在另一更具体的亚类实施方式中,本发明提供了或考虑了式IA、IB、IC或ID化合物,其中R1是取代的苯基或未取代的苯基。
在另一更具体的亚类实施方式中,本发明提供了或考虑了式IA、IB、IC或ID化合物,其中R1是取代有卤素的苯基。
在仍更具体的亚类实施方式中,本发明提供了或考虑了式IA、IB、IC或ID化合物,其中R1是氟苯基或二氟苯基。
在另一更具体的亚类实施方式中,本发明提供了或考虑了式IA、IB、IC或ID化合物,其中R1是取代有三氟甲基的苯基。
在另一更具体的亚类实施方式中,本发明提供了或考虑了式IA、IB、IC或ID化合物,其中R1是卤苯基,并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。
在另一更具体的亚类实施方式中,本发明提供了或考虑了式IA、IB、IC或ID化合物,其中R1是卤苯基并且R5是CH2-C4-烷基或CH2-C5-烷基。
在另一更具体的实施方式中,本发明提供了或考虑了式IA、IB、IC或ID化合物,其中R1是卤吡啶基。
在另一更具体的实施方式中,本发明提供了或考虑了式IA或IC化合物,其中R1是二卤苯基或二卤吡啶基;R2是H;并且R3和R4是Cl、CF3或CH3。
在另一更具体的实施方式中,本发明提供了或考虑了式IB或ID化合物,其中R1是二卤苯基或二卤吡啶基;R2是H;并且R3和R4是Cl、CF3或CH3。
在另一更具体的实施方式中,本发明提供了或考虑了式IB或ID化合物,其中R1是卤苯基或卤吡啶基;R2是H;并且R3和R4是Cl、CF3或CH3。
在另一更具体的实施方式中,本发明提供了或考虑了式IA或IC化合物,其中R1是3,5-二氯苯基或3,5-二氟苯基。
在另一更具体的实施方式中,本发明提供了或考虑了式IB或ID化合物,其中R1是3,5-二氯苯基或3,5-二氟苯基。
在另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中R5是C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基取代有一个或两个独立地选自OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl或CN的基团。
在另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中X是S,q是零,R1是取代的苯基,R2是H,并且R5是C1-C6烷基。
在另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中X是S,q是零,R1是取代的苯基,R2是H,并且R5是C1-C6烷基。
在仍有另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中X是S,q是1,Y是O,R1是取代的苯基,R2是H,并且R5是C1-C6烷基。
在仍有另一个实施方式中,本发明提供了或考虑了式I化合物,其中X是S,q是1,Y是S,R1是取代的苯基,R2是H,并且R5是C1-C6烷基。
发明详述
在设计治疗性能优于如下所示瑞替加滨的治疗性能的化合物中,
瑞替加滨
和在优化该化合物的期望治疗性能时,本发明人发现式I化合物对钾通道具有意想不到的和优越的活性,如通过效力活性所证明的,其在下述的铷(Rb+)流出测定(rubidium efflux assay)中被测量。
发明人进一步发现,在中心苯环2位和6位处同时取代赋予许多期望的性质,包括增加的效力和增强的体内稳定性。因此,2,6-二取代是本发明一些实施方式的关键特征。
特别地,发明人还进一步发现,在中心苯环2位和6位处同时烷基取代赋予期望的性质,包括增加的效力和增强的体内稳定性。因此,2,6-二甲基取代是本发明一个实施方式的关键特征。
此外,发明人还进一步发现,在中心苯环2位和6位处用烷氧基取代也赋予许多期望的性质,包括提高的效力和增强的体内稳定性。因此,这样的取代是本发明另一实施方式的关键特征。
另外,发明人还发现,在中心苯环的2位和6位处用选自卤素、三氟甲基和甲氧基的取代基进行取代也赋予许多期望的性质,包括提高的效力和体内稳定性。因此,这样的取代是本发明中还另一实施方式的关键特征。
在本发明的实施方式中,最有活性的化合物显示了比瑞替加滨40到400倍的提高,其中最有希望的化合物显示EC50s值在个位数的纳摩尔范围内。本发明的几种化合物的活性如下表1所示。瑞替加滨的活性也被示出,用于比较的目的。
本处所用的术语“钾通道调节剂”指能够引起钾通道电流增加的化合物。它还指能够增加KCNQ2/3通道开放概率的化合物。为了初步测试化合物的钾通道调节能力,发明人使用下述的铷离子流出试验。
如本发明考虑的,式I化合物被设计用于每天多至大约2000毫克的口服或静脉内剂量。因此,本发明考虑配制用于静脉内给药的式I化合物的溶液和悬浮液。相似地,也考虑除式I化合物之外还包含糖浆如山梨糖醇或丙二醇以及许多其他例子的适合口服儿科给药的溶液和悬浮液。另外,也考虑包含式I化合物以及药学上可接受的压片剂和其它药学上可接受的载体和赋形剂的口嚼片和非口嚼片,。
如在本处使用的,术语“药学上可接受的载体”包括通常用在药物配制领域中的赋形剂、粘合剂、润滑剂、压片剂和崩解剂。这样的试剂的例子包括但不限于:微晶纤维素、乳糖、淀粉和磷酸二钙和聚维酮(Providone)。但是,考虑到伯胺与乳糖的不相容性,本发明并不考虑其中具有伯胺基团的活性组分与乳糖结合的组合物。另外,考虑崩解剂如羟基乙酸淀粉钠,润滑剂如硬脂酸和SiO2,以及增溶剂如环糊精,每一组还有许多其它例子。这些材料和使用它们的方法在药学领域是众所周知的。另外的例子在Kibbe,Handbook of PharmaceuticalExcipients,London,Pharmaceutical Press,2000中提供。
本发明还考虑给动物施用的药物制剂,其包括治疗有效量的式I化合物和兽医学上可接受的载体。任何易犯癫痫的动物均包括在本发明的范围内。
合成步骤
部分I.在方案1中概述式XIV化合物的制备。
方案1:
部分II.在方案2中概述式IX化合物的制备。
方案2
部分III.在方案3中概述式XIX化合物的制备。
方案3
部分IV.在方案4中概述式XX化合物的制备。
方案4
部分V.在方案5中概述式XXI化合物的制备。
方案5
部分VI.在方案6中概述式XXII化合物的制备。
方案6
部分VII.在方案7中概述式XXIII化合物的制备。
方案7:
部分VIII.在方案8中概述式XXIV化合物的制备。
方案8:
部分IX.在方案9中概述式XXVI化合物的制备。
方案9:
部分X.在方案10中概述式XXVII化合物的制备。
方案10:
4,6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2)
在装有迪安-斯达克塌分水器(Dean-Stark trap)的烧瓶中,将在500毫升苯中的对甲苯磺酸一水合物(132g,0.69mol)加热回流两小时。然后加入3,5-二甲基苯基盐酸肼(34.5g,0.2mol)、丙酮酸乙酯(23.2g,0.2mol)和500ml苯中的对甲苯磺酸一水合物(0.85g,0.005mol)的溶液,500ml苯中的对甲苯磺酸一水合物已经回流2小时,通过迪安-斯达克塌分水器将水除去。得到的混合物被加热回流并搅拌过夜。冷却后,溶液用饱和碳酸氢钠溶液处理并用二氯甲烷稀释。有机部分用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩。残余物用ISCO(己烷/EtOAc,40min)纯化,产生黄色固体,其通过己烷/乙酸乙酯(10%)重结晶,产生无色针状晶(35.6g,82%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.68(brs,1H,可与D2O交换,NH),7.12(s,1H),7.05(s,1H),6.71(s,1H),4.33(q,J=6.8Hz,2H),2.44(s,3H),2.35(s,3H),1.34(t,J=6.8Hz,3H)。
4,6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸(3)
将4,6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(22g,0.1mol)和氢氧化锂(4.8g,0.2mol)在400毫升乙醇中的混合物加热回流过夜。减压去除溶剂,剩余物溶于水并用10%的HCL中和到pH<3。过滤得到的沉淀并用水洗涤,在40℃下在真空中干燥得到白色固体(18g,95%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.73(brs,1H,可与D2O交换,NH),11.55(brs,1H,可与D2O交换,NH),7.06(s,1H),7.03(s,1H),6.69(s,1H),2.44(s,3H),2.35(s,3H)。
4,6-二甲基-1H-吲哚(4)
方法A:将4,6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸(3.61g,19.09mmol,1当量)、铜粉(850mg,13.36mmol,0.7当量)和新蒸馏的喹啉(50毫升)的混合物回流两小时。然后冷却混合物,并在Celite上过滤。将滤液倒在冰上,用浓盐酸调节溶液到pH4,并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。结合的萃取物用2N HCl(3×100mL)、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机溶液用MgSO4干燥并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯(85-15)在硅胶上对残余物进行急骤层析,得到白色固体(2.6g,94%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.8(brs,1H,可与D2O交换,NH),7.19(t,J=2Hz,1H),6.99(s,1H),6.62(s,1H),6.36(t,J=2Hz,1H),2.41(s,3H),2.34(s,3H)。
方法2:该吲哚还可通过将26克(0.14mol)4,6二甲基-1H-吲哚-2-羧酸加热到230℃3小时来制备。冷却后,反应物在130-135℃在减压(2.9-4.4mmHg)下蒸馏,生成无色油状的纯产物(15.6g,77%)。
通过下述步骤制备4,6-二甲基二氢吲哚(5)和1-乙酰-4,6-二甲基二氢吲哚(6)。
4,6-二甲基吲哚(1.08g)溶解在乙酸(20ml)中,在15℃,分批加入氰基硼氢钠(2.3g)。在所述温度将混合物搅拌一小时,倒入冰水中。加入饱和碳酸氢钠水溶液以中和混合物,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物并在硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物溶解在苯中,加入乙酸酐(840mg),然后室温搅拌一小时。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤反应混合物,并且用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。对残余物进行层析(ISCO,己烷/EtOAc,0-40%,40min),产生1.3克1-乙酰-4,6-二甲基二氢吲哚。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.18(6H,s),2.30(3H,s),3.00(2H,t,J=8.3Hz),4.03(2H,t,J=8.3Hz),6.66(1H,s),7.89(1H,s)。
如下制备1-乙酰-4,6-二甲基-5-硝基二氢吲哚(7)。
1-乙酰-4,6-二甲基二氢吲哚(2.6g)溶解在乙酸酐中(35ml),并在0℃逐滴加入溶解在乙酸酐(15ml)中的硝酸(d=1.5,0.92ml)。在室温将混合物搅拌一小时,倒入冰水中。加入饱和碳酸氢钠水溶液以中和混合物,并用三氯甲烷萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。对残余物进行层析(ISCO,己烷/EtOAc,0-40%,40min)产生2.4克白色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ6.95(s,1H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),3.04(t,J=8.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.23(s,3H),2.18(s,3H)。
通过下列步骤制备4,6-二甲基-5-硝基二氢吲哚(8)。
1-乙酰-4,6-二甲基-5-硝基二氢吲哚(2.4g)溶解在甲醇(25ml)中。加入盐酸6N(20ml),然后回流15小时。反应结束后,减压蒸发溶剂。残余物溶解在三氯甲烷中,并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤混合物,用硫酸纳干燥。减压蒸发溶剂。残余物进行层析(ISCO,己烷/EtOAc,0-40%,40min),产生1.8克4,6-二甲基-5-硝基二氢吲哚,为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ6.36(brs,1H,可与D2O交换,NH),6.20(s,1H),3.54(t,J=8.0Hz,2H),2.91(t,J=8.0Hz,2H),2.17(s,3H),2.10(s,3H)。
4,6-二甲基-5-硝基-1-(4-三氟甲基-苄基)-二氢吲哚(9):R=CF3
4,6-二甲基-5-硝基二氢吲哚(0.33g,1.7mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中,并在0℃加入氢化钠(大约60%,在油悬浮液中,136mg)。在0℃搅拌混合物0.5小时,并将4-三氟甲基苄基溴(0.48g,2mmol)加入到反应混合物中,随后室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物,并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。残余物进行层析(ISCO,己烷/EtOAc,0-40%,40min),产生黄色固体(0.55g,92%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),6.41(s,1H),4.52(s,2H),3.50(t,J=8.0Hz,2H),2.95(t,J=8.0Hz,2H),2.20(s,3H),2.11(s,3H)。
以下化合物通过上述步骤制备:
4,6-二甲基-5-硝基-1-(4-氟苄基)-二氢吲哚
4,6-二甲基-5-硝基-1-(3-氯苄基)-二氢吲哚
4,6-二甲基-5-硝基-1-(4-溴苄基)-二氢吲哚
4,6-二甲基-5-硝基-1-(3,4-二氟苄基)-二氢吲哚
4,6-二甲基-5-硝基-1-(萘-2-基甲基)-二氢吲哚
4,6-二甲基-5-硝基-1-(吡啶-4-基甲基)-二氢吲哚
4,6-二甲基-5-硝基-1-(吡啶-3-基甲基)-二氢吲哚
4,6-二甲基-5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚(12):R=CF3
4,6-二甲基-5-硝基-1-(4-三氟甲基-苄基)-二氢吲哚(350mg,1mmol)和DDQ(454mg,2mmol)在30ml无水二噁烷中的溶液在50℃搅拌两天。冷却后,减压除去溶剂,并用硅胶柱层析(ISCO,己烷/EtOAc,0-40%,40min)纯化残余物,产生黄色晶体(300mg,86%)。
以下化合物通过上述步骤制备:
4,6-二甲基-5-硝基-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚
4,6-二甲基-5-硝基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚
4,6-二甲基-5-硝基-1-(4-溴苄基)-1H-吲哚
4,6-二甲基-5-硝基-1-(3,4-二氟苄基)-1H-吲哚
4,6-二甲基-5-硝基-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吲哚
1-(4-三氟甲基-苄基)-4,6-二甲基-5-氨基二氢吲哚(10):R=CF3
1-(4-三氟甲基-苄基)-4,6-二甲基-5-硝基二氢吲哚(1.0g)溶解在甲醇(40ml)中并加入催化量的雷尼镍(Raney Ni)以允许在室温常压下氢化。反应完成后,滤去催化剂,并在减压下蒸发滤液,以产生白色固体产物,对下一步来说它足够纯而不需要进一步纯化。
以下化合物通过上述步骤制备:
1-(4-氟苄基)-4,6-二甲基-5-氨基二氢吲哚
1-(3-氯苄基)-4,6-二甲基-5-氨基二氢吲哚
1-(4-溴苄基)-4,6-二甲基-5-氨基二氢吲哚
1-(3,4-二氟苄基)-4,6-二甲基-5-氨基二氢吲哚
1-(萘-2-基甲基)-4,6-二甲基-5-氨基二氢吲哚
1-(吡啶-4-基甲基)-4,6-二甲基-5-氨基二氢吲哚
1-(吡啶-3-基甲基)-4,6-二甲基-5-氨基二氢吲哚
4,6-二甲基-5-氨基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚
4,6-二甲基-5-氨基-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚
4,6-二甲基-5-氨基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚
4,6-二甲基-5-氨基-1-(4-溴苄基)-1H-吲哚
4,6-二甲基-5-氨基-1-(3,4-二氟苄基)-1H-吲哚
4,6-二甲基-5-氨基-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吲哚
N-[1-(4-三氟甲基-苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺(11):R=CF3
在0℃,向来自上述的5-氨基-4,6-二甲基-1-(4-三氟甲基苄基)二氢吲哚(0.26g,0.82mmol)和三乙胺(125mg,1.24mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液,逐滴加入叔丁基乙酰氯(135mg,1mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。向反应混合物中加入水,用饱和盐水洗涤混合物并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。残余物用硅胶柱层析(ISCO,己烷/EtOAc,0-40%,40min)纯化,并用己烷/EtOAc(5∶1)重结晶,产生290mg(85%)白色晶体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.80(brs,1H,可与D2O交换,NH),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),6.29(s,1H),4.34(s,2H),3.28(t,J=8.0Hz,2H),2.82(t,J=8.0Hz,2H),2.17(s,2H),2.03(s,3H),1.96(s,3H),1.07(s,9H).MS:419(M+1)。
以下化合物通过上述步骤制备。
N-[1-(4-氟苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.78(brs,1H,可与D2O交换,NH),7.37(dd,J=8.8和5.7Hz,2H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),6.32(s,1H),4.22(s,2H),3.22(t,J=8.0Hz,2H),2.79(t,J=8.0Hz,2H),2.17(s,2H),2.03(s,3H),1.95(s,3H),1.05(s,9H).MS:369(M+1)。
N-[1-(3-氯苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.79(brs,1H,可与D2O交换,NH),7.34(m,4H),6.29(s,1H),4.25(s,2H),3.26(t,J=8.0Hz,2H),2.81(t,J=8.0Hz,2H),2.17(s,2H),2.03(s,3H),1.96(s,3H),1.05(s,9H).MS:385(M+1)。
N-[1-(4-溴苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.78(brs,1H,可与D2O交换,NH),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),6.29(s,1H),4.21(s,2H),3.24(t,J=8.0Hz,2H),2.80(t,J=8.0Hz,2H),2.17(s,2H),2.02(s,3H),1.95(s,3H),1.05(s,9H).MS:429(M+1)。
N-[1-(3,4-二氟苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.79(brs,1H,可与D2O交换,NH),7.41(m,2H),7.19(m,1H),6.30(s,1H),4.22(s,2H),3.25(t,J=8.0Hz,2H),2.80(t,J=8.0Hz,2H),2.17(s,2H),2.03(s,3H),1.96(s,3H),1.05(s,9H).MS:387(M+1)。
N-(4,6-二甲基-1-(萘-2-基甲基)二氢吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8-79(brs,1H,可与D2O交换,NH),7.89(m,4H),7.50(m,3H),6.35(s,1H),4.39(s,2H),3.29(t,J=8.0Hz,2H),2.84(t,J=8.0Hz,2H),2.17(s,2H),2.03(s,3H),1.97(s,3H),1.05(s,9H).MS:401(M+1)。
N-(4,6-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)二氢吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.80(brs,1H,可与D2O交换,NH),8.52(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),6.25(s,1H),4.28(s,2H),3.30(t,J=8.0Hz,2H),2.84(t,J=8.0Hz,2H),2.17(s,2H),2.02(s,3H),1.97(s,3H),1.05(s,9H).MS:352(M+1)。
N-(4,6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)二氢吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.79(brs,1H,可与D2O交换,NH),8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.49(dd,J=2.0和4.4Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.0和4.4Hz,1H),6.36(s,1H),4.27(s,2H),3.24(t,J=8.0Hz,2H),2.79(t,J=8.0Hz,2H),2.17(s,2H),2.04(s,3H),1.95(s,3H),1.05(s,9H).MS:352(M+1)。
N-(4,6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.00(brs,1H,可与D2O交换,NH),7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.41(d,J=3.2Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.09(s,1H),6.50(d,J=3.2Hz,1H),5.50(s,2H),2.29(s,2H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),1.07(s,9H).MS:417(M+1)。
N-(4,6-二甲基-1-(4-(氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.99(brs,1H,可与D2O交换,NH),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.8和5.7Hz,2H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),7.12(s,1H),6.46(d,J=3.2Hz,1H),5.36(s,2H),2.28(s,2H),2.22(s,3H),2.20(s,3H),1.07(s,9H).MS:367(M+1)。
N-(4,6-二甲基-1-(3,4-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9-00(brs,1H,可与D2O交换,NH),7-41(d,J=3-2Hz,1H),7-35(m,1H),7-23(m,1H),7-14(s,1H),6-95(m,1H),6-48(d,J=3-2Hz,1H),5-36(s,2H),2-28(s,2H),2-22(s,3H),2-20(s,3H),1-07(s,9H)-MS:385(M+1)。
N-(4,6-二甲基-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.01(brs,1H,可与D2O交换,NH),7.43(d,J=3.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.10(m,1H),6.81(m,2H),6.49(d,J=3.2Hz,1H),5.40(s,2H),2.29(s,2H),2.22(s,3H),2.21(s,3H),1.08(s,9H).MS:385(M+1)。
N-(4,6-二甲基-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.00(brs,1H,可与D20交换,NH),7.41(d,J=3.2Hz,1H),7.31(m,2H),7.19(s,1H),7.12(s,1H),7.03(m,1H),6.95(m,1H),6.49(d,J=3.2Hz,1H),5.39(s,2H),2.29(s,2H),2.22(s,3H),2.20(s,3H),1.08(s,9H).MS:383(M+1)。
N-(4,6-二甲基-1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.99(brs,1H,可与D20交换,NH),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=3.2Hz,1H),5.36(s,2H),2.28(s,2H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),1.07(s,9H).MS:427(M+1)。
生物学结果
通过在下述测定中测量铷离子释放,本发明式的化合物作为钾离子通道调节剂被评估。
方法:在37℃和5%CO2下,PC-12细胞在补充有10%马血清、5%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100U/ml链霉素的DMEM/F12培养基中生长。将它们以40000个细胞/孔的密度铺在聚-D-赖氨酸包被的96-孔细胞培养微孔板中并用100ng/ml的NGF-7s分化2-5天。为了测定,吸出培养基并用0.2ml洗涤缓冲液(25mM HEPES,pH 7.4,150mM NaCl,1mM MgCl2,0.8mM NaH2PO4,2mM CaCl2)洗涤细胞一次。然后用0.2ml的Rb+荷载缓冲液(洗涤缓冲液加上5.4mMRbCl2、5mM葡萄糖)荷载细胞并在37℃温育2小时。迅速地用缓冲液(与Rb+荷载缓冲液相同,但包含5.4mM KCl而非RbCl)洗涤贴壁细胞三次以去除细胞外的Rb+。洗涤后,立即将包含或不含化合物的0.2ml去极化缓冲液(洗涤缓冲液加上15mMKCl)加入到细胞中以激活钾离子通道的流出物。在室温下温育10分钟后,小心地去除并收集上清液。通过加入0.2ml裂解缓冲液(去极化缓冲液加上0.1%TritonX-100)裂解细胞,细胞裂解产物也被收集。如果收集的样品没有立即用原子吸收光谱(见下面)分析Rb+含量,则在4℃储存它们,对以后的Rb+分析没有任何不利影响。
在生产商规定的条件下,使用ICR8000火焰原子吸收分光计(Aurora Biomed Inc.,Vancouver,B.C.)量化上清液中Rb+(Rb+ Sup)和细胞裂解产物中Rb+(Rb+ Lys)的浓度。通过用相等体积的Rb+样品分析缓冲液稀释并注入空气-乙炔焰中,来自微量滴定板的一份0.05毫升的样品被自动地处理。使用空心阴极灯作为光源和PMT检测器,样品中Rb+的量通过在780nm处的吸收进行测定。对于每组板,产生涵盖样品分析缓冲液中0-5mg/L Rb+范围的校准曲线。百分比Rb+流出物(F)被定义为
F=[Rb+ Sup/(Rb+ Sup+Rb+ Lys)]×100%
化合物的效应(E)被定义为:
E=[(Fc-Fb)/(Fs-Fb)]×100%
其中Fc是在去极化缓冲溶液中化合物的存在下的流出物,Fb是在基本缓冲液中的流出物,Fs是在去极化缓冲液中的流出物,而Fc是去极化缓冲溶液中有化合物存在时的流出物。效应(E)和化合物浓度的关系被作图以计算EC50值——50%最大Rb+流出物时的化合物浓度。结果在下面示出。图例:A:EC50=1nM-50nM;B:EC50=50nM-100nM;C:EC50=100nM-200nM;D:EC50=200nM-500nM。
表1
示例性化合物的活性
表1-续
示例性化合物的活性
表1-续
示例性化合物的活性
Claims (33)
1.式I化合物
其中虚线表示可选的双键;其中R1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基,其任选地用一个或两个独立地选自卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、二卤代C1-C6烷基、CF3、CN、S-C1-C6烷基或O-C1-C6烷基的取代基取代;R2是H、甲基或卤素;R3和R4独立地是CF3、OCF3、OC1-C3烷基、卤基或C1-C3烷基,其中C1-C3烷基任选地用一个或多个卤原子取代;X=O或S;Y是O或S;q=1或0;R5是C1-C6烷基,其中C1-C6烷基任选地用一个或两个独立地选自OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl或CN的基团取代;(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6=CH-C3-C6环烷基、CH=CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1或(CHR6)wCH2Ar1,其中w=0-3,Ar1是苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基或呋喃基,以及R6是氢、甲基、卤素或甲氧基;其中所有的环状基团任选地用一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素、OH、OMe、SMe、CN、CH2F和三氟甲基的取代基取代;或者其药学上可接受的盐、酯或水合物。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是苯基、萘基、嘧啶基,其任选地用独立地选自卤素、C1-C4烷基、单卤代C1-C3烷基、CF3、CN、S-CH3或O-C1-C3烷基的一个或两个取代基取代;或者R1是任选地用卤素、卤代甲基或C1-C4烷基取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基;R2是H、甲基或卤素;R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6=CH-C3-C6环烷基、CH=CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1,其中R6是H或甲基;其中w是1或2;以及其中所述C3-C6烷基任选地用一个F或Cl取代。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中R1是苯基、萘基或吡啶基,其任选地用选自甲基、乙基、卤代甲基、卤素、氰基、SCH3、甲氧基和CF3的一个取代基取代,并且任选地进一步用卤素或甲基取代;或者R1是任选地取代有卤素或C1-C4烷基的噻吩基、噁唑基或异噻唑基;R2是H;R3和R4独立地是Cl、CH3或甲氧基;以及R5是C3-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6=CH-C3-C6环烷基、CH=CR6-C3-C6环烷基、C2-C6烯基、Ar1、(CHR6)wAr1或CH2(CHR6)wAr1。
4.根据权利要求3所述的化合物,其中R1是对卤代苯基或二氟苯基。
5.根据权利要求3所述的化合物,其中R1用甲基或三氟甲基取代。
6.根据权利要求3、4或5中任一项所述的化合物,其中X是S。
11.根据权利要求7、8、9或10中任一项所述的化合物,其中R3和R4独立地是甲基、氯或甲氧基。
12.根据权利要求6、7、8、9或10中任一项所述的化合物,其中R2是H并且R3和R4都是甲基。
13.根据权利要求7、8、9或10中任一项所述的化合物,其中R3和R4都是甲基;R1是任选取代有卤素或三氟甲基的苯基、萘基或吡啶基;以及R5是C5-C6烷基。
14.一种组合物,其包含根据权利要求1所述的式I化合物和药学上可接受的载体。
15.一种组合物,其包含药学上可接受的载体和下述的一种或多种:根据权利要求1所述的式I化合物、式I化合物的药学上可接受的盐、式I化合物的药学上可接受的酯,以及式I化合物的药学上可接受的溶剂化物。
16.一种预防或治疗受钾通道的调节影响的疾病或病症的方法,其包括给有需要的患者施用治疗有效量的组合物,所述组合物包含下述的一种或多种:根据权利要求1所述的式I化合物、式I化合物的盐和式I化合物的酯。
17.根据权利要求7所述的化合物,其中R3和R4都是甲基,并且R5是C5-C6烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物,其中R1是单取代的苯基。
19.根据权利要求18所述的化合物,其中R1是对氟苯基或对三氟甲基苯基。
20.根据权利要求17所述的化合物,其中R1是3,5-二氟苯基或3-氟苯基。
21.根据权利要求9所述的化合物,其中R3和R4都是甲基,并且R5是C5-C6烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物,其中R1是任选地取代有一个另外的取代基的吡啶基或苯基。
23.根据权利要求22所述的化合物,其中R1是对氟苯基或对三氟甲基苯基。
24.根据权利要求21所述的化合物,其中R1是3,5-二氟苯基或3-氟苯基。
25.一种组合物,其包含式IA化合物和药学上可接受的载体。
26.一种组合物,包含下述的一种或多种:根据权利要求1所述的式IA化合物;式IA化合物的药学上可接受的盐;式IA化合物的药学上可接受的溶剂化物;式IA化合物的药学上可接受的酯。
27.一种预防或治疗受电压门控钾通道的调节影响的疾病或病症的方法,其包括给有需要的患者施用治疗有效量的组合物,所述组合物包含下述的一种或多种:式IA化合物、式IA化合物的药学上可接受的盐、式IA化合物的药学上可接受的溶剂化物;和式IA化合物的药学上可接受的酯。
28.一种组合物,其包含式IC化合物以及药学上可接受的载体。
29.一种组合物,其包含下述的一一种或多种:根据权利要求1所述的式IC化合物;式IC化合物的盐;式IC化合物的药学上可接受的盐;式IC化合物的药学上可接受的酯;式IC化合物的药学上可接受的溶剂化物。
30.一种预防或治疗受电压门控钾通道的调节影响的疾病或病症的方法,包括给有需要的患者施用治疗有效量的组合物,所述组合物包含下列一种或多种:式IC化合物、式IC化合物的药学上可接受的盐、式IC化合物的药学上可接受的酯;式IA化合物的药学上可接受的溶剂化物。
31.一种化合物,其是以下化合物之一:
N-[1-(4-三氟甲基苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
N-[1-(4-氟苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
N-[1-(3-氯苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
N-[1-(4-溴苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
N-[1-(3,4-二氟苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(萘-2-基甲基)二氢吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)二氢吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)二氢吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(4-(氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(3,4-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺和
N-(4,6-二甲基-1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
32.一种组合物,包含药学上可接受的载体和选自下列的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯:
N-[1-(4-三氟甲基苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
N-[1-(4-氟苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
N-[1-(3-氯苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
N-[1-(4-溴苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
N-[1-(3,4-二氟苄基)-4,6-二甲基二氢吲哚-5-基]-3,3-二甲基-丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(萘-2-基甲基)二氢吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)二氢吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)二氢吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(4-(氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(3,4-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
N-(4,6-二甲基-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺和
N-(4,6-二甲基-1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
33.一种治疗或预防受钾通道的调节影响的疾病或病症的方法,包括给有需要的患者施用治疗有效量的权利要求31所述的化合物。
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---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100804 |