JP2010536771A - カリウムチャネルモジュレーターとしての5−アミノ−4,6−二置換インドールおよび5−アミノ−4,6−二置換インドリンの誘導体 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
式中、破線は任意の二重結合を表し;R1は、任意に置換された、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり、他の置換基は、本明細書中において定義される。このような化合物は、カリウムチャネルモジュレーターである。
Description
セクションI。スキーム1において概説される式XIVの化合物の調製。
ディーン・スターク・トラップを備えたフラスコ中で、500mlのベンゼン中のp−トルエンスルホン酸一水和物(132g、0.69mol)を、2時間還流加熱した。次に、ディーン・スターク装置により水を除去しつつ2時間還流しておいた、500mlのベンゼン中の3,5−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩(34.5g、0.2mol)、ピルビン酸エチル(23.2g、0.2mol)、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.85g、0.005mol)を添加した。結果として生じる混合物を一晩還流加熱および攪拌した。冷却後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで希釈した。有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をISCO(ヘキサン/EtOAc、0〜30%、40分間)により精製して黄色固体を得、これをヘキサン/酢酸エチル(10%)から再結晶させて無色の針状体(35.6g、82%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 11.68 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.33 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.34 (t, J=6.8Hz, 3H)。
400mlのエタノール中の4,6−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(22g、0.1mol)および水酸化リチウム(4.8g、0.2mol)の混合物を一晩還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解させ、10%HClでpH<3に中和した。結果として生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で40℃にて乾燥し、白色固体(約18g、95%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 12.73 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 11.55 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
方法A:4,6−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(3.61g、19.09mmol、1当量)、銅粉(850mg、13.36mmol、0.7当量)、および新たに蒸留したキノリン(50mL)の混合物を、2時間還流した。次に混合物を冷却し、セライト上で濾過した。濾液を氷上に流し、溶液を濃塩酸でpH4にし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を、2N HCl(3×100mL)、飽和NaHCO3、および塩水で洗った。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でヘキサン−AcOEt(85−15)を用いてフラッシュクロマトグラフィーし、白色固体(2.6g、94%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 10.8 (brs, 1H, D2Oと交換可能, NH), 7.19 (t, J=2Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.36 (t, J=2Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
1 H−NMR (CDCl3) δ: 2.18 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=8.3 Hz), 4.03 (2H, t, J=8.3 Hz), 6.66 (1H, s), 7.89 (1H, s)。
4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン(0.33g、1.7mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解させ、水素化ナトリウム(油懸濁物中で約60%、136mg)を0℃で添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、4−トリフルオロメチルベンジルブロマイド(0.48g、2mmol)をこの反応混合物に添加し、これを続いて室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(ISCO、ヘキサン/EtOAc、0〜40%、40分間)し、黄色固体(0.55g、92%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.50 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−フルオロベンジル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(3−クロロベンジル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−bromoobenzyl)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(ピリジン−4−イルメチル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(ピリジン−3−イルメチル)−インドリン
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール(12):R=CF3
30mlの無水ジオキサン中の4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−インドリン(350mg、1mmol)およびDDQ(454mg、2mmol)の溶液を、50℃で2日間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO、ヘキサン/EtOAc、0〜40%、40分間)で精製し、黄色結晶(300mg、86%)を得た。
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−ニトロ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール
1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン(10):R=CF3
1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,6−ジメチル−5−ニトロインドリン(1.0g)をメタノール(40ml)に溶解させ、触媒量のラネーNiを添加し、常圧下で室温にて水素化を行わせた。反応の完了後、触媒を濾過除去し、濾液を減圧下で蒸発させて白色固体生成物を得、この生成物は、さらに精製しなくても、次のステップのために十分純粋である。
1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(3−クロロベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(4−ブロモベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(ナフタレン−2−イルメチル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(ピリジン−4−イルメチル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
1−(ピリジン−3−イルメチル)−4,6−ジメチル−5−アミノインドリン
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール
4,6−ジメチル−5−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール
N−[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド(11):R=CF3
本発明の式の化合物を、以下のアッセイにおいてルビジウムイオン放出を測定することによりカリウムチャネルモジュレーターとして評価した。
化合物の効果(E)は、以下により定義された:
E=[(Fc−Fb)/(Fs−Fb)]×100%
式中、Fcは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出であり、Fbは基底緩衝液中での流出であり、Fsは脱分極緩衝液中での流出であり、Fcは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出である。効果(F)と化合物濃度との関係をプロットして、最大Rb+流出の50%の化合物濃度であるEC50値を計算した。結果を以下に示す。凡例:A:EC50=1nM〜50nM;B:EC50=50nM〜100nM;C:EC50=100nM〜200nM;D:EC50=200nM〜500nM。
Claims (33)
- 式Iの化合物
- R1が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、モノハロC1〜C3アルキル、CF3、CN、S−CH3、またはO−C1〜C3アルキルから独立して選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリミジルであり;あるいはR1が、ハロゲン、ハロメチル、またはC1〜C4アルキルで任意に置換されたピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり;R2が、H、メチル、またはハロゲンであり;R5が、C3〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1であり、R6が、Hまたはメチルであり;wが1または2であり;前記C3〜C6アルキル基が、1個のFまたはClで任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、ハロメチル、ハロゲン、シアノ、SCH3、メトキシ、およびCF3から選ばれる1個の置換基で任意に置換されかつハロゲンまたはメチルでさらに任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはピリジルであり;あるいはR1が、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されたチエニル、オキサゾリル、またはイソチアゾリルであり;R2がHであり;R3およびR4が独立して、Cl、CH3、またはメトキシであり;R5が、C3〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、Ar1、(CHR6)wAr1、またはCH2(CHR6)wAr1である、請求項2に記載の化合物。
- R1が、パラ−ハロフェニルまたはジフルオロフェニルである、請求項3に記載の化合物。
- R1が、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている、請求項3に記載の化合物。
- XがSである、請求項3、4、または5のいずれか1項に記載の化合物。
- 式IAの化合物
- 式IBの化合物
- 式ICの化合物
- 式IDの化合物
- R3およびR4が独立して、メチル、クロロ、またはメトキシである、請求項7、8、9、または10のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がHであり、R3およびR4双方がメチルである、請求項6、7、8、9、または10のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4双方がメチルであり;R1が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはピリジルであり;R5がC5〜C6アルキルである、請求項7、8、9、または10のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
- 薬学的に許容される担体と、以下のもの:請求項1に記載の式Iの化合物、式Iの化合物の薬学的に許容される塩、式Iの化合物の薬学的に許容されるエステルおよび式Iの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの1つ以上とを含む、組成物。
- カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または処置を必要とする患者に、以下のもの:請求項1に記載の式Iの化合物、式Iの化合物の塩および式Iの化合物のエステル、のうちの1つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
- R3およびR4双方がメチルであり、R5がC5〜C6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R1がモノ置換フェニルである、請求項17に記載の化合物。
- R1がパラフルオロフェニルまたはパラトリフルオロメチルフェニルである、請求項18に記載の化合物。
- R1が3,5−ジフルオロフェニルまたは3−フルオロフェニルである、請求項17に記載の化合物。
- R3およびR4双方がメチルであり、R5がC5〜C6アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R1が、1個の付加的な置換基で任意に置換されたピリジルまたはフェニルである、請求項21に記載の化合物。
- R1がパラフルオロフェニルまたはパラトリフルオロメチルフェニルである、請求項22に記載の化合物。
- R1が3,5−ジフルオロフェニルまたは3−フルオロフェニルである、請求項21に記載の化合物。
- 式IA式の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
- 以下のもの:請求項1に記載の式IAの化合物;式IAの化合物の薬学的に許容される塩;式IAの化合物の薬学的に許容される溶媒和物;式IAの化合物の薬学的に許容されるエステル、のうちの1つ以上を含む組成物。
- 電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、以下のもの:式IAの化合物、式IAの化合物の薬学的に許容される塩、式IAの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、および式IAの化合物の薬学的に許容されるエステル、のうちの1つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
- 式ICの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
- 以下のもの:請求項1に記載の式ICの化合物;式ICの化合物の塩;式ICの化合物の薬学的に許容される塩;式ICの化合物の薬学的に許容されるエステル;式ICの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの1つ以上を含む、組成物。
- 電位作動型カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または処置する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、以下のもの:式ICの化合物、式ICの化合物の薬学的に許容される塩、式ICの化合物の薬学的に許容されるエステル;式ICの化合物の薬学的に許容される溶媒和物、のうちの1つ以上を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
- 以下のもの:
N−[1−(4−トリフルオロメチルベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(3−クロロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ナフタレン−2−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドおよび
N−(4,6−ジメチル−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド、
のうちの1つである、化合物。 - 薬学的に許容される担体と、以下のもの:
N−[1−(4−トリフルオロメチルベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(3−クロロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチルインドリン−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ナフタレン−2−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)インドリン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4,6−ジメチル−1−(3−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドおよび
N−(4,6−ジメチル−1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
のうちの1つから選ばれる化合物か、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはエステルを含む、組成物。 - カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または状態を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする患者に、処置有効量の請求項31の化合物を投与するステップを含む、方法。
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