JP2010535244A - カリウムチャネル調節因子としてのナフチリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2010535244

（式中、ＷおよびＺは、独立に、ＣＨまたはＮであり、他の置換基は、本明細書で定義されている）
を提供した。このような化合物はカリウムチャネル調節因子である。
本発明は、医薬として許容できる担体または賦形剤、および以下：医薬有効量の式Ｉの化合物；式Ｉの化合物の医薬として許容できる塩；式Ｉの化合物の医薬として許容できるエステルの少なくとも１つを含む組成物も提供する。本発明は、医薬有効量の式Ｉの化合物、またはその塩、エステルもしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、カリウムチャネルの活性により影響を受ける、疾患または障害を予防または治療する方法も提供する。

Description

発明の分野
本発明は、カリウムチャネルを調節する新規な化合物に関する。該化合物は、カリウムイオンチャネルの活性により影響を受ける疾患および障害の治療および予防に有用である。１つのこのような状態としては、発作性障害がある。
発明の背景
レチガビン（Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］カルバミン酸、エチルエステル）（特許文献１）は、子供における発作性障害の治療に有効であることが判明した。非特許文献１。レチガビンは、神経因性疼痛を含む、疼痛の治療に有用であることも判明した。非特許文献２；非特許文献３。
「良性家族性新生児痙攣」として知られる一種のてんかんは、ＫＣＮＱ２／３チャネルにおける突然変異と関連している。非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６、非特許文献７。その後の調査により、レジガビン作用の原発部位がＫＣＮＱ２／３チャネルであることが確証された。非特許文献８；非特許文献９。レジガビンは、静止膜電位でのチャネルの導電率を高め、ＫＣＮＱ２／３チャネルの活性化ゲートを結合していることが示された。非特許文献１０。この分野での研究の高度化が進むにつれて、レチガビンは、ニューロンＭ電流を増加させ、ＫＣＮＱ２／３チャネルのチャネル開口確率を増加させることも示された。非特許文献１１；非特許文献１２。
カリウムチャネル調節因子としてレチガビンが認識されたことにより、レチガビンと同様に様々な構造的特徴を有する化合物の中で、他のカリウムチャネル調節因子について多くの調査が促された。
米国特許第５３８４３３０号明細書
Ｂｉａｌｅｒ、Ｍら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９年、３４巻、１〜４１頁 Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−ＭｕｎｒｏおよびＪｅｎｓｅｎ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３年、４６０巻、１０９〜１１６頁 Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ、Ａ．Ｄ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ ２００４年、１４巻（４号） Ｂｉｅｖｅｒｔ、Ｃら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８年、２７巻、４０３〜０６頁 Ｓｉｎｇｈ、Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．１９９８年、１８巻、２５〜２９頁 Ｃｈａｌｉｅｒ、Ｃ．ら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．１９９８年、１８巻、５３〜５５頁 Ｒｏｇａｗｓｉ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０００年、２３巻、３９３〜３９８頁 Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ、Ａ．Ｄ．ら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００年、５８巻、５９１〜６００頁 Ｍａｉｎ、Ｍ．Ｊ．ら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００年、５８巻、２５３〜６２頁 Ｗｕｔｔｋｅ、Ｔ．Ｖ．ら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００５年、６７巻、１００９〜１０１７頁 Ｄｅｌｍａｓ、Ｐ．およびＢｒｏｗｎ、Ｄ．Ａ． Ｎａｔ． Ｒｅｖｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、６巻、２００５年、８５０〜６２頁 Ｔａｔｕｌｉａｎ Ｌ．およびＢｒｏｗｎ、Ｄ．Ａ．、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００３年）５４９巻、５７〜６３頁
発明の簡単な説明
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、
Figure 2010535244
 ［式中、ＷおよびＺは、独立に、ＣＨまたはＮであり；Ｙは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、フェニル、ピリジル、ピロリル、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、フリル、チエニル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジルまたは（ＣＨ２）ｍピリミジルであり、前記シクロアルキル基および前記シクロアルケニル基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含有し、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルケニル基、アルキニル基、イミダゾリル基、ピラジル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェニル基、ピロリル基、ピリジル基またはピリミジル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており、ｍは、０、１または２であり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、５員または６員の縮合環を形成し、前記環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されており；Ｒ’は、Ｈ，ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＮＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキル基および前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はすべて、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており；ｑ＝１または０であり；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１であり、ｗ＝０〜３であり、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオまたはハロゲンで場合により置換されており、前記シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており；Ｒ６は、水素、メチル、ハロゲンまたはメトキシである］
およびその医薬として許容できる塩を提供する。このような化合物は、カリウムチャネル調節因子である。
別の実施形態において、本発明は、医薬として許容できる担体、賦形剤または希釈剤、ならびに以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の少なくとも１つを含む組成物を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、それを必要とする患者に投与することを含む、ニューロンＭ電流の増加により影響を受ける、疾患または障害を治療または予防する方法を提供または企図する。
さらに別の実施形態において、本発明は、以下：医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、それを必要とする患者に投与することを含む、電位依存性カリウムチャネルの活性により影響を受ける、疾患または障害を予防または治療する方法を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、以下：医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、発作性障害に悩まされているか、または潜在的に悩まされている患者に投与することを含む、ヒトにおける発作性障害を治療または予防する方法を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、および適切な錠剤または小児用の適切なシロップのいずれかを含む、経口投与用の医薬製剤を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および適切な錠剤を含む、経口投与用の錠剤を提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および適切なシロップの溶液、分散液または懸濁液を含む、小児用のシロップを提供または企図する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および獣医学的に許容できる担体を含む、コンパニオンアニマル（イヌおよびネコ）および家畜を含む動物への投与用の医薬製剤を企図する。
別の実施形態において、本発明は、以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、それを必要とする動物に投与することを含む、電位依存性カリウムチャネルの活性により影響を受ける、疾患または障害を予防または治療する方法を企図する。
別の実施形態において、本発明は、以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物；ｉｉ）その医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）その医薬として許容できるエステル；およびｉｖ）その医薬として許容できる溶媒和物の１つまたは複数を、発作性障害に悩まされているか、または潜在的に悩まされている動物に投与することを含む、動物における発作性障害を治療する方法を企図する。
本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体、塩および立体異性体すべてを含む。本発明は、１つまたは複数の原子がその放射性同位体で置き換えられている、本発明のすべての化合物も含む。
より詳細な亜属実施形態において、本発明は、次式ＩＡの化合物
Figure 2010535244
 を提供する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、式ＩＢの化合物
Figure 2010535244
 を提供する。
さらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷおよびＺがいずれもＮである、式ＩＡの化合物を提供する。
別のさらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷがＮであり、ＺがＣＨである、式ＩＡの化合物を提供する。
別のさらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷがＣＨであり、ＺがＮである、式ＩＡの化合物を提供する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨ、ハロゲン、ＣＦ３またはメチルである、式ＩＡの化合物を提供する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷおよびＺがいずれもＮであり、Ｒ’がＨ、Ｆまたはメチルである、式ＩＡの化合物を提供する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷおよびＺがいずれもＮである、式ＩＢの化合物を提供する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷがＮであり、ＺがＣＨである、式ＩＢの化合物を提供する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷがＣＨであり、ＺがＮである、式ＩＢの化合物を提供する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ’がＨ、ハロゲン、ＣＦ３またはメチルである、式ＩＢの化合物を提供する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＷおよびＺがいずれもＮであり、Ｒ’がＨ、Ｆまたはメチルである、式ＩＢの化合物を提供する。
より詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）、ＮＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
より詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ａ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＢの化合物を提供または企図する。
さらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
さらにより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、メトキシ、メチルチオまたはハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ’が、メチルまたはＨであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンである、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
別の亜属実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｒ’が、メチルまたはＨであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンである、式Ｉの化合物を提供または企図する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メチルまたはＨであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４がメチル、アミノメチルまたはクロロであり、Ｒ５が、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１である、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ’が、メチルまたはＨであり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供または企図する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＨまたはＦであり、Ｒ’が、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４が、メチルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡまたはＩＢいずれかの化合物を提供または企図する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、ＲＳが、ＣＨＺＣＨＺシクロペンチル、または以下の基の１つ、
Figure 2010535244
 である、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物を提供または企図する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロメチルであり、Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ５が、上記の基の１つである式ＩＡまたはＩＢの化合物を提供または企図する。
別のより詳細な亜属実施形態において、本発明は、Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピロリル、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジルまたは（ＣＨ２）ｍピリミジルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡまたはＩＢの化合物を提供または企図する。
本発明の様々な可能な実施形態を示すために、以下の実施例を提供するが、それらに何ら限定されない。
Figure 2010535244
発明の詳細な説明
レチガビンを上回る治療特性を有する化合物の設計において、
Figure 2010535244
 本発明者らは、式Ｉの構造のパラＮ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルアニリドおよびカルバメート
Figure 2010535244
 が、以下に記載のルビジウム流出試験で測定したとき、その強力な活性から明らかなように、カリウムチャネルに対して驚くほど優れた活性を有することを発見した。
本明細書で使用する場合、「カリウムチャネル調節因子」という用語は、カリウムチャネル電流を増加できる化合物を指す。また、ＫＣＮＱ２／３チャネル開口確率を増加できる化合物も指す。カリウムチャネル調節能に関する化合物の予備試験に関して、本発明者らは、以下に記載のルビジウムイオン流出試験を使用した。
本発明で企図されているように、式Ｉの化合物は、１日当たり最大約１２００ｍｇの経口投与または静脈投与用に設計されている。したがって、本発明は、静脈投与用に製剤した式Ｉの化合物の溶液および懸濁液を企図している。同様に、式Ｉの化合物に加えて、多くの他の例でもとりわけソルビトールまたはプロピレングリコールなど小児への経口投与に適したシロップを含む溶液および懸濁液も、企図されている。さらに、医薬として許容できる錠剤、ならびに他の医薬として許容できる担体および賦形剤と共に、式Ｉの化合物を含む、チュアブル錠および非チュアブル錠も、企図されている。本明細書で使用する場合、医薬として許容できる担体という用語は、医薬品の製剤の分野で通常使用されるような賦形剤、結合剤、滑沢剤、錠剤および崩壊剤を含む。このような試剤の例としては、それだけに限らないが、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム、ならびにプロビドンが挙げられる。さらに、各群の多くの他の例でも、ナトリウムデンプングリコレートなどの崩壊剤、ステアリン酸およびＳｉＯ２などの滑沢剤、ならびにシクロデキストリンなどの溶解促進剤が、企図されている。このような物質およびそれらの使用法は、医薬品分野で周知である。追加の例は、Ｋｉｂｂｅ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０００年に記載されている。
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および獣医学的に許容できる担体を含む、コンパニオンアニマル（イヌおよびネコ）、ならびに家畜、例えばウシ、ブタ、ヒツジおよびウマを含む動物への投与用のワクチン製剤を含む医薬製剤も企図する。しかし、発作性障害にかかりやすい任意の動物が、本発明の範囲内に含まれる。投与の典型的な様式は、約０．０５ｍｌ〜２５ｍｌの間のワクチン製剤の筋肉注射、経口投与または皮下注射であろう。しかし、上に示したように、式Ｉの化合物は、１日当たり最大約１２００ｍｇが投与されるように設計されている。ワクチン摂取は、単回摂取により、または数回の摂取を介して実現できる。本発明の方法で利用する企図されるワクチン組成物は、１種または複数の獣医学的に許容できる担体を含んでいてもよい。「獣医学的に許容できる担体」としては、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティングアジュバント、安定化剤、希釈剤、賦形剤、保存料、等張剤が挙げられる。希釈剤としては、水、食塩水、デキストロース、エタノール、グリセロールなどが挙げられる。等張剤としては、例えば塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトールおよびラクトースを挙げることができる。本発明により企図されるアジュバントとしては、サポニン、コレステロール、水酸化アルミニウムゲル、完全および不完全フロイントアジュバントが挙げられる。本発明は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２０００ｍｇのアジュバントを含むワクチン製剤／ワクチン組成物の投与量も企図する。
合成化学
一般的スキーム
Ｉ項 式Ｖの化合物の調製をスキーム１に概説する。
スキーム１
Figure 2010535244
 ＩＩ項 式ＶＩＩの化合物の調製をスキーム２に概説する。
スキーム２
Figure 2010535244
 ＩＩＩ項 式ＩＸの化合物の調製をスキーム３に概説する。
スキーム３
Figure 2010535244
 ＩＶ項 式Ｘの化合物の調製をスキーム４に概説する。
スキーム４
Figure 2010535244
 Ｖ項 式ＸＩの化合物の調製をスキーム５に概説する。
スキーム５
Figure 2010535244
 ＶＩ項 式ＸＩＩＩの化合物の調製をスキーム６に概説する。
スキーム６
Figure 2010535244
 特定の化合物の調製
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド（１１）の合成
スキームＩ
Figure 2010535244
 １−ベンジル−４−ピロリジン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３）
トルエン（６０ｍＬ）中のＮ−ベンジルピペリドン１（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン２（２．８２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を加熱し、水を共沸除去しながら還流した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をエーテルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製エナミン３を次の工程で使用した。
６−ベンジル−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（５）
ジオキサン（５ｍＬ）中の粗製エナミン３（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に化合物４（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、酢酸アンモニウム（２０ｍｇ）を加え、混合物を還流で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、１０％ＨＣｌで酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。調製薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５％）により精製して、化合物５を得た。
２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（７）
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の５（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に化合物６、３−塩化クロロプロピオニル（０．２２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をメタノール（１６ｍＬ）に溶解し、４０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（８）
３，３−塩化ジメチルブタノイル（３．３７ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｇ、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を混合物に加え、形成された沈殿物を収集して、粉末として表題化合物（７．４６ｇ、収率１００％）を得た。
Ｎ−［２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド（１１）
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５ｍＬ、アルゴンで３０分間パージ）に加え、混合物をアルゴン下で室温にてさらに３０分間撹拌した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８８ｇ、７１ｍｍｏｌ）、化合物７（１９１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、補助化合物８（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのパッドを介して濾過し、予備ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５％）により精製して、化合物１１を得た。
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Figure 2010535244
 ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１ｍＬ、アルゴンでパージ）に加え、アルゴン下で１５分間撹拌した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（ＷＯ／０４０６９１６２）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（７５％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、固体として所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．０５（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。
他の置換テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの合成
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの２位および３位での置換は、１−ベンジル−４−ピペリドンを対応する３−アミノ−エノンと縮合した後、脱ベンジル化することにより実現できる（スキームＩＩ）。
スキームＩＩ
Figure 2010535244
 テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの５位または８位でのアルキル化は、ピリジン誘導体の化学修飾により実現できる（スキームＩＩＩ参照）。
スキームＩＩＩ
Figure 2010535244
 生物学的結果
本発明の式の化合物を、以下の試験でルビジウムイオンの放出を測定することによりカリウムチャネル調節因子として評価した。
方法：ＰＣ−１２細胞を、１０％ウマ血清、５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で、３７℃および５％ＣＯ２にて培養した。それらを４００００細胞／ウェルの密度でポリ−Ｄ−リジン−被覆９６ウェル細胞培養マイクロプレートに撒き、１００ｎｇ／ｍｌＮＧＦ−７ｓで２〜５日間分化した。試験のために、培地を吸引し、細胞を洗浄バッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２）０．２ｍｌで１回洗浄した。次いで、細胞にＲｂ＋ローディングバッファー（５．４ｍＭ ＲｂＣｌ２、５ｍＭグルコースを加えた洗浄バッファー）０．２ｍｌを充填して、３７℃で２時間インキュベートした。結合した細胞をバッファー（Ｒｂ＋ローディングバッファーと同じであるが、ＲｂＣｌの代わりに５．４ｍＭ ＫＣｌを含有する）で迅速に３回洗浄し、細胞外Ｒｂ＋を除去した。洗浄直後に、化合物と共にまたはそれなしで脱分極バッファー（１５ｍＭ ＫＣｌを加えた洗浄バッファー）０．２ｍｌを細胞に加え、カリウムイオンチャネルの流出を活性化した。室温で１０分間インキュベートした後、上澄みを丹念に除去し、収集した。細胞を溶解バッファー（０．１％トリトンＸ−１００を加えた脱分極バッファー）０．２ｍｌを加えることにより溶解し、細胞溶解物も収集した。収集した試料は、原子吸光光度法（以下を参照されたい）によりＲｂ＋含有量について直ぐに分析しなかった場合、４℃で保存したが、その後のＲｂ＋分析に対して何ら悪影響がなかった。
上澄み（Ｒｂ＋ ｓｕｐ）および細胞溶解物（Ｒｂ＋ Ｌｙｓ）中のＲｂ＋の濃度を、製造業者により定義された条件下でＩＣＲ８０００フレーム原子吸光光度計（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ Ｉｎｃ．、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｂ．Ｃ．）を用いて定量した。０．０５ｍｌ試料１つを、等用量のＲｂ＋試料分析バッファーで希釈し、空気−アセチレンフレームに注入することにより、マイクロタイタープレートから自動的に処理した。試料中のＲｂ＋の量を、光源として中空陰極ランプおよびＰＭＴ検出器を用いて７８０ｎｍでの吸光度により測定した。試料分析バッファー中の範囲０〜５ｍｇ／ＬのＲｂに対応する較正曲線が各組のプレートで得られた。パーセントＲｂ＋流出物（Ｆ）を、
Ｆ＝［Ｒｂ＋ ｓｕｐ／（Ｒｂ＋ ｓｕｐ＋Ｒｂ＋ Ｌｙｓ）］×１００％
で定義した。
化合物の効果（Ｅ）を、Ｅ＝［（Ｆｃ−Ｆｂ）／（Ｆｓ−Ｆｂ）］×１００％（式中、Ｆｃは、脱分極バッファー中の化合物の存在下での流出であり、Ｆｂは、基本バッファー中の流出であり、Ｆｓは、脱分極バッファー中の流出であり、Ｆは、脱分極バッファー中の化合物の存在下での流出である）で定義した。効果（Ｅ）と化合物濃度との関係をプロットし、最大Ｒｂ＋流出の５０％に対する化合物濃度であるＥＣ５０値を計算した。結果を以下に示す。レジェンド：Ａ：ＥＣ５０＝１ｎＭ−５０ｎＭ；Ｂ：ＥＣ５０＝５０ｎＭ−１００ｎＭ；Ｃ：ＥＣ５０＝１００ｎＭ−５００ｎＭ。
Figure 2010535244

Claims (38)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2010535244
     ［式中、ＷおよびＺは、独立に、ＣＨまたはＮであり；Ｙは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｍＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、フェニル、ピリジル、ピロリル、（ＣＨ２）ｍイミダゾリル、（ＣＨ２）ｍピラジル、フリル、チエニル、（ＣＨ２）ｍオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｍチアゾリル、（ＣＨ２）ｍイソチアゾリル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍピロリル、（ＣＨ２）ｍピリジルまたは（ＣＨ２）ｍピリミジルであり、該シクロアルキル基および該シクロアルケニル基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含有し、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルケニル基、アルキニル基、イミダゾリル基、ピラジル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェニル基、ピロリル基、ピリジル基またはピリミジル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており、ｍは、０、１または２であり；あるいは
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、５員または６員の縮合環を形成し、該環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されており；
    Ｒ’は、Ｈ，ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＮＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ３アルキル基および該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はすべて、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており；
    ｑ＝１または０であり；
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＲ６＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＲ６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ａｒ１、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ１または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ１であり、ｗ＝０〜３であり、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルであり、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオまたはハロゲンで場合により置換されており、該シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つの基で場合により置換されており；Ｒ６は、水素、メチル、ハロゲンまたはメトキシである］
    およびその医薬として許容できる塩。
  2. 式ＩＡの化合物
    Figure 2010535244
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式ＩＢの化合物
    Figure 2010535244
     である、請求項１に記載の化合物。
  4. ＷおよびＺがＣＨであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項２に記載の化合物。
  5. ＷおよびＺがＣＨであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項３に記載の化合物。
  6. ＷおよびＺがいずれもＮであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項２に記載の化合物。
  7. ＷおよびＺがいずれもＮであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項３に記載の化合物。
  8. ＷがＮであり、ＺがＣＨであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項２に記載の化合物。
  9. ＷがＮであり、ＺがＣＨであり、Ｒ’がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＨである、請求項３に記載の化合物。
  10. Ｒ３およびＲ４が、独立に、メチル、アミノ、アミノメチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項４に記載の化合物。
  11. Ｒ３およびＲ４が、独立に、メチル、アミノ、アミノメチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項５に記載の化合物。
  12. Ｒ３およびＲ４が、独立に、クロロ、トルフルオロメチル、メトキシまたはメチルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、該Ｃ５〜Ｃ６アルキル基が、メトキシまたはハロゲンで場合により置換されており、該シクロアルキル基が、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される、１つまたは２つの基で場合により置換されている、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｒ３およびＲ４が、独立に、クロロ、トルフルオロメチル、メトキシまたはメチルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、該Ｃ５〜Ｃ６アルキル基が、メトキシまたはハロゲンで場合により置換されており、該シクロアルキル基が、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される、１つまたは２つの基で場合により置換されている、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ３およびＲ４が、独立に、クロロ、トルフルオロメチル、またはメチルであり、Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ５〜Ｃ６アルキル基が、メトキシまたはハロゲンで場合により置換されており、前記シクロアルキル基が、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される、１つまたは２つの基で場合により置換されている、請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、またはｗ＝１であるＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ６がＨ、メチルまたはメトキシである、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ５が、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、またはｗ＝１であるＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ６がＨ、メチルまたはメトキシである、請求項１６に記載の化合物。
  19. Ｒ３およびＲ４が、いずれもメチルであり、Ｒ５が、ネオペンチルまたは２−シクロヘキシルエチルである、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ３およびＲ４が、いずれもメチルであり、Ｒ５が、ネオペンチルまたは２−シクロヘキシルエチルである、請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ１がＦまたはＣＦ３であり、Ｒ２がＨまたはＦである、請求項１９に記載の化合物。
  22. Ｒ１がＦまたはＣＦ３であり、Ｒ２がＨまたはＦである、請求項２０に記載の化合物。
  23. 以下：
    Figure 2010535244
    Figure 2010535244
     からなる群から選択される化合物。
  24. 医薬として許容できる担体、および以下：ｉ）医薬有効量の式Ｉの化合物、ｉｉ）式Ｉの化合物の医薬として許容できる塩；ｉｉｉ）式Ｉの化合物の医薬として許容できるエステル；ｉｖ）式Ｉの化合物の医薬として許容できる溶媒和物の少なくとも１つを含む組成物。
  25. 前記医薬として許容できる担体が、微結晶性セルロースである、請求項２４に記載の組成物。
  26. 電位依存性カリウムチャネルの活性により影響を受ける、疾患または障害を予防または治療する方法であって、請求項１に記載の治療有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容できる塩、溶媒和物もしくはエステルを、該予防または治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
  27. 前記疾患または障害が発作性障害である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記式Ｉの化合物が式ＩＡの化合物である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記式Ｉの化合物が、以下：
    Figure 2010535244
     からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
  30. 前記治療有効量が、１日当たり約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇである、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 哺乳動物におけるＫＣＮＱ２／３チャネルを活性促進量の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルに曝すことを含む、哺乳動物におけるＫＣＮＱ２／３チャネルのチャネル開口確率を増加させる方法。
  32. 前記式Ｉの化合物が式ＩＡの化合物である、請求項３１に記載の方法。
  33. 有効量の式ＩＡの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてニューロンＭ電流を増加させる方法。
  34. 医薬として許容できる担体、および約１００〜約７００ｍｇの式ＩＡの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、経口投与用錠剤。
  35. 滑沢剤をさらに含む、請求項３４に記載の錠剤。
  36. 崩壊剤をさらに含む、請求項３４に記載の錠剤。
  37. 前記錠剤がチュアブル錠である、請求項３４に記載の錠剤。
  38. 投与量当たり約１００〜約７００ｍｇの式ＩＡの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、小児用の医薬シロップ。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010536771A (ja) * 2007-08-13 2010-12-02 バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル カリウムチャネルモジュレーターとしての５−アミノ−４，６−二置換インドールおよび５−アミノ−４，６−二置換インドリンの誘導体
WO2017183725A1 (ja) * 2016-04-22 2017-10-26 小野薬品工業株式会社 Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤の結晶多形
JP2021525241A (ja) * 2018-05-22 2021-09-24 シャンハイ ジムン バイオファーマ, インコーポレーテッドShanghai Zhimeng Biopharma Inc. カリウムチャネル調節剤としてのｐ−ジアミノベンゼン誘導体、その製造方法およびその医薬における使用

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
US8367684B2 (en) * 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
TWI504395B (zh) 2009-03-10 2015-10-21 Substituted 3-amino-2-mercaptoquinoline as a KCNQ2 / 3 modifier
TW201038565A (en) * 2009-03-12 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-mercapto-3-aminopyridines as KCNQ2/3 modulators
TWI475020B (zh) 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
TWI461197B (zh) 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
US20120115900A1 (en) 2009-04-21 2012-05-10 Neurosearch A/S Substituted naphthyridine derivatives and their medical use
NZ604745A (en) 2010-08-27 2015-01-30 Gruenenthal Chemie Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
JP5887345B2 (ja) 2010-08-27 2016-03-16 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換２−アミノ−キノリン−３−カルボキサミド
SI2609086T1 (sl) 2010-08-27 2015-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituirani 2-okso in 2-tiokso-dihidrokinolin-3-karboksamidi kot KCNQ2/3 modulatorji
MX2013002295A (es) 2010-09-01 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh 1-oxo-dihidroisoquinolin-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.
CN102241608A (zh) * 2011-05-12 2011-11-16 天津市汉康医药生物技术有限公司 瑞替加滨化合物及其组合物
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
CN108250128A (zh) * 2012-09-27 2018-07-06 江苏先声药业有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
GB201305668D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Avs6 Integrin Antagonists
EP3097101B1 (en) 2014-01-24 2020-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors
GB201417094D0 (en) * 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417002D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201604680D0 (en) 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
CN116535353A (zh) * 2022-01-25 2023-08-04 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的酰胺类化合物及其制备和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010530002A (ja) * 2007-06-13 2010-09-02 バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル カリウムチャネルモジュレーターとしての４−（ｎ−アザシクロアルキル）アニリドの誘導体

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181803A (en) 1973-12-14 1980-01-01 Eisai Co., Ltd. Propiophenone derivatives and preparation thereof
DE3337593A1 (de) 1982-10-27 1984-05-03 Degussa Ag, 6000 Frankfurt 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung
DE3369315D1 (en) 1982-10-27 1987-02-26 Degussa Derivatives of 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino pyridine with an anti-epileptic activity
DE3665538D1 (en) 1985-01-23 1989-10-19 Asta Pharma Ag Synergistic combination of flupirtin and non-steroidal anti-phlogistics
DE3604575A1 (de) 1985-02-23 1986-08-28 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika
EP0193056B1 (de) 1985-02-23 1989-06-07 ASTA Pharma Aktiengesellschaft Kombination von Flupirtin und anticholinergisch wirkenden Spasmolytika
JP2583067B2 (ja) 1987-08-04 1997-02-19 住友化学工業株式会社 モノアゾ化合物およびそれを用いて疎水性繊維材料を染色または捺染する方法
GB8800199D0 (en) 1988-01-06 1988-02-10 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparation
MC2029A1 (fr) 1988-05-16 1990-04-25 Asta Pharma Ag (n-heterocyclyl)-3 diamino-2,6 pyridines substituees et leurs n-oxydes,preparation de ces composes et leur application comme medicaments
US5629307A (en) 1989-10-20 1997-05-13 Olney; John W. Use of ibogaine in reducing excitotoxic brain damage
US6004945A (en) 1990-05-10 1999-12-21 Fukunaga; Atsuo F. Use of adenosine compounds to relieve pain
IN172468B (ja) 1990-07-14 1993-08-14 Asta Medica Ag
US5643921A (en) 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
US5234947A (en) 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
DE4200259A1 (de) 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
US5262419A (en) 1992-06-11 1993-11-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for the prophylaxis and/or treatment of ulcerative gastrointestinal conditions using a potassium channel activator
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5428039A (en) 1994-02-20 1995-06-27 The Center For Innovative Technology Method for electively achieving reversible hyperpolarized cardiac arrest
AU3162695A (en) 1994-08-03 1996-03-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
DE69434794T2 (de) 1994-09-22 2007-07-12 Smith, Richard Alan, La Jolla Kombination von dextromethorphan mit quinidine oder quinine sulfat zur behandlung verschiedener refraktärer störungen
US5679706A (en) 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
CA2206119C (en) 1994-12-12 2008-05-13 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
DE19539861A1 (de) 1995-10-26 1997-04-30 Asta Medica Ag Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen
DE19701694A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Asta Medica Ag Neue Modifikationen des 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2002501502A (ja) 1997-04-25 2002-01-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害物質
US5760007A (en) 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
WO1999007411A1 (fr) 1997-08-08 1999-02-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedes contre les complications du diabete
US6265417B1 (en) 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6593335B1 (en) 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6211171B1 (en) 1998-05-19 2001-04-03 Dalhousie University Use of antidepressants for local analgesia
JP3441970B2 (ja) 1998-06-30 2003-09-02 株式会社サミー 豆腐の製造方法及び製造装置
JP2000143510A (ja) 1998-11-16 2000-05-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd 外用組成物
CZ20012113A3 (cs) 1998-12-14 2001-11-14 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Prostředky a způsoby pro léčbu onemocnění anorektální oblasti
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
GB9903476D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
BR0008847A (pt) 1999-03-10 2001-12-26 Warner Lambert Co Composições analgésicas que compreendemcompostos antiepilépticos, e métodos de uso dasmesmas
WO2000055137A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
AT409083B (de) 1999-04-01 2002-05-27 Sanochemia Pharmazeutika Ag Pharmazeutische, tolperison enthaltende zubereitung zur oralen verabreichung
US6610324B2 (en) 1999-04-07 2003-08-26 The Mclean Hospital Corporation Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions
GB9915414D0 (en) 1999-07-01 1999-09-01 Glaxo Group Ltd Medical use
PT1200073E (pt) 1999-07-06 2007-03-30 Lilly Co Eli Antagonistas selectivos do receptor de iglur5 para o tratamento de enxaqueca
US6472165B1 (en) 1999-08-03 2002-10-29 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Modulatory binding site in potassium channels for screening and finding new active ingredients
US6495550B2 (en) 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
ATE380176T1 (de) 1999-08-04 2007-12-15 Icagen Inc Benzanilide als öffner des kaliumkanals
WO2001010381A2 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Icagen, Inc. Methods for treating or preventing pain and anxiety
US6117900A (en) 1999-09-27 2000-09-12 Asta Medica Aktiengesellschaft Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain
US6383511B1 (en) 1999-10-25 2002-05-07 Epicept Corporation Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds
KR100733187B1 (ko) * 1999-10-26 2007-06-27 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 폴리프로필렌계 필름 및 다층 적층체
US6538004B2 (en) 2000-03-03 2003-03-25 Abbott Laboratories Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
US20020015730A1 (en) 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
TWI287984B (en) 2000-10-17 2007-10-11 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for modulating bladder function
US6589986B2 (en) 2000-12-20 2003-07-08 Wyeth Methods of treating anxiety disorders
US6469042B1 (en) 2001-02-20 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro oxindole derivatives as modulators if KCNQ potassium channels
AU2002338333A1 (en) 2001-04-04 2002-10-21 Wyeth Methods for treating hyperactive gastric motility
GB0121214D0 (en) 2001-08-31 2001-10-24 Btg Int Ltd Synthetic method
US6831087B2 (en) 2001-11-09 2004-12-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine substituted isoquinoline derivatives
AU2003202115A1 (en) 2002-02-12 2003-09-04 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
WO2003097586A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
DE60327522D1 (de) 2002-05-29 2009-06-18 Hoffmann La Roche Bitoren der monoaminoxidase b
WO2003106454A1 (en) 2002-06-12 2003-12-24 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd 1h-isoquinoline-oxazolidinone derivaties and their use as antibacterial agents
AUPS312602A0 (en) 2002-06-21 2002-07-18 James Cook University Organ arrest, protection, preservation and recovery
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
WO2004047743A2 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Bristol-Myers Squibb Company 1-aryl-2-hydroxyethyl amides as potassium channel openers
IS7839A (is) * 2002-11-22 2004-05-23 Merck Frosst Canada Ltd. 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar
DE60335028D1 (de) 2002-12-23 2010-12-30 Icagen Inc Quinazolinone als kaliumkanalmodulatoren
DK1578740T3 (da) 2002-12-27 2007-07-30 Lundbeck & Co As H 1,2,4-triaminobenzenderivater, der er egnede til behandling af lidelser i centralnervesystemet
AU2004210149A1 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2004220424B2 (en) 2003-03-14 2009-01-22 H. Lundbeck A/S Substituted aniline derivatives
AR043507A1 (es) 2003-03-14 2005-08-03 Lundbeck & Co As H Derivados de anilina sustituidos y composiciones farmaceuticas
EP1613303A1 (en) 2003-03-21 2006-01-11 H. Lundbeck A/S Substituted p-diaminobenzene derivatives
US20050014786A1 (en) 2003-07-11 2005-01-20 Chongqing Sun Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP1663239A4 (en) 2003-09-10 2008-07-23 Cedars Sinai Medical Center KALIUM CHANNEL-MEDIATED FEEDING OF MEDICINES BY THE BLOOD BRAIN BARRIER
US20050089559A1 (en) 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
DE10359335A1 (de) 2003-10-23 2005-05-25 Viatris Gmbh & Co. Kg Kombinationen aus Kaliumkanalöffnern und Natriumkanalinhibitoren oder Natriumkanal beeinflussenden Wirkstoffen zur Behandlung von Schmerzzuständen
CA2560346A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
RU2006139930A (ru) 2004-05-03 2008-06-10 Дюк Юниверсити (Сша/Сша) (Us) Составы для содействия снижению веса
UA89503C2 (uk) 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
JPWO2006054513A1 (ja) 2004-11-19 2008-05-29 キッセイ薬品工業株式会社 神経因性疼痛の予防又は治療剤
EP1688141A1 (en) 2005-01-31 2006-08-09 elbion AG The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome
US7683058B2 (en) 2005-09-09 2010-03-23 H. Lundbeck A/S Substituted pyrimidine derivatives
JP2009256208A (ja) 2006-08-17 2009-11-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd フタリド誘導体またはその薬学的に許容される塩
JP5419691B2 (ja) * 2006-08-23 2014-02-19 バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル カリウムチャネルモジュレーターとしての４−（ｎ−アザシクロアルキル）アニリドの誘導体
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
WO2010151318A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010530002A (ja) * 2007-06-13 2010-09-02 バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル カリウムチャネルモジュレーターとしての４−（ｎ−アザシクロアルキル）アニリドの誘導体

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010536771A (ja) * 2007-08-13 2010-12-02 バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル カリウムチャネルモジュレーターとしての５−アミノ−４，６−二置換インドールおよび５−アミノ−４，６−二置換インドリンの誘導体
WO2017183725A1 (ja) * 2016-04-22 2017-10-26 小野薬品工業株式会社 Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤の結晶多形
JP6265313B1 (ja) * 2016-04-22 2018-01-24 小野薬品工業株式会社 Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤の結晶多形
JP2021525241A (ja) * 2018-05-22 2021-09-24 シャンハイ ジムン バイオファーマ, インコーポレーテッドShanghai Zhimeng Biopharma Inc. カリウムチャネル調節剤としてのｐ−ジアミノベンゼン誘導体、その製造方法およびその医薬における使用
JP7294681B2 (ja) 2018-05-22 2023-06-20 シャンハイ ジムン バイオファーマ，インコーポレーテッド カリウムチャネル調節剤としてのｐ－ジアミノベンゼン誘導体、その製造方法およびその医薬における使用

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Publication number Publication date
US8563566B2 (en) 2013-10-22
WO2009018466A1 (en) 2009-02-05
MX2010001189A (es) 2010-08-10
AU2008282118A1 (en) 2009-02-05
BRPI0814893A2 (pt) 2015-09-15
CN101778848A (zh) 2010-07-14
US20090170885A1 (en) 2009-07-02
ATE495175T1 (de) 2011-01-15
DE602008004555D1 (de) 2011-02-24
PL2183250T3 (pl) 2011-06-30
RU2481347C2 (ru) 2013-05-10
EP2311836A1 (en) 2011-04-20
TW200922571A (en) 2009-06-01
CA2695196A1 (en) 2009-02-05
RU2010107284A (ru) 2011-09-10
EP2183250A1 (en) 2010-05-12
KR20100068373A (ko) 2010-06-23
EP2183250B1 (en) 2011-01-12

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