JP2010511052A - カリウムチャネル調節因子としての1,4ジアミノ二環式レチガビンアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カリウムチャネルを調節する化合物に関する。本化合物は、カリウムイオンチャネルの調節の影響を受ける疾患および障害の治療および予防に有用である。そのような状態の1つは、発作性疾患である。
レチガビン(Retigabine)(N−[2−アミノ−4−(4−フルオロベンジルアミノ)フェニル]カルバミン酸,エチルエステル](米国特許第5,384,330号)は、発作性疾患の有効な治療薬であることが見出されている。非特許文献1。レチガビンは、神経因性疼痛および慢性疼痛をはじめとした疼痛の治療に有用であることも見出されている。非特許文献2。レチガビンは、様々な動物モデルにおいて強力な抗不安効果も示す。非特許文献3。
本発明は、カリウムチャネルを調節する化合物に関する。より詳細には、本発明は、発作性疾患などのカリウムイオンチャネルの調節の影響を受ける疾患および障害の治療および予防に関する。
ここで、Gは、−O−、−S−、−C(g1)(g2)−または−NH−であり、ここで、g1およびg2は、独立して、H、フェニル、ハロゲン、メトキシ、ハロメチル、メトキシメチルまたはC1−C3アルキルであり;n=1、2、または3であり、Ar1は、N、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を必要に応じて含む、5員〜10員の単環式または二環式の芳香族基であり;R1およびR2は、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1−C6アルキル、OR8、C(=O)R9、C(=O)OR10、OC(=O)R11、SR12、NR13C(=O)R14、NR13C(=NH)R14、C(=O)NR15R16、CH2C(=O)NR15R16、CH3NHC(=NH)−、CH3C(=NH)NH−、CH2C(=NH)NH2、NR17R18、SO2R19、N(R20)SO2R21、SO2NR22R23、C3−C6シクロアルキル、C5−C6シクロアルケニル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルから独立して選択され;Uは、NまたはCR’であり;R’、R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキルであり、そのC1−C6アルキル基は、OH、ハロゲン、C1−C3アルキル、OC1−C3アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の基で必要に応じて置換され;X=OまたはSであり;Yは、OまたはSであり;Zは、H、ハロゲン、OH、CN、CH2CN、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、O−C1−C6アルキル、(CH2)、C3−C6シクロアルキル、O−C3−C6シクロアルキル、O−(CH2)wC3−C6シクロアルキルであり、q=1または0であり;R5は、C1−C6アルキル、(CHR6)wC3−C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3−C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3−C6シクロアルキル、(CHR6)wC5−C6シクロアルケニル、CH2(CHR6),C5−C6シクロアルケニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、Ar2、(CHR6),Ar2、CH2(CHR6)wAr2または(CHR6)wCH2Ar2であり、ここで、wは、0〜3であり、
Ar2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む、5員〜10員の単環式または二環式の芳香族基であり;R6は、HまたはC1−C3アルキルであり;そしてR8〜R23は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(CHR6)wC3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルであり、ここで、すべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基は、C1−C3アルキル、ハロゲン、OH、OMe、CN、CH2Fおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で必要に応じて置換され;ここで、さらに、そのアルケニル基およびアルキニル基は、フェニルまたはC3−C6シクロアルキルで必要に応じて置換され;ここで、すべてのシクロアルキル基は、N、OおよびSから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む。そのような化合物は、カリウムチャネル調節因子(modulator)である。
概して、本発明の化合物は、本明細書中に含まれる記載を特に踏まえて、化学分野において公知のプロセスによって調製され得る。本発明のさらなる特徴として本発明の化合物を製造するためのある特定のプロセスが提供され、下記および実験結果の項に提供される反応スキームにおいて説明される。これらの反応において様々な保護基を使用することもまた周知であり、それらは、Protective Groups In Organic Synthesis,Second Edition,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley and Sons,Inc.1991,227−229頁(すべての目的のためにその全体が本明細書中において参考として組み込まれる)において例示されている。
対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基塩(例えば、D−ラクテートもしくはL−リシンまたはラセミ、例えば、DL−タルトレートまたはDL−アルギニン)も包含される。
この実施例では、式XI、XVI、XXIおよびXXIIの化合物の化学合成について説明する。
実施例2〜19では、式Iの化合物に関するいくつかの官能基のNMRデータを示す。
工程A:5−ヨード−1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン:
(−)N−(5−(4−フルオロフェニルアミノ)−1,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
以下の条件:カラム:CHIRALCEL(登録商標)AD−H(登録商標)(250×20mm);溶出剤:ヘキサン/イソプロパノール(95/5);流速:12ml/分;温度:室温;UV検出:254nm;実行時間.60分を用いたキラルHPLCによって、(−)N−(5−(4−フルオロフェニルアミノ)−1,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドを得た。
[α]D−11.51(メタノール,25℃)、保持時間:24.6分
実施例4
(+)N−(5−(4−フルオロフェニルアミノ)−1,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
先に記載した条件を用いたキラルHPLCによって、(+)N−(5−(4−フルオロフェニルアミノ)−1,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドを得た。
[α]D+10.67(メタノール,25℃),保持時間:28.0
実施例5
N−(1,3−ジメチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
N−(1−(4−フルオロフェニルアミノ)−4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
工程A:3−(2,4−ジメチル−3−ニトロフェニル)プロパン酸エチル:
(−)N−(1−(4−フルオロフェニルアミノ)−4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
キラルHPLC分割:カラム,CHIRALPAK(登録商標)AY(登録商標);溶出剤,100%アセトニトリル;温度,室温;UV検出,260nmによって、(−)N−(1−(4−フルオロフェニルアミノ)−4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドを得た。
[α]D−34.47(メタノール,25℃),99.9%ee,RT:4.0分
実施例13
(+)N−(1−(4−フルオロフェニルアミノ)−4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
上に記載した条件を用いたキラルHPLC分割によって、(+)N−(1−(4−フルオロフェニルアミノ)−4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドを得た。
[α]D+29.27(メタノール,25℃),99.0%ee,RT:6.1分
実施例14
N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
(−)N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
キラルHPLC:カラム:CHIRALCEL(登録商標)AD−H(登録商標)(250×20mm);溶出剤:ヘキサン/イソプロパノール(96/4);流速:12ml/分;温度:室温;UV検出:254nm;実行時間:85分によって、(−)N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドを調製した。
[α]D−4.18(メタノール,25℃),RT:44分
実施例16
(+)N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
上に記載した条件を用いたキラルHPLCによって、(+)N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドを調製した。
[α]D+4.92(メタノール,25℃),RT:59分.
実施例17
N−(4,6−ジメチル−1−(4−クロロフェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
生物学的結果
細胞ベースのRb+流出アッセイにおいてカリウムチャネルに対する活性について、本発明の式の化合物を評価した。この細胞性バイオアッセイは、KCNQ2/3ヘテロ多量体とともに同定されるMチャネル活性を忠実に表すと考えられている。本発明の最も活性な化合物は、レチガビンよりも40〜400倍の改善である1桁のnMの範囲で、EC50を有する。さらに、マウス最大電気ショック発作(MES)モデルにおいてインビボにおける抗発作活性を評価し、ロータロッド(rotorod)認知神経科学的運動障害モデルおよびオープンフィールド観察から神経毒性を測定した。
ルビジウム流出試験
PC−12細胞を、10%ウマ血清、5%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、100U/mlペニシリンおよび100U/mlストレプトマイシンが補充されたDMEM/F12培地(Invitrogen of Carlsbad,CAから入手可能なNutrient Mix F−12を含むダルベッコ変法イーグル培地)中、37℃および5%CO2において生育した。その細胞を、40,000細胞/ウェルの密度でポリ−D−リシンでコーティングされた96ウェル細胞培養マイクロプレートにプレーティングし、100ng/mlのNGF−7sを用いて2〜5日間、分化させた。上記アッセイにむけて、培地を吸引し、細胞を0.2mlの洗浄緩衝液(25mM HEPES,pH7.4、150mM NaCl、1mM MgCl2、0.8mM NaH2PO4、2mM CaCl2)で1回洗浄した。次いで、その細胞に0.2mlのRb+負荷緩衝液(洗浄緩衝液+5.4mM RbCl2、5mMグルコース)を負荷し、37℃で2時間インキュベートした。接着細胞を緩衝液(Rb+負荷緩衝液と同じものであるが、RbClの代わりに5.4mM KClを含む)で3回軽く洗浄することによって細胞外のRb+を除去した。洗浄した直後に、化合物を含むかまたは含まない、0.2mlの脱分極緩衝液(洗浄緩衝液+15mM KCl溶液)を上記細胞に加えることによって、カリウムイオンチャネルの流出を活性化した。室温で10分間インキュベートした後、上清を慎重に取り出し、回収した。0.2mlの溶解緩衝液(脱分極緩衝液+0.1%Triton X−100)を加えることによって細胞を溶解し、その細胞溶解物も回収した。回収したサンプルを直ちに原子吸光分光法(以下参照)でRb+含有量について分析しない場合、その後のRb+解析に対していかなる負の影響を及ぼすことなくそのサンプルを4℃で保存した。
F=[Rb+ Sup/(Rb+ Sup+Rb+ Lys)]×100%
によって定義し、ここで、Fcは、脱分極緩衝液中の化合物の存在下における流出であり、Fbは、基礎緩衝液における流出であり、Fsは、脱分極緩衝液における流出であり、Fcは、脱分極緩衝液中の化合物の存在下における流出である。流出(F)と化合物濃度との関連をプロットすることにより、最大Rb+流出の50%に対する化合物の濃度であるEC50値を計算した。その結果を以下に示す。
最大電気ショック発作(MES)試験
MES試験プロトコルは、University of UtahにおけるAnticonvulsant Screening Program(ASP)とともにNational Institute of Neurological Disorders and Strokeにおいて確立された手順に基づくものである(White,H.S.,Woodhead,J.H.,Wilcox,K.S.,Stables,J.P.,Kupferberg,H.J and Wolf,H.H.2002.“General Principles:Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs”,Antiepileptic Drugs,5th Edition,R.H.Levy,ed.;R.H.Mattson,B.S.Meldrum,and E.Perucca.Philadelphia,Lippincott Williams & Wilkins)。この試験の目的は、PC−12細胞ベースのRb+流出アッセイにおいて活性であると示された任意の化合物のインビボにおける抗痙攣活性を迅速に同定し、特徴付けることである。
ロータロッド試験
MES試験の前に、化合物を投薬されたマウスを、ゆっくりと回転する(6rpm)ロータロッド装置(Model 755,Series 8,IITC Life Sciences,Woodland Hills,CA)上で、運動障害によって定義されるような異常な神経学的状態について精査する。マウスが1分間にわたって上記ロータロッド上で自身のバランスを保つ能力がないこと(3回落下=失敗)は、運動障害を示し、ゆえに、急性毒性を示す。これらの測定は、MESアッセイと同じ時点において行われる。未処置の正常マウスは、少なくとも1分間、落下することなく、ロータロッド上でバランスを保つことができる。化合物の毒性の中央値(TD50、動物の50%において運動障害をもたらす薬物の用量)が決定される。
MES試験の前に、化合物で処置されたラットを、オープンフィールド試験において約1分間、急性の毒性徴候について視覚的に観察する。ここで、ラットをプレキシガラスの囲いの中に静かに入れ、運動失調、震え、活動性低下(壁を探索しないことを含む)、過敏症、探索行動をしないことおよび開放的な区域を回避しないことをはじめとした毒性と一致する行動についてモニターする。代表的には、そのラットがこれらの異常な行動のうち2つ以上を示す場合、毒性とスコア付けする。試験された化合物の3対の立体異性体のうち、(+)立体異性体が、このオープンフィールド試験において、(−)対応物よりも有意に低い急性毒性を終始示した。
Xenopus laevis卵母細胞における発現
雌Xenopus laevisから抽出した卵巣をeNASCO(LM00935MX,eNASCO Fort Atkinson,WI)から購入した。その卵母細胞をより小さな集団に手動で切開した後、無カルシウムCulture Bath溶液(88mM NaCl、1mM KCl、0.82mM MgSO4、2.4mM NaHCO3および5mM HEPES,pH7.5)の存在下における2型コラゲナーゼ(LS004177,Worthington,Lakewood,NJ)を用いて1〜1/2時間にわたって酵素処理することによって卵母細胞を濾胞除去した。次いで、卵母細胞を、19℃において24時間、補充されたCulture Bath溶液(88mM NaCl、1mM KCl、0.82mM MgSO4、0.9mM CaCl2、2.4mM NaHCO3、1mMピルビン酸ナトリウム、0.05mg/mlジェネテシン、100U/mlペニシリン、0.1mg/mlストレプトマイシンおよび5mM HEPES,pH7.5)中で維持した後、cRNAを注入した。KCNQ1、KCNQ4およびKCNQ5に対して、Nanoject微量注入器(Drummond,Broomall,PA,USA)を用いて約50nlのcRNA(約50ng)を注入した。KCNQ2とKCNQ3との同時発現およびKCNQ1とKCNE1との同時発現のために、約50nlを注入する前に、cRNAを等モル比で混合した。その混合物は、それぞれ約10+10ngおよび12.5+2.5ngのcRNAを含んでいた。KCNQ2/KCNQ3およびKCNQ1/KCNE1が同時発現するとき、より大きい電流が生じるので、必要な量は少なくなる。19℃のCulture Barth溶液(毎日交換した)中で卵母細胞を維持し、3〜5日後に電流を記録した。
Xenopus laevis卵母細胞において発現されるKCNQチャネル電流を、2電極電圧固定を用いて記録した。その記録は、記録溶液(96mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2および5mM HEPES,pH7.5)中において、2電極電圧固定増幅器(OC−725C,Warner Instrument,Hamden,CT,USA)を用いて、室温において行った。その卵母細胞を、連続フローシステムに接続された注文製の灌流チャンバ内に置き、Flaming/Brown Micropipette Puller(Sutter Instruments Co,Novato,CA,USA)におけるホウケイ酸ガラスから引き出された電流電極および電圧固定電極をその細胞に突き刺した。記録電極を3M KClで満たし、その記録電極は、0.5〜2.5MΩの抵抗を有していた。
すべての化合物をDMSOに溶解して、濃縮原液を得た。電気生理学的実験の当日に、その原液を解凍し、最終濃度になるように記録溶液中に希釈した。DMSOの最終濃度は、0.1%を超えなかった。フローシステムに接続された注文製のマルチバレル(multi−barrel)装置を用いて、化合物の送達を行った。
Axograph Xソフトウェア(Axograph Scientific)を用いてデータを取得し、Graph Pad Prism(GraphPad Software Inc.,CA,USA)を用いて解析した。
反応=R2+(R1−R2)/[1+(C/EC50)^nH]
に当てはめた(ここで、R1は、初期反応であり、R2は、最大反応であり、Cは、薬物濃度であり、nHは、曲線の傾き(ヒル係数)である)。
%有効性=(C2/C1)×100%
として表した(ここで、C2は、EC75の化合物の存在下において記録された定常電流であり、C1は、EC75のレチガビンの存在下において記録された定常電流である)。
代表的な実施例化合物は、心臓のKCNQ1チャネルにおいて調節活性を示さなかったが、静止KCNQチャネルを活性化させる際に有意な活性を示した。
Claims (42)
- 式Iの化合物
ここで、Gは、−O−、−S−、−C(g1)(g2)−または−NH−であり、ここで、g1およびg2は、独立して、H、フェニル、ハロゲン、メトキシ、ハロメチル、メトキシメチルまたはC1−C3アルキルであり;n=1、2、または3であり;
各Ar1は、独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を必要に応じて含む、5員〜10員の単環式または二環式の芳香族基であり;
R1およびR2は、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1−C6アルキル、OR8、C(=O)R9、C(=O)OR10、OC(=O)R11、SR12、NR13C(=O)R14、NR13C(=NH)R14、C(=O)NR15R16、CH2C(=O)NR15R16、CH3NHC(=NH)−、CH3C(=NH)NH−、CH2C(=NH)NH2、NR17R18、SO2R19、N(R20)SO2R2l、SO2NR22R23、C3−C6シクロアルキル、C5−C6シクロアルケニル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルから独立して選択され;Uは、NまたはCR’であり;
R’、R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルキルであり、そのC1−C6アルキル基は、OH、ハロゲン、C1−C3アルキル、OC1−C3アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の基で必要に応じて置換され;
X=OまたはSであり;Yは、OまたはSであり;Zは、H、ハロゲン、OH、CN、CH2CN、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、O−C1−C6アルキル、(CH2)、C3−C6シクロアルキル、O−C3−C6シクロアルキル、O−(CH2)wC3−C6シクロアルキルであり、q=1または0であり;
R5は、C1−C6アルキル、(CHR6),C3−C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3−C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3−C6シクロアルキル、(CHR6)wC5−C6シクロアルケニル、CH2(CHR6),C5−C6シクロアルケニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、Ar2、(CHR6)wAr2、CH2(CHR6)wAr2または(CHR6)wCH2Ar2であり、ここで、wは、0〜3であり、
各Ar2は、独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む、5員〜10員の単環式または二環式の芳香族基であり;
R6は、HまたはC1−C3アルキルであり;そして
R8〜R23は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(CHR6)wC3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルであり、ここで、すべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基は、C1−C3アルキル、ハロゲン、OH、OMe、CN、CH2Fおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で必要に応じて置換され;ここで、さらに、該アルケニル基およびアルキニル基は、フェニルまたはC3−C6シクロアルキルで必要に応じて置換され;ここで、すべてのシクロアルキル基は、N、OおよびSから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む;
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物。 - NH−C(=X)−(Y)q−R5が、NHC(=O)R5である、請求項1に記載の化合物。
- NH−C(=X)−(Y)q−R5が、NHC(=O)OR5である、請求項1に記載の化合物。
- NH−C(=X)−(Y)q−R5が、NHC(=S)SR5である、請求項1に記載の化合物。
- NH−C(=X)−(Y)q−R5が、NHC(=S)R5である、請求項1に記載の化合物。
- NH−C(=X)−(Y)q−R5が、NHC(=S)OR5である、請求項1に記載の化合物。
- NH−C(=X)−(Y)q−R5が、NHC(=O)SR5である、請求項1に記載の化合物。
- Ar1がフェニルまたはピリジルであり、nが1である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- Ar1がフェニルまたはピリジルであり、nが2である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- Ar1がフェニルまたはピリジルであり、nが3である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;Ar1が、フェニルであり;そしてnが、1である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;Ar1が、フェニルであり;そしてnが、2である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;Ar1が、フェニルであり;そしてnが、3である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;Zが、H、ハロゲンまたはメチルであり;R3が、H、CH3、ClまたはFであり;Ar1が、フェニルであり;そしてnが、1である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;Zは、H、ハロゲンまたはメチルであり;R3が、H、CH3、ClまたはFであり;Ar1が、フェニルであり;そしてnが、2である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;Zは、H、ハロゲンまたはメチルであり;R3が、H、CH3、ClまたはFであり;Ar1が、フェニルであり;そしてnが、3である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;R2が、H、FまたはClであり;Zは、Hであり;R3が、H、CH3、ClまたはFであり;R4が、HまたはCH3であり;Ar1が、フェニルであり;Xが、Oであり;そしてnが、1である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;Zは、H、ハロゲンまたはメチルであり;R3が、H、CH3、ClまたはFであり;Ar1が、フェニルであり;Xが、Oであり;そしてnが、2である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;Zは、H、ハロゲンまたはメチルであり;R3が、H、CH3、ClまたはFであり;Ar1が、フェニルであり;Xが、Oであり;そしてnが、3である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;R2が、H、FまたはClであり;Zは、Hであり;R3が、H、CH3、ClまたはFであり;R4が、HまたはCH3であり;Ar1が、フェニルであり;Xが、Oであり;Uが、CHであり;qが、ゼロであり;R5が、C5−C6アルキルまたは(CHR6)wC3−C6シクロアルキルであり;そしてnが、1である、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;R2が、H、FまたはClであり;Zは、Hであり;R3が、H、CH3、ClまたはFであり;R4が、HまたはCH3であり;Ar1が、フェニルであり;Xが、Oであり;Uが、CHであり;qが、ゼロであり;R5が、C5−C6アルキルまたは(CHR6),C3−C6シクロアルキルであり;そしてnが、2である、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;R2が、H、FまたはClであり;Zは、Hであり;R3が、H、CH3、ClまたはFであり;R4が、HまたはCH3であり;Ar1が、フェニルであり;Xが、Oであり;Uが、CHであり;qが、ゼロであり;R5が、C5−C6アルキルまたは(CHR6)wC3−C6シクロアルキルであり;そしてnが、3である、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;R2が、H、FまたはClであり;Zは、Hであり;R3が、H、CH3、ClまたはFであり;R4が、HまたはCH3であり;Ar1が、フェニルであり;Xが、Oであり;Uが、CHであり;qが、ゼロであり;R5が、C5−C6アルキルまたは(CHR6),C3−C6シクロアルキルであり;そしてnが、1である、請求項13に記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;R2が、H、FまたはClであり;Zは、Hであり;R3が、H、CH3、ClまたはFであり;R4が、HまたはCH3であり;Ar1が、フェニルであり;Xが、Oであり;Uが、CHであり;qが、ゼロであり;R5が、C5−C6アルキルまたは(CHR6),C3−C6シクロアルキルであり;そしてnが、2である、請求項13に記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CF3、ClまたはFであり;R2が、H、FまたはClであり;Zは、Hであり;R3が、H、CH3、ClまたはFであり;R4が、HまたはCH3であり;MIが、フェニルであり;Xが、Oであり;Uが、CHであり;qが、ゼロであり;R5が、C5−C6アルキルまたは(CHR6)wC3−C6シクロアルキルであり;そしてnが、3である、請求項13に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能なキャリア、および以下:
i.式Iの化合物;
ii.式Iの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物;
iii.式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩;または
iv.式Iの化合物の薬学的に許容可能なエステル
のうちの1つ以上を含む、組成物。 - 前記式Iの化合物が、式I−N、I−O、I−SまたはI−Cggの化合物である、請求項32に記載の組成物。
- 以下:
i)N−(5−(4−フルオロフェニルアミノ)−1,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
ii)N−(1,3−ジメチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
iii)N−(1,3−ジメチル−5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
iv)N−(1,3−ジメチル−5−(4−クロロフェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
v)N−(1,3−ジメチル−5−(4−ブロモフェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
vi)N−(1,3−ジメチル−5−(3−クロロフェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
vii)N−(1,3−ジメチル−5−(3,5−ジフルオロフェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
viii)N−(1−(4−フルオロフェニルアミノ)−4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
ix)N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
x)N−(4,6−ジメチル−1−(4−クロロフェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
xi)N−(4,6−ジメチル−1−(4−ブロモフェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
xii)N−(4,6−ジメチル−1−(3−クロロフェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
xiii)N−(4,6−ジメチル−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
xxiv)N−(4,6−ジメチル−1−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
xxv)N−(4,6−ジメチル−1−(3,5−ジフルオロフェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
xxvi)N−(1−(6−フルオロピリジン−3−イルアミノ)−4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
xxvii)N−(1−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルアミノ)−4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
xxviii)1−(4−フルオロフェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル−カルバミン酸エチル、または
xxiv)N−[4−ブロモ−1,3−ジメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
のうちの1つから選択される化合物。 - 以下:
i)(−)N−(5−(4−フルオロフェニルアミノ)−1,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
ii)(+)N−(5−(4−フルオロフェニルアミノ)−1,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
iii)(−)N−(1−(4−フルオロフェニルアミノ)−4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
iv)(+)N−(1−(4−フルオロフェニルアミノ)−4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
v)(−)N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド、または
vi)(+)N−(4,6−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
のうちの1つから選択される化合物。 - 薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、小児用のシロップ剤、ならびに以下:薬学的に有効な量の、式Iの化合物、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩および式Iの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物のうちの少なくとも1つを含む、組成物。
- 薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、ならびに以下:薬学的に有効な量の、式Iの化合物、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩および式Iの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物のうちの少なくとも1つを含む、錠剤。
- 前記錠剤が、チュアブルである、請求項37に記載の錠剤。
- 神経系の過剰興奮性を特徴とする障害を治療するかまたは予防する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記障害が、神経因性疼痛および慢性疼痛、双極性障害、片頭痛、癲癇、発作、または発作を特徴とする障害である、請求項39に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、式I−N、I−O、I−SまたはI−Cggの化合物である、請求項39に記載の方法。
- 前記化合物が、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能なエステルまたはその薬学的に許容可能な溶媒和化合物をさらに含む、請求項41に記載の方法。
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