JP2010501568A - カリウムチャネルモジュレーターとしての4−(n−アザシクロアルキル)アニリドの誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、電位依存性カリウムチャネルを活性化またはそうでなければ調節する新規な化合物に関するものである。該化合物は、カリウムイオンチャネルの調節によって影響される疾患および障害の治療および予防に有用である。このような状態の1つは発作障害である。
てんかんは、人口の約3%に見出される周知の神経疾患である。てんかん患者の約30%が現在有効な療法に応答しない。このように不運な患者−世界中で数十万人に達する−は、制御できない発作と、その結果医療保険、雇用、および運転などの生活の重大な領域において選択肢が狭まることとの両方に対処しなければならない。
下に示すベンジルアミン誘導体
R6は、HまたはC1〜C3アルキルであり;すべてのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、N、O、およびSより独立して選択された1または2個の環ヘテロ原子を場合により含有し;R1、R2、R’、R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、CN、OH、OMe、OEt、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルより独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換され;加えて、すべてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、カルボニル基によって場合により置換される。このような化合物は、カリウムチャネルアクチベータまたはモジュレータである。
本発明によって考慮されるように、式IAの化合物は1日当たり2000mgの経口または静脈投薬のために設計されている。さらにこれらの化合物の多くの高い活性は、1日当たり1200mg未満−成人におけるレチガビンの現在の予想投薬レベル−の投薬が可能であることを示している。それゆえ本発明は、経口投与用に製剤される式IAの化合物の錠剤、カプセル剤、液剤、および懸濁剤を含む。同様に式IAの化合物に加えて、多くの他の例の中でもソルビトールまたはプロピレングリコールなどのシロップも含む経口小児用投与に適切な液剤および懸濁剤も考慮される。さらに詳細には式IAの化合物に加えて、着色料および着香料と共にソルビトールまたはプロピレングリコールなどのシロップも含む、経口小児用投与に適切な液剤および懸濁剤も考慮される。加えて、医薬的に許容される打錠剤ならびに他の医薬的に許容される担体および賦形剤と共に式IAの化合物をチュアブルおよびノンチュアブル錠剤のどちらも考慮される。本明細書で使用するように、医薬的に許容される担体は、医薬品製剤分野で通例使用されるような、このような賦形剤、結合剤、潤滑剤、打錠剤、崩壊剤、保存料、抗酸化剤、香料および着色料を含む。このような薬剤の例としては、−これに限定されるわけではないが−デンプン、炭酸カルシウム、2塩基リン酸カルシウム、リン酸2カルシウム、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースラクトース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、グリコール、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、およびポビドンが挙げられる。加えて、ナトリウムデンプングリコラートなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびSiO2などの潤滑剤;およびシクロデキストリンなどの溶解度向上剤が、各群の他の多くの例の中でも考慮される。このような物質およびそれらを使用する方法は医薬分野で周知である。さらなる例は、Kibbe,Handbook of Pharmaceutical Excipients,London,Pharmaceutical Press,2000に挙げられている。
一般的な方法
セクションI
式VIの化合物の調製は、便宜上、置換テトラヒドロイソキノリン、
式IXの化合物の調製はスキーム2に概説されている。
式XIIの化合物の調製はスキーム3に概説されている。
式XIIIの化合物の調製はスキーム4に概説されている。
式XIVの化合物の調製はスキーム5に概説されている。
開始物質:ブロモジメチルアニリンは、Alfa AesarまたはSigma Aldrichのどちらかから入手した。
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:4−ブロモ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)アニリン
N−(2−クロロ−4(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
N−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−シクロペンチルプロパンアミド
ステップA:4−ブロモ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)アニリン:
N−(2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
ステップA:6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン:
N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2−クロロ−6−メチルフェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
本化合物の合成は、実施例4、ステップCに記載したように実施した。
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3−シクロペンチル−プロピオンアミド
ステップA:4−ブロモ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)アニリン:
N−[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
N−[2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:4−ブロモ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)アニリン:
N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
ステップA:4−ブロモ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)アニリン:
N−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
N−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:4−ブロモ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)アニリン:
N−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2−クロロ−6−メチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
N−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2−クロロ−6−メチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
N−[2−クロロ−6−メチル−4−(6−フルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2−クロロ−6−メチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2−クロロ−6−メチル−フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
本化合物の合成は、実施例4、ステップCに記載したように実施した。
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
本化合物の合成は、実施例4、ステップCに記載したように実施した。
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
本化合物の合成は、実施例4、ステップCに記載したように実施した。
N−[2−クロロ−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
N−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド:
ステップA:N−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
3,3−N−[2−トリフルオロメチル−4−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−ブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
N−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
N−[2,6−ジメチル−4−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メトキシ−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
ステップA:4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチル−アニリン:
N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
ステップA:5−ブロモ−1,3−ジメトキシ−2−ニトロ−ベンゼン:
N−[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチル−チオブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド:
[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル:
ステップA:(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル:
本発明の式の化合物を、細胞ベースRb+流出アッセイでカリウムチャネルに対する活性について評価した。本細胞バイオアッセイは、KCNQ2/3ヘテロマルチマーによって確認されたM電流チャネル活性を忠実に表すと考えられる。本発明の最も活性の化合物は、レチガビンと比較して40〜400倍の改善に相当する、1桁のnM範囲のEC50を有する。加えて、生体内での抗発作活性をマウス最大電気ショック発作(MES)モデルで評価して、神経毒性を回転棒神経認知運動障害モデルから決定した。
ルビジウム流出試験
PC−12細胞を、10%ウマ血清、5%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、100U/mlペニシリン、および100U/mlストレプトマイシンを添加したDMEM/F12培地(カリフォルニア州カールスバッドのInvitrogenより入手できるNutrient Mix F−12を含むダルベッコ変法イーグル培地)中で37℃および5% CO2にて培養した。それらをポリ−D−リジンコート96ウェル細胞培養マイクロプレートに40,000細胞/ウェルの密度で蒔き、100ng/ml NGF−7で2〜5日間分化させた。アッセイのために、培地を吸引して、細胞を洗浄液(25mM HEPES、pH7.4、150mM NaCl、1mM MgCl2、0.8mM NaH2PO4、2mM CaCl2)0.2mlで1回洗浄した。細胞は次に0.2ml Rb+ローディングバッファー(5.4mM RbCl2、5mMグルコースを含む洗浄緩衝液)を添加して、37℃にて2時間インキュベートした。付着した細胞を緩衝液(Rb+ローディングバッファーと同じだが、RbClの代わりに5.4mM KClを含有する)で3回迅速に洗浄して、細胞外Rb+を除去した。洗浄直後に、化合物を含むまたは含まない脱分極緩衝液(15mM KClを含む洗浄緩衝液)0.2mlを細胞に添加して、カリウムイオンチャネルの流出を活性化させた。室温での10分間のインキュベーション後、上清を慎重に除去および収集した。溶解緩衝液(0.1% Triton X−100を含む脱分極緩衝液)0.2mlの添加によって溶解させて、細胞溶解液も収集した。収集したサンプルをRb+含有量について原子吸光分光法(下を参照)によってただちに分析しない場合、次のRb+分析に対する負の影響を伴わずにそれらを4℃にて貯蔵した。
F=[Rb+ Sup/(Rb+ Sup+Rb+ Lys)]x100%
によって定義され、式中、Fcは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出であり、Fbは基底緩衝液中での流出であり、Fsは脱分極緩衝液中での流出であり、Fcは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出である。流出(F)および化合物濃度の関係をプロットして、最大Rb+流出の50%の化合物濃度であるEC50値を計算した。結果を下に示す。
MES試験
MES試験プロトコルは、University of UtahにおけるAnticonvulsant Screening Program(ASP)と併せて、National Institute of Neurological Disorders and Strokeにて確立された手順に基づいている(White,H.S.,Woodhead,J.H.,Wilcox,K.S.,Stables,J.P.,Kupferberg,HJ and Wolf,H.H.2002.“General Principles:Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs,”in Antiepileptic Drugs,5th Edition,R.H.Levy,ed.;R.H.Mattson,B.S.Meldrum,and E.Perucca.Philadelphia,Lippincott Williams & Wilkins)。試験の目標は、PC−12細胞ベースRb+流出アッセイで活性であることが示されたいずれの化合物の生体内抗痙攣活性の迅速な同定および特性解析である。
MES試験前に、化合物を投薬したマウスを、回転棒装置(Model 755,Series 8,IITC Life Sciences,ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州)をゆっくり回転(6rpm)させて運動障害によって定義されるような異常神経学的状態について調査する。マウスが回転棒の上で1分間の期間にわたってそのバランスを維持できないこと(3回落下=失敗)は運動障害、それゆえ急性毒性を表す。これらの測定は、MESアッセイと同じ時点に実施する。未処置正常マウスは、落下することなく少なくとも1分間にわたって書いてロッド上でバランスを維持することができる。化合物の毒性中央値(TD50、動物の50%に運動障害を生じる薬物の用量)を決定する。
MES試験の前に、化合物処置ラットを、オープンフィールド試験で約1分間にわたって急性毒性徴候について目視検査する。ここでラットをプレキシガラス筐体内に静かに置いて、運動失調、震え、自発運動の抑制(壁を探せないことを含む)、過敏症、探索行動の欠如および開放区域の回避の欠如を含む、毒性と一致する挙動について監視する。通例、ラットがこれらの異常挙動の2つ以上を示す場合、それらを毒性として評価する。
アフリカツメガエル卵母細胞における発現
卵巣を摘出したメスアフリカツメガエルをeNASCO(LM00935MX,eNASCO フォートアトキンソン、ウィスコンシン州)より購入した。卵母細胞のより小規模な群への手作業による切開の後、カルシウムを含まない培養浴溶液(88mM NaCl、1mM KCl、0.82mM MgSO4、2.4mM NaHCO3、および5mM HEPES、pH7.5)の存在下での1−1/2時間にわたるコラゲナーゼタイプ2(LS004177,Worthington、レイクウッド、ニュージャージー州)を用いた酵素処理によって、卵母細胞から濾胞除去した。次に卵母細胞をcRNAの注入前に、補充培養浴溶液(88mM NaCl、1mM KCl、0.82mM MgSO4、0.9mM CaCl2、2.4mM NaHCO3、1mMピルビン酸ナトリウム、0.05mg/ml ジェネティシン、100U/mlペニシリン、0.1mg/mlストレプトマイシンおよび5mM HEPES、pH7.5)中で19℃にて24時間保持した。Nanoject微量注入器(Drummond,ブルーモール、ペンシルベニア州、米国)を使用して、約50nl cRNA(約50ng)をKCNQ1、KCNQ4、およびKCNQ5に注入した。KCNQ2およびKCNQ3の、ならびにKCNQ1およびKCNE1の同時発現では、約50nlの注入前にcRNAを等モル比で混合した。混合物は約10+10ngおよび12.5+2.5ngのcRNAをそれぞれ含有していた。KCNQ2/KCNQ3のおよびKCNQ1/KCNE1が同時発現されるときにはより大きい電流が生じるので、より少ない量が必要とされる。卵母細胞を培養浴溶液中で19℃にて保持し、溶液を毎日交換して、3〜5日後に電流を記録した。
アフリカツメガエル卵母細胞にて示されたKCNQチャネル電流は、2電極電圧クランプを使用して記録した。記録は記録溶液(96mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、および5mM HEPES、pH7.5)中で室温にて、2電極電圧クランプ増幅器(OC−725C,Warner Instrument,ハムデン、コネチカット州、米国)を使用して行った。卵母細胞は、連続フローシステムに連結され、Flaming/Brownマイクロピペットプラー(Sutter Instruments Co,ナバト、カリフォルニア州、米国)でホウケイ酸ガラスから引いた電流電極および電圧クランプ電極が刺入された特注灌流チャンバに配置した。記録電極は3M KClを充填され、0.5〜2.5MΩの抵抗を有する。
すべての化合物をDMSOに溶解させて、濃原液を得た。電気生理学的実験の日に原液を解凍して、記録溶液でその最終濃度まで希釈した。最終DMSO濃度は、0.1%を決して超えなかった。化合物送達は、フローシステムに連結された特注マルチバレル装置を使用して実施した。
データはAxograph Xソフトウェア(Axograph Scientific,シドニー、オーストラリア)によって取り込み、Graph Pad Prism(GraphPad Software Inc.,カリフォルニア州、米国)を使用して解析した。パーセンテージで表された定常状態電流の増加を薬物濃度の関数としてプロットすることによって、濃度−反応曲線を作成した。実験過程の間、各種濃度の薬物が投薬され、静止電圧は−90mVに維持され、KCNQ2/KCNQ3、KCNQ4およびKCNQ5チャネルに対してそれぞれ−60mV、−40mV、および−50mVにパルスされた。次にプロットをHill関数に適合させた:
応答=R2+(R1−R2)/[1+(C/EC50)^nH]
式中、R1は初期反応であり、R2は最大反応であり、Cは薬物濃度であり、nHは曲線の傾き(Hill係数)である。レチガビン(正の対照)と比較した本発明の化合物の有効性は、薬物のEC75の存在下でチャネルに対して上の電圧プロトコルを使用して定常電流を記録することによって決定した。定常チャネル電流がレチガビンのそのEC75での存在下で記録された後に、記録されたいずれの薬剤の存在も伴わずにその定常電流がその正常レベルに戻るまで、卵母細胞を記録溶液で洗浄した。次にチャネル定常電流を試験化合物のそのEC75での存在下で記録した:有効性パーセントは次に:
%有効性=(C2/C1)×100%
として表され、式中、C2は追加化合物のそのEC75での存在下での記録された定常電流であり、C1はレチガビンのそのEC75での存在下での記録された定常電流である。
Claims (41)
- 式IA
- R1およびR2が独立して、H、ハロゲン、CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SCH3、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピロリル、チエニル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、または(CH2)mピリジルであり、該シクロアルキル基がO、N、およびSより独立して選択された1または2個のヘテロ原子を場合により含有し、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、ピロリル、およびピリジル基がハロゲン、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルより独立して選択された1または2個の基によって場合により置換され、mが0、1、または2であり;R’が、H、ハロゲン、フェニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、CF3、OC1〜C3アルキルまたはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4が独立して、H、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルであり;X=OまたはS;YはOまたはSであり;q=1または0;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR7)wCH2Arであり、w=0〜3、Arがフェニル、ピリミジル、またはピリジル、あるいはN、O、およびSより独立して選択された1または2個の環へテロ原子を含有する、5員ヘテロ芳香族環であり;R6がHまたはメチルであり;R5におけるすべてのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基がN、O、およびSより独立して選択された1または2個の環ヘテロ原子を場合により含有し;R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OEt、OMe、およびトリフルオロメチルより独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換される、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が独立して、H、ハロゲン、CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SCH3、(CH2)mシクロプロピル、(CH2)mシクロブチル、(CH2)mシクロペンチル、(CH2)mシクロヘキシル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり、該シクロペンチルおよび前記シクロヘキシル基がO、N、およびSより独立して選択された1または2個の環ヘテロ原子を場合により含有し、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、ピロリル、およびピリジル基が、ハロゲン、CH3、エチル、またはCF3より独立して選択された1または2個の基によって場合により置換され、mが0、1、または2であり;R’がH、ハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4が独立して、H、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルであり;X=OまたはS;YはOであり;q=1または0;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、w=0〜3、Arがフェニル、ピリジル、あるいはN、O、およびSより独立して選択された1または2個の環へテロ原子を含有する、5員ヘテロ芳香族環であり;R6がHまたはメチルであり;すべてのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基がN、O、およびSより独立して選択された1または2個の環ヘテロ原子を場合により含有し;R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OMe、OEt、およびCF3より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換される、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が独立して、H、ハロゲン、CF3、OC1〜C3アルキル、C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C3アルキル、OC(=O)C1〜C3アルキル、またはC(=O)C1〜C3アルキルであり;R’がH、F、CH3、またはエチルであり;R3およびR4が独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルであり;R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、または(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arである、請求項2に記載の化合物。
- R2がHまたはFであり;R’がHであり;R3がH、CH3、OCH3、CF3、OCF3、またはClであり;R4がCH3、OCH3、CF3、OCF3、またはClであり;R5がC3〜C6アルキルまたは(CH2)wC3〜C6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がハロゲンまたはCF3であり;R2がHまたはFであり;R’がHであり;R3およびR4が独立して、H、CH3、OCH3、CF3、OCF3、またはClであり;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 式IA−I
- R1が、H、F、Cl、Br、CF3、C1〜C6アルキル、OCH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OCH2CH3、またはCH2OCH3であり;R’が、H、CH3、CH2CH3、またはハロゲンであり;R3およびR4が独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、OCH3、またはCH3であり;R5が、C1〜C6アルキル、CH2C3〜C6シクロアルキル、CH2CH2C3〜C6シクロアルキル、CH=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CH−C5〜C6シクロアルケニル、CH2C5〜C6シクロアルケニル、CH2CH2C5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、または(CH2)wArであり、w=1または2;Arが、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、またはピリジルであり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基が、CH3、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、およびCF3より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換される、請求項7に記載の化合物。
- 式IA−2
- R1がF、CF3、Cl、CH3、CH2CH3、SCH3、OCH3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OCF3、フェニル、チエニル、またはHであり;R2がH、F、Cl、またはOCH3であり;R’が、H、F、CH2CH3、またはCH3であり;R3およびR4が独立して、H、Cl、CH3、CF3、OCH3、またはOCF3であり;R5がC4〜C6アルキル、(CH2)wArまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルであり、wが1、2、または3である、請求項8に記載の化合物。
- R1が、F、CF3、Cl、CH3、OCH3、CH2OCH3、またはHであり;R2が、H、F、CH3、またはClであり;R’がHであり;R3が、H、Cl、CH3、CF3、OCH3、またはOCF3であり;R4が、Cl、OCH3、またはCH3であり;R5が、C4〜C6アルキルまたは2−シクロペンチルエチルである、請求項10に記載の化合物。
- R3およびR4が、どちらもCH3またはどちらもOCH3であり;R5がC5〜C6アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- R’およびR2がHであり;R3およびR4がどちらもメチルであり;R5がC5〜C6アルキルまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルであり、wが1、2、または3である、請求項3に記載の化合物。
- 医薬的に許容される担体と、次の:
i.式IAの化合物
ii.式IAの化合物の医薬的に許容される溶媒和物;
iii.式IAの化合物の医薬的に許容される塩:
iv.式IAの化合物の医薬的に許容されるエステル;
のうちの1つ以上を含む組成物。 - 式IAの化合物が式IA−1の化合物である、請求項16に記載の組成物。
- R1が、F、CF3、Cl、またはHであり;R2がHであり;R’がHであり;R3およびR4が、CH3またはOCH3であり;R5が、C4〜C6アルキルまたは2−シクロペンチルエチルである、請求項16または17のいずれかに記載の組成物。
- 以下:
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−シクロペンチルプロパンアミド
N−(2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3−シクロペンチルプロピオンアミド
N−[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
N−[2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−6−メチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
3,3−ジメチル−N−[2−トリフルオロメチル−4−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]ブタンアミド
N−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メトキシ−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド、および
N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
のうちの1つである化合物。 - 式IAの化合物が以下:
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−シクロペンチルプロパンアミド
N−(2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:
N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3−シクロペンチルプロピオンアミド
N−[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−6−メチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
3,3−ジメチル−N−[2−トリフルオロメチル−4−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]ブタンアミド
N−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メトキシ−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメトキシフェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド、および
N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
より選択される、請求項16に記載の組成物。 - カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または治療する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に式IAの化合物もしくはその塩または溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
- 式IAの化合物が式IA−1の化合物である、請求項20に記載の方法。
- 式IAの化合物が以下:
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−シクロペンチルプロパンアミド
N−(2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3−シクロペンチルプロピオンアミド
N−[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメトキシフェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド
N−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−6−メチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
3,3−ジメチル−N−[2−トリフルオロメチル−4−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]ブタンアミド
N−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メトキシ−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメトキシフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド、および
N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
より選択される、請求項20に記載の方法。 - 電位型カリウムチャネルの活性化によって影響される疾患または障害を予防または治療する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に式IAの化合物もしくはその塩またはエステルまたは溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
- 発作または発作障害を予防または治療する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に次の:式IAの化合物、式IAの化合物の塩または式IAの化合物の溶媒和物のうちの1つ以上の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
- 神経系の過剰興奮性を特徴とする障害を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする患者に式IAの化合物もしくはその塩または溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
- 哺乳類におけるKCNQ2/3チャネルの開口確率を上昇させる方法であって、該哺乳類に式IA−1の化合物もしくはその塩または溶媒和物の有効量を投与するステップを含む方法。
- 哺乳類において神経M電流を上昇させる方法であって、該哺乳類に式IA−1の化合物もしくはその塩、溶媒和物またはエステルの有効量を投与するステップを含む方法。
- 式IAの化合物が式IA−1の化合物である、請求項24、25、および26のいずれかに記載の方法。
- 投与された化合物が以下:
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−シクロペンチルプロパンアミド
N−(2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3−シクロペンチルプロピオンアミド
N−[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−6−メチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
3,3−ジメチル−N−[2−トリフルオロメチル−4−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]ブタンアミド
N−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メトキシ−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメトキシフェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド、および
N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメトキシフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
より選択される化合物である、請求項24、25、26、27、または28のいずれかに記載の方法。 - カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または治療する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に式IAの化合物もしくはその塩または溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
- 式IAの化合物が式IA−1の化合物である、請求項31に記載の方法。
- 式IAの化合物が以下:
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−シクロペンチルプロパンアミド
N−(2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3−シクロペンチルプロピオンアミド
N−[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−6−メチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
3,3−ジメチル−N−[2−トリフルオロメチル−4−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]ブタンアミド
N−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メトキシ−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメトキシフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド、および
N−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメトキシフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド
より選択される、請求項20に記載の方法。 - N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミドと、以下の式Q:
- R’がH、ハロゲン、CF3、OC1〜C3アルキルまたはC1〜C3アルキルである、請求項31に記載の生成物。
- 医薬的に許容される担体または希釈剤、小児用シロップ、および次の:式IAの化合物、式IAの化合物の医薬的に許容される塩、および式Iの化合物の医薬的に許容される溶媒和物のうちの少なくとも1つの医薬的有効量を含む、組成物。
- 医薬的に許容される担体または希釈剤、および次の:式IA−1の化合物、式IA−1の化合物の医薬的に許容される塩、および式IA−1の化合物の医薬的に許容される溶媒和物のうちの少なくとも1つの医薬的有効量を含む、錠剤。
- 前記錠剤がチュアブルである、請求項32に記載の錠剤。
- 医薬的に許容される担体または希釈剤、および次の:式IA−1の化合物、式IA−1の化合物の医薬的に許容される塩、および式IA−1の化合物の医薬的に許容される溶媒和物の少なくとも1つの医薬的有効量を含む、カプセル剤。
- 式IA−1(式中、R1およびR2は、メチルまたはハロゲンによって場合により置換された、縮合5または6員環を形成し;R3およびR4は独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C3であり;R5は、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、w=0〜3、Arは、フェニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピリジルであり;R6はC1〜C3アルキルであり;R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、およびCF3より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換される)の化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 患者におけるカリウムイオンチャネルの調節によって影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする患者への1日当たり約10mg〜約2000mgの量での式IAの化合物の投与を含む方法。
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Cited By (8)
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JP2010536771A (ja) * | 2007-08-13 | 2010-12-02 | バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル | カリウムチャネルモジュレーターとしての5−アミノ−4,6−二置換インドールおよび5−アミノ−4,6−二置換インドリンの誘導体 |
JP2013518815A (ja) * | 2010-02-01 | 2013-05-23 | バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル | カリウムチャネルモジュレーターとしての4−(n−アザシクロアルキル)アニリドの誘導体 |
JP2013531006A (ja) * | 2010-07-08 | 2013-08-01 | ファイザー・インク | Kv7カリウムチャネル開口薬としてのピペリジニルピリミジンアミド |
JP2019518754A (ja) * | 2016-06-10 | 2019-07-04 | サイフルーア ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド | フッ素化2−アミノ−4−(置換アミノ)フェニルカルバメート誘導体 |
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JP2021523130A (ja) * | 2018-05-11 | 2021-09-02 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドXenon Pharmaceuticals Inc. | 電位依存性カリウムチャネル開口薬のバイオアベイラビリティー及び曝露を高める方法 |
JP2021525241A (ja) * | 2018-05-22 | 2021-09-24 | シャンハイ ジムン バイオファーマ, インコーポレーテッドShanghai Zhimeng Biopharma Inc. | カリウムチャネル調節剤としてのp−ジアミノベンゼン誘導体、その製造方法およびその医薬における使用 |
JP2023510233A (ja) * | 2020-08-07 | 2023-03-13 | シャンハイ ジムン バイオファーマ,インコーポレーテッド | カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロイソキノリン系化合物ならびにその調製および応用 |
Families Citing this family (36)
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US7541357B2 (en) | 2004-07-15 | 2009-06-02 | Amr Technology, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
US7960436B2 (en) | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
MX2009002002A (es) | 2006-08-23 | 2009-07-22 | Valeant Pharmaceuticals Int | Derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potasio. |
US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
MX2009005652A (es) | 2006-11-28 | 2009-08-07 | Valeant Pharmaceuticals Int | Analogos 1,4 diamino biciclicos de retigabina como moduladores de canales de potasio. |
US8367684B2 (en) | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
US8563566B2 (en) * | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
WO2010008894A1 (en) * | 2008-06-24 | 2010-01-21 | Valeant Pharmaceuticals International | Benzyloxy anilide derivatives useful as potassium channel modulators |
TW201041857A (en) * | 2009-05-11 | 2010-12-01 | Lundbeck & Co As H | Stable forms of N-(2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl)-3,3-dimethyl-butyramide |
WO2010132487A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF |
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PE20120373A1 (es) | 2009-05-12 | 2012-05-17 | Albany Molecular Res Inc | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina |
ES2625256T3 (es) | 2011-10-14 | 2017-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIA |
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CN103073455B (zh) | 2011-10-25 | 2015-08-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途 |
CN108250128A (zh) * | 2012-09-27 | 2018-07-06 | 江苏先声药业有限公司 | 作为钾通道调节剂的化合物 |
EP2978751B1 (en) | 2013-03-25 | 2018-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors |
US10329516B2 (en) * | 2016-12-20 | 2019-06-25 | International Flavors & Fragrances Inc. | Organoleptic compounds |
RU2020126188A (ru) | 2018-01-10 | 2022-02-10 | Альинки Байофарма | Соединения тетрагидроизохинолина |
JP2022508945A (ja) | 2018-10-22 | 2022-01-19 | カデント セラピューティクス,インコーポレーテッド | カリウムチャネルモジュレーターの結晶形態 |
EP3917907A1 (en) | 2019-01-29 | 2021-12-08 | Universitá Degli Studi Di Salerno | Modulators of potassium ion channels and uses thereof |
TW202128627A (zh) * | 2019-10-10 | 2021-08-01 | 加拿大商再諾製藥公司 | 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型 |
EP4054580A1 (en) * | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating depressive disorders |
KR20220113411A (ko) | 2019-12-06 | 2022-08-12 | 제논 파마슈티칼스 인크. | KV7 칼륨 채널 개방제(opener)의 통증 치료를 위한 용도 |
CA3207191A1 (en) | 2021-02-09 | 2022-08-18 | Simon Neil PIMSTONE | Voltage-gated potassium channel opener for use in treating anhedonia |
WO2022173853A1 (en) | 2021-02-09 | 2022-08-18 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Conjoint therapy for treating seizure disorders |
CN113698345B (zh) * | 2021-10-27 | 2022-02-01 | 上海挚盟医药科技有限公司 | 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用 |
EP4074696A4 (en) * | 2021-10-27 | 2024-01-31 | Shanghai Zhimeng Biopharma Inc | POTASSIUM CHANNEL REGULATOR COMPOUND, PRODUCTION AND USE THEREOF |
TW202333693A (zh) * | 2021-12-31 | 2023-09-01 | 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 | 苯并哌啶衍生物調節劑、其製備方法和應用 |
TW202404583A (zh) | 2022-06-08 | 2024-02-01 | 加拿大商再諾製藥公司 | 吡啶胺衍生物及其作為鉀通道調節劑之用途 |
WO2024050389A1 (en) * | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Combination therapies including metal channel activators and nmda receptor antagonists |
WO2024067819A1 (zh) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含哌啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002501041A (ja) * | 1998-01-27 | 2002-01-15 | イカゲン インク. | カリウムチャネル阻害剤 |
JP2004535413A (ja) * | 2001-05-31 | 2004-11-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Kcnqカリウムチャンネルモジュレーターとしてのシンナミド誘導体 |
JP2005527518A (ja) * | 2002-03-14 | 2005-09-15 | ザ ウォルター アンド イライザ ホール インスティチュート オブ メディカル リサーチ | 新規なカルコン(chalcone)誘導体とその使用 |
JP2007506740A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
Family Cites Families (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4181803A (en) * | 1973-12-14 | 1980-01-01 | Eisai Co., Ltd. | Propiophenone derivatives and preparation thereof |
DE3337593A1 (de) | 1982-10-27 | 1984-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung |
DE3369315D1 (en) * | 1982-10-27 | 1987-02-26 | Degussa | Derivatives of 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino pyridine with an anti-epileptic activity |
DE3665538D1 (en) | 1985-01-23 | 1989-10-19 | Asta Pharma Ag | Synergistic combination of flupirtin and non-steroidal anti-phlogistics |
ATE43789T1 (de) * | 1985-02-23 | 1989-06-15 | Asta Pharma Ag | Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika. |
DE3604575A1 (de) | 1985-02-23 | 1986-08-28 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika |
JP2583067B2 (ja) * | 1987-08-04 | 1997-02-19 | 住友化学工業株式会社 | モノアゾ化合物およびそれを用いて疎水性繊維材料を染色または捺染する方法 |
GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
MC2029A1 (fr) | 1988-05-16 | 1990-04-25 | Asta Pharma Ag | (n-heterocyclyl)-3 diamino-2,6 pyridines substituees et leurs n-oxydes,preparation de ces composes et leur application comme medicaments |
US5629307A (en) * | 1989-10-20 | 1997-05-13 | Olney; John W. | Use of ibogaine in reducing excitotoxic brain damage |
US6004945A (en) * | 1990-05-10 | 1999-12-21 | Fukunaga; Atsuo F. | Use of adenosine compounds to relieve pain |
IN172468B (ja) * | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag | |
US5643921A (en) * | 1990-09-26 | 1997-07-01 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator |
US5234947A (en) * | 1991-11-07 | 1993-08-10 | New York University | Potassium channel activating compounds and methods of use thereof |
DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
US5262419A (en) * | 1992-06-11 | 1993-11-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for the prophylaxis and/or treatment of ulcerative gastrointestinal conditions using a potassium channel activator |
CA2115792C (en) * | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5428039A (en) * | 1994-02-20 | 1995-06-27 | The Center For Innovative Technology | Method for electively achieving reversible hyperpolarized cardiac arrest |
EP1634597A1 (en) * | 1994-09-22 | 2006-03-15 | Richard Alan Smith | Compositions comprising dextromethorphan and quinidine or quinine for the treatment of emotional lability |
US5679706A (en) * | 1994-09-30 | 1997-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent |
ATE300308T1 (de) * | 1994-12-12 | 2005-08-15 | Omeros Corp | Bespüllungslösung und deren verwendung zur perioperativen hemmung von schmerzen, entzündungen und spasmen an einer wunde |
DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
DE19701694A1 (de) * | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Asta Medica Ag | Neue Modifikationen des 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5760007A (en) * | 1997-07-16 | 1998-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
WO1999007411A1 (fr) * | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedes contre les complications du diabete |
US6265417B1 (en) * | 1997-12-18 | 2001-07-24 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
US6593335B1 (en) * | 1997-12-18 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
US6211171B1 (en) * | 1998-05-19 | 2001-04-03 | Dalhousie University | Use of antidepressants for local analgesia |
JP3441970B2 (ja) | 1998-06-30 | 2003-09-02 | 株式会社サミー | 豆腐の製造方法及び製造装置 |
JP2000143510A (ja) | 1998-11-16 | 2000-05-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 外用組成物 |
HUP0104676A3 (en) * | 1998-12-14 | 2005-12-28 | Cellegy Pharmaceuticals Inc So | Compositions for the treatment of anorectal disorders and their use |
US6281211B1 (en) * | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
GB9903476D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Therapeutic agents |
WO2000053225A1 (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Warner-Lambert Company | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
EP1163225A1 (en) | 1999-03-17 | 2001-12-19 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
AT409083B (de) | 1999-04-01 | 2002-05-27 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Pharmazeutische, tolperison enthaltende zubereitung zur oralen verabreichung |
US6610324B2 (en) | 1999-04-07 | 2003-08-26 | The Mclean Hospital Corporation | Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions |
GB9915414D0 (en) | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
DK1200073T3 (da) | 1999-07-06 | 2007-05-07 | Lilly Co Eli | Selektive iGluR5-receptorantagonister til behandling af migræne |
US6472165B1 (en) * | 1999-08-03 | 2002-10-29 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Modulatory binding site in potassium channels for screening and finding new active ingredients |
DE60037321D1 (de) * | 1999-08-04 | 2008-01-17 | Icagen Inc | Benzanilide als öffner des kaliumkanals |
US6495550B2 (en) * | 1999-08-04 | 2002-12-17 | Icagen, Inc. | Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers |
JP2003506388A (ja) * | 1999-08-04 | 2003-02-18 | アイカゲン インコーポレイテッド | 疼痛および不安症を処置または予防するための方法 |
US6117900A (en) | 1999-09-27 | 2000-09-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain |
US6383511B1 (en) * | 1999-10-25 | 2002-05-07 | Epicept Corporation | Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds |
US6538004B2 (en) * | 2000-03-03 | 2003-03-25 | Abbott Laboratories | Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers |
US20020015730A1 (en) * | 2000-03-09 | 2002-02-07 | Torsten Hoffmann | Pharmaceutical formulations and method for making |
TWI287984B (en) * | 2000-10-17 | 2007-10-11 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for modulating bladder function |
US6589986B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
US6469042B1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro oxindole derivatives as modulators if KCNQ potassium channels |
AU2002338333A1 (en) | 2001-04-04 | 2002-10-21 | Wyeth | Methods for treating hyperactive gastric motility |
GB0121214D0 (en) * | 2001-08-31 | 2001-10-24 | Btg Int Ltd | Synthetic method |
WO2003068769A1 (en) | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Pfizer Inc. | Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) |
AU2003241453A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor |
WO2003106454A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | 1h-isoquinoline-oxazolidinone derivaties and their use as antibacterial agents |
AUPS312602A0 (en) * | 2002-06-21 | 2002-07-18 | James Cook University | Organ arrest, protection, preservation and recovery |
US7419981B2 (en) * | 2002-08-15 | 2008-09-02 | Pfizer Inc. | Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor |
AU2003294441A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-aryl-2-hydroxyethyl amides as potassium channel openers |
CA2505195C (en) * | 2002-12-23 | 2012-07-10 | Icagen, Inc. | Quinazolinones as potassium channel modulators |
CA2511502A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-15 | H. Lundbeck A/S | 1,2,4-triaminobenzene derivatives,useful for treating disorders of the central nervous system |
EP1606247A1 (en) | 2003-03-14 | 2005-12-21 | H. Lundbeck A/S | Substituted aniline derivatives |
CA2519582A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-30 | H. Lundbeck A/S | Substituted p-diaminobenzene derivatives |
EP1631546A1 (en) | 2003-04-25 | 2006-03-08 | H. Lundbeck A/S | Sustituted indoline and indole derivatives |
WO2004105795A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility |
US20050070570A1 (en) | 2003-06-18 | 2005-03-31 | 4Sc Ag | Novel potassium channels modulators |
WO2005025511A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier |
US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
DE10359335A1 (de) | 2003-10-23 | 2005-05-25 | Viatris Gmbh & Co. Kg | Kombinationen aus Kaliumkanalöffnern und Natriumkanalinhibitoren oder Natriumkanal beeinflussenden Wirkstoffen zur Behandlung von Schmerzzuständen |
ES2235626B1 (es) | 2003-11-10 | 2006-11-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Formas de administracion masticables, no comprimidas dosificadas individualmente. |
TWI349666B (en) | 2004-03-12 | 2011-10-01 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives |
WO2005100349A2 (en) | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Icagen, Inc. | Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators |
JP2007536229A (ja) * | 2004-05-03 | 2007-12-13 | デューク・ユニバーシティー | 体重減少に作用するための組成物 |
UA89503C2 (uk) | 2004-09-13 | 2010-02-10 | Х. Луннбек А/С | Заміщені похідні аніліну |
JPWO2006054513A1 (ja) | 2004-11-19 | 2008-05-29 | キッセイ薬品工業株式会社 | 神経因性疼痛の予防又は治療剤 |
EP1688141A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
EP2298766B1 (en) | 2005-03-03 | 2013-09-18 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical formulations comrpising a substituted pyridine derivative |
US7683058B2 (en) * | 2005-09-09 | 2010-03-23 | H. Lundbeck A/S | Substituted pyrimidine derivatives |
MX2009002002A (es) | 2006-08-23 | 2009-07-22 | Valeant Pharmaceuticals Int | Derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potasio. |
MX2009005652A (es) | 2006-11-28 | 2009-08-07 | Valeant Pharmaceuticals Int | Analogos 1,4 diamino biciclicos de retigabina como moduladores de canales de potasio. |
-
2007
- 2007-08-22 MX MX2009002002A patent/MX2009002002A/es active IP Right Grant
- 2007-08-22 PL PL07837199T patent/PL2061465T3/pl unknown
- 2007-08-22 WO PCT/US2007/018571 patent/WO2008024398A2/en active Application Filing
- 2007-08-22 AU AU2007288253A patent/AU2007288253B2/en active Active
- 2007-08-22 BR BRPI0716715-6A patent/BRPI0716715B1/pt active IP Right Grant
- 2007-08-22 EP EP07837199.4A patent/EP2061465B1/en active Active
- 2007-08-22 KR KR1020097005943A patent/KR20090079191A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-08-22 RU RU2009110172/15A patent/RU2009110172A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-08-22 PT PT78371994T patent/PT2061465E/pt unknown
- 2007-08-22 DK DK07837199.4T patent/DK2061465T3/da active
- 2007-08-22 US US11/894,877 patent/US8293911B2/en active Active
- 2007-08-22 CN CNA2007800392650A patent/CN101563085A/zh active Pending
- 2007-08-22 JP JP2009525618A patent/JP5419691B2/ja active Active
- 2007-08-22 NZ NZ575652A patent/NZ575652A/en unknown
- 2007-08-22 ES ES07837199T patent/ES2420960T3/es active Active
- 2007-08-22 CA CA2661462A patent/CA2661462C/en active Active
- 2007-08-22 SG SG2011060944A patent/SG174095A1/en unknown
- 2007-08-23 AR ARP070103756A patent/AR062508A1/es unknown
- 2007-08-23 TW TW096131287A patent/TW200827339A/zh unknown
- 2007-08-23 CL CL200702455A patent/CL2007002455A1/es unknown
-
2009
- 2009-02-22 IL IL197161A patent/IL197161A/en active IP Right Grant
- 2009-03-20 ZA ZA2009/01977A patent/ZA200901977B/en unknown
- 2009-03-20 NO NO20091183A patent/NO343575B1/no unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002501041A (ja) * | 1998-01-27 | 2002-01-15 | イカゲン インク. | カリウムチャネル阻害剤 |
JP2004535413A (ja) * | 2001-05-31 | 2004-11-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Kcnqカリウムチャンネルモジュレーターとしてのシンナミド誘導体 |
JP2005527518A (ja) * | 2002-03-14 | 2005-09-15 | ザ ウォルター アンド イライザ ホール インスティチュート オブ メディカル リサーチ | 新規なカルコン(chalcone)誘導体とその使用 |
JP2007506740A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6012060105; Journal of the Chemical Society , 1949, p.1799-1803 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010536771A (ja) * | 2007-08-13 | 2010-12-02 | バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル | カリウムチャネルモジュレーターとしての5−アミノ−4,6−二置換インドールおよび5−アミノ−4,6−二置換インドリンの誘導体 |
JP2013518815A (ja) * | 2010-02-01 | 2013-05-23 | バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル | カリウムチャネルモジュレーターとしての4−(n−アザシクロアルキル)アニリドの誘導体 |
JP2013531006A (ja) * | 2010-07-08 | 2013-08-01 | ファイザー・インク | Kv7カリウムチャネル開口薬としてのピペリジニルピリミジンアミド |
JP2019518754A (ja) * | 2016-06-10 | 2019-07-04 | サイフルーア ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド | フッ素化2−アミノ−4−(置換アミノ)フェニルカルバメート誘導体 |
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