BRPI0716715A2 - derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potÁssio - Google Patents

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BRPI0716715A2
BRPI0716715A2 BRPI0716715-6A BRPI0716715A BRPI0716715A2 BR PI0716715 A2 BRPI0716715 A2 BR PI0716715A2 BR PI0716715 A BRPI0716715 A BR PI0716715A BR PI0716715 A2 BRPI0716715 A2 BR PI0716715A2
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Jean-Michel Vernier
La Rosa Martha Alicia De
Huanming Chen
Jim Zhen Wu
Gary Lee Larson
Ian Wayne Cheney
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Valeant Pharmaceuticals Int
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Abstract

DERIVADOS DE 4-(N-AZACICLOALQUIL) ANILIDAS COMO MODULADORES DE CANAL DE POTÁSSIO. Esta invenção fornece um composto de fórmula (IA) onde X=O ou S; Y é O ou S; q=1 ou 0; e outros substituintes são definidos aqui. Tais compostos podem afetar a abertura de, ou de outro modo modular, canais de potássio fechados por voltagem. Eles são potencialmente úteis para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios que são afetados pela ativação ou modulação de canais de íon de potássio. Tal condição é caracterizada por distúrbios de crises epiléticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 4-(N-AZACICLOALQUIL) ANILIDAS COMO MODULADORES DE CA- NAL DE POTÁSSIO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos que ativam
ou, de outro modo, modulam canais de potássio fechados por voltagem. Os compostos são úteis para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios que são afetados por modulação de canais de íon de potássio. Tal condição são distúrbios de crise epilética. Antecedentes da Invenção
A epilepsia é uma doença neurológica bem-conhecida, enconta- da em cerca de 3% da população. Aproximadamente 30% dos pacientes com epilepsia não respondem às terapias atualmente disponíveis. Tais paci- entes desventurados — que correspondem a um número de centenas de milhares de pessoas no mundo inteiro — têm que lutar tanto com crises epi- léticas descontroladas quanto com a resultante redução de suas opções em tais áreas cruciais da vida como seguro saúde, trabalho, e direção.
Descobriu-se que retigabina, ácido (N-[2-amino-4-(4- fluorobenzilamino)fenil]carbâmico, éster etílico) (Patente dos Estados Unidos n° 5.384.330) é um tratamento eficaz para distúrbios de crise epilética e foi também é útil no tratamento de dor. Descobriu-se que retigabina é, particu- larmente, potente em modelos para os tipos de epilepsia refratários ao fár- maco. Bialer, M. et al, Epilepsy Research 1999, 34, 1-41; Blackburn-Munro and Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116; Wickenden, A.D. e ou- tros, Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14(4). "Benign familial neonatal con- vulsions," uma forma herdada de epilepsia, foi associada com mutações nos canais KCNQ2/3. Biervert, C. e outro, Science 1998, 27, 403-06; Singh, N.A., e outros, Nat. Genet.1998, 18, 25-29; Charlier, C. e outros, Nat. Genet. 1998, 18, 53-55; Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398. Subse- quentes investigações estabeleceram que um importante sídio de ação de retigabina é o canal de KCNQ2/3. Wickenden, A.D. e outros, MoL Pharma- col. 2000, 58,591-600; Main, M.J. e outros, Mol. Pharmcol. 2000, 58, 253-62. Mostrou-se que a retigabina aumenta a condutância dos canais no potencial da membrana em repouso, com um possível mecanismo que envolve a liga- ção da forta de ativação do canal de KCNQ 2/3. Wuttke1 Τ. V., e outros, Mol. Pharmacol. 2005. Adicionalmente, mostrou-se que retigabina aumenta as correntes M neuronais e asumentar a probabilidade de abertura de canal dos canais de KCNQ 2/3. Delmas, P. e Brown, D.A. Nat. Revs Neurosci., vol. 6, 2005, 850-62; Tatulian, L. e Brown, D.A., J. Physiol., (2003) 549, 57-63.
sim chamada "crise epilética parcial complexa." A retigabina é ativa em di- versos modelos de crise epilética, incluindo, como acima indicado, modelos para epilepsia refratária ao fármaco. Por causa do amplo espectro de ativi- dade da retigabine e seu incomum mecanismo molecular, existe a esperan- ça de que a retigabina seja eficaz no controle de diversos tipos de crises epi- léticas, incluindo a crise epilética parcial complexa, qsue foi resistente ao tratamento. Porter, R. J., Nohria, V., e Rundfeldt, C, Neurotherapeutics, 2007, vol. 4, 149-154.
potássio inspirou uma pesquisa entre compostos com características estrutu- rais em comum com retigabina para outros compostos que podem afetar a abertura ou, de outro modo, modular canais de íon de potássio. Breve Descrição da Invenção
canal de potássio que seja superior à retigabine, mostrado abaixo, que é um derivado de benzil amina,
os presentes inventopres descobriram propriedades surpreendente e excep- cionalmente promissoras em uma série de derivados de tetra- hidroisoquinolina, especificamente, anilidas e carbamatos de para-N-(\,2,3,4-
O tipo de crise epilética que foi mais resistente à terapia é a as-
O reconhecimento de retigabina como um abridor de canal de
Em seus esforços para designar um composto de modulação de tetra-hidro) isoquinolila, seus diversos análogos de enxofre, da estrutura da fórmula IA abaixo.
aminas que estão restritas às conformações particulares por que o nitrogênio benzílico é um membro de um segundo anel fundido ao anel fenila. Além disso, os presentes inventores descobriram também que a substituição do grupo amino primário de retigabina com substituintes tipo halogênio, CrC3 alquila, OCi-C3 alquila, e trifluorometila também conferem propriedades sur- preendentes e desejáveis.
Desse modo, em uma modalidade, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA
onde Ri e R2, são, independentemente, H1 CN1 halogênio, CH2CN1 OH1 NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6 alquila, C(=0)CrC6 alquila; NH2, NH-C1-C6 alquila; N(CrC6 alquil)-CrC6 alquila, NHC(=0)CrCe alquila, C(=0)N(CH3)2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, C(=0)NH-C,-C6 alquila, SO2NH2l NHSO2-C1-C6 al- quila; C(=0)0CrC6 alquila, 0C(=0)C,-C6 alquila, OC1-C6 alquila, SC1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, (CH2)mC3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, (CH2)mC3-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CH2)mtienila, (CH2)mfurila, (CH2)mimidazolila, (CH2)mpirazila, (CH2)moxazolila, (CH2)misoxazolila, (CH2)mtiazolila, (CH2)misotiazolila, (CH2)mfenila, (CH2)mpirrolila, (CH2)mpiridila, ou (CH2)mpirimidila, cujos grupos cicloalquila e cicloalquenila opcionalmente contêm um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de O, N, e S, e que são opcionalmente substituídos poro descrito abaixo; onde m é zero, 1, ou 2, Ar é um grupo aromático mono- ou bicíclico de 5 a 10 membros, opcionalmente contendo 1 a 4 heteroátomos de
Estes derivados de tetra-hidroisoquinolina são, de fato, benzil
IA anel selecionados independentemente de N, O, e S; ou R-ι e R2, juntamente com os átomos de carbono de anel aos quais eles estão ligados, formam um anel fundido de 5 ou 6 membros, cujo anel pode ser saturado, insaturado, ou aromático, que opcionalmente contém um ou dois heteroátomos seleciona- dos independentemente de O, N, e S, e que é opcionalmente substituído poro abaixo descrito; R' é H, halogênio, fenila, 2-(N,N-dimetilamino)etila, CF3, OC1-C3 alquila ou CrC3 alquila; R3 e R4 são, independentemente, H, CN, halogênio, CF3, OCF3, OC1-C3 alquila, ou C1-C6 alquila; X = O ou S; Y é O ou S; q = 1 ou zero; R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (Ο- ΙΟ HR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar, onde w = zero, 1, 2, ou 3, Ar é um grupo aromático mono- ou bicíclico de 5 a 10 membros, opcionalmente contendo 1-4 heteroátomos de anel selecionados independentemente de N, O, e S; R6 é H ou C1-C3 alquila; onde todos os grupos cicloalquila ou cicloal- quenila opcionalmente contêm um ou dois heteroátomos de anel seleciona- dos independentemente de N, O, e S; onde todos os grupos alquila, cicloal- quila, alquenila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, alqui- nila, arila, e heteroarila em R1, R2, R', R3, R4, R5, R6, e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de C1-C3 alquila, halogênio, CN1 OH, OMe1 OEt1 CN1 CH2F1 e trifluorometila; e onde, adicionalmente, todos os grupos cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um grupo carbonila. Tais compostos são ati- vadores ou moduladores de canal de potássio.
Essencialmente todas as combinações das diversas variáveis em fórmula IA são contempladas por a presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con- templa composição compreendendo um veículo ou diluente farmaceutica- mente aceitável e pelo menos um dos seguintes: uma quantidade farmaceu- ticamente eficaz de um composto da fórmula IA, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula IA, um solvato farmaceuticamente a- ceitável de um composto da fórmula IA, e um éster farmaceuticamente acei- tável de um composto da fórmula IA.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou contempla uma composição farmacêutica pediátrica compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, um xarope para uso pediá- trico, e pelo menos um dos seguintes: uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula IA, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula IA, um éster farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula IA, e um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula IA.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou contempla um comprimido mastigável, adequado para uso farmacêutico pe- diátrico, compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá- vel, e pelo menos um dos seguintes: uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula IA, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula IA, um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula IA, e um éster farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula IA.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou contempla método de prevenir ou tratar uma doença ou distúrbio que é afe- tado por ativação de canais de potássio fechados por voltagem, compreen- dendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula IA ou um sal ou és- ter ou solvato do mesmo. A presente invenção inclui todos os tautômeros e sais de com-
postos da presente invenção. A presente invenção também inclui todos os compostos da presente invenção onde um ou mais átomos são substituídos por um isótopo radioativo do mesmos.
A presente invenção refere-se a, ou contempla compostos da fórmula IA acima onde o grupo NH-C(=X)-(Y)q-R5 é cada dos seguintes: NHCC=0)R5, NHCC=0)0R5, NHCC=S)R5, NHC(=S)SR5, NHCC=S)OR5i e NHC(=0)SR5. Desse modo, em uma modalidade, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde NH-C(=X)-CY)q-R5 é NHC(=0)R5.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con- templa um composto da fórmula IA, onde NH-CC=X)-COq-Rs é N(HCC=S)R5.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con- templa um composto da fórmula IA, onde NH-CC=X)-CY)q-Rs é NHCC=S)SR5.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con-
templa um composto da fórmula IA, onde NH-CC=X)-CY)q-Rs é cada NHCC=0)0R5.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con- templa um composto da fórmula IA, onde NH-C(=X)-(Y)q-R5 é NHCC=S)OR5.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con-
templa um composto da fórmula IA, onde NH-C(=X)-(Y)q-R5 é NHCC=0)SR5.
Em outra modalidade genérica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde q é zero e R5 é Cr C6alquila, ou (CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R' é H, metila, etila, ou halogênio.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é fenila. Em outra
modalidade subgenérica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é OC1-C3 alquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R' é 2- dimetilaminoetila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é H.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 halogênio.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é metila ou etila.
Em outra modalidade subgenérica, R1 é localizado como mos- trado abaixo
Em outra modalidade subgenérica, Ri é localizado como mos- trado abaixo
Em outra modalidade subgenérica, Ri é localizado como mos- trado abaixo
R2 R'
R2 R'
10
Em outra modalidade subgenérica, Ri é localizado como mos-
trado abaixo Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo.
Y^R5
Ra
χ
N
R'
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo.
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada a- baixo, onde R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila.
Y
10
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada a- baixo, onde R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila.
R5 10
Em outra modalidade subgenérica específica, a presente inven- ção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, onde R3 e R4 são, independentemente, H, metila, ou metóxi.
f?4
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada a- baixo, onde R3 e R4 são, independentemente, H, metila, ou metóxi, e R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila.
HN. Ji
Em uma modalidade subgenérica ainda mais específica, a pre- sente invenção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostra- da abaixo, onde R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)w C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica específica, a presente inven- ção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, onde R3 e R4 são, independentemente, H, metila, ou metóxi.
R4
w
./OOq^ 10
Em outra modalidade subgenérica específica, a presente inven- ção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, onde R3 e R4 são, independentemente, H, metila, ou metóxi.
Em uma modalidade subgenérica ainda mais específica, a pre- sente invenção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostra- da abaixo, onde R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica específica, a presente inven- ção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, onde R3 e R4 são, independentemente, H, metila, Cl, CF3, OCF3, ou metóxi.
Nv/(Y)q·
"R1
I—5 "tp
Em uma modalidade subgenérica ainda mais específica, a pre- sente invenção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostra- da abaixo, onde R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)w C5-C6 cicloalquila. 10
Em outra modalidade subgenérica específica, a presente inven- ção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, onde R3 e R4 são, independentemente, H, metila, Cl, CF3, OCF3, ou metóxi.
Νγ- OV
H
R,
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada a- baixo, onde R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada a- baixo, onde R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila.
H
"XO
Em todavia outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mos- trada abaixo, onde R5 é (CH2)wArou C3-C6 alquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, onde R3 e R4 são, independentemente, H, metila, Cl, CF3, OCF3, ou metóxi.
N R3
(Y)q
(Ύ ΐ
o
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada a- baixo, onde R3 e R4 são, independentemente, H, metila, Cl, CF3, OCF3, ou metóxi e R5 é (CH2)wAr ou C3-C6 alquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da estrutura mostrada abaixo, onde R5 é (CH2)wAr ou C3-C6 alquila.
Em ainda outra modalidade subgenérica mais específica, a pre-
sente invenção refere-se a, ou contempla um composto da estrutura mostra- da abaixo, onde R3 e R4 são, independentemente, H, metila, Cl, CF3, OCF3,
ou metóxi e onde R5 é (CH2)wAr ou C3-C6 alquila.
R4
π Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R2 é H.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R2 é halogênio.
Em outra modalidade subgenérica, mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R2 é Cl ou F.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R2 é trifluorometila. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R3 e R4 são, indepen- dentemente, H1 Cl, metila, etila, trifluorometila, ou metóxi.
Em outra modalidade subgenérica, mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde q é zero e R3 e R4 são Cl, etila, metóxi, ou metila.
Em outra modalidade subgenérica, mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde q é zero e R3 e R4 são ambos metila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R' é metila, halogênio, ou H; e R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, etila, metóxi, ou metila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R' é metóxi; e R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, etila, metóxi, ou metila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R' é H; e R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, etila, ou metila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é H, q é zero, e R5 é C1-C6 alquila, ou (CHR6)WC3-Ce cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é H; q é 1 ; Y é O; e R5 é CrC6 alquila, ou (CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é H; q é 1 ; Y é S; e R5 é C1-C6 alquila, ou (CHR6)wCs-Ce cicloalquila.
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 e R2 são H e R5 é CrC6 alquila, ou (CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R' e R2 são H e R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar.
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 e R2 são H e R5 é (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalque- nila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila. Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R' e R2 são H e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila ou CH=CR6-C3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é halogênio; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é Cl ou F; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é Cl ou F; R3 e R4 são H, Cl1 etila, ou metila; e R5 é C1 - C6 alquila, ou (C- HR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é fenila, opcional- mente substituída.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R' é 1- fenila, opcionalmente substituída.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA1 onde R' é 4- fenila, opcionalmente substituída.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R' é fenila, opcionalmente substituída, e R5 é CrC6 alquila, ou (CHR6)wC3-C6 ci- cloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é NH-CrC6 alquila, N(CrC6 alquila J-CrC6 alquila, C(=0)NH-CrC6 alquila, NH-C(O)C1-C6 alquila; O-C1-C6 alquila, C(=0)-CrC6 alquila, C(=0)-0CrC6 alquila, ou 0C(=0)CrC6 alquila; R1 é fenila, opcionalmente substituída, e R5 é C1-C6 alquila, ou (CHR6)wC3-C6 cicloalquila. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é H, metila, ou etila; e R1 é NH-C1-C6 alquila, N(CrC6 alquila )-CrC6 alquila, C(O)NH-C1-C6 alqui- la, ou NH-C(O)C1-C6 alquila.
Em ainda outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R' é H, metila, ou etila; e R1 é C(=0)0CrC6 alquila, 0C(=0)CrC6 alquila, ou OC1-C6 alqui- la.
Em outra modalidade subgenérica específica, a presente inven- ção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é H1 me- tila, metóxi, ou halogênio, e R' é metila ou etila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é H, metila, metóxi, ou halogênio, e R' é fenila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é H, metila, metóxi, ou halogênio, e R1 é F.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é metóxi, metoxi- metila, etoximetila, ou metoxietila.
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri é metóxi, metoximetila, etoximetila, ou metoxietila; R2 é H1 metila, ou halogê- nio; e R3 é metila ou Cl.
outra modalidade subgenérica mais específica, a presente in- venção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é 4- fenila, opcionalmente substituída, e R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é CF3 ou C1-C3 alquila, e R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R' é metóxi, e R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é 2-dimetilamino etila, e R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde q é zero, R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio, R1 é 1-fenila, opcionalmente subs- tituída; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde q é zero, R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio, R1 é 4-fenila, opcionalmente substituída; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde q é zero, R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio; R1 é CF3 ou C1-C3 alquila; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde q é zero, R2 é Η, metíla, metóxi, ou halogênio; R' é metóxi; e R3 e R4 são H1 Cl, etila, ou metila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde q é zero; R' é (2- dimetilamino) etila; R2 é H, metila, metóxi, ou halogênio; e R3 e R4 são H, Cl, etila, ou metila.
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I abaixo.
jÒfr
^ R4
R'
IA-I
Em outra modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2 abaixo. v*.
O
R4
R' IA-2
Em outra modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3 abaixo.
Ri
ArV'
S
-R5
r
íf -N' ^ -R4 S
IA-3 Em outra modalidade mais específica, a presente invenção refe-
IA-4
Em outra modalidade mais específica, a presente invenção refe-
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou fórmula IA-3, onde R2 é H, alquila, ou halogênio; e R5 é
C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou fórmula IA-3, onde Ri é (CH2)mC3-C6 cicloalquila; R2 é H, alquila, ou halogênio; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou fórmula IA-3, onde Ri é metóxi, metoximetila, ou metoxietila; R2 é H, alquila, ou ha- logênio; e R5 é C1-C6 alquila,
(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila.
Em todavia outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R5 é CrC6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 ciclo- alquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em todavia outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R5 é Ar, (CHR6)wAr1 CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar.
Em todavia outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (C- HR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
Em todavia outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R2 e R1 são H; R3 é metila; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloal- quila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3- C6 cicloalquila.
Em todavia uma modalidade subgenérica mais específica, a pre- sente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, on- de Ri é H, F, Cl, Br, metóxi, metoximetila, etoximetila, metoxietila, ou trifluo- rometila; R3 é metila; e R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wCH2C5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica ainda mais específica, a pre- sente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, on- de R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 ci- cloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, metoximetila, etoximetila, metoxietila, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgenérica ainda mais específica, a pre- sente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, on- de Ri é H, F, Cl, Br, metóxi, metoximetila, etoximetila, metoxietila, ou trifluo- rometila; R2 é H, metila, ou F; R' é H ou metila; R3 é metila; e R5 é C4-C6 al- quila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila. r 20
Em outra modalidademais genérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é (CH2)mCa-Cp cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, ou (CH2)mC3-C6 cicloalquenila; R' é halogê- nio; e R3 é metila ou Cl.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é (CH2)mC3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, ou (CH2)mC3-C6 cicloalquenila; e R1 é F ou Cl.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 é metóxi, metoximetila, etoximetila; ou metoxietila; R2 é H ou F; R3 é metila; R4 é metila ou Cl; e R5 é (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila ou (CHR6)wAr.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é fenila, opcionalmente substituída.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é metila, halometila, etila, ou haloetila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R' é 2-(dimetilamino) etila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R' é 1-metila ou 1- etila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R' é 1-fluoro, R5 é C4-C6alquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R, é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R' é 4-fluoro, R5 é (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é (CH2)müTÚdazolila, (CH2)mPiraziIa1 (CH2)m furila, (CH2)m tienila, (CH2)mOxazOliIa, (CH2)misoxazolila, (CH2)mtiazolila, (CH2)misotiazolila, (CH2)mfenila, (CH2)mpirrolila, (CH2)mPiridiIa, ou (CH2)mPirimidiIa; e R2 e R1 são H.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é (CH2)mImidazoIiIa, (CH2)mpirazila, (CH2)m furila, (CH2)m tienila, (CH2)mOxazOliIa, (CH2)misoxazolila, (CH2)mtiazolila, (CH2)misotiazolila, (CH2)mfenila, (CH2)mpirrolila, (CH2)mpiridila, ou (CH2)mpirimidila; e R1 é 4- fenila, opcionalmente substituída.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 é CF3 ou C1-C3 alquila; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 é 4-metila ou 4-etila; e R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I , onde R' é metóxi ou etóxi; e R5 é C4- C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H1 F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R' é 1-fenila, opcionalmente substituída; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 ciclo- alquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou tri- fluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R' é 4-fenila, opcionalmente substituída; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 ciclo- alquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou tri- fluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R' é CF3 ou C1-C3 alquila; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R' é 4-metila ou 4-etila; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R' é metóxi ou etóxi, R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-4, onde R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 ci- cloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-4, onde R2 é H, F, ou metila; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R' é H.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R' é halogênio.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R' é F.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R1 é metila ou etila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R1 é metila ou etila; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F1 Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R' é halogênio; R5 é C4-C6 alquila,
(CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R1 é H; R5 é C4-C6alquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 ciclo- alquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R' é 1-fenila, opcionalmente substituída.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R1 é 4-fenila, opcionalmente substituída.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção re- fere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R1 é CF3 ou Cr C3 alquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R1 é H; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5- C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 ci- cloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R' é F; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 ciclo- alquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R' é 1-fenila, opcionalmente substituída; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)WC5-C6 ciclo- alquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou tri- fluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R' é 4-fenila, opcionalmente substituída; R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 ciclo- alquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e Ri é H, F, Cl, Br, metóxi, ou tri- fluorometila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R' é CF3 ou CrC3 alquila; R5 é C4-C6
alquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquila; e R1 é H, F, Cl, Br, metóxi, ou trifluorometila. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 e R2, são, inde- pendentemente, H, CN, F, Cl, Br, CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2 CH2OCH3, CH2OCH2CH3; CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, ou C1-C6 alquila e R5 é C1-C6 al- quila ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, onde w = O, 1, ou 2. Em outra modalidade subgenérica ainda mais específica, a pre-
sente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, R1 é H, CN, F, Cl, Br, CH2CN1 OCH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, ou C1-C6 alquila; R2 é H, F, Cl, ou metila; R3 é metila ou cloro; e R5 é C1-C6 alquila ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, onde R6 é H ou metila e w = 1 ou 2.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar1.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla compostos da fórmula IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, ou IA-5, onde Ri e R2, são, independentemente, metila, etila, F, Cl, CF3, metóxi ou metoximetila, R1 é metila, e R5 é C4-C6 alquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 ciclo- alquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alqui- nila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R5 é haloalquila. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R5 é haloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R5 é haloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R5 é haloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R5 é metóxi alquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R5 é ciano alquila. Em uma modalidade subgenérica mais específica, a invenção
refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-4, onde R5 é halo al- quila.
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R5 é CH2- cicloalquila ou CH2CH2- cicloalquila.
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-4, onde R5 é CH2- cicloalquila OU CH2CH2- cicloalquila.
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-5, onde R5 é CH2- cicloalquila OU CH2CH2- cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I , onde R3 e R4 são cloro, metóxi, ou metila e R5 é CH2-cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R3 e R4 são Cloro, metóxi, ou metila e R5 é haloalquila, hidroxialquila, ou metoxialquila.
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R3 e R4 são cloro, metóxi, ou metila e R5 é metóxi alquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R3 e R4 são cloro, metóxi, ou metila e R5 é cloroalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R3 e R4 são cloro, metóxi, ou metila e R5 é metoxialquila. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R3 e R4 são ambos metila e R5 é 2-(2-halo ciclopentil) etila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R3 e R4 são ambos metila e R5 é 2-(2-furil) etila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R3 e R4 são ambos metila e R5 é 2-(2- tetra-hidrofuril) etila. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R3 e R4 são ambos metila e R5 é 2-fenila etila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R3 e R4 são ambos metila e R5 é 3-fenila propila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I , onde R3 e R4 são ambos metila e R5 é 2-fenila propila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R5 é CrC6alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila; R' é halogênio ou Cl-C3 alquila; e Ri é halo- gênio.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila; R' é halogênio ou CrC3 alquila; R2 é H ou halogênio; e Ri é halogênio. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA- 1, onde R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6
cicloalquila, (CHR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalqui- la; R1 é fenila, opcionalmente substituída; R2 é H ou halogênio; e R1 é halo- gênio.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila; R1 é halogênio ou CrC3 alquila; R2 é H ou halogênio; e R1 é halogênio.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R5 é CrC6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila; R1 é halogênio ou CrC3 alquila; e R1 é halo- gênio.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou Ch2(ChR6)wC3-C6 cicloalquila; R1 é halogênio ou C1-C3 alquila; e R1 é halo- gênio.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 ciclo- alquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alqui- nila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar1.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde Ri é haloalquila; R2 é H ou F; R3 e R4 são Cl, metóxi, ou metila; e R5 é C1-C6 al- quila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri é C1-C3 alquila, halogênio, ou haloalquila; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é CH2CR6-C3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C4-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é CrC3 alquila, halogênio, ou haloalquila; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é CH2CR6-C3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C4-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R1 é C1-C3 alquila, halogênio, ou haloalquila; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é CH2CR6-C3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C4-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é C1-C3 alquila, halogênio, ou haloalquila; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é CH2CR6-C3-C6 cicloalquila, ou C2-C6 alquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde Ri é C1-C3 alquila, halogênio, ou haloalquila; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é CH2CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R1 é halogênio ou haloalquila; R2 é H ou F; e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R1 é halogênio ou haloalquila; R2 é H ou F; e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R1 é halogênio ou haloalquila; R2 é H ou
F; R3 e R4 são Cl, metóxi, ou metila; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 ci- cloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R1 é halogênio ou haloalquila; R2 é H ou F; e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R1 é metila, flúor, ou fluoroalquila; R2 é H ou F; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3- C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloal- quila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R1 é Cl, F1 ou CF3; R2 é H ou F; R1 é H ou CH3; e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R1 é Cl, F, ou CF3; R2 é H ou F; R' é H ou CH3; e R5 é Ar, (CHR6)wAr1 CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula I A-4, onde R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3- C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-5, onde R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e onde R1 e R2, em carbonos adjacentes, formam um anel de seis membros.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R3 e R4 são H1 metila, ou Cl; onde R5 é C2-C6 alquila, CH2-C5-C6 cicloalquila, CH2CH2-C5-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CRe-C3-C6 cicloalquila, ou C2-C6 alquenila; e onde R1 e R2, estão em carbonos adjacentes, e são ambos diferentes de Η.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R3 e R4 são H1 metila, ou Cl; onde R5 é C2-C6 alquila, CH2-C5-C6 cicloalquila, CH2CH2-C5-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 ciclo- alquila, ou C2-C6 alquenila; e onde R1 e R2, em carbonos adjacentes, são ambos halogênio.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R3 e R4 são H, metila, ou Cl; onde R5 é C2-C6 alquila, CH2-C5-C6 cicloalquila, CH2CH2-C5-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 ciclo- alquila, ou C2-C6 alquenila; e onde R1 e R2, em carbonos adjacentes, são ambos flúor.
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R' é F, metila, ou H; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é Ci-C6 alquila, (C- HR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3- C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R' é F, metila, ou H; R5 é CR6=CH- C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5- C6 cicloalquenila, C2-C6 al- quenila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 é halogênio e R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6)wCH2Ar1.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 e R2 estão em átomos de carbono adjacentes e são ambos diferentes de H. Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 e R2, em átomos de carbono adjacentes são, independentemente trifluorometi- Ia ou halogênio; e onde R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (C- HR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R5 é (CHR6)wCs-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é halogênio e R2 é H1 ou R1 e R2, em átomos de carbono adjacentes são, in- dependentemente trifluorometila ou halogênio; e onde R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto de fonnula IA-1, onde R5 é Ar, (CHR6)wAr1 CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar1.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 é halogênio ou trifluorometila e R2 é H1 ou R1 e R2l em átomos de carbono adjacentes são, independentemente trifluorometila ou halogênio; e onde R5 é Ar1 (CHR6)wAr1 CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde X é S, q =1, Y é O, e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)WC3-C6 cicloalquila, (C- HR6)WCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)WC3-C6 cicloalquila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde X é S, q =1 , Y é O, e R5 é CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)WC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alque- nila, ou C2-C6 alquinila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde X é S, q =1, Y é O, e R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde X é S, q = zero, e R5 é CrC6 alquila,
(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, ou CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde X é S, q = zero, e R5 é CR6=CH-C3- C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alque- nila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2 onde R5 é CrC6 alquila ou (CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R5 é CrC6 alquila ou (CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde Ri é halogênio ou trifluorometila e R2 é H ou Ri e R2, em átomos de carbono adjacentes, são, independentemente, halogênio ou trifluorometila; e R5 é CrC6 alquila ou (C- HR6)WC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R-i é halogênio ou trifluorometila e R2 é H ou Ri e R2, em átomos de carbono adjacentes, são, independentemente, halogênio ou trifluorometila; e R5 é CrC6 alquila ou (C- HR6)WC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R1 e R2 são, independentemente, metila, metóxi, trifluorometila, F, Cl, ou H; e R5 é CrC6 alquila ou (CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R1 e R2 são, independentemente, metila, metóxi, trifluorometila, F, Cl, ou H; R1 é H; e R5 é C1-C6 alquila ou (CHR6)wC3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou IA-2 ou IA-3, onde Ri é halogênio, C1-C6 alquila, mono-halo C1-C6 alquila, CN, di-halo C1-C6 alquila, CF3, CN1 ou O-C1-C6 alquila; R' é metila ou etila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou IA-2 ou IA-3, onde R1 é H, halogênio, ciano, CF3, ou metóxi, R2 é H, F, ou metila, R1 é H, halogênio, metila, etila, ou metóxi, e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri é F, Cl, ou CF3; R2 é H; e R' é halogênio, metila, etila, ou metóxi; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri é halogênio ou CF3; R2 é H, F, ou metila, R' é fenila; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é halogênio ou CF3; R2 é H, F, ou metila, R' é halofenila; R3 e R4 são H, metila, ou Cl; e R5 é C5- C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é NH2, NH-C1-C6 alquila; N(CrC6 alquila)-CrC6 alquila, NHC(=0)CrC6 alquila, C(=0)N(CH3)2, C(O)N(Et)2, C(=0)NH2, C(=0)NH-CrC6 alquila, SO2NH2, NHSO2-C1-C6 al- quila.
Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA onde Ri é NH2, NH-C1-C6 alquila; ou N(CrC6 alquilHVCe alquila; e R2 é H ou halogê- nio.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA onde Ri é NHC(O)Ci-C6 alquila, C(=0)N(CH3)2, C(O)N(Et)2, C(O)NH2, ou C(O)NH-C1- C6 alquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1 onde R-i é NHC(O)C1-C6 alquila, C(=0)N(CH3)2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, ou C(=0)NH- C1-C6 alquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I onde R1 é SO2NH2 ou NHSO2-CI-C6 alquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2 onde R1 é SO2NH2 ou NHSO2-C1-C6 alquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é C(=0)0C1-C6 alquila, 0C(=0)CrC6 alquila, OC1-C6 alquila, ou SC1-C6 alquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é (CH2)mC3-C6 ci- cloalquenila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OC1-C6 alquila, ou SC1-C6 alquila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 é C(=0)0CrC6 alquila, 0C(=0)CrC6 alquila, 0C1-C6 alquila, ou SC1-C6 alqui- la.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, 0CrC6 alquila, ou SC1- C6 alquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é C(=0)0C1-C6 alquila, 0C(=0)CrC6 alquila, OC1-C6 alquila, ou SCrC6 alqui- la; R2 é H1 F1 ou metila, R' é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é NH2, NH-CrC6 alquila; ou N(CrC6 alquil)-CrC6 alquila; R2 é H, F, ou metila, R1 é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é NHC(=0)CrC6 alquila, C(=0)N(CH-3)2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, C(=0)NH- CrC6 alquila, SO2NH2, ou NHSO2-C1- C6 alquila; R2 é H, F, ou metila, R' é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5- C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é C2-C6 alquinila, opcionalmente substituída.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri e R2 formam um anel contendo nitrogênio fundido. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 e R2 formam um anel contendo oxigênio fundido.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri e R2 formam um grupo tiazol ou isotiazol fundido.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 e R2 formam um ciclopentano fundido, opcionalmente substituído.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 e R2 formam um ciclo-hexano fundido, opcionalmente substituído.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou IA-2, onde Ri e R2 for- mam um anel contendo nitrogênio, fundido.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou IA-2, onde Ri e R2 for- mam um anel contendo oxigênio, fundido.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou IA-2, onde Ri e R2 for- mam um grupo tiazolo ou isotiazolo fundido.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou IA-2, onde Ri e R2 for- mam um ciclopentano fundido, opcionalmente substituído.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou IA-2, onde Ri e R2 for- mam um ciclo-hexano fundido, opcionalmente substituído. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou IA-2, onde Ri e R2 for- mam um anel contendo nitrogênio, fundido; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5- C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou IA-2, onde Ri e R2 for- mam um anel contendo oxigênio, fundido; e R5 é C5-Ce alquila ou CH2-C5-Ce cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou IA-2, onde R1 e R2 for- mam um grupo tiazol ou isotiazol fundido; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou IA-2, onde Ri e R2 for- mam um ciclopentano fundido, opcionalmente substituída; e R5 é C5-C6 al- quila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I ou IA-2, onde Ri e R2 for- mam um ciclo-hexano fundido, opcionalmente substituído; e R5 é C5-C6 al- quila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 é halogênio; R2 é H1 F, ou metila, R' é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é halogênio; R2 é H, F, ou metila, R1 é 2-(dimetilamino) etila; e R5 é C5-C6 al- quila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 é halogênio; R2 é H, halogênio, ou metila, R' é H; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2- C5-C6 cicloalquila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a pre- sente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, on- de R1 é halogênio; R2 é H ou metila, R' é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
C(=0)0CrC6 alquila, 0C(=0)CrC6 alquila, OC1-C6 alquila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção fornece ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R-i é trifluorometila; R2 é H ou metila, R' é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alqui- la ou CH2-C5-C6 cicloalquila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R1 é trifluorometila; R2 é H ou metila, R' é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alqui- la ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R1 é trifluorometila; R2 é H ou metila, R1 é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alqui- la ou CH2-C5-C6 cicloalquila. Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-4 ou IA-5, onde Ri é trifluorometila; R2 é H ou metila, R' é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2-C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica mais específica, a presente
invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde Ri é trifluorometila; R2 é F; R1 é halogênio ou metila; e R5 é C5-C6 alquila ou CH2- C5-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, onde Ar é fenila, piridila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, ou tiazo- lila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri é F. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri é Cl.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 é Br.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é F.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é Cl.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é Br. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é F e R2 é H, OCH3, ou F.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é F; R3 e R4 são ambos metila; e R1 é H.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é CF3; R3 e R4 são ambos metila; e R' é H.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA1 onde Ri e R2 são ambos F.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri é mono-, di-, ou tri- halometila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri é CH2F, CHF2, ou CF3.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri é CH2CI.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri é CH2Br.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 e R2 são ambos F; R3 e R4 são ambos metila; e R1 é H.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde Ri é F.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde Ri e R2 são ambos F.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde Ri é F.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde Ri e R2 são ambos F.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar1 onde Ar é isoxazolila ou isotiazolila. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere-
se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, onde Ar é quinolila ou isoquinolila. Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, onde Ar é pirimidila ou purinila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, onde Ar é indolila, isoindolila, ou benzimidazolila.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, onde Ar é halofenila. Em outra modalidade mais específica, a presente invenção refe-
re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde Ri ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, onde Ar é dihalofenila ou di-halopiridila.
Em outra modalidade mais específica, a invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2- Ar, onde Ar é mono- ou di-halotienila, mono- ou di-halofurila, mono- ou di- halobenzotienila, ou mono- ou di- halobenzofurila.
Em outra modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, onde Ar é o-, m-, ou p- xilila ou o- m-, ou p-anisila. Em outra modalidade mais específica, a presente invenção refe-
re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA, onde R1 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, onde Ar é m- ou p- cianofenila ou m- ou p-cianometil fenila.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, em que R3 e R4 são halogê- nio, CF3, ou C1-C3 alquila e R5 é C1-Ce alquila, onde o grupo alquila é substi- tuído por um ou dois grupos selecionados, independentemente, de OH1 O- Me, OEt1 F, CF3, Cl, ou CN.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA, em que R3 e R4 são Halo- gênio, CF3, OCF3, C1-C3 alquila, ou OC1Í-C3 alquila, e R5 é (CH2)WC3-C6 cicloalquila, onde w é 1 ou 2, onde o grupo cicloalquila é substituído por Me, OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl, ou CN. Em uma modalidade subgenérica mais específica, a presente invenção refere-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, em que R3 e R4 são halogênio, CF3, ou C1-C3 alquila, e R5 é (CH2)w-C5-C6 cicloalqui- Ia1 opcionalmente substituída, ou (CH2)w-C5-C6 heterocicloalquila, opcional- mente substituída.
Em outra modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I , onde Ri é CH2fenila ou CH2CH2-fenila.
Em outra modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde Ri é Ar, CH2Ar ou CH2CH2-Ar, onde Ar é 3,5-diclorofenila ou 3,5-difluorofenila.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R1 é Ar, (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar1 onde Ar é fenila ou piridila; R3 e R4 são H ou C1-C6 alquila, não substituída ou substituída por um ou dois grupos selecionados de OH, OMe; e Re é CN, CH2CN, ou halogênio.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-I, onde R5 é Ar, (CHR6)wAr1 CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar, onde Ar é fenila ou piridila; e R1 é F, CH2F, CHF2, CF3, ou CF2CF3.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R5 é Ar, (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar, onde Ar é fenila ou piridila, e R1 é OC1-C6 alquila ou C(O)C1-C6 alquila. Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe-
re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R5 é Ar, (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar1 onde Ar é fenila ou piridila, e R1 é C(O)OC1-C6 alquila ou OC(O)C1-C6 alquila.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R5 é Ar, (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar1 onde Ar é fenila ou piridila, R1 é C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila, q é 1, e X e Y são ambos O. Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R5 é Ar, (C- (HR6)wAr1 CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar1 Ar é fenila ou piridila, e Ri é SCrC6 alquila.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe-
re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R5 é Ar1 (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar, onde Ar é fenila ou piridila, R3 e R4 são H1 Cl1 metóxi, ou CrC3 alquila, e R1 é Ci-C6 alquila.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R5 é Ar1 (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar1 onde Ar é fenila ou piridila; R3 e R4 são H1 Cl1 metóxi, ou C1-C2 alquila, não substituída ou substituída por um ou dois grupos selecionados de OH, OMe; e Ri é CN, CH2CN, ou halogênio.
Em outra modalidade subgenérica, a presente invenção refere- se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R5 é Ar1 (CHR6)wAr1 CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar1 onde Ar é fenila ou piridila; e Ri é F, CH2F1 CHF2l CF3l ou CF2CF3.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-1, onde R5 é Ar1 (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar, onde Ar é fenila ou piridila, e Ri é OCrC6 alquila ou C(O)CrC6 alquila.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R5 é Ar1 (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar1 onde Ar é fenila ou piridila, e R1 é OCrC6 alquila
ou C(=0)CrC6 alquila.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R5 é Ar1 (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar, onde Ar é fenila ou piridila, e R1 é OC1-C6 alquila
ou C(=0)CrC6 alquila.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-3, onde R1 é fenila ou me- tóxi, R2 é H1 e R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2 Ar, onde Ar é fenila ou pirídila, e Ri é C(O)OCrC6 alquila ou 0C(=0)CrC6 alquila.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R5 é Ar, (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar, Ar é fenila ou piridila, e R1 é SCrC6 alquila.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um composto da fórmula IA-2, onde R5 é Ar, (Ο- ΙΟ HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar, onde Ar é fenila ou piridila, R3 e R4 são H ou CrC3 alquila, e Ri é C-I-C6 alquila.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con- templa método para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio, ou condição que é afetada por modulação de canais de íon de potássio em um paciente compreendendo a administração de um composto da fórmula LA em uma quantidade de até 2000 mg por dia.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con- templa método para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio, ou condição que é afetada por modulação de canais de íon de potássio em um paciente compreendendo a administração de um composto da fórmula IA em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg por dia.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla método para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio, ou condição que é afetada por modulação de canais de íon de potássio em um paciente compreendendo a administração de um composto da fórmula IA-I em uma quantidade de até cerca de 2000 mg por dia.
Em uma modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um com- posto da fórmula IA em uma quantidade de até cerca de 2000 mg por dia.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con- templa um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um composto da fórmula IA em uma quantidade de cerca de 10 mg por dia a cerca de 2000 mg por dia.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con- templa um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um composto da fórmula IA em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia a cerca de 2000 mg por dia.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con- templa um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um composto da fórmula IA em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia a cerca de 1200 mg por dia.
Em outra modalidade mais específica, a presente invenção refe- re-se a, ou contempla um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um com- posto da fórmula IA-I em uma quantidade de até 2000 mg por dia.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con- templa um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um composto da fórmula IA- 1 em uma quantidade de cerca de 10 mg por dia a cerca de 2000 mg por dia.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con- templa um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um composto da fórmula IA-I em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia a cerca de 2000 mg por dia.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a, ou con- templa um método para tratar ou prevenir um distúrbio de crise epilética em um paciente compreendendo a administração de um composto da fórmula IA-I em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia a cerca de 1200 mg por dia.
Descrição Detalhada da Invenção
Como contemplado por a presente invenção, compostos da fór- mula IA são designados para dosagem oral ou intravenosa de até 2000 mg por dia. Todavia as atividades elevadas de muitos do mesmos compostos indicam que a dosagem de menos do que 1200 mg por dia - o nível de do- sagem antecipada corrente de retigabina em adultos — é possível. Desse modo, a presente invenção compreende comprimidos, cápsulas, soluções, e suspensões de compostos da fórmula IA que são formulados para adminis- tração oral. Similarmente, soluções e suspensões adequadas para adminis- tração pediátrica oral, compreendendo, além dos compostos da fórmula IA, um xarope tal como sorbitol ou propileno glicol, entre muitos outros exem- plos, são também contemplados. Mais especificamente, soluções e suspen- di 0 sões compreendendo, além dos compostos da fórmula IA, um xarope tal como sorbitol ou propileno glicol, juntamente com colorantes e aromatizantes adequadas para administração pediátrica oral, são também contemplados. Adicionalmente, comprimidos tanto mastigáveis quanto não-mastigáveis compreendendo compostos da fórmula IA, juntamente com agentes de for- mação de comprimido farmaceuticamente aceitáveis e outros veículos e ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis, são também contemplados. Como aqui utilizado, o termo veículo farmaceuticamente aceitável compreende tais excipientes, aglutinantes, lubrificantes, agentes de formação de comprimido, disintegrantes, conservantes, antioxidantes, aromatizantes e colorantes co- mo são tipicamente utilizados na técnica de formulação de produtos farma- cêuticos. Exemplos de tais agentes incluem — porém não estão limitados a — amido, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, Iactose de hidroxipropilmetilce- lulose, polietileno glicóis, polissorbatos, glicóis, óleo de açafroa, óleo de sé- samo, óleo de soja, e povidona. Adicionalmente, disintegrantes tais como glicolato de amido de sódio; lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, e SiO2; e realçadores de solubilidade tais como ciclodextri- nas, entre muitos outros exemplos para cada grupo, são contemplados. Tais materiais e métodos de utilização dos mesmos são bem conhecidos na téc- nica farmacêutica. Exemplos adicionais são fornecidos em Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, London, Pharmaceutical Press, 2000. Como aqui utilizado, o termo "sais de ácido farmaceuticamente aceitáveis" referem- se a sais de adição de ácido formados de ácidos que fornecem ânions não- tóxicos. Os ânions farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais de acetato, aspartato, benzoato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, cloreto, brometo, sulfonato de benzeno, sulfonato de meti- Ia, fosfato, fosfato de ácido, lactato, maleato, malato, malonato, fumarato, lactato, tartarato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumara- to, gluceptato, glucuronato, oxalato de gluconato, palmitato, pamoato, saca- rato, estearato, succinato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato, entre muitos outros exemplos. Hemissais, incluindo, porém não-limitados a sais de he- missulfato, são igualmente contemplados.
Para um revisão sobre sais adequados, vide "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use" by Stahl e Wermuth (Wi- Iey- VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
Como é bem conhecido, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I podem ser preparados por reação de um composto da fórmula I com o ácido desejado; por remoção de um grupo de proteção de um precursor adequado do composto da fórmula I ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma Iactona ou lactam, uti- lizando o ácido ou base desejada; e por conversão de um sal do composto da fórmula I em outro por reação com um ácido ou base apropriada ou por passagem por uma coluna de permuta de íon apropriada.
Como aqui utilizado, o termo "solvato farmaceuticamente aceitá- vel" destina-se a descrever um complexo molecular compreendendo o com- posto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais molé- cuias solventes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, porém, não limita- das a água e etanol. Desse modo, o termo solvato inclui um hidrato como um exemplo e um etanolato como outro exemplo.
Como aqui utilizado, modulação de canais de íon refere-se à ativação de canais de íon, para afetar os cinéticos de apertura e fechamento dos canais de íon, ou para causar qualquer mudança na probabilidade de abertura de canal dos canais de íon. Preparação de compostos Estratégia Geral Seção I.
A preparação de compostos da fórmula Vl é representada no esquema 1, em que, por conveniência, uma tetra-hidroisoquinolina substituí- da,
V
Tais tetra-hidroisoquinolinas substituídas são ou comercialmente disponíveis ou são preparadas de materiais comercialmente disponíveis. Muitas tetra-hidroisoquinolinas substituídas são conhecidas, incluindo muitos derivados de isotiazol fundido, piperidino e pirrolidino. Desse modo, por e- xemplo, compostos da fórmula IA onde R1 é 5-flúor- podem ser preparados iniciando com 5-fluoro -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Similarmente, como outros entre muitos exemplos, compostos da fórmula IA onde R1 ou R2 é 6- metil- podem ser preparados iniciando com 6-metil-l ,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina, e, novamente, em mais dois exemplos entre muitos, com- postos da fórmula IA onde R1 e R2 são 6- e 7- cloro, respectivamente, po- dem ser preparados iniciando com 6-, 7- dicloro-1,2,3,4- tetra- hidroisoquinolina; e compostos com um substituinte na posição 9 podem ser preparados iniciando com a tetra-hidroisoquinolina 9-substituída apropriada. Analogamente, compostos com R1 diferente de H podem ser preparados ini- ciando com as apropriadas tetra-hidroisoquinolinas 1-, 3-, ou 4-substituídas. Por exemplo, compostos em que, nas posições 1 e 4, R' é fenila, metóxi, etila, metila, F, ou 2-(N-, N-dimetilamino)etil são acessíveis por meio das comercialmente disponíveis tetra-hidroisoquinolinas 1- e 4-substituídas. Esquema 1:
Pd(Ctoa)2, t-BuOK, ST
Tolueno Ri J vi
«2
Neste procedimento a amina aromática I é bromada de acordo com procedimentos-padrão, incluindo, porém não limitados à reação com tais reagentes como N- bromossuccinimida em um solvente aprótico tal co- mo acetonitrila. A mistura de reação é tipicamente aquecidas sob refluxo durante um período de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas.
Em um procedimento típico, o derivado Il de bromo resultante é purificado por filtração da mistura reacional bruta através de Celite. Se dese- jado, outras técnicas de purificação-padrão, incluindo cromatografia instan- tânea, podem ser utilizadas.
Na etapa seguinte, a reação de um composto Il com o cloreto Ill de acila apropriado em um solvente aprótico tal como acetonitrila produz a amida de fórmula geral IV. Esta reação é tipicamente conduzida em tempe- ratura ambiente durante um período de aproximadamente 4 a aproximada- mente 48 horas. A amida resultante de fórmula geral IV pode ser purificada por uma técnica cromatográfica padrão tal como cromatografia instantânea ou cromatografia de camada fina.
A etapa seguinte da seqüência de reação é preparar o produto desejado de fórmula geral Vl utilizando a reação de acoplamento de paládio bem-conhecida, empregando um Iigante de fosfina tal como o fosfino-2'- (A/,A/-dimetilamino)bifenila de diciclo-hexila comercialmente disponível. Des- se modo, a amina de fórmula geral V pode ser acoplada ao derivado de bromo de fórmula geral IV utilizando um derivado de paládio tal como, por exemplo, bis(dibenzilidinacetona)paládio, uma base tal como Terc-butóxido 10
de potássio e o Iigante fosfino-2'-(A/,/V-dimetil amino)bifenila de diciclo-hexiia em um solvente aprótico. A mistura reacional é tipicamente aquecida em um banho de óleo a 90°C durante um período de aproximadamente 8 a aproxi- madamente 48 horas, ou ela pode ser aquecida utilizando um aparelho de micro-ondas (Horizon unit, Biotage) em uma faixa de temperatura de apro- ximadamente 90° a aproximadamente 250°C. O composto desejado de fór- mula geral Vl é purificado por técnicas cromatográficas-padrão, tais como cromatografia instantânea ou cromatografia de camada fina. Ele pode tam- bém ser recristalizado a partir de tolueno. Seção II.
A preparação de compostos da fórmula IX é representada no
Esquema 2. Esquema 2:
Br
NH2
R3
R5X, CS2, CSOH
BiuN I, DMF Vll
Br
H
Nv^SR5
R'
R R
NH
Me2N
Vlll
Pd(dba)2, t-BuOK, Tolueno
H
Νγ-SRs
Ra8
R2 IX
Em reações na seção II, os compostos da fórmula geral IX são preparados de um modo similar àquele utilizado na seção I. O derivado Il de anilina (seção I) é combinado com o composto Vll de haloalquila sob condi- ções-padrão para produzir o tioéster desejado de fórmula geral VIII. A rea- ção é tipicamente conduzida em uma temperatura de aproximadamente 20° a aproximadamente 90°C durante um período de aproximadamente 8 a a- proximadamente 48 horas, ou em um aparelho de micro-ondas (Horizon unit, Biotage) em uma faixa de temperatura de aproximadamente 90° a aproxi- madamente 250 C. Como na seqüência anterior, o tioéster pode ser purifica- do por por técnicas cromatográficas-padrão tais como cromatografia instan- tânea ou cromatografia de camada fina. A etapa final, uma reação de aco- plamento de paládio para produzir o composto da fórmula geral IX, é idêntica àquela descrita na etapa correspondente na seção I. Seção III.
A preparação de composto da fórmula Xll é representada no Es- quema 3. Esquema 3:
PCy2
t
Rs-VrA^NH2
(R5CO)2O X R3 CH2CI2i Base
ψ H ^WN—OR
JX
R'
0 * R2-^nh
Me2N
Xl
Pd(dba)2, t-BuOK, Tolueno
R3 XH
Na seção III, o derivado de carbamato de fórmula geral Xl é ob- tido do derivado de anilina de fórmula geral Il (vide a seção I) utilizando con- dições-padrão. Tipicamente, a anilina é deixada reagir com um derivado de anidrido de fórmula geral X na presença de uma base tal como trietilamina ou diisopropil etilamina em um solvente aprótico tal como cloreto de metile- no. A reação é conduzida em uma temperatura na faixa de aproximadamen- te -20° a aproximadamente 40°C durante um período de aproximadamente minutos a aproximadamente 48 horas, dependendo dos substratos parti- culares. O derivado de carbamato resultante de fórmula geral Xl pode ser purificado pelas técnicas cromatográficas usuais, tais como cromatografia instantânea ou cromatografia de camada fina. Como nas seções I e II, a eta- pa final é um acoplamento de paládio. Seção IV.
A preparação de composto da fórmula Xlll é representada no
Esquema 4. Esquema 4: X
Xll
Reagente de Lawesson
Aqui, um composto de general fórmula XII, obtido como na se-
ção III, reage com reagente de Lawesson em um solvente aprótico tal como cloreto de metileno para produzir o tiocarbamato. Dependendo dos substra- tos envolvidos, a reação é agitada em temperatura ambiente ou é aquecidas sob refluxo durante um período de aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas. O composto resultante Xlll pode ser purificado pelas técnicas cro- matográficas usuais, tais como cromatografia instantânea ou cromatografia de camada fina. Seção V.
A preparação de composto da fórmula XIV é representada no
Esquema 5. Esquema 5:
O composto da fórmula geral XIV é obtido sob as mesmas con- dições descritas na seção IV. A reação é tipicamente aquecida sob refluxo ou agitada em temperatura ambiente durante um período de aproximada- mente 2 a aproximadamente 48 horas. O derivado resultante de fórmula ge- ral XIV pode ser purificado pelas técnicas cromatográficas usuais, tais como cromatografia instantânea ou cromatografia de camada fina. Compostos Exemplares
Materiais de partida: bromodimetilanilina foi obtida de Alfa Ae- sar ou Sigma Aldrich.
Tetra-hidroisoquinolinas substituídas porercialmente disponíveis; aquelas utilizadas em reações exemplares aqui foram obtidas de ASW Med-
Reagente de Lawesson Chem Inc., de New Brunswick,
NJ. Outras tetra-hidroisoquinolinas substituídas podem ser sintetizadas de materiais de partida comercialmente disponíveis por meio de técnicas sinté- ticas-padrão. Exemplo 1
N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(?/-/)-il)-6-(trifluorometil)fenin-3,3- dimetilbutanamida
Etapa A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina
solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmols) e ácido acético (3 mL) em acetonitrila (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi aque- cida ao refluxo, com agitação, durante 18 horas. A mistura reacional foi en- tão filtrada através de celite e concentrada para fornecer o composto do títu- lo, que foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa B: N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenin-3.3-dimetilbutanamida:
do a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi em segui- da extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna em diclo- rometano forneceu o composto do título como um pó (1,22 g, 65% durante as duas etapas).
Etapa C: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1 H)-il)-6-
CF3
N-bromo succinimida (910 mg, 5,1 mmols) foi adicionada a uma
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (1,08 g, 8,0 mmols) foi adiciona- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'-diciclo- hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio), e a solução foi agitada durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (122 mg, 1,08 mmol), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (87 mg, 0,65 mmol), e N-(2-cloro-4- (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90 0C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfri- ada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. (106 mg, 47%). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,07 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,92 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,33 (m, 6H), 9,30 (s, 1 H). Exemplo 2
N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(íH)-il)-2,6-diinetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida Etapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida :
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trie- tilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- bromo-2,6-dimetil- fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Á- gua foi adicionada à mistura, e o precipitado que se formou foi coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento). Etapa Β: N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(7H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamida:
Vm
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'-diciclo- hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (150 mg, 1,34 mmol), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (107 mg, 0,8 mmol) e N-(4-bromo-2,6-dimetil- fenil)-3,3-dimetil-butanamida (200 mg, 0,67 mmol) foram em seguida adicio- nados, e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. (113,20 mg, 50%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 8,86 (s, 1 H). Exemplo 3
N-(2-cloro-4-(3,4-diidroisoquuiolin-2(íH)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-
ciclopentil propanamida.
Etapa A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina:
NH2 CF3
N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmols) foi adicionada a uma
solução de 2-cloro-6- (trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmols) e ácido acético (3 mL) em acetonitrila (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agita- da ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi então filtrada através de Celite e concentrada para fornecer o composto do título, que foi utilizado
na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa B: N-(4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-3-ciclopentil-
propionamida:
nado a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi em segui- da extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (100% DCM) forneceu o composto do título como um pó.
Etapa C: N-(2-cloro-4-(314-di-hidroisoquinolin-2(7/-/)-il)-6-(trifluorometinfenil)- 3-cvclopentil propanamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (150 mg, 1,34 mmol), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (107 mg, 0,8 mmol), e N-(4-bromo-2-cloro-6- trifluorometila fenila)-3-ciclopentil propionamida (200 mg, 0,5 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometano: metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. Produção:
5
Cloreto de 3-ciclopentil propionila (1,28 g, 8,0 mmols) foi adicio-
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'-diciclo- 28%. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,15 (m, 2Η), 1,65 (m, 4Η), 1,85 (m, 4Η), 2,44 (t, J = 7,5 Hz1 2Η), 3,01 (t, J = 5,7. Hz1 2Η), 3,6 (t, J = 5,7. Hz1 2Η), 4,43 (s, 2Η), 6,72 (s, 1 Η), 7,10 (m, 2Η), 7,24 (m, 4Η). Exemplo 4
N-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(7H)-il)-6-(trifluorometinfenil)- 3,3-dimetilbutanamida:
Etapa A: 6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona:
ções a uma solução agitada de 5-flúor-l-indanona (1,0 g, 6,67 mmols) e áci- do metanossulfônico (4 mL) em diclorometano (4 ml_) a 0°C. A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi em seguida resfriada 0°C e neutralizada com NaOH a 2N. As camadas fo- ram separadas, a camada aquosa extraída com diclorometano, e as cama- das orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o composto do título como um pó branco. O produto bruto foi utili- zado na etapa seguinte. Etapa B: 6-flúor-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina:
de 6-flúor-3,4-di-hidro isoquinolin-l(2H)-ona (1,14 g, 6,9 mmols) em THF (8 mL). A mistura foi agitada ao refluxo durante 18 horas. Foi resfriada à tempe- ratura ambiente e água foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorome- tano, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (hexanos: acetato de etila 1:1) for- neceu o composto do título. Etapa C: N-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(yH)-in-6- (trifluorome-
O
Azida de sódio (0,870 g, 13,33 mmols) foi adicionada em por-
Diborano (IM, THF, 24 mL) foi adicionado a 0 0C a uma solução
til)feni1)-3,3-dimetilbutanamida: CI
F
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'-diciclo-
hexil fosfanil bifenil-2-il) dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (122 mg, 1,08 mmol), 6- fluoro -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (96 mg, 0,65 mmol), e N-(4-bromo-2- cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90 0C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometa- no:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido, m/z = 441 [M-1]. Exemplo 5
N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-"?H-isoquinolin-2-il)-6-metil-fenil1-3,3-dimetil- butanamida
Etapa A: N-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida:
tilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A- gua foi adicionada à mistura, e o precipitado que se formou foi coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento). Etapa B: N-r2-cloro-4-(3,4-di-hidro-7H-isoauinolin-2-il)-6-metil-fenil-3,3- dimetii-butanamida :
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trie-
A síntese do mesmo composto foi realizada como descrito no exemplo 4, etapa C.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,7 Hz1 2H), 3,53 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,87 (d, J = 9,6, 2H), 7,2 (m, 4H), 9,08 (s, 1H). Exemplo 6
N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-"//-/-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil- fenil1-3- ciclopentil-propionamida
Etapa A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina:
N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmols) foi adicionada em temperatura ambiente a uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmols) e ácido acético (3 ml_) em acetonitrila ( 10 mL). A mistura foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi então filtrada através de Celite e concentrada para fornecer o composto do título, que foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa B: N-(4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-3-ciclopentil propionamida:
Cloreto de 3-Ciclopentil propionila (1,28 g, 8,0 mmols) foi adicio- nado a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura, que foi em se- guida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfa- to de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (100% DCM) forneceu o composto do título como um pó.
Etapa C: N-f2-cloro-4-f6-flúor-3.4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil- fenill-3-ciclopentil propionamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 ml_ purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (140 mg, 1,25 mmols), sal de cloridrato de 6-fluoro -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (150 mg, 0,8 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil- fenil)-3-ciclopentil-propionamida (200 mg, 0,5 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90 0C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à tempe- ratura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometanoimetanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,07 (m, 2H), 1,57 (m, 6H), 1,75 (m, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,93 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,15 (s, 1 H), 7,32 (m, 2H), 9,39 (s, 1 H). Exemplo 7
N-í2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3.4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-fenil1-3,3- dimetilbutanamida
Etapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 ml_, 25 mmols) e trietilamina (2,53g, 3,5 ml_, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-bromo- 2,6-dimetil- fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura
5
Bis(dibenzílidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'-diciclo- reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi a- dicionada à mistura, e o precipitado que se formou foi coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento). Etapa B: N-r2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)- fenill-3,3-dimetilbutanamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmols) foram adiciona- dos a tolueno seco (150 mL purgados com argônio) e agitados durante 30 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (4,75 mg, 42,3 mmols), sal de cloridrato de 6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (4,82 g, 20,3 mmols) e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (5 g, 16,8 mmols) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à tempe- ratura ambiente e recristalizada a partir de tolueno para fornecer o composto do título como um sólido. (5,55 g, 79%).
1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,09 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,0, 1 H), 7,52 (m, 2H), 8,87 (s, 1 H). Exemplo 8
N-r2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3.4-di-hidro--y/-/-isoauinolin-2-il)- phenill-3,3-dimetilbutanamida Etapa A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil) anilina:
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (390 mg, 0,68 mmol) e (2'-diciclo-
CF3
N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmols) foi adicionada a uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina ( 1,0 g, 5,1 mmols) em acetonitrila (10 mL) e ácido acético (3 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agi- tada ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi então filtrada atra- vés de Celite e concentrada para fornecer o composto do título que foi utili- zado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa B: N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (1,08 g, 8,0 mmols) foi adiciona- do a uma solução de 4- bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (100% DCM) forneceu o composto do título como um pó (1,22 g, 65%) durante as duas etapas.
Etapa C: N-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-'/H- isoqui- nolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo- hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), 6- trifluoro -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2- cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometa- no:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 3,02 (t, J = 5,35 Hz1 2H), 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 1,9 Hz1 1 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H). Exemplo 9
N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil- fenill- 3,3-dimetilbutanamida
Etapa A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina:
solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1I mmols) em acetonitrila (10 ml_) e ácido acético (3 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agi- tada ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi então filtrada atra- vés de Celite e concentrada para fornecer o composto do título que foi utili- zado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa B: N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
do a uma solução de 4- bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (100% DCM) forneceu o composto do título como um pó (1,22 g, 65%) durante as duas etapas.
Etapa C: N-r2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-,?/-/-isoquinolin-2-il)-6-
CF3
N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmols) foi adicionada a uma
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (1,08 g, 8,0 mmols) foi adiciona- trifluorometil-fenil1-3,3-dimetil-butanamida:
Ci
CF3
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 ml_ purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (151 mg, 1,35 mmol), clori- drato de 6-cloro -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (133 mg, 0,65 mmol) e N-(4- bromo-2-cloro-6-(trifiuorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90 0C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatu- ra ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina (di- clorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido 1H RMN (DMSO-4 500 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 2,92 (t, J = 5,35 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,16 (s, 1 H), 7,29 (m, 3H), 7,34 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H). Exemplo 10
N-[4-(6-cloro-3.4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-in-2,6-dimetil-fenil1-3,3-dimetil- butanamida
Etapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenin-3,3-dimetil-butanamida:
tilamina (2,53g, 3,5 ml_, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- bromo-2,6-dimetila fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Á- gua foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trie- Etapa Β: N-r4-(6-cloro-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil1-3,3- dimetilbutanamida:
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'-diciclo- hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (5 ml_ purgados com argônio) e agitados durante 15 mi- nutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (188 mg, 1,7 mmol), sal de clo- ridrato de 6-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro isoquinolina (165 mg, 0,8 mmol), e N-(4- bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,67 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 80 0C durante a noi- te. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de sílica-gel. Purificação por cromatografia de camada fina preparativa forneceu o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSO- d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,25 (m, 3H), 8,85 (s, 1 H).
Exemplo 11
N-r4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-in-2,6-dimetil fenill-3,3- dimetilbutanamida
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trie-
tilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de A- bromo-2,6-dimetil- fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Á- gua foi adicionada à mistura, e o precipitado que se formou foi coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento). Etapa B: N-f4-(6-flúor-3,4-di-hidro-^H-isoquinolin-2-il)-2.6-dimetilfenil1-3,3- dimetilbutanamida:
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (390 mg, 0,68 mmol) e (2'-diciclo- hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmols) foram adiciona- dos a tolueno seco (150 ml_ purgados com argônio durante 30 minutos) e agitados durante 30 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (4,75 mg, 42,3 mmols), sal de cloridrato de 6-flúor-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (3,2 g, 17,0 mmols), e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (5 g, 16,8 mmols) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agi- tada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e recristalizada a partir de tolueno para fornecer o composto do título como um sólido. (5,11 g, 83%). 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,25 (m, 1 H), 8,84 (s, 1 H). Exemplo 12
N-r2-cloro-4-(7-flúor-3.4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil1-3.3- dimetilbutanamida. Etapa A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometiQanilina:
CF3
N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmols) foi adicionada a uma solução de 2-cloro-6- (trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmols) em acetonitrila (10 ml_) e ácido acético (3 ml_) em temperatura ambiente. A mistura foi agi- tada ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi então filtrada atra- vés de Celite e concentrada para fornecer o composto do título, que foi utili- zado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa B: N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
do a uma solução de 4- bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmols) em acetonitrila (10 ml_). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (100% DCM) forneceu o composto do título como um pó (1,22 g, 65%) durante as duas etapas.
Etapa C: N-í2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-"?/-/-isoquinolin-2-il)-6- trifluorome- til-fenin-3,3-dimetilbutanamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (151 mg, 1,35 mmol), clori- drato de 7-flúor-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (122 mg, 0,65 mmol) e N-(4- bromo-2-cloro-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90 0C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatu- ra ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um
3
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (1,08 g, 8,0 mmols) foi adiciona-
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'-diciclo- sólido. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,7 Hz1 2H), 4,49 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz1 1 H), 7,12 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 2,6, 1 H), 9,30 (s, 1 H). Exemplo 13
N-r4-(7-flúor-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil1-3,3-dimetil- butanamida
Etapa A: N-(4-bromo-2.6-dimetil-fenil)-3.3-dimetil-butanamida:
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trie- tilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Á- gua foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento). Etapa B: N-r4-(7-flúor-3.4-di-hidro--?/-/-isoQuinolin-2-il)-2.6-dimetil-fenill-3.3- dimetil-butanamida:
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (156 mg, 0,28 mmol) e (2'-diciclo- hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dirnetilamina (320 mg, 0,8 mmol) foram adicionados a tolueno seco (60 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (1,9 g, 16,25 mmols), sal de cloridra- to 7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (1,28 g, 6,8 mmols), e N-(4-bromo- 2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (5 g, 6,8 mmols) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 80 0C durante a noite. A mis- tura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e recristali- zada a partir de tolueno para fornecer o composto do título como um sólido. (1,9 g, 76%).
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9H), 2,10 (s, 6H), 2,17 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,0 (m, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 8,9 (s, 1 H). Exemplo 14
N-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil1-3.3- dimetilbutanamida
Etapa A: N-(4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
tilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Á- gua foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Etapa B: N-r2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-in-6-metilfenil1- 3,3-dimetilbutanamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-ÍI)-dimeti!amina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 6-flúor-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (121 mg, 0,65 mmol) e N- (4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90°C du- rante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trie-
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'-diciclo- ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina (diclo- rometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSOd61 400 MHz) δ 1,05 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,91 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz1 2H), 4,37 (s, 2H), 6,85 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 1 H), 9,10 (s, 1 H). Exemplo 15
N-f2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil1-3.3- dimetilbutanamida.
Etapa A: N-(4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
tilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Á- gua foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Etapa B: N-f2-cloro-4-(7-flúor-3.4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6- metilfenill- 3,3-dimetilbutanamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 7-flúor-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (121 mg, 0,65 mmol) e N- (4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90 0C du-
10
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trie-
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'-diciclo- rante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclo- rometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,88 (t,J = 5,25 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,88 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 9,10 (s, 1 H). Exemplo 16
N-r2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3.4-di-hidro-"?/-/-isoquinolin-2-in-fenill-3,3- dimetilbutanamida Etapa A: N-(4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
tilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- bromo-2-cloro-6-metil- fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento). Etapa B: N-r2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro--//-/-isoquinolin- 2- il)-fenill-3,3-dimetilbutanamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato 6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trie-
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo- mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90 0C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatu- ra ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina (di- clorometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sóli-
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 1,08 (s, 9H), 2,17(s, 3H), 2,21 (s, 2H), 3,0 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,5 (s, 2H), 6,9 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,5 (m, 2H), 9,13 (s, 1 H). Exemplo 17
N-r2-cloro-4-(6-cloro-3.4-di-hidro--?H-isoquinolin-2-il)-6-metil-fenill-3.3- dimetilbutanamida
Etapa A: N-(4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-3.3-dimetilbutanamida:
tilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- bromo-2-cloro-6-metil- fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento). Etapa B: N-r2-cloro-4-(6-cloro-3.4-di-hidro-1 H-isoquinolin-2-in-6-metil-fenin- 3,3-dimetilbutanamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de do.
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trie-
Eis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo- cloridrato de 6-cloro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (133 mg, 0,65 mmol), e N-(4-bromo-2-cloro-6-metílfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90°C du- rante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclo- rometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ 1,06 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,9 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,5 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,85 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,25 (m, 3H), 9,1 (s, 1 H). Exemplo 18
N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-"?/-/-isoauinolin-2-il)-fenil1-3,3- dimetilbutanamida
Etapa A: N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-3.3-dimetil-butanamida:
foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-cloro-fenilamina (1,0 g, 4,84 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (1,04 g, 72% de rendimento).
Etapa B: N-r2-cloro-4-(6-flúor-3.4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-fenill-3.3- dimetilbutanamida:
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H), 2,19 (s, 2H), 2,93 (t, J = 8 Hz,
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (717 mg, 0,74 mL, 5,32 mmols)
A síntese do mesmo composto foi realizada como descrito no
exemplo 4, etapa C. 2Η), 3,54 (t, J = 8 Hz1 2Η), 4,37 (s, 2Η), 6,96 (dd, J = 4, 12 Hz, 1 Η), 7,04 (m, 3Η), 7,27 (m, 1 Η), 7,34 (d, J = 8 Hz1 1 Η), 9,17 (s, 1 Η). Exemplo 19
N-[4-(6-flúor-3.4-di-hidro-iH-isoquinolin-2-il)-2-metil-fenil1-3.3- dimetilbutanamida
adicionado a uma solução de 4-bromo-2-metil-fenilamina (1,0 g, 5,4 mmols) em acetonitrila (10 ml_). A mistura reacional foi agitada em temperatura am- biente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (830 mg, 56% de rendimento).
Etapa B: N-f4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-metil-fenin-3.3- dimetilbutanamida:
exemplo 4, etapa C.
1H RMN (DMSO-,4, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,8 (dd, J = 4, 12 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,0 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 8,98 (s, 1 H).
Exemplo 20
N-f4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil1-3.3- dimetilbutanamida.
Etapa A: N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Etapa A: N-(4-bromo-2-metil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (724 mg, 0,75 mL, 5,4 mmols) foi
15
A síntese do mesmo composto foi realizada como descrito no Br
CF3
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (617 mg, 0,64 mL, 4,6 mmols) foi
adicionado a uma solução de 4-bromo-2-trifluorometil-fenilamina (1,0 g, 4,16 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (1,1 g, 79% de rendimento).
Etapa B: N-r4-(6-flúor-3.4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil- fenill- 3,3-dimetilbutanamida:
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 2,94 (t, J = 8 Hz1 2H), 3,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,3 (m, 1 H), 9,18 (s, 1 H). Exemplo 21
N-r2-cloro-4-(6-trifluorometil-3.4-di-hidro--?/-/-isoquinolin-2-il)-fenin-3.3- dimetilbutanamida
Etapa A: N-(4-bromo-2-cloro-fenilV3,3-dimetilbutanamida :
A síntese do mesmo composto foi realizada como descrito no
exemplo 4, etapa C.
F
20
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (717 mg, 0,74 mL, 5,32 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-cloro-fenilamina (1,0 g, 4,84 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (1,04 g, 72% de rendimento).
Etapa B: N-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro--?/-/-isoquinolin-2-yl)- fenill- 3,3-dimetilbutanamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 ml_ purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 6-trifluorometil -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,66 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90°C du- rante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclo- rometano:metanol 5%) para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,19 (s, 2H), 2,99 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,99 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7,56 (m, 2H), 9,19 (s, 1 H). Exemplo 22
N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil-fenin-3,3- dimetilbutanamida
Etapa A: N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-3.3-dimetil-butanamida:
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'-diciclo-
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (617 mg, 0,64 ml_, 4,6 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-trifluorometil-fenilamina (1,0 g, 4,16 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (1,1 g, 79% de rendimento).
Etapa B: N-r4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7H -isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil-fenin- 3,3-dimetilbutanamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio).e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio ( 197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 7-flúor-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (122 mg, 0,65 mmol) e N- (4-bromo-2-trifluorometil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,59 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90 0C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometano 100%) para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 2,90 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,0 (m, 1 H), 7,23 (m, 5H), 9,17(s, 1 H).
Exemplo 23
3.3-dimetil-N-f2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro--?H-isoauinolin-2- il)-fenil1-butanamida
Etapa A: N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenin-3.3-dimetilbutanamida:
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2-diciclo- Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (617 mg, 0,64 mL, 4,6 mmols) foi
adicionado a uma solução de 4-bromo-2-trifluorometil-fenilamina (1,0 g, 4,16 mmols) em acetonitrila (10 mL). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó ( 1,1 g, 79% de rendimento).
Etapa B: 3,3-dimetil-N-r2-trifluorometil-4-('7-trifluorometil-3.4-di-hidro--?/-/- isoquinolin-2-il)-fenill-butanamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 7-trifluorometil -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-trifluorometil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,59 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à tempera- tura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina (Diclorometano 100%) para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSO-Cf6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 3,01 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,62 (IJ = 8 Hz1 2H), 4,56 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,44 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H). Exemplo 24
N-r4-(6-Metóxi-3,4-di-hidro--7H-isoquinolin-2-in-2Í6-dimetil-fenil1-3,3- dimetilbutanamida Etapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-313-dimetil-butanamida:
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'-diciclo- Br
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trie-
tilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- bromo-2,6-dimetil-fenilamína (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Á- gua foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento). Etapa B: N-r4-(6-metóxi-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil- fenili- 3,3-dimetilbutanamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) foram adiciona- dos a tolueno seco (10 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 6-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (134 mg, 0,67 mmol) e N-(4-bromo-2,6-dimetifenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,67 mmol) fo- ram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada, filtrada através de uma almofada de sílica-gel, e recristalizada a partir de tolueno para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9H), 2,10 (s, 6H), 2,14 (s, 2H), 2,87 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,14 (m, 1 H), 8,85 (s, 1 H). Exemplo 25
N-r2,6-dimetil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro-"?/-/-isoquinolin-2-il)-fenil1-3,3-
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (2 mg, 0,0035mmol) e (2'-diciclo-
dimetilbutanamida Etapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Br
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trie-
tilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Á- gua foi adicionada à mistura, e o precipitado que se formou foi coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento). Etapa B: N-r2,6-dimetil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro--yH-isoquinolin-2-il)- fenil-3,3-dimetil-butanamida:
hexil fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmols) foram adiciona- dos a tolueno seco (150 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (4,75 g, 42,3 mmols), sal de cloridrato de 7-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (4,82 g, 20,3
mmols) e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (5 g, 16,8 mmols) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à tempe- ratura ambiente, filtrada através de sílica-gel, e recristalizada a partir de tolu- eno para fornecer o composto do título como um sólido. (5,94 g, 85%).
1H RMN (DMSO-Cf6, 400 MHz) δ 1,06 (s, 9H), 2,11 (s, 6H), 2,18 (s, 2H), 2,89 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H). Exemplo 26
N-[4-(3.4-Di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-inetil-fenill-3,3-dimetil-
10
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (390 mg, 0,68 mmol) e (2'-diciclo- butanamida
Etapa A: 4-bromo-2-metóxi-6-metil-anilina:
Br
NH2
A uma solução resfriada com água gelada de 2-metóxi-6-
metilanilina (10 g, 72,9 mmols) em 30 mL de metanol e 10 ml_ de ácido acé- tico foi adicionado bromo gota a gota (3,75 mL, 72,9 mmols). A mistura rea- cional foi deixada descansar durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em 60 mL NaOH a 1N e extraído com acetato de etila e seco sobre sulfato de sódio e evaporado até a secura para fornecer produto bruto avermelhado, que foi recristalizado a partir de hexano para fornecer o produto puro (14,3 g, 91%).
Etapa B: (4-bromo-2-metóxi-6-metil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida
mmols) e trietilamina (1,5 g, 15 mmols) em diclorometano anidroso (50 mL) foi adicionado gota a got cloreto de terc-butilacetila (1,6g, 12 mmols) com agitação em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, em seguida a mistura reacional foi diluída com diclorometano e lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro- so e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (ISCO, hexano/EtOAc, 0 - 40%, 40 minutos) para fornecer um sólido branco (2,8 g, 89%).
Etapa C: N44-(3.4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-ilV2-metóxi-6-metil-fenin-3.3- dimetil-butanamida:
A uma solução de 4-bromo-2-metóxi-6-metil-anilina (2,2 g, 10
Tolueno (6 ml) foi desgaseificado com nitrogênio durante 15 mi- nutos em um tubo de micro-onda de 10 ml_, em seguida (4-bromo-2-metóxi- 6-metil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (188 mg, O.ómmol) e 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (96 mg, 0,72 mmol) foram adicionados, seguido por Terc- butóxido de potássio (101 mg, 0,9 mmol), bis(dibenzilideno acetona)paládio (17 mg, 0,03 mmol), e 2-dicicloexilfosfino-2-(N,N-dimetilamino)bifenila (24 mg, 0,06 mmol). O tubo de reação foi selado e reagido em micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada por coluna de síli- ca-gel (ISCO, hexano/EtOAc, 0 - 40%, 40 minutos) para fornecer o composto puro como um sólido branco.
1H-RMN (DMSO-Ci6, 400MHz): δ 8,64 (brs, 1H, permutável com D2O), 7,20 (m, 4H), 6,48 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 4,37 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,13 (s, 2H), 2,08 (S, 3H), 1,04 (s, 9H). MS: 367 (M+l). Exemplo 27
N-f2-cloro-4-(3,4-di-hidro-"?/-/-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometóxi-fenill-3,3- dimetil-butanamida
Etapa A: N-(4-bromo-2-cloro-6-trifluorometóxi-fenil)-3,3-dimetil- butanamida:
g, 10 mmols) e trietilamina (1,5 g, 15 mmols) em diclorometano anidroso (50 ml_) foi adicionado gota a gota cloreto de terc-butilacetila (1,6 g, 12 mmols) com agitação em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada du- rante 3 horas em temperatura ambiente, em seguida a mistura reacional foi
3
A uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometóxi-anilina (2,9 diluída com diclorometano e lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidroso e evaporado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por coluna de sílica-gel (ISCO, hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min) para fornecer um sólido branco (3,6 g, 93%).
Etapa B: N-r2-cloro-4-(3,4-di-hidro--?/-/-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometóxi- fe- niri-3,3-dimetilbutanamida:
400MHz): δ 9,28 (brs, 1 H, permutável com D2O), 7,20 (m, 4H), 7,10 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 4,45 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,18 (s, 2H), 1,04 (s, 9H). MS: 441 (M+l). Exemplo 28
N-r4-(3,4-di-hidro--?/-/-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetóxi-fenill-3,3-dimetil- butana- mida
Etapa A: 5-bromo-1,3-dimetóxi-2-nitro-benzeno:
em 100 mL de anidrido acético e resfriado para 0°C. Uma solução resfriada de 70% de HNO3 (6,4 mL, 100 mmols) em 20 mL de anidrido acético foi adi- cionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 0°C e durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água gelada com forte agitação e o sólido amarelo foi filtrado e lavado com água. O sólido como uma mistura de dois isômeros foi separado por coluna de sílica-gel (ISCO, hexano/EtOAc, 0 - 30%, 40 minutos) para fornecer 3,3 g (25%) de 5-bromo-1,3- dimetóxi-2-nitro-benzeno puro como um sólido ama-
CF3
Sintetizado de acordo com o exemplo 26: 1H-RMN (DMSO-d6,
15
1-bromo-3,5-dimetoxibenzeno (10,9 g, 50 mmols) foi dissolvido relo. 1H-RMN (DMSOd6, 400ΜΗζ): δ 7,17 (s, 2Η), 3,89 (s, 6Η).
Etapa Β: 5-bromo-1,3-dimetóxi-2-amino-benzeno:
Br
5-bromo-1, 3-dimetóxi-2-nitro-benzeno (2,6 g, 10 mmols) foi dis-
solvido em 200 mL de metanol e 40 ml_ de água foram adicionados, seguido por 2,5 g de pó de Fe e 2,5 g de cloreto de amônio. A mistura foi aquecida ao refluxo a 80°C durante 2 horas e a mistura reacional resfriada foi filtrada com metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi utilizado para a etapa seguinte sem outra purificação. Etapa C: N-(4-bromo-2.6-dimetóxi-fenil)-3.3-dimetil-butanamida:
do acima e trietilamina (1,5 g, 15 mmols) em diclorometano anidroso (50 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de terc-butil acetila (1,6 g, 12 mmols) com agitação em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Em seguida a mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidroso, e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (ISCO, hexano/EtOAc, 0 - 40%, 40 minutos) para forne- cer um sólido branco (3,0 g, 91%). 1H-RMN (DMSOd6, 400MHz): δ 8,69 (brs, IH, permutável com D2O), 6,87 (s, 2H), 3,73 (s, 6H), 2,11 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).
Etapa D: N-r4-(3,4-Di-hidro--yH-isoQuinolin-2-il)-2,6-dimetóxi-fenill-3.3-
10
A uma solução do 5-bromo-1,3-dimetóxi-2-arnino-benzeno bruto
dimetil-butanamida: OMe
Tolueno (6 mL) foi desgaseificado com nitrogênio durante 15
minutos em um tubo de micro-onda de 10 mL, em seguida N-(4-bromo-2,6- dimetóxi fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,6 mmol) e 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (96 mg, 0,72 mmol) foram adicionados, seguido por potás- sio/Terc-butóxido (101 mg, 0,9 mmol), bis(dibenzilideno acetona)paládio (17 mg, 0,03 mmol), e 2-diciclo-hexilfosfino-2-(N,N-dimetilamino)bifenila (24 mg, 0,06 mmol). O tubo de reação foi selado e reagido em micro-ondas a 100 cC durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada por coluna de sílica-gel (ISCO, hexano/EtOAc, 0 - 40%, 40 minutos) para fornecer o composto puro como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,36 (brs, IH1 per- mutável com D2O), 7,20 (m, 4H), 6,25 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,55 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,03 (s, 9H). MS: 383 (M+l).
Exemplo 28
N-r2.6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-in-fenin-3,3- dimetil-tiobutanamida
Etapa A: N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-313-dimetil-butiramida:
tilamina (2,53g, 3,5 mL, 25 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- bromo-2,6-dimetil- fenilamina (5,0 g, 25 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Á- gua foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmols) e trie-
Etapa B: N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7/-/- isoquinolin-2-il)- fenil]-3,3-dimetil-butanamida: F3C
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (390 mg, 0,68 mmol) e (2- dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmols) foram adicio- nados a tolueno seco (150 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potássio (4,75 mg, 42,3 mmols), sal de cloridrato de 6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina (4,82 g, 20,3 mmols) e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butiramida (5 g, 16,8 mmols) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à tempe- ratura ambiente e recristalizada a partir de tolueno para fornecer o composto do título como um sólido (5,55 g, 79%).
1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,09 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,0, 1 H), 7,52 (m, 2H), 8,87 (s, 1 H).
Etapa C: N-r2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro--?H-isoquinolin-2-il)- fenil1-3,3-dimetil-tiobutanamida:
1H- isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-butiramida (200 mg, 0,48 mmol) em di- cloroetano (10 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (193 mg, 0,48 mmol) e a mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e concentrada. Purificação por cromatografia de camada fina preparativa (diclorometano 100%) forne- ceu o composto desejado como um sólido. 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ 1,12 (s, 9H), 2,11 (s, 6H), 2,73 (s, 2H), 3,0 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,0, 1 H), 7,56 (m, 2H), 10,7
A uma solução de N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro- (s, 1 Η). Exemplo 29
Éster etílico de ácido [2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7/-7- isoquinolin-2-il)-fenil1-carbâmico:
Etapa A: éster etílico de ácido (4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-carbâmico :
Cloroformiato de etila (0,55 g, 0,48 ml_, 5 mmols) foi adicionado a uma solução de 4- bromo-2,6-dimetil-fenilamina (1,0 g, 5 mmols) em ace- tonitrila (20 mL). A mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 16 horas. Água foi adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer o composto do título como um pó (1,32 g, 97% de rendimento).
Etapa B: Éster etílico de ácido [2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil- 3,4-di-hidro- 7H-isoquinolin-2-il)-fenil]-carbâmico:
wXjG
Bis(dibenzilidinacetona)paládio (17 mg, 0,03 mmol) e (2'- diciclo- exilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (35 mg, 0,09 mmol) foram adicionados a tolueno seco (5 mL purgados com argônio) e agitados durante 15 minutos sob argônio. Terc-butóxido de potásio (166 mg, 1,48 mmol), sal de cloridrato de 6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (176 mg, 0,74 mmol) e és- ter etílico de ácido (4-bromo-2,6-dimetil- fenil)-carbâmico (200 mg, 0,74 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura reacional foi agitada a 80 0C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatu- ra ambiente filtrada através de sílica-gel e purificada por cromatografia pre- parativa de camada fina (DCM 100%) para fornecer o composto desejado como um sólido. 1H RMN (DMSO-Ci6, 400 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,2 Hz1 3H), 2,12 (s, 6H), 3,0 (t, J = 6,4 Hz1 2H), 3,52 (t, J = 6,3 Hz1 2H), 4,08 (q, J = 13,6, 8,3 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H) 6,73 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,4, 1 H), 7,54 (m, 2H), 8,32 (s, 1 Η). Resultados Biológicos
Os compostos desta fórmula da invenção foram avaliados quan- to à atividade com relação aos canais de potássio em um ensasio de efluxo de Rb+ . Acredita-se fielmente, que este bioensaio celular é acreditado fiel- mente representa as atividades de canal de corrente M identificadas com heteromultímeros de KCNQ2/3. Os compostos mais ativos da presente in- venção têm EC50S na faixa nM de um único dígito, que representa uma me- lhora de 40- a 400-vezes sobre a retigabina. Adicionalmente, a atividade an- ticrise epilética in vivo foi avaliada em um modelo de crise epilética por ele- trochoque máximo (MES) de camundongo, e neurotoxicidades foram deter- minadas de um modelo de dano motor neurocognitivo por rotarod. Métodos:
Teste de Efluxo de Rubídio Células PC-12 foram cultivadas a 37 0C e 5 % CO2 em Meio
DMEM/F12 (Dulbecco's Modified Eagle Médium com Nutriente Mix F-12, disponível de Invitrogen de Carlsbad, CA), suplementado com soro de cava- lo a 10 %, soro bovino fetal a 5 %, glutamina a 2 mM, 100 U/ml de penicilina, e 100 U/ml de estreptomicina. Elas foram semeadas em microplacas de cul- tura celular de 96 cavidades revestidas com poli-D-lisina em uma densidade de 40.000 células/cavidade e diferenciadas com 100 ng/ml NGF-7s durante 2-5 dias. Para o ensaio, o meio foi aspirado, e as células foram lavadas uma vez com 0,2 ml em tampão de lavagem (HEPES a 25 mM, pH 7,4, NaCI a 150 mM, MgCI2 a 1 mM , NaH2PO4 a 0,8 mM, CaCI2 a 2mM). As células foram em seguida carregadas com 0,2 ml de tampão de carregamento Rb+ (tam- pão de lavagem mais RbCI2 a 5,4 mM, glicose a 5 mM) e incubadas a 37 0C durante 2 horas. As células presas foram rapidamente lavadas três vezes com tampão (o mesmo de tampão de carregamento Rb+, porém contendo KCI a 5,4 mM em lugar de RbCI) para remover Rb+ extracelular. Imediata- mente seguindo a lavagem, 0,2 ml de tampão de despolarização (tampão de lavagem mais KCI a 15 mM) com ou sem compostos foi adicionado às célu- las para ativar o efluxo de canais de íon de potássio. Após incubação duran- te 10 minutos em temperatura ambiente, o sobrenadante foi cuidadosamente removido e coletado. As células foram Iisadas pela adição de 0,2 ml de tam- pão de Iise (tampão de despolarização mais 0,1 % Triton X-100) e os Iisados celulares foram também coletados. Se as amostras coletadas forem imedia- tamente analisadas quanto aos teores de Rb+ por espectroscopia de absor- ção atômica (vide abaixo), elas foram armazenadas a 4 0C sem quaisquer efeitos negativos em subsequente análise de Rb+.
As concentrações de Rb+ nos sobrenadantes (Rb4sup) e os Usa- dos celulares (Rb+Lys) foram quantificadas utilizando um espectrômetro de absorção atômica de chama ICR8000 (Aurora Biomed Inc., Vancouver, B.C.) sob condições definidas pelo fabricante. As amostras 0,05 ml em volume foram processadas automaticamente de placas de microtítulo com um volu- me igual de tampão de análise de amostra Rb+ e injeção em uma chama de ar- acetileno. A quantidade de Rb+ na amostra foi medida por absorção a 780 nm utilizando uma lâmpada de catódio oco como fonte de luz e um de- tectar PMT. Uma curva de calibração abrangendo a faixa de 0 a 5 mg/L de Rb+ em tampão de análise de amostra foi gerada com cada grupo de placas. O percentual de efluxo (F) de Rb+ foi definido por
F = [Rb+Sup / (Rb+Sup + Rb+Ly5)] X 100 %. onde o Fc é o efluxo na presença de composto em tampão de despolariza- ção, Fb é o efluxo em tampão basal, e Fs é o efluxo em tampão de despolari- zação, e Fc é o efluxo na presença de composto em tampão de despolariza- ção. A ligação do efluxo (F) e concentração de composto colocada em para calcular um valor EC5o, uma concentração de composto para 50% de efluxo de Rb+ máximo. Os resultados são mostrados abaixo. Crise Epilética por Eletrochoque Máximo (MES) e Testes de Toxicidade A- quda
Teste MES
O protocolo de teste MES é baseado em procedimentos estabe- lecidos no National Institute of Neurological Disorders and Stroke em conjun- to com o Anticonvulsant Screening Program (ASP) na University of Utah (White, H.S., Woodhead, J.H., Wilcox, K.S., Stables, J.P., Kupferberg, HJ e Wolf1 Η.Η. 2002. "General Principies: Discovery e Preclinical Development of Antiepileptic Drugs, " em Antiepileptic Drugs, 5a Edição, R.H. Levy, ed.; R.H. Mattson, B.S. Meldrum, e E. Perucca. Philadelphia1 Lippincott Williams & Wilkins.), e objetivo da identificação rápida do teste e caracterização da ati- vidade anticonvulsante in vivo de quaisquer compostos que foram mostrados ativos em ensaio de efluxo de Rb+ com base celular de PC-12.
Camundongos albinos CF-I machos adultos (18-25 g, Charles River Laboratories) são exclusivamente utilizados para avaliação de MES interna de compostos. Ratos albinos Sprague-Dawley machos (100-125 g, Charles River Laboratories) são também utilizados para testar compostos anticonvulsivantes. A variabilidade de resultados de teste é reduzida utili- zando animais do mesmo sexo, idade e peso. Animais são permitidos des- cansar e recuperar do trânsito durante pelo menos 48 horas antes da expe- rimentação. Animais são utilizados para teste AED apenas uma vez. Em alguns casos, os animais podem ser anestesiados antes da coleta de san- gue e/ou extração de cérebro inteiro para ensaio farmacocinético. Todos os animais são mantidos e manipulados como representado em normas de cui- dados animais-padrão.
Nos experimentos, compostos teste são preparados como sus- pensões em metil celulose a 0,5% (Sigma, Cat N0 M0512, Viscosidade 4000 cP a 20°C) em água, independente da solubilidade. Compostos de pó seco são inicialmente moídos com um bastão de vidro em um tubo de teste em diversas gotas de metil celulose para criar uma pasta e romper grandes na- cos. Após diversos minutos de moagem, o volume da suspensão é aumen- tado para a concentração final desejada. A suspensão é em seguida sonica- da utilizando um sonicador Branson modelo 3510 em um banho de água em temperatura ambiente durante 15 minutos. As suspensões de composto são também centrifugadas antes da dosagem do animal. Em alguns dos casos, o DMSO é utilizado para inicialmente solubilizar os compostos em pequenos volumes e em seguida esta solução é adicionada à solução de metil celulose a 0,5%, a fim de criar suspensões de composto mais uniformes e menos agregadas. A concentração final de DMSO é de 3,75%, uma quantidade sem nenhuma toxicidade aparente ou efeitos neuroprotetores em nossos testes rotarod usuais e MES. Suspensões metil celulose/composto DMSO são i- denticamente preparadas para dosagem intraperitonealmente (i.p.) aos ca- mundongos ou oralmente (p.o.) ao rato.
Inicialmente, os animais são pesados com um uma escala ele-
trônica e em seguida marcados. As folhas de registro de dados são geradas para cada avaliação de composto. Os camundongos ou ratos são dosados com a suspensão de composto a 0,01 mL/g de peso corporal. A faixa de vo- lume de injeção típica é entre 180 a 250 μΙ para os camundongos. Os com- postos são dosados por i.p. aos camundongos utilizando uma agulha de 25 ou 22 gauges, dependendo da viscosidade da suspensão. Os ratos são do- sados p.o. utilizando um tubo de alimentação flexível, tipicamente iniciando em uma dose de composto de 5 mg/kg.
Um Estimulador Eletroconvulsivo de Roedor (Modelo 200, Ha- mit-Darvin-Freesh, Snow Canyon Clinic, Ivins, UT) é utilizado para teste MES. Uma corrente alternativa de 60-Hz (50 mA para camundongos; 150 mA para ratos) é liberada durante 0,2 segundos através de eletrodos corne- anos aos camundongos. Uma gota de solução de tetracaína a 0,5% (Sigma, Cat. N0 T-7508) é colocada sobre o olho antes da liberação da corrente. Os eletrodos são subseqüentemente colocados suavemente sobre os olhos do animal e o choque elétrico é iniciado por disparo através de um ativador de pedal. Os animais são reprimidos manualmente e suavemente liberados quando o choque é liberado e a crise epilética começa. Os animais são mo- nitorados por extensãso tônica de membro traseiro como o ponto final para este teste. A liberação da corrente é registrada como uma medida de poten- cial de indução de crise epilética total. A liberação de corrente elétrica pode variar de aproximadamente 30 a 55 mA (camundongos) ou 90 a 160 mA (ra- tos) dependendo da impedância no animal e qualidade da liberação da cor- rente (isto é, colocação da corrente dos eletrodos sobre a córnea). Crises epiléticas serão bem sucedidamente induzidas em animais de controle em toda esta faixa de corrente. A extensão tônica é considerada asbolida se os membros traseiros não se tornarem totalmente estendidos a 180° com o pia- no do corpo. A falta de extensão tônica sugere que o composto teste impe- diu a disseminação de descarga de crise epilética através do tecido neural. Embora desnecessário em camundongos, os ratos são pré-avaliados quanto ao potencial de crise epilética utilizando-se o MES 24 horas antes da dosa- gem de composto e o subsequente teste MES. Uma taxa de sucesso de 92 a 100% foi determinada para o potencial de indução de crise epilética de rato. Os ratos que não desenvolvem crises epiléticas tônico/clônicas durante a pré-avaliação não são utilizados para teste de fármaco.
Para um teste de composto, estudos de efeito de tempo-até o- pico são inicialmente realizados utilizando pontos de tempo de 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas, tipicamente utilizando uma dose única de 5 ou 25 mg/kg. O efei- to de tempo-até o-pico determinado é utilizado para outra titulação de uma potência do composto (ED50, a dose de um fármaco que protege 50% dos animais de crise epilética eletricamente induzida) em modelos tanto de ca- mundongo quanto de ratos. Para titulações, 8 animais são utilizados por concentração e a dose (5 concentrações normais) é variada até uma curva de resposta de dose total poder ser obtida. Análise Probit (método ASP) ou análise de regressão não-linear em Graph Pad (restringindo o valor de me- nor dose/efeito) é utilizada para calculr um valor ED50 paa o composto teste. Teste Rotarod
Antes do teste MES, os camundongos dosados com o composto são examinados minuciosamente quanto ao estado neurológico anormal como definido por dano motor em um aparelho de rotarod girando lentamen- te (6 rpm) (Model 755, Series 8, IITC Life Sciences, Woodland Hills, CA). A incapacidade de um camundongo manter seu equilíbrio sobre o bastão gira- tório durante um período de um minuto (três quedas = falha) significa dano no motor e portanto, toxicidade aguda. Estas medições são feitas nos mes- mos pontos do tempo que o ensaio MES. Camundongos normais não- tratados são capazes de manter o equilíbrio sobre o bastão giratório durante pelo menos um minuto sem cair. A toxicidade média de um composto (TD5o, a dose de um fármaco que resulta em dano motor em 50% dos animais) é determinada. Teste de Campo Aberto
Antes do teste MES, os ratos tratados com composto são visu- almente observados quanto aos sinais de toxicidade aguda durante aproxi- madamente um minuto no teste de campo aberto. Aqui, os ratos são suave- mente colocados em um cercado de acrílico e são monitorados quanto ao compostamento consistente com a toxicidade incluindo ataxia, tremor, hipoa- tividade (incluindo falha para procurar as paredes), hipersensibilidade, au- sência de comportamento explorador e ausência de evitação da área aberta. Tipicamente, se os ratos exibirem dois ou mais do mesmos comportamentos anormais eles são classificados como tóxicos.
Tabela 1
Atividades de Compostos Exemplares Legenda: A: EC50 < a 1 nM; B: = a 1 nM < EC5O < a 10 nM; C: 10 nM <EC50 < a 50 nM; D: a 50 nM <EC50 < a 500 nM a: 0,12<ED50<1,2 β: 1,2<ED50<12
γ: 12<ED50____
Composto Ed50 de Camun- dongo (mg/kg) Ed50 de Rato (mg/kg) EC50 de ativi- dade OO*V^Vci o CF3 H Y NA B OOn Y^Yol0 Y NA B Composto Ed50 de Camun- dongo (mg/kg) Ed5O de Rato (mg/kg) EC50 de ativi- dade cc/ Xrx β NA C Tl Γ » XjCnTV A1A o ' I fI y NA C rV"irx OD ° β NA B O Crx β α C "xx/ β NA B γ NA B ox Xo- γ NA B Composto
Ed50 de Camun- dongo (mg/kg)
Ed50 de
Rato
(mg/kg)
EC50 de ativi- dade
NA
NA
B
NA
NA
D
N
NA
D
N
3 H N
O
β
NA
D
FoC
NA
D
F,C
α
α
B Composto Ed50 de Camun- dongo (mg/kg) Ed5O de Rato (mg/kg) EC50 de ativi- dade XI1W β NA B H JCJL rV OO^ci γ NA B cxAV α α C f» H 3 ODxj 0 β NA D VQOaa y NA D ?F3 H rYYY '-KXrij ° NA NA D F3CXX) 0 NA NA C Composto Ed50 de Camun- dongo (mg/kg) Ed5O de Rato (mg/kg) EC50 de ativi- dade jfVW NA NA D
Estudos de atividade de abertura de KCNQ2/3 e seletividade de subtipo de KCNQ utilizando grampo de emplastro em oócitos de Xenopus Expressão em oócitos de Xenopus Iaevis
Ovários extraídos de Xenopus Iaevis fêmeas foram adquiridos de eNASCO (LM00935MX, eNASCO Fort Atkinson, Wl). Seguindo a disse- cação manual dos oócitos em grupos menores, os oócitos foram desfolicula- dos por tratamento enzimático com colagenase tipo 2 (LS004177, Worthing- ton, Lakewood1 NJ) durante 1-1/2 hora na presença de solução de Banho de Cultura livre de cálcio (NaCI a 88 mM, KCI a 1 mM, MgSO4 a 0,82 mM, NaHCO3 a 2,4 mM, e HEPES a 5 mM, pH 7,5). Os oócitos foram em segui- da mentidos em solução de Banho de Cultura suplementada (NaCI a 88 mM, KCI a 1 mM, MgSO4 a 0,82 mM, CaCI2 a 0,9 mM, NaHCO3 a 2,4 mM, 1 mM de piruvato de sódio, 0,05 mg/ml de Geneticina, 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml estreptomicina e HEPES a 5 mM, pH 7,5) a 19°C durante 24 horas antes da injeção de cRNA. Aproximadamente 50 nl de cRNA (cerca de 50 ng) foram injetados para KCNQI , KCNQ4, e KCNQ5 utilizando um microinje- tor Nanoject (Drummond, Broomall, PA, USA). Para coexpressão de KCNQ2 e KCNQ3 e de KCNQI e KCNEI, cRNA's foram misturados em relações mo- Iares iguais antes da injeção de aproximadamente 50 nl. As misturas conti- nham cerca de 10 + 10 ng e 12,5 + 2,5 ng cRNA, respectivamente. As quan- tidades menores são necessárias por que correntes maiores ssurgem quan- do KCNQ2/KCNQ3 e KCNQ1/KCNE1 são co-expressas. Oócitos foram man- tidos em solução de Banho de Cultura a 19°C que foi mudada diariamente e as correntes foram rregistradas após 3 a 5 dias. Eletrofisioloqia
Correntes de canal de KCNQ expressas em oócitos de Xenopus Iaevis foram registradas utilizando um grampo de voltagem de dois eletro- dos. Os registros foram feitos em temperatura ambiente em solução de re- gistro (NaCI a 96 mM, KCI a 2 mM, MgCI2 a 1 mM, CaCI2 a 1,8 mM, e HE- PES a 5 mM, pH 7,5) utilizando um amplificador de grampo de voltagem de dois eletrodos (OC-725C, Warner Instrument1 Hamden, CT, USA). Os oóci- tos foram colocados em câmaras de perfusão construídas sob medida co- nectadas a um sistema de fluxo contínuo e impelidos com um eletrodo de corrente e eletrodo de grampo de voltagem retirados de vidro de borossilica- to em um Flaming/Brown Micropipette Puller (Sutter Instruments Co, Novato, CA, USA). Os eletrodos de registro foram carregados com KCI a 3 M e tive- ram uma resistência de 0,5 a 2,5 ΜΩ. Compostos
Todos os compostos foram dissolvidos em DMSO para obter
soluções de matéria-prima concentradas. No dia de experimentos eletrofisio- lógicos, as soluções de matéria-prima foram descongeladas e diluídas em solução de registro para suas concentrações finais. A concentração final de DMSO nunca excedeu 0,1%. A liberação de composto foi realizada utilizan- do um aparelho de múltiplos barris construídos sob medida conectados ao sistema de fluxo. Cálculos
Os dados foram adquiridos por meio de um software Axograph X (Axograph Scientific, Sydney, AU) e analisados utilizando Graph Pad Prism (GraphPad Software Inc., CA, USA). As curvas de resposta de concentra- ção foram construídas por plotagem do aumento em corrente de estado constante expressa em percentagens como uma função de concentração de fármaco. Durante o curso do experimento, ao mesmo tempo que várias con- centrações do fármaco estavam sendo dosadas, a voltagem de repouso foi mantida a -90 mV e pulsada a -60 mV, -40 mV, e -50 mV durante 5 s para canais de KCNQ2/KCNQ3, KCNQ4 e KCNQ5 respectivamente. O gráfico foi em seguida ajustado para uma função Hill: Resposta = R2 + (RI-R2)/[I + (C/EC50)nH] onde R1 é a resposta inicial, R2 é a resposta máxima, C é a concentração de fármaco enHéa inclinação (coeficiente Hillt) da curva.
A eficácia de compostos da presente invenção em comparação com Retigabine (como um controle positivol) foi determinada registrando-se a corrente constante utilizando-se o protocolo de voltagem acima para os canais na presença da EC75 dos fármacos. Após corrente de canal constan- te ser registrada na presença de Retigabina em sua EC75, o oócito registra- do foi lavado com a solução de registro até sua corrente constante retornar para seu nível normal sem a presença de quaisquer fármacos. Em seguida, a corrente constante de canal foi registrada na presença do composto teste em sua EC75. A eficácia percentual foi em seguida expressa como:
% eficácia = (C2/C1) X 100 % onde C2 é a corrente constante registrada na presença de composto acom- panhante em sua EC75 e Cl é a corrente constante registrada na presença de Retigabine em sua EC75.

Claims (41)

1. Composto da fórmula IA onde R1 e R2, são, independentemente, H, CN1 halogênio, NH2, CH2CN1 OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6 alquila, C(=0)CrC6 alquila; NH-C1-C6 alquila; N(CrC6 alquil)-CrC6 alquila, NHC(=0)CrC6 alquila, C(=0)N(CH3)2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, C(=0)NH-CrC6 alquila, SO2NH2, NHSO2-C1-C6 al- quila; C(=0)0CrC6 alquila, 00(=0)0,-06 alquila, OC1-C6 alquila, SC1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, (CH2)mC3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, (CH2)mC3-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CH2)mtienila, (CH2)raImidazoIiIa, (CH2)mpirazila, (CH2)moxazolila, (CH2)misoxazolila, (CH2)mtiazolila, (CH2)misotiazolila, (CH2)mfenila, (CH2)mpirrolila, (CH2)mpiridila, ou (CH2)mpirimidila, onde m = zero, 1, ou 2, Ar é um grupo aromático mono- ou bicíclico de 5 a 10 membros, opcionalmente contendo 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados independentemente de N1 O1 e S; ou R1 e R2, junta- mente com os átomos de carbono de anel aos quais eles estão ligados, for- mam um anel fundido de 5 ou 6 membros, cujo anel pode ser saturado, insa- turado, ou aromático, que opcionalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de O, N, e S; R' é H, halogênio, fenila, 2- (N,N-dimetilamino)etila, CF3, OC1-C3 alquila ou C1-C3 alquila; R3 e R4 são, independentemente, H, CN, halogênio, CF3l OCF3l OC1-C3 alquila, ou C1-C3 alquila; X é O ou S; Y é O ou S; q = 1 ou zero; R5 é C1-C6 alquila, (C- HR6)WC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (C- HR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CHR6)wAr1 CH2(CHR6)wAr1 ou (CHR6)wCH2Ar, onde w = zero, 1, 2, ou 3, Ar é um grupo aromático mono- ou bicíclico de 5 a 10 mem- bros, opcionalmente contendo 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados in- dependentemente de Ν, O, e S; R6 é H ou C1-C3 alquila; onde todos os gru- pos cicloalquila ou cicloalquenila opcionalmente contêm um ou dois heteroá- tomos de anel selecionados independentemente de N, O, e S; onde todos os grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, heterocicloalquila, hete- rocicloalquenila, alquinila, arila, e heteroarila em R-ι, R2, R', R3, R4, Rs, Fta e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de CrC3 alquila, halogênio, OH, OEt, OMe, CN, CH2F, • OCF3, e CF3; e onde, adicionalmente, todos os grupos cicloalquila e hetroci- cloalquila são opcionalmente substituídos por um grupo carbonila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Ri e R2, são, independentemente, H, halogênio, CF3, C1-C6 alquila, C(=0)Ci-C6 alqui- la, CX=0)0CrC6 alquila, OC(O)Ci-C6 alquila, OC1-CeaIquiIa, SCH3, C3-C6 cicloalquila, (CH2)mC3-C6 cicloalquila, fenila, piridila, pirrolila, tienila, (CH2)mfenila, (CH2)mPirroIiIa1 ou (CH2)mpiridila, os referidos grupos cicloalqui- Ia opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados indepen- dentemente de O, N, e S, e os referidos grupos alquila, cicloalquila, fenila, pirrolila, e piridila opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecio- nados, independentemente, de halogênio, metila, etila, ou trifluorometila, onde m é zero, 1, ou 2; R' é H, halogênio, fenila, 2-(N,N-dimetilamino)etila, CF3, OC1-C3 alquila ou C1-C3 alquila; onde R3 e R4 são, independentemente, H, halogênio, CF3, OCF3, OC1-C3 alquila, ou C1-C3 alquila; X = O ou S; Y é O ou S; q = 1 ou O; R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (C- HR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar, onde w = 0-3, Ar é fenila, pirimi- dila, ou piridila, ou um anel heteroaromático de 5 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados independentemente de N, O, e S; R6 é H ou metila; onde todos os grupos cicloalquila ou cicloalquenila em R5 opcio- nalmente contêm um ou dois heteroátomos de anel selecionados indepen- dentemente de N, O, e S; e onde todos os grupos alquila, cicloalquila, alque- nila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, alquinila, arila, e heteroarila em R1l R2, R3, R4, R5, Re, e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de C1-C3 al- quila, halogênio, OEt1 OMe1 e trifluorometila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R-i e R2, são, independentemente, H, halogênio, CF3, C1-C6 alquila, Ct=OJCrC6 alqui- la, C(O)OC1-C6 alquila, 0Q=0)Q-C6 alquila, OC1-C6 alquila, SCH3, (CHz)n, ciclopropila, (CH2)mciclobutila, (CH2), ciclopentila, (CH2)m ciclo-hexila, (CH2)mOxazOliIa, (CH2)misoxazolila, (CH2)mtiazolila, (CH2)misotiazolila, (CH2)mfenila, (CH2)mpirrolila, (CH2)mpiridila, ou (CH2)mPirimidiIa1 os referidos grupos ciclopentila e referidos ciclo-hexila opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos de anel selecionados independentemente de O, N, e S, e os referidos grupos alquila, cicloalquila, fenila, pirrolila, e piridila opcional- mente substituídos por um ou dois grupos selecionados, independentemen- te, de halogênio, CH3, etila, ou CF3, onde m é zero, 1, ou 2; R' é H, halogê- nio, CF3, ou C1-C3 alquila; R3 e R4 são, independentemente, H, halogênio, CF3, OCF3, OC1-C3 alquila, ou C1-C3 alquila; X = O ou S; Y é O; q = 1 ou O; R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (C- HR6)wCH2Ar, onde w = O - 3, Ar é fenila, piridila, ou um anel heteroaromático de 5 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados inde- pendentemente de N, O, e S; R6 é H ou metila; onde todos os grupos ciclo- alquila ou cicloalquenila opcionalmente contêm um ou dois heteroátomos de anel selecionados independentemente de N, O, e S; onde todos os grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterociclo- alquenila, alquinila, arila, e heteroarila em R1, R2, R3, R4, R5, R6, e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados inde- pendentemente de C1-C3 alquila, halogênio, OMe, OEt, e CF3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde R1 e R2, são, independentemente, H, halogênio, CF3, OC1-C3 alquila, C1-C6 alquila, 0(=0)0CrC3 alquila, 0C(=0)CrC3 alquila, ou C(=0)CrC3 alquila; R' é H, F, CH3, ou etila; R3 e R4 são, independentemente, Η, F1 Cl, CF3, OCF3, OCrC3 alquila, ou CnC3 alquila; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (C- HR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, ou (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R2 é H ou F; R1 é H; R3 é H, CH3, OCH3, CF3, OCF3, ou Cl; R4 é CH3, OCH3, CF3, OCF3, ou Cl; e R5 é C3-C6 alquila ou (CH2)wC3-C6 cicloalquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, onde Ri é halogênio ou CF3; R2 é H ou F; R' é H; R3 e R4 são, indepen- di O dentemente, H, CH3, OCH3, CF3, OCF3, ou Cl; e R5 é CrC6 alquila, (C- HR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (C- HR6)WC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é um com- posto da fórmula IA-1 IA-I onde R1 é H, halogênio, CN, CH2CN, CF3, C1-C6 alquila, OCH3, (C=O)OCH3, O(C=O)CH3, OCF3, (CH2)mC3-C6 cicloalquila, fenila, ou piridila; R2 é H, F, OCH3, CH3l ou CF3; R3 e R4 são, independentemente, H, F, Cl1 CF3l OCF3l OC1-C3 alquila, ou C1-C3; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3- C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar1 (C- HR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar, onde w = O - 3, Ar é fenila, furi- Ia, pirrolila, oxazolila, tiazolila, tienila, ou piridila; e R6 é C1-C3 alquila; onde todos os grupos alquila, cicloalquila, arila, e heteroarila em R1, R2l R3, R4, R5, R6, e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes sele- cionados independentemente de C1-C3 alquila, halogênio, OCH3, OCH2CH3, CN1 e CF3.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde R1 é H, F Cl1 Br1 CF3l C1-C6 alquila, OCH3l CH2OCH3l CH2CH2OCH3l CH2OCH2CH3, OCH2CH3l ou CH2OCH3; R1 é H1 CH3l CH2CH3l ou halogênio; R3 e R4 são, independentemente, H1 F1 Cl, CF3l OCF3, OCH3, ou CH3; e R5 é C1-C6 alqui- la, CH2C3-C6 cicloalquila, CH2CH2C3-C6 cicloalquila, CH=CH-C3-C6 cicloal- quila, CH=CH-C5-C6 cicloalquenila, CH2C5-C6 cicloalquenila, CH2CH2C5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, ou (CH2)wAr1 onde w = 1 ou 2; Ar é fenila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, furila, tienila, pirrolila, ou piridila; onde todos os grupos alquila, cicloalquila, arila, e heteroarila em R1, R2, R3, R4, R5, R6, e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de CH3, halogênio, OCH3, OCH2CH3, CN1 e CF3.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é um com- posto da fórmula IA-2. <formula>formula see original document page 106</formula> onde R1 e R2, são, independentemente, H, halogênio, CH2CN1 CF3, C1-C6 alquila, (CH2)mC3-C6 cicloalquila, ou fenila, os referidos grupos alquila e ci- cloalquila opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados, independentemente, de OH, halogênio, CN, CH3, CH2CH3l ou CF3l onde m é zero, 1, ou 2; R1 é H1 F, Cl, ou C1-C3 alquila; onde R3 e R4 são, independen- temente, H, F, Cl, CF3l OCF3l OCH3, ou C1-C3 alquila, todos os referidos grupos alquila opcionalmente substituídos por um ou dois grupos seleciona- dos, independentemente, de OH1 halogênio, C1-C3 alquila, OC1-C3 alquila, ou CF3; R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (CHR6)wCH2Ar, onde w = 0 - 3, Ar é fenila, furila, pirrolila, ou piridila; R6 é C-pC3 alquila; onde todos os grupos alquila, cicloalquila, arila, e heteroarila em R4, R5, R6, e Ar são opcionalmente substituídos por um ou dois substitu-intes selecionados independentemente de C1-C3 alquila, halogênio, OMe, OEt, CN, e CF3.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, onde R1 é F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3i SCH3, OCH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCF3, fenila, tienila, ou H; R2 é H, F, Cl, ou OCH3; R' é H, F, CH2CH3, ou CH3; R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, CH3, CF3, OCH3, ou OCF3; e R5 é C4-C6 alquila, (CH2)wAr ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila, onde w é 1, 2, ou 3.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, onde R1 é F, CF3, Cl, CH3, OCH3, CH2OCH3, ou H; R2 é H, F, CH3, ou Cl; R1 é H; R3 é H, Cl, CH3, CF3, OCH3, ou OCF3; R4 é Cl, OCH3, ou CH3; e R5 é C4-C6 alquila ou 2-ciclopentil etila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, onde R3 e R4 são ambos CH3 ou ambos OCH3; e R5 é C5-C6 alquila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é um composto da fórmula IA-3 <formula>formula see original document page 107</formula> onde R1 é F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, SCH3, OCH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCF3, fenila, tienila, ou H; R2 é H, F, Cl, ou metila; R' é H, F, etila, ou metila; R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, CH3, CF3, OCH3, ou OCF3; e R5 é C4-C6 alquila, (CH2)wAr ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila, onde w é 1, 2, ou 3.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é um composto da fórmula IA-4 <formula>formula see original document page 108</formula> onde R1 é F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, SCH3, OCH3l CH2OCH3l CH2OCH2CH3l OCF3l fenila, tienila, ou H; R2 é H1 F1 Cl1 ou metila; R' é H1 F1 etila, ou metila; R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, CH3, CF3, OCH3, ou OCF3; e R5 é C4-C6 alquila, (CH2)wAr ou (CH2)wC5-C6 cicloalquila, onde w é 1, 2, ou 3.
15. Composto de acordo com a reivindicação 3, onde R' e R2 são H; R3 e R4 são ambos metila; e R5 é C5-C6 alquila ou (CH2)wC5-C6 ciclo- alquila, onde w é 1, 2, ou 3.
16. Composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais dos seguintes: i. um composto da fórmula IA; ii. um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula IA; iii. um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fór- mula IA; e iv. um éster farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula IA.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, em que o composto da fórmula IA é um composto da fórmula IA-1.
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 17, onde R1 é F1 CF3, Cl1 ou H; R2 é H; R' é H; R3 e R4 são CH3 ou OCH3; e R5 é C4-C6 alquila ou 2-ciclopentil etila.
19. Composto que é um dos seguintes: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(7H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 7H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamida N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 7H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3- ciclopentilpropanamida N-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(íH)-il)-6- (trifluorometilfenil)-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro--//-/-isoquinolin-2-il)-6-metila fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro--//-/-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometila fenil]-3-ciclopentilpropionamida N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-'/H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometila fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-í/-/-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetila fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil- fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)- fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-íH-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-^-cloro^e-trifluorometil-S^-di-hidro-íH-isoquinolin^-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida - 3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro-'/H-10 isoquinolin-2-il)-fenil]butanamida N-[4-(6-metóxi-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometóxi-fenil]-3,3-dimetilbutanamida, e N-[4-(3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetóxi-fenil]-3,3-dimetilbutanamida.
20. Composição de acordo com a reivindicação 16, onde o composto da fórmula IA é escolhido dos seguintes: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(7H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(íH)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida N-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(íH)-il)-6-(trifluorometila fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-metila fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometila fenil]-3-ciclopentilpropionamida N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)- fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-·//-/- isoquinolin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6- trifluorometila fenil]-3,3-dinietilbutanamida N-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetila fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6- trifluorometil- fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)fenil] 3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida .3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro-7H- isoquinolin-2-il)-fenil]butanamida N-[4-(6-metóxi-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-metilfenil]-3,3- dimetil-butanamida N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro--/H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometoxifenil]-3,3-dimetil-butanamida, e N-[4-(3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetóxi-fenil]-3,3-10 dimetilbutanamida.
21. Método para prevenir ou tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por modulação de canais de potássio, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula IA ou um sal ou solvato do mesmo.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, onde o composto da fórmula IA é um composto da fórmula IA-1.
23. Método de acordo com a reivindicação 21, onde o composto da fórmula IA é escolhido dentre os seguintes: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(7H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(7H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamida N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(íH)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida N-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(7/-/)-il)-6- (trifluorometilfenil)-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetil-butanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6- trifluoro-metilfenil]-3-ciclopentilpropionamida N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-'/H- isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro--/H-isoquinolin-2-il)-6- trifluoro- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida N- [4-(6-flúor-3,4-di-hidro-íH-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3 ,3 -dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)fenil] -3,3 -dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida . 3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-fenil]butanamida N-[4-(6-metóxi-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenii]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-metilfenil]-3,3- dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-f/-/-isoquinolin-2-ii)-6- trifluorometoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida, e N-[4-(3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3- dimetilbutanamida.
24. Método de prevenir ou tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por ativação de canais de potássio fechados por voltagem, compre- endendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de composto da fórmula IA ou um sal ou éster ou solvato do mesmo.
25. Método de prevenir ou tratar uma crise epilética ou distúrbio de crise epilética, compreendendo administrar a um paciente em necessida- de do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos seguintes: um composto da fórmula IA um sal de um composto da fórmula IA ou a solvato de composto da fórmula IA.
26. Método para tratar ou prevenir um distúrbio caracterizado por hiperexcitabilidade do sistema nervoso compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de composto da fórmula IA ou um sal ou solvato do mesmo.
27. Método para aumentar a probabilidade de canais de KCNQ2/3 abrirem canal em um mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de composto da fórmula IA-1 ou um sal ou solvato do mesmo.
28. Método para aumentar correntes M neuronais em um mamí- fero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade efi- caz de composto da fórmula IA-1 ou um sal, solvato, ou éster do mesmo.
29. Método de acordo com qualquer das reivindicações 24, 25, e 26, onde o composto da fórmula IA é um composto da fórmula IA-1.
30. Método de acordo com qualquer das reivindicações 24, 25, . 26, 27, ou 28 onde o composto administrado é um composto escolhido dos seguintes: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(7H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(-/H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamida N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(7H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3- ciclopentilpropanamida N-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2('//-/)-il)-6- (trifluoro- metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro--//-/-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3- dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6- trifluorometilfenil]-3-ciclopentilpropionamida N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-'/H-isoquinolin-2-il)- fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-·//-/- isoquinolin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-c!oro-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6- trifluoro- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-í/-/-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-íH-isoquinolin-2-il)-6- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro--/H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro--7/-/-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-rnetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-'//-/-isoqüinolin-2- il)fenil]-3 ,3 -dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro--/H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3^-di-hidro-íH-isoquinolm-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-^-cloro^e-trifluorometil-S^-di-hidro-íH-isoquinolin^-iOfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfeniI]-3,3-dimetilbutanamida . 3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-fenil]butanamida N-[4-(6-metóxi-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfer)il]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro--//-/-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometoxifenil]-3,3-dimetil-butanamida, e N-[4-(3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida.
31. Método de prevenir ou tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por modulação de canais de potássio, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto da fórmula IA ou um sal ou solvato do mesmo.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, onde o composto da fórmula IA é um composto da fórmula IA-I.
33. Método de acordo com a reivindicação 21, onde o composto da fórmula IA é escolhido dentre os seguintes: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(7H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(7H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamida N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-il)-6- (trifluorometil)fenil)-3- ciclopentilpropanamida N-(2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(7/-/)-il)-6- (trifluorometilfenil)-3,3-dimetílbutanamida N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3- dimetil-butanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-6- trifluoro- metilfenil]-3-ciclopentilpropionamida N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2- il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7H- isoquinolin- 2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6- trifluoro- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-flúor-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2- il)fenil]-3,3<iimetilbutananriida N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-'/H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-flúor-3,4-di-hidro-íH-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-flúor-3,4-di-hidro-iH-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-iH-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-flúor-3,4-di-hidro-íH-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfeni-3,3-dimetilbutanamida N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro-7H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-metóxi-3,4-di-hidro-í/-/-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-2-metóxi-6-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-7/-/-isoquinolin-2-il)-6 trifluorometoxifenil] -3,3-dimetilbutanamida, e N-[4-(3,4-di-hidro-íH-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida.
34. Produto resultante da reação de N-(4-bromo-2,6-dimetil- fenil)-3,3-dimetil-butanamida com um derivado de tetra-hidroisoquinolina da fórmula Q abaixo, <formula>formula see original document page 118</formula> onde R1 e R2, são, independentemente, H, CN, halogênio, CH2CN, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6 alquila, C(=0)C1-C6alquila; NH2, NH-C1-C6 alquiía; N(CrCeaIquiI)-C1-C6 alquila, NHC(=C)C1-C6alquila, C(=C)N(CH3)2, C(=0)N(Et)2, C(O)NH2, C(O)NH-C1-C6 alquila, SO2NH2, NHSO2-CrC6 alqui- la; C(O)OCrC6 alquila, OC(O)CrC6 alquila, OC1-C6 alquila, SC1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, (CH2)mCa-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, (CH2)mC3- C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, (CH2)mtienila, (CH2)mfurila, (CH2)mImidazoIiIa, (CH2)mpirazila, (CH2)moxazolila, (CH2)misoxazolila, (CH2)mtiazolila, (CH2)misotiazolila, (CH2)mfenila, (CH2)mpirrolila, (CH2)mPiridiIa, ou cujos referidos grupos cicloalquila e cicloalquenila opcionalmente contêm um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de O, N, e S; onde m é zero, 1, ou 2; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de carbono de anel aos quais eles estão ligados, formam um anel fundido de 5 ou 6 membros, cujo anel pode ser saturado, insaturado, ou aromático, que opcio- nalmente contém um ou dois heteroátomos selecionados independentemen- te de O, N, e S; R1 é H, halogênio, fenila, 2- (N,N-dimetilamino)etila, CF3, OC1-C3 alquila ou C1-C3 alquila; onde todos os grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, alquinila, arila, e heteroarila em R-i, R2, e R' são opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de CrC3 alquila, halo- gênio, CN1 OH1 OMe, OEt, CN, CH2F, e trifluorometila; e onde, adicional- mente, todos os grupos cicloalquila e hetrocicloalquila são opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; na presença de bis(dibenzilidinacetona)paládio, (2'-diciclo-hexil fosfanil-bifenil-2-il)- dimetilamina, e t-butóxido de potássio em tolueno seco.
35. Produto de acordo com a reivindicação 34, onde R' é H, ha- logênio, CF3, OC1-C3 alquila ou C1-C3 alquila.
36. Composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente, um xarope para uso pediátrico, e uma quantidade far- maceuticamente eficaz de pelo menos um dos seguintes: um composto da fórmula IA, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula IA, e um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I.
37. Comprimido compreendendo um veículo ou diluente farma- ceuticamente aceitável, e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um dos seguintes: um composto de fórmula IA-1, um sal farmaceuti- camente aceitável de um composto da fórmula IA-1, e um solvato farmaceu- ticamente aceitável de um composto da fórmula IA-I.
38. Comprimido de acordo com a reivindicação 37, onde o com- primido é mastigável.
39. Cápsula compreendendo um veículo ou diluente farmaceuti- camente aceitável, e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo me- nos um dos seguintes: um composto da fórmula IA-1, um sal farmaceutica- mente aceitável de um composto da fórmula IA-1, e um solvato farmaceuti- camente aceitável de um composto da fórmula IA-I.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é um com- posto da fórmula IA-1, onde R1 e R2 formam um anel de 5 ou 6 membros fundidos, opcionalmente substituídos por metila ou halogênio, e onde R3 e R4 são, independentemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, OC1-C3 alquila, ou C1-C3; e R5 é C1-C6 alquila, (CHR6)wC3-C6 cicloalquila, (CHR6)wCH2C3-C6 cicloalquila, CH2(CHR6)wC3-C6 cicloalquila, CR6=CH-C3-C6 cicloalquila, CH=CR6-C3-C6 cicloalquila, (CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, CH2(CHR6)wC5-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr, ou (C- HR6)wCH2Ar, onde w = 0 - 3, Ar é fenila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, tienila, ou piridila; e R6 é C1-C3 alquila; onde todos os grupos alquila, cicloal- quila, arila, e heteroarila em R3, R4, R5, R6, e Ar são opcionalmente substitu- ídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de C1-C3 alquila, halogênio, OCH3, OCH2CH3, CN, e CF3.
41. Método para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio, ou condição que é afetada por modulação de canais de íon de potássio em um paciente compreendendo a administração de composto da fórmula IA em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg por dia a um pacien- te em necessidade do mesmo.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: XENON PHARMACEUTICALS, INC. (CA)

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/08/2007, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.