CN114057641A - 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用 - Google Patents

作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114057641A
CN114057641A CN202010790306.7A CN202010790306A CN114057641A CN 114057641 A CN114057641 A CN 114057641A CN 202010790306 A CN202010790306 A CN 202010790306A CN 114057641 A CN114057641 A CN 114057641A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
compound
halo
alkyl
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010790306.7A
Other languages
English (en)
Inventor
梁波
刘刚
陈焕明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Zhimeng Biopharma Inc
Original Assignee
Shanghai Zhimeng Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Zhimeng Biopharma Inc filed Critical Shanghai Zhimeng Biopharma Inc
Priority to CN202010790306.7A priority Critical patent/CN114057641A/zh
Priority to IL294637A priority patent/IL294637A/en
Priority to KR1020227022663A priority patent/KR20220116466A/ko
Priority to EP21852488.2A priority patent/EP4071138A4/en
Priority to JP2022541264A priority patent/JP7458670B2/ja
Priority to CN202180007487.4A priority patent/CN114845995B/zh
Priority to BR112022013643A priority patent/BR112022013643A2/pt
Priority to PCT/CN2021/110991 priority patent/WO2022028548A1/zh
Priority to US17/791,613 priority patent/US20230077155A1/en
Priority to AU2021319662A priority patent/AU2021319662B2/en
Priority to CA3163938A priority patent/CA3163938A1/en
Publication of CN114057641A publication Critical patent/CN114057641A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用。具体地，本发明化合物具有式A所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其作为钾通道调节剂的用途。

Description

作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地涉及作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用。
背景技术
Kv7钾通道是一类电压依赖性钾离子通道，具有低阈值激活、慢激活和非失活的特点。Kv7钾通道具有五个家族成员(Kv7.1-Kv7.5)，所有的Kv7钾通道成员具有相似的拓扑学结构，即由四个亚基组成一个功能性通道，每个亚基包含六个跨膜片段(S1-S6)。其中S4是电压感受区，在感受膜电位变化和控制构象改变等方面具有重要作用；SS-S6是通道孔区的主要组成部分，是钾通道开放剂的主要组合和作用区域。KV7.1钾通道是一种非神经元通路，分布于外周组织，在心脏中表达，以介导心肌Iks，其突变可导致Long Q-T综合征。Kv7.2-Kv7.5钾通道是神经元M电流的基础，广泛分布于神经系统中，具有多种生理活性。Kv7.2和Kv7.3钾通道基因突变可导致多种不同的癫痫表型，如良性家族性新生儿惊厥(Benign familial neonatal convulsions，BFNC)，这些充分说明了M电流在调节神经元兴奋性中的作用。Kv7.4钾通道高度表达于耳蜗和脑干听觉核的外毛细胞，其突变可能导致遗传性耳聋。Kv7.5钾通道在骨骼肌和脑中高度表达，其突变可能导致视网膜病变。许多疾病如癫痫、焦虑、耳聋等，它们的共同特征是膜高度兴奋性，而Kv7钾通道作为M电流的分子基础，可通过感受膜电位的变化而开放，使抑制性钾电流上调，从而控制膜兴奋性，使得Kv7钾通道在以神经高度兴奋性为代表的疼痛和精神疾病中具有重要意义。
瑞替加滨(Retigabine)是治疗癫痫的药物，目前已经在英国、德国、丹麦获准上市。研究证实，瑞替加滨的作用与电压门控型钾离子通道(KCNQs)有关，其中作用于KCNQ2/3通道调节M型钾电流是其主要的作用机制。
瑞替加滨(RTG)是在2011年上市的首个用于辅助治疗成人部分发作性癫痫的Kv7钾通道开放剂。除具有抗癫痫作用外，RTG还可用于治疗焦虑症、神经痛、神经退行性疾病等。RTG在多种癫痫模型中均能有效地减少或阻止癫痫发作。RTG对最大电休克(MES)模型导致的强直性发作和PTZ诱发的阵挛性发作均表现出有效的抗癫痫作用。此外，RTG还可阻止N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)、青霉素、印防己毒素、海人酸(Kainicacid,KA)等所致的癫痫发作。点燃模型适用于多种抗癫痫药物的筛选，RTG对该模型的效果要强于其它模型。由于RTG对所有的Kv7钾通道成员和其它通道的广泛作用，选择性较差，使得它具有潜在的不良作用。大量文献报道了RTG与中枢神经系统相关的不良事件发生率较高，可导致头晕、疲劳、失语、言语障碍、平衡障碍等其它不良反应包括肾结石、尿潴留等肾脏和泌尿系统疾病，心脏骤停、短暂的非持续性室性心动过速等心脏相关疾病，还可导致视网膜变色、皮肤、指甲等蓝/紫色色素沉着等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式A所示化合物及其制备方法和其作为钾通道调节剂的用途。
本发明的第一方面，提供了一种式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002623535920000021
其中，
R1选自取代或未取代的下组基团：C6-10芳基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的4-7元杂芳基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基氧基、-NR8R9、乙炔基；
R2和R3分别独立地选自下组：氢、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
或R2和R3及其各自连接的C形成C3-10环烷基，所述环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
R4和R5分别独立地选自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
R6选自取代或未取代的下组基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；
n选自下组：1、2、3；
W为C-R7或N；
R7选自下组：氢、氘、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R8和R9分别独立地选自下组：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
或R8和R9及其各自连接的N形成3-10元氮杂环烷基。
在另一优选例中，
R1为取代或未取代的苯基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基氧基、-NR8R9、乙炔基；
R2和R3分别独立地选自下组：氢、氘；
R4和R5为甲基；
R6选自取代或未取代的下组基团：C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷基；
n为1；
W为C-R7；
R7选自下组：氢、卤素；
R8和R9分别独立地为C1-6烷基。
在另一优选例中，
R1为取代或未取代的苯基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基氧基、-NR8R9、乙炔基；
R2和R3分别独立地选自下组：氢、氘；
R4和R5为甲基；
R6选自下组：
Figure BDA0002623535920000031
n为1；
W为C-R7；
R7选自下组：氢、卤素；
R8和R9分别独立地为C1-6烷基。
在另一优选例中，
R1为取代或未取代的苯基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-NR8R9、乙炔基；
R2和R3分别独立地选自下组：氢、氘；
R4和R5为甲基；
R6选自下组：
Figure BDA0002623535920000041
n为1；
W为C-R7；
R7选自下组：氢、卤素；
R8和R9分别独立地为C1-6烷基。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0002623535920000042
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括步骤：
Figure BDA0002623535920000043
其中：
X选自下组：卤素、-B(OH)2、-OTf；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、W如本发明第一方面所定义。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的一种或多种本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备用于预防和/或治疗对钾离子通道敏感的疾病的药物。
在另一优选例中，所述对钾离子通道敏感的疾病为中枢神经系统疾病。
在另一优选例中，所述中枢神经系统疾病选自下组：癫痫、惊厥、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、抑郁、焦虑障碍、脑卒中、阿尔茨海默症、神经变性疾病、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断、耳鸣。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过结构优化，意外地制备了一种具有优异的钾通道开放活性、药代动力学(如脑血比性能等)、体内药效和安全性且结构新颖的式A所示化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、特戊基、或类似基团。
在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3-8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。术语“C3-C6环烷基”和“C3-C10环烷基”具有类似含义。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C4烷氧基。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选为“C6-C10芳基”。术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6-10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-10芳基”和“C6-C10芳基”含义相同，其他类似术语也具有类似相同性。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。例如“C3-C10杂芳基”是指含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子以及3-10个碳原子的芳香杂环。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基等。
在本发明中，术语多个指2、3、4、5或6个。
在本发明中，术语1-6个指1、2、3、4、5或6个。其他类似术语具有类似含义。
化合物
本发明提供了一种式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002623535920000071
R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、W如上文所定义。
在另一优选例中，所述的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、W中任一个分别为所述具体化合物中所对应的基团。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
制备方法
下面更具体地描述本发明式A结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
Figure BDA0002623535920000081
其中：
X选自下组：卤素、-B(OH)2、-OTf；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、W如上文所定义。
药物组合物和施用方法
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure BDA0002623535920000082
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述化合物具有更优的药代动力学性能，如更优的脑血比、半衰期、暴露量、代谢稳定性等性能；
(2)所述化合物具有更好的钾离子通道开放活性、更优的离子通道选择性、更优的体内药效以及更好的安全性；
(3)所述化合物有望用于治疗和/或预防受钾离子通道的活性影响的疾病和病症。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1化合物A的制备
Figure BDA0002623535920000111
步骤一、化合物2
将化合物1(2g,8.05mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中，然后加入BnMe3NBr3(6.28g，16.1mmol,2.0eq)和碳酸钙(2.01g,20.1mmol,2.5eq)，反应液在室温搅拌0.5小时。将反应液过滤，滤液浓缩后得到的残留物通过中性氧化铝柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到化合物2(2.9g,收率90％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝406.9.
步骤二、化合物3
将化合物2(1g,2.46mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(50mL)，然后加入甲基硼酸(589mg，9.84mmol,4.0eq),磷酸钾(2.089g,9.84mmol,4.0eq)和Pd(dppf)Cl2(0.1g,0.14mmol,0.06eq)，反应液在氮气保护下升温至120℃并搅拌4h。冷却至室温后将反应液过滤，滤液用水稀释，然后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物3(504mg,收率74％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝277.2.
步骤三、化合物5
将化合物3(600mg,2.17mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(15mL)，冷却至0℃后加入三乙胺(0.78mL，5.43mmol,2.5eq)和化合物4(438mg,3.26mmol,1.5eq)，反应液升至室温并搅拌0.5小时。反应液用水稀释，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥并浓缩，残留物用混合溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝30mL/3mL)打浆纯化半小时后过滤，得到的固体干燥后得到化合物5(680mg,收率84％)为白色固体。
步骤四、化合物6
向单口瓶中加入化合物5(680mg,1.82mmol,1.0eq)和盐酸甲醇溶液(4M,13mL)，室温搅拌0.5小时。将反应液浓缩后加入乙酸乙酯(10mL)稀释，然后用碳酸钠水溶液(0.5M,20mL)洗涤，分出的水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机层浓缩后残留物用四氢呋喃溶解，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物6(370mg,收率74％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝275.2
步骤五、化合物A
将化合物6(150mg,0.547mmol,1.5eq)溶于甲苯(50mL)中，然后依次加入碳酸铯(237mg,0.728mmol,2.0eq)，X-Phos(35mg,0.0728mmol,0.2eq)，化合物7(81mg,0.364mmol,1.0eq)和Pd2(dba)3(34mg,0.0364mmol,0.1eq)，在氮气保护下将反应液在90℃搅拌16小时。反应液冷却至室温后过滤，滤液用水稀释，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到化合物A(6.0mg,3％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝369.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),7.08-7.02(m,4H),6.90(s,1H),4.26(s,2H),3.49(s,2H),2.74-2.71(m,2H),2.21(s,2H),2.11(s,3H),2.01(s,3H),1.06(s,9H).
实施例2化合物B的制备
Figure BDA0002623535920000121
步骤一、化合物B
将化合物1(600mg,2.19mmol,1.0eq)、化合物2(3.6g，27.3mmol，12.4eq)和碳酸铯(7.14g，21.9mmol，10eq)加入到N-甲基吡咯烷酮(60mL)中，将反应液在微波反应仪中加热至180℃并搅拌4小时。反应液冷却至室温后用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后用饱和氯化钠溶液(80mL x 4)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化后得到化合物B(83.9mg，收率10％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝387.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.21-7.15(m,1H),6.94-6.84(m,2H),6.80-6.69(m,1H),4.19(s,2H),3.44-3.36(m,2H),2.76-2.71(m,2H),2.21(s,2H),2.10(s,3H),2.01(s,3H),1.05(s,9H).
实施例3化合物C的制备
Figure BDA0002623535920000131
步骤一、化合物C
将化合物1(100mg,0.36mmol,1.0eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，然后加入碳酸铯(1.0g,3.1mmol,8.6eq)和化合物2(1.0g,6.67mmol,18.5eq)。将反应液在微波反应仪中加热至200℃并搅拌2小时，冷却至室温后过滤，固体用乙酸乙酯(3x 5mL)洗涤，滤液用饱和氯化钠溶液(3x 10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化后得到化合物C(15.5mg,收率10％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝405.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.58-7.46(m,1H),7.23-7.16(m,1H),6.86(s,1H),4.15(s,2H),3.37-3.33(m,2H),2.79-2.72(m,2H),2.22(s,2H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),1.07(s,9H).
实施例4化合物D的制备
Figure BDA0002623535920000132
步骤一、化合物3
将化合物1(50mg，0.182mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后依次加入化合物2(164mg，0.547mmol，3.0eq)，Pd2(dba)3(17mg，0.018mmol，0.1eq)，Dave-Phos(14mg，0.036mmol，0.2eq)和LiHMDS(1M,1.8mL，1.8mmol,10eq)。反应液在氮气保护下80℃搅拌2小时，冷却至室温后用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后用饱和氯化钠溶液(80mL x 4)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物3(46mg，收率28％)为黄色固体。
LCMS:[M+H]+＝447.2
步骤二、化合物D
将化合物3(20mg，0.045mmol,1.0eq)和碳酸钾(62mg，0.447mmol，10eq)加入到甲醇(3mL)中，反应液在25℃下搅拌2小时。将反应液浓缩，将得到的残留物溶于乙酸乙酯(20mL)中，然后用饱和氯化钠溶液(10mL x 2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物用pre-HPLC(0.1％甲酸/乙腈/水)纯化后得到化合物D(4.2mg，收率7％)为淡红色固体。
LCMS:[M+H]+＝375.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.03-6.88(m,3H),4.38(s,2H),3.90(s,1H),3.61(s,2H),2.75-2.72(m,2H),2.21(s,2H),2.10(s,3H),2.02(s,3H),1.06(s,9H).
实施例5化合物E的制备
Figure BDA0002623535920000141
步骤一、化合物E
将化合物1(100mg,0.36mmol,1.0eq)溶于二甲基亚砜(2mL)中，然后依次加入化合物2(66mg,0.55mmol,1.5eq)，碳酸钾(151mg,1.09mmol,3.0eq)，反应液在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化得到化合物E(50.3mg,收率37％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝376.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.60-7.57(m,2H),7.08-7.05(m,2H),6.94(s,1H),4.49(s,2H),3.69(s,2H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.21(s,2H),2.11(s,3H),2.03(s,3H),1.06(s,9H).
实施例6化合物F的制备
Figure BDA0002623535920000151
步骤一、化合物F
将化合物1(120mg,0.44mmol,1.0eq)溶于乙腈(20mL)中，加入化合物2(148mg,1.31mmol,3.0eq)和二异丙基乙基胺(339mg,2.63mmol,6.0eq)，在微波反应仪中加热至160℃反应1小时。反应液降至室温后浓缩，加水稀释，然后用二氯甲烷(3x 100mL)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物F(40mg,收率26％)为黄色固体。
LCMS:[M+H]+＝352.2
实施例7化合物G的制备
Figure BDA0002623535920000152
步骤一、化合物3
将化合物1(600mg,3.0mmol,1.0eq)和化合物2(780mg,3.9mmol,1.3eq)溶于氨气甲醇溶液中(1M,10.5mL)中，将反应液在微波反应仪中加热至90℃反应半小时。反应也冷却至室温后浓缩，用乙酸乙酯(50mL x 3)和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/15)纯化得到化合物3(350mg,收率42％)为白色固体。
步骤二、化合物4
将化合物3(350mg,1.25mmol,1.0eq)和钯碳(10％，100mg)溶于甲醇(30mL)，在1个大气压的氢气气氛下室温搅拌1小时。过滤反应液，滤液浓缩得到化合物4(300mg,收率96％)为无色油状物。
LCMS:[M+H]+＝250.1.
步骤三、化合物5
将化合物4(300mg,1.2mmol,1.0eq)、苄基三甲基三溴化铵(936mg,2.4mmol,2.0eq)和碳酸钙(300mg,3.0mmol,2.5eq)溶于二氯甲烷/甲醇(10/1，40mL/4mL)的混合溶剂中，室温搅拌半小时。过滤反应液，滤液浓缩后用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到化合物5(160mg,收率33％)为白色固体。
LCMS:[M+Na]+＝429.9。
步骤四、化合物7
将化合物5(160mg,0.4mmol,1.0eq)溶于1，4-二氧六环(15mL)，加入甲基硼酸(96mg,1.6mmol,4.0eq)、Pd(dppf)Cl2(58mg,0.08mmol,0.2eq)和磷酸钾(339mg,1.6mmol,4.0eq)。反应液在氮气气氛下加热至120℃反应4小时。反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩后得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝65/35)纯化得到化合物7(80mg,收率72％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝278.1
步骤五、化合物9
将化合物7(80mg,0.3mmol,1.0eq)和三乙胺(116mg,0.9mmol,3.0eq)溶于二氯甲烷(15mL)，氮气气氛下缓慢加入化合物8(60mg,0.45mmol,1.5eq)，室温搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(50mL x 3)和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝65/35)纯化得到化合物9(80mg,71％)为淡黄色固体。
LCMS:[M+H]+＝376.3
步骤六、化合物10
将化合物9(80mg,0.21mmol,1.0eq)溶于氯化氢的甲醇溶液(4M，4mL)中，室温搅拌1小时。反应液浓缩后得到化合物10(70mg,收率96％)为淡黄色油状物。
LCMS:[M+H]+＝276.2
步骤七、化合物G
将化合物10(30mg,0.11mmol,1.0eq)和化合物11(38mg,0.17mmol,1.5eq)溶于甲苯(10mL)，然后依次加入Pd2(dba)3(20mg,0.022mmol,0.2eq),X-Phos(10mg,0.022mmol,0.2eq)和碳酸铯(90mg,0.275mmol,2.5eq)，在氮气气氛下加热至100℃反应16小时。反应液冷却至室温后浓缩，将得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物G(5.3mg,收率13％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝370.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02-6.94(m,4H),6.80(s,1H),4.35(s,2H),3.50(t,J＝5.6Hz,2H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(s,3H),2.33(s,2H),2.15(s,3H),1.16(s,9H).
实施例8化合物H的制备
Figure BDA0002623535920000181
步骤一、化合物3
将化合物1(5.0g,24.63mmol,1.0eq)溶于甲苯(100mL)，加入化合物2(3.88g,36.945mmol,1.5eq)，反应液加热至140℃搅拌16小时。冷却至室温后将反应液浓缩，得到化合物3(7g,收率98％)为棕色油状物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤二、化合物4
将化合物3(3g,10.344mmol,1.0eq)溶于甲醇(30mL)，冷却至0℃后加入硼氢化钠(0.27g,7.241mmol,0.7eq)，升至室温搅拌2小时。向反应液中加入冰水，浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物4(2.5g,收率82％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝292.0
步骤三、化合物5
将化合物4(7.45g,25.5mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(200mL)，依次加入4-二甲氨基吡啶(156mg,1.28mmol,0.05eq)和三乙胺(5.16g,51.0mmol,2.0eq)，在氮气保护的条件下将反应液降温至0℃，加入对甲基苯磺酰氯(5.10g,26.8mmol,1.05eq)。反应液升至室温搅拌16小时后用冰水(200mL)淬灭，水相用二氯甲烷(200mL)萃取。分出的有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物5(11.0g,收率96％)。
LCMS:[M+Na]+＝469.9
步骤四、化合物6
将二氯甲烷(300mL)加入到装有三氯化铝(22.0g，165mmol,6.7eq)的反应瓶中，在氮气保护的条件下降温至0℃，加入化合物5(11.0g,24.65mmol,1.0eq)的二氯甲烷(100vmL)溶液。反应液升至室温搅拌16小时后用冰水(100mL)淬灭，用氨水调节溶液的pH值为10，水相用二氯甲烷(200mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物6(2.6g,收率47％)。
LCMS:[M+H]+＝225.9
步骤五、化合物7
将化合物6(2.6g,11.5mmol,1.0eq)溶于乙酸(40mL)，在氮气保护的条件下降温至0℃后加入硼氢化钠(1.3g,34.5mmol,3.0eq)。反应液升至室温搅拌2小时，加水(200mL)稀释，降温至0℃，用碳酸钠调节溶液pH值为10，再用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品化合物7(3.0g)，无需纯化直接用于下一步反应。
LCMS:[M+H]+＝230.0
步骤六、化合物8
将化合物7(3.0g,11.5mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(40mL),加入二异丙基乙基胺(743mg，5.75mmol,0.5eq)和Boc2O(3.0g,13.8mmol,1.2eq)。反应液在室温搅拌16小时后浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物8(3.0g,两步收率79％)。
LCMS:[M+Na]+＝352.0
步骤七、化合物10
将化合物8(3.0g,9.09mmol,1.0eq)和化合物9(3.3g,18.7mmol,2.0eq)溶于甲苯(100mL)，然后在氮气保护的条件下加入碳酸铯(8.88g，27.26mmol,3.0eq)、BINAP(1.13g,1.82mmol,0.2eq)和Pd2(dba)3(832mg,0.09mmol，0.1eq)，反应液升温至80℃搅拌20小时，再升温至100℃搅拌2小时。冷却至室温后过滤反应液，乙酸乙酯(200mL)洗涤固体，合并的滤液用水洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品化合物10(6.0g)，无需纯化直接用于下一步反应。
LCMS:[M+H]+＝431.1
步骤八、化合物11
将化合物10(粗品，6.0g,9.09mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(200mL),加入盐酸水溶液(4M，100mL)，室温搅拌2小时。将反应液分液，有机相用盐酸水溶液(4M，3x 30mL)洗涤，合并后的水相用碳酸钠调节pH值为8得到化合物11的水溶液(约200mL)。
LCMS:[M+H]+＝167.1
步骤九、化合物12
化合物11的水溶液(约200mL)中加入Boc2O(4.0g，18mmol，2.0eq)的四氢呋喃(100mL)溶液，室温搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到化合物12(3.0g，三步收率90％)。
LCMS:[M+Na]+＝389.1
步骤十、化合物13
将化合物12(2.8g,7.65mmol,1.0eq)溶于氯化氢的甲醇溶液(4M,40mL)，室温搅拌2小时。反应液浓缩后得到化合物13(2.0g)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝167.1
步骤十一、化合物14
将化合物13(2.0g)溶于四氢呋喃(50mL)，用碳酸钠水溶液调节pH值为8，加入Boc2O(1.5g，6.88mmol，0.9eq)。反应液在室温搅拌10分钟后用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物14(0.85g，两步收率42％)。
LCMS:[M+H]+＝267.1
步骤十二、化合物15
将化合物14(0.8g,3.0mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中，加入碳酸钙(2.1g,21.03mmol,7.0eq)，在氮气保护的条件下降温至0℃，向反应液中分批缓慢加入BnMe3NBr3(4.5g，11.5mmol,4.0eq)，反应液升至室温搅拌半小时。将反应液过滤，固体用二氯甲烷(100mL)洗涤。合并的滤液用碳酸氢钠和亚硫酸钠的混合水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到化合物15(1.1g,收率80％)为白色固体。
LCMS:[M+Na]+＝446.8
步骤十三、化合物17
将化合物17(1.0g,2.36mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(100mL)，加入甲基硼酸(1.13g，18.86mmol,4.0eq),磷酸钾(2.5g,11.79mmol,5.0eq)和Pd(dppf)Cl2(289mg,0.35mmol,0.15eq)，在氮气保护的条件下升温至120℃搅拌8小时。反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩后用水和乙酸乙酯溶解并分液，水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到化合物17(650mg,收率85％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝295.1
步骤十四、化合物19
将化合物17(600mg,2.04mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)，冷却至0℃后加入三乙胺(515mg，5.10mmol,2.5eq)和化合物18(411mg,3.06mmol,1.5eq)。将反应液升至室温搅拌0.5小时，用水稀释反应液，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并后的有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物用混合溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)打浆半小时，将过滤后得到的固体干燥，得到化合物19(700mg,收率87％)为白色固体。
LCMS:[M+Na]+＝415.2
步骤十五、化合物20
向单口瓶中加入化合物19(700mg,1.78mmol,1.0eq)和氯化氢的甲醇溶液(4M,15mL)，室温搅拌0.5小时。将反应液旋干后加入乙酸乙酯稀释，然后用碳酸钠水溶液调节pH值为8，水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物20(400mg,77％)。
LCMS:[M+H]+＝293.2
步骤十六、化合物H
将化合物20(180mg,0.61mmol,1.0eq)、化合物21(1.08g，8.18mmol，13.0eq)和碳酸铯(2.0g，6.1mmol，10eq)加入N-甲基吡咯烷酮(10mL)，在氮气的条件下用微波反应仪加热至180℃反应4小时。将反应液冷却至室温后用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后用饱和氯化钠溶液(80mL x 4)洗，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/1到2/1)纯化得到化合物H(4.2mg，收率17％)为白色固体。
LCMS:[M+Na]+＝405.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),7.21-7.18(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.82-6.77(m,1H),4.23(s,2H),3.44-3.36(m,2H),2.82-2.73(m,2H),2.24(s,2H),2.04(s,3H),2.01(s,3H),1.07(s,9H).
实施例9化合物I的制备
Figure BDA0002623535920000221
步骤一、化合物5
将化合物3(1.2g,10.8mmol,1.5eq)溶于无水二甲基甲酰胺(5mL)，依次加入化合物4(2.0g,7.2mmol,1.0eq)、HATU(6.84g,18mmol,2.5eq)和二异丙基乙基胺(6mL,36mmol,5.0eq)，将反应液加热至45℃搅拌16小时。反应液冷却至室温后用水稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，将浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物5(2.5g,收率62％)为白色固体。
LCMS:[M+Na]+＝395.2。
步骤二、化合物6
向单口瓶中依次加入化合物5(2.5g,6.7mmol,1.0eq)和氯化氢的甲醇溶液(4M,55mL),室温搅拌1小时。将反应液浓缩，得到的残留物用二氯甲烷/甲醇(10/1)的混合溶剂溶解，然后用碳酸钠水溶液(0.5M,50mL)洗涤，水相用二氯甲烷/甲醇(10/1，3×20mL)的混合溶剂萃取。合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物6(1.6g,收率85％)为灰色固体。
LCMS:[M+H]+＝273.2
步骤三、化合物I
将化合物6(1.4g,5.1mmol,1.0eq)溶于甲苯(200mL)，依次加入碳酸铯(3.3g,10.2mmol,2.0eq)、化合物7(1.7g,7.7mmol,1.5eq)，X-Phos(486mg,1.02mmol,0.2eq)和Pd2(dba)3(467mg,0.51mmol,0.1eq)，在氮气保护的条件下升温至100℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温后过滤，滤液用水稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物通过中性氧化铝柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到化合物I，粗品化合物I用Pre-HPLC(0.1％甲酸/乙腈/水)进一步纯化得到化合物I(377.0mg,20％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝367.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),7.06-7.03(m,4H),6.91(s,1H),4.26(s,2H),3.50(s,2H),2.74-2.72(m,2H),2.21(s,2H),2.11(s,3H),2.01(s,3H),1.15(s,3H),0.56-0.53(m,2H),0.33-0.31(m,2H).
实施例10化合物J的制备
Figure BDA0002623535920000231
步骤一、化合物J
将化合物1(600mg,2.20mmol,1.0eq)、化合物2(3.6g，27.3mmol，12.4eq)和碳酸铯(7.19g，22.0mmol，10eq)加入到N-甲基吡咯烷酮(60mL)中，反应混合物在微波反应器中加热至180℃搅拌4小时。冷却至室温后反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用饱和氯化钠溶液(80mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到化合物J(56.0mg，0.146mmol，收率7％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝385.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.19-7.12(m,1H),6.92-6.82(m,2H),6.75-6.67(m,1H),4.16(s,2H),3.37(t,J＝5.6Hz,2H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.18(s,2H),2.07(s,3H),1.97(s,3H),1.11(s,3H),0.52-0.50(m,2H),0.29-0.27(m,2H).
实施例11化合物K的制备
Figure BDA0002623535920000241
步骤一、化合物3
将化合物1(200mg,0.724mmol,1.0eq)溶于二甲基甲酰胺(5ml),加入化合物2(128mg,1.086mmol,1.5eq)、HATU(412mg,1.086mmol,1.5eq)和二异丙基乙基胺(280mg,2.172mmol,3.0eq)，升温至60℃搅拌4小时。反应液冷却至室温后用水(20mL)稀释,水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物3(220mg,收率83％)为黄色固体。
LCMS:[M+H]+＝377.2
步骤二、化合物4
将化合物3(280mg,0.745mmol,1.0eq)溶于氯化氢的甲醇溶液(4M,10mL)，室温搅拌1小时。浓缩后向残留物中加入饱和碳酸钠水溶液调节PH值至8-9，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取,合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物4(180mg,收率88％)为黄色固体。
LCMS:[M+H]+＝277.2
步骤三、化合物K
将化合物4(10mg,0.036mmol,1.0eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(1mL)，加入碳酸铯(117mg,0.36mmol,10.0eq)和化合物5(58mg,0.446mmol,12.4eq)，用微波反应仪加热至120℃反应0.5h，反应液冷却至室温后浓缩，残余物用prep-HPLC纯化得到化合物K。
LCMS:[M+H]+＝389.1
实施例12化合物L的制备
Figure BDA0002623535920000251
步骤一、化合物3
将化合物1(100mg,0.54mmol,1.0eq)溶于二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入化合物2(81mg,0.81mmol,1.5eq)、HATU(314mg,0.81mmol,1.5eq)和二异丙基乙基胺(209mg,1.62mmol,3.0eq)，室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯(50mL x 3)和饱和氯化钠溶液萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)纯化得到化合物3(130mg,收率67％)为白色固体。
LCMS:[M+Na]+＝381.1。
步骤二、化合物4
将化合物3(130mg,0.36mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(2mL)，在室温搅拌2小时。将反应液浓缩，用乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液萃取,有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物4(80mg,收率86％)为淡黄色油状物。
LCMS:[M+H]+＝259.1
步骤三、化合物L
将化合物4(80mg,0.31mmol,1.0eq)和化合物5(103mg,0.47mmol,1.5eq)溶于甲苯(10mL)，加入Pd2(dba)3(57mg,0.062mmol,0.2eq)、x-Phos(30mg,0.062mmol,0.2eq)和碳酸铯(253mg,0.78mmol,2.5eq),反应液在氮气保护的条件下升温至100℃反应18小时。将反应液冷却至室温后浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物L(8.8mg,收率8％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝353.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),7.02-6.93(m,4H),6.90(s,1H),4.27(s,2H),3.50-3.47(m,2H),2.84-2.82(m,2H),2.39(d,J＝7.6Hz,2H),2.23(s,3H),2.13(s,3H),1.19-1.11(m,1H),0.77-0.67(m,2H),0.36-0.33(m,2H).
实施例13化合物M的制备
Figure BDA0002623535920000261
步骤一、化合物3
将化合物1(6.0g,49.5mmol,1.0eq)和二异丙基乙基胺(12.8g，99.0mmol,2.0eq)加入二氯甲烷(100mL)，在氮气保护的条件下将以上溶液降温至0℃，将化合物2(5.83g，74.3mmol,1.5eq)慢慢滴加到反应液中，反应液在氮气保护的条件下室温反应2小时。将反应液浓缩，得到残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到白色固体物3(6.0g，收率74％)。
LCMS:[M+H]+＝164.1。
步骤二、化合物5
将三氯化铝(9.6g，72.0mmol,3.0eq)加入二氯甲烷(100mL)，反应混合物在氮气保护的条件下降温至0℃，慢慢加入化合物3(4.0g，24.0mmol,1.0eq)和化合物4(7.4g，36.6mmol,1.5eq)的二氯甲烷(50mL)溶液。将反应液缓慢升至室温搅拌16小时，用二氯甲烷(100mL)稀释，然后用冰水(5x 200mL)洗涤。分出的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品化合物5(6.0g)。粗品化合物5用二氯甲烷/石油醚(20mL/40mL)的混合溶剂打浆、过滤后得到化合物5(4.0g，收率58％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝284.0
步骤三、化合物6
将化合物5(2.0g，7.0mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)，加入HSiEt3(10mL)，在氮气保护的条件下将反应液降温至0℃，缓慢加入三氟乙酸(10mL)，缓慢升至室温并搅拌16小时。将以上反应液浓缩，得到的残留物用四氢呋喃(30mL)溶解，然后在氮气保护的条件下降温至0℃，慢慢加入硼氢化钠(532mg，14mmol，2.0eq)，升至室温并搅拌0.5小时。将以上反应液在氮气保护的条件下降温至0℃，慢慢滴加甲醇(10mL)，将反应液浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到化合物6(2.0g，收率100％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝270.0。
步骤四、化合物8
在氮气保护的条件下将化合物6(2.0g，7.0mmol,1.0eq)、化合物7(1.65g，14.8mmol,2.1eq)、碘化钾(1.23g，7.0mmol,1.0eq)和碳酸钾(2.35g，22mmol,3.0eq)加入二甲基甲酰胺(10mL)，将反应液升温至90℃搅拌16小时。冷却至室温后用乙酸乙酯(200mL)稀释反应液并过滤，滤液用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到化合物8(1.0g，收率45％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝301.1
步骤五、化合物10
将化合物8(600mg,2.0mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)，加入化合物9(296mg,1.0mmol，0.5eq)，在氮气保护的条件下室温搅拌1小时。将反应液降温至0℃，加入三氯化铝(800mg，6.0mmol,3.0eq)，缓慢升至室温并搅拌16小时。用二氯甲烷(100mL)稀释反应液，用冰水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物10(200mg，收率30％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝327.1
步骤六、化合物11
将化合物10(190mg，0.6mmol)溶于浓盐酸(12M，15mL)，在氮气保护的条件下升温至99℃搅拌64小时。冷却至室温后将反应液浓缩，得到的残留物用甲苯和乙醇共沸除水，得到粗品化合物11(200mg)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝285.2
步骤七、化合物12
将化合物11(200mg，0.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，冷却至0℃，缓慢加入LiAlD4(252mg，6.0mmol,10.0eq)后升至室温并搅拌16小时。反应液用四氢呋喃(250mL)稀释并降温至0℃，加入十水合硫酸钠(10g)搅拌0.5小时，将反应液过滤、浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物12(25mg，两步收率15％)为黄色固体。
LCMS:[M+H]+＝273.1
步骤八、化合物M
将化合物13(21mg,0.183mmol,2.0eq)、HATU(70mg,0.183mmol,2.0eq)和二异丙基乙基胺(36mg,0.275mmol,3.0eq)溶于二甲基甲酰胺(5mL),在氮气保护的条件下室温搅拌0.5小时。将化合物12(25mg，0.092mmol,1.0eq)加入以上反应液，升温至45℃搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到化合物M(2.3mg,收率6.8％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝369.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(s,1H),7.01-6.86(m,5H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),2.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.38(s,2H),2.22(s,3H),2.12(s,3H),1.28(s,3H),0.60-0.50(m,4H)。
实施例14化合物N的制备
Figure BDA0002623535920000281
步骤一、化合物N
将化合物1(30mg,0.11mmol,1.0eq)溶于甲苯(13mL),依次加入碳酸铯(384mg,0.33mmol,3.0eq)、化合物2(37mg,0.17mmol,1.5eq)、x-Phos(11mg,0.02mmol,0.2eq)和Pd2(dba)3(11mg,0.01mmol,0.1eq)，在氮气保护的条件下升温至90℃搅拌15小时。反应液冷却至室温后用水稀释,用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物用Pre-HPLC(0.1％甲酸/乙腈/水)纯化，得到化合物N(2mg,收率5％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝363.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),7.04-7.02(m,2H),6.93-6.91(m,3H),4.25(s,2H),3.49(s,2H),2.51-2.49(m,2H),2.21(s,2H),2.20(s,3H),2.11(s,3H),2.01(s,3H),1.15(s,3H),0.56-0.53(m,2H),0.33-0.31(m,2H).
实施例15化合物O的制备
Figure BDA0002623535920000291
步骤一、化合物O
将化合物1(50mg,0.183mmol,1.0eq)溶于二甲基亚砜(5mL)，加入化合物2(33mg,0.275mmol,1.5eq)和碳酸钾(76mg,0.275mmol,1.5eq)，升温至100℃搅拌16小时。冷却至室温后用水稀释，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物用pre-HPLC(0.1％氨水/乙腈/水)纯化，得到化合物O(4.2mg,收率6％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝374.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.04(d,J＝9.1Hz,2H),6.92(s,1H),4.47(s,2H),3.66(s,2H),2.74(t,J＝5.7Hz,2H),2.18(s,2H),2.09(s,3H),2.00(s,3H),1.12(s,3H),0.51(q,J＝4.2Hz,2H),0.29(q,J＝4.1Hz,2H).
实施例16化合物P的制备
Figure BDA0002623535920000292
步骤一、化合物P
将化合物1(30mg,0.110mmol,1.0eq)溶于甲苯(5mL),加入化合物2(45mg,0.165mmol,1.5eq)、叔丁醇钾(37mg,0.330mmol,3.0eq)、X-Phos(11mg,0.022mmol,0.2eq)和Pd2(dba)3(10mg,0.011mmol,0.1eq)，在氮气保护的条件下升温至100℃搅拌16小时。冷却至室温后将反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物用Pre-HPLC(0.1％甲酸/乙腈/水)纯化，得到化合物P(6.3mg,收率13％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝417.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(s,1H),4.46(s,2H),3.68(s,2H),2.77(s,2H),2.22(s,2H),2.12(s,3H),2.03(s,3H),1.15(s,3H),0.55(s,2H),0.33-0.31(m,2H).
实施例17化合物Q的制备
Figure BDA0002623535920000301
步骤一、化合物Q
将化合物1(40mg,0.15mmol,1.0eq)和化合物2(51.6mg,0.22mmol,1.5eq)溶于甲苯(5mL)，加入Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol,0.1eq)、Xant-Phos(14mg,0.03mmol,0.2eq)和碳酸铯(143mg,0.45mmol,3.0eq),在氮气保护的条件下升温至90℃反应16小时。冷却至室温后将反应液浓缩，得到的残留物用Pre-HPLC(0.1％甲酸/乙腈/水)纯化，得到化合物Q(9.7mg,收率18％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝379.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(s,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.92–6.83(m,3H),4.23(s,2H),3.78(s,3H),3.44(t,J＝5.6Hz,2H),2.83(t,J＝5.6Hz,2H),2.40(s,2H),2.23(s,3H),2.13(s,3H),1.30(s,3H),0.61–0.54(m,4H).
实施例18化合物R的制备
Figure BDA0002623535920000302
步骤一、化合物R
将化合物1(30mg,0.11mmol,1.0eq)、化合物2(33mg,0.17mmol,1.5eq)、叔丁醇钠(32mg,0.33mmol,3.0eq)、Dave-Phos(17mg,0.044mmol,0.4eq)和Pd2(dba)3(20mg,0.022mmol,0.2eq)溶于1，4-二氧六环(4mL)和叔丁醇(2mL)，在氮气保护的条件下升温至99℃反应18小时。冷却至室温后反应液用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物R(26mg,收率60％)为黄色固体
LCMS:[M+H]+＝392.2
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.15(s,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),4.50(s,2H),2.93-2.90(m,2H),2.85–2.83(m,2H),2.81(s,3H),2.80(s,3H),2.23(s,2H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),1.12(s,3H),0.53-0.50(m,2H),0.33-0.31(m,2H).
实施例19化合物S的制备
Figure BDA0002623535920000311
步骤一、化合物3
将化合物1(50mg，0.18mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(15mL)，加入化合物2(83mg，0.26mmol，1.5eq)、Pd2(dba)3(17mg，0.018mmol，0.1eq)，Dave-Phos(14mg，0.036mmol，0.2eq)和LiHMDS(1M,1.8mL，1.8mmol,10eq)，在氮气保护的条件下升温至80℃搅拌4小时。反应液冷却至室温后用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物3(4mg，收率5％)为黄色固体。
LCMS:[M+H]+＝445.2
步骤二、化合物S
将化合物3(4mg，0.009mmol,1.0eq)和碳酸钾(4mg，0.027mmol，3.0eq)加入甲醇(5mL)，室温搅拌2小时。过滤反应液，将得到的溶液浓缩后得到化合物S(3mg，收率90％)为黄色固体。
LCMS:[M+H]+＝373.2
实施例20化合物T的制备
Figure BDA0002623535920000321
步骤一、化合物3
将化合物1(80mg,0.293mmol,1.0eq)溶于甲苯(5mL),加入化合物2(129mg,0.587mmol,2.0eq)、叔丁醇钠(56mg,0.587mmol,2.0eq)、BINAP(37mg,0.0587mmol,0.2eq)和Pd2(dba)3(27mg,0.0293mmol,0.1eq)，在氮气保护的条件下升温至100℃搅拌16小时。冷却至室温后将反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物3(30mg,收率25％)为棕色固体。
LCMS:[M+H]+＝413.1
步骤二、化合物4
将化合物3(20mg,0.0484mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(3mL),加入四氢铝锂(9mg,0.2424mmol,5.0eq)，在氮气保护的条件下室温搅拌10分钟，加入四氢呋喃(5mL)稀释并将反应液冷却至0℃，加入十水合硫酸钠(0.3g)并在0℃搅拌15分钟。将反应液过滤并浓缩得到化合物4(15mg,收率80％)为棕色固体。
LCMS:[M+H]+＝385.1
步骤二、化合物T
将化合物4(10mg,0.026mmol,1.0eq)溶于无水乙醇(1mL),加入三乙基硅烷(3mg,0.026mmol,1.0eq)和氯化钯(2mg,0.013mmol,0.5eq)，在氮气保护的条件下室温搅拌1小时。将反应液过滤并浓缩后得到化合物T(8mg,83％)为棕色固体。
LCMS:[M+H]+＝369.1
实施例21化合物U的制备
Figure BDA0002623535920000322
步骤一、化合物U
将化合物1(120mg,0.4mmol,1.0eq)溶于甲苯(40mL)，加入化合物2(143mg，0.6mmol,1.5eq)、碳酸铯(428.1mg,1.31mmol,3.0eq)和X-Phos(41.7mg,0.08mmol,0.2eq)和Pd2(dba)3(40.1mg,0.04mmol,0.1eq)，在氮气保护的条件下升温至90℃搅拌16小时。冷却至室温后过滤反应液，滤液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残留物用中性氧化铝硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物U(42.3mg,收率26％)为白色固体。
LCMS:[M+H]+＝365.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.93-6.90(m,3H),4.24(s,2H),3.50-3.47(m,2H),2.72-2.66(m,2H),2.21(s,2H),2.19(s,3H),2.11(s,3H),2.00(s,3H),1.06(s,9H).
实施例22钾离子通道开放剂活性测试(FDSS/μCELL检测)
1.实验方法：
1.1实验流程
细胞准备：CHO-KCNQ2细胞培养于175cm2培养瓶中，待细胞密度生长到60～80％，移走培养液，用7mL PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸盐缓冲液)洗一遍，然后加入3mL 0.25％Trypsin消化。待消化完全后加入7mL培养液(90％DMEM/F12+10％FBS+500μg/mLG418)中和，800rpm离心3分钟，吸走上清液，再加入5mL培养液重悬，细胞计数。
细胞铺板：根据细胞计数结果，调整密度至3x104个/孔，室温静置30分钟后，放置于37℃ CO2培养箱培养过夜，培养16-18小时，细胞密度达到约80％。
荧光染料孵育：弃去细胞培养液，加入80μL/孔的上样缓冲液，室温避光孵育60分钟。
化合物孵育：弃去上样缓冲液，加入配制好的化合物溶液80μL/孔，室温避光孵育20分钟。
荧光数据采集：采用FDSS/μCELL仪器进行实时荧光信号记录，激发波长480nm、发射波长540nm，每秒记录1次，记录10秒基线后开始加入20μL/孔的刺激缓冲液，再持续记录至180秒结束。
1.2溶液配制
上样缓冲液：10mL/板，配制方式如下：
成分 体积
PowerLoad<sup>TM</sup>浓缩物，100X(成分C) 100μL
FluxOR<sup>TM</sup>试剂，在DMSO中重建(步骤1.2) 10μL
去离子水 8.8mL
FluxOR<sup>TM</sup>测试缓冲液，10X(成分B) 1mL
丙磺舒，在去离子水中重建(步骤1.1) 100μL
总体积 10mL
测试缓冲样：100mL/板，配制方式如下：
成分 体积
去离子水 8.9mL
FluxOR<sup>TM</sup>测试缓冲液，10X(成分B) 1mL
丙磺舒，在去离子水中重建(步骤1.1) 100μL
总体积 10mL
刺激缓冲液：5mL/板，配制方式如下：
Figure BDA0002623535920000341
上述缓冲液来源于市售的试剂盒，试剂盒名称为FluxOR potassium ion channelassay。
1.3化合物准备
配制20mM的DMSO化合物母液，取10μL 20mM的化合物母液至20μL DMSO溶液中，3倍连续稀释成8个中间浓度；再分别取中间浓度的化合物至测试缓冲液中，200倍稀释得到需要测试的最终浓度，取80μL加入至检测板中。
最高测试浓度为100μM，依次分别为100，33.33，11.11，3.70，1.23，0.41，0.137，0.045μM共8个浓度。每个浓度3复孔。
最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.5％，此浓度的DMSO对KCNQ2钾通道没有影响。
1.4数据分析
实验数据由Excel 2007、GraphPad Prism 5.0软件进行分析，统计180秒的比值计算激动效应。化合物激动效应由如下公式计算：
Figure BDA0002623535920000351
1.5质量控制
环境：温度～25℃
试剂：FluxORTM检测试剂盒(Invitrogen,Cat#F0017)
报告中的实验数据必须满足以下标准：Z’Factor>0.5
2.测定结果：详见表1，其中EC50越小，表示相应化合物的活性越高。
表1.本发明所述的部分化合物测试结果
化合物 最大激动率(％) EC<sub>50</sub>(uM)
A 37.97 0.44
B 37.5 0.16
D 29.51 0.45
I 38.3 0.44
U 52.3 0.33
上述测试方法的参考文献：
Zhaobing Gao等人.Journal of Biological Chemistry.2010,285(36):28322-28332.
实施例23小鼠药代动力学研究
1)研究目的：为了获得待测化合物在雄性ICR小鼠体内的药代动力学特征及血脑屏障情况
2)实验内容
分别取健康雄性ICR小鼠(体重范围为18-22克)6只，分2组，3只鼠/组，禁食过夜(仅口服给药组)后给予待测化合物静脉0.5mg/kg，口服10mg/kg，于时间点0.083(仅IV)0.25、0.5、1、2、4、6(仅PO)、8和24h经颈静脉穿刺采血，采集至少0.3mL全血至EDTA-K2抗凝管，半小时内，离心取血浆(6000转，8分钟，4℃)，-20℃冻存备用。
脑血比研究：取健康雄性ICR小鼠(体重范围为18-22克)6只，分成2组，3只鼠/组，禁食过夜后分别口服给予待测化合物(10mg/kg)，于时间点2和4h经心脏穿刺采血，采集至少0.5mL全血至EDTA-K2抗凝管，半小时内，离心取血浆(6000转，8分钟，4℃)，-20℃冻存备用。同时采集脑组织，经生理盐水冲洗干净后用吸水纸吸干，称重，-20℃冻存备用。
实验结果：根据所得血药浓度数据，采用
Figure BDA0002623535920000361
7.0软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。
表2雄性ICR小鼠单次给药PK参数
Figure BDA0002623535920000362
Figure BDA0002623535920000371
*静脉注射(IV)剂量为1mg/kg
表3雄性ICR小鼠单次口服给药后各时间点的脑血比
Figure BDA0002623535920000372
脑血比对神经类药物至关重要，从表3可知：本发明化合物均具有优异的脑血比，将带来更好的药效和优异的安全性。
实施例24大鼠药代动力学研究
1)研究目的：为了获得待测化合物在雄性SD大鼠体内的药代动力学特征。
2)实验内容
药代动力学研究：取健康雄性SD大鼠(SPF级)6只，分成2组，3只鼠/组，禁食过夜(仅口服给药组)后给予化合物A静脉0.3mg/kg，口服5mg/kg，于时间点0.083(仅IV)0.25、0.5、1、2、4、6(仅PO)、8和24h经颈静脉穿刺采血，采集至少0.3mL全血至EDTA-K2抗凝管，半小时内，离心取血浆(6000转，8分钟，4℃)，-20℃冻存备用。
实验结果：根据所得血药浓度数据，采用
Figure BDA0002623535920000382
7.0软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。
表4雄性SD大鼠单次给药PK参数
Figure BDA0002623535920000381
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002623535910000011
其中，
R1选自取代或未取代的下组基团：C6-10芳基、含1-3个选自N、O或S的杂原子的4-7元杂芳基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基氧基、-NR8R9、乙炔基；
R2和R3分别独立地选自下组：氢、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
或R2和R3及其各自连接的C形成C3-10环烷基，所述环烷基任选被1-3个选自下组的取代基取代：氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
R4和R5分别独立地选自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
R6选自取代或未取代的下组基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；
n选自下组：1、2、3；
W为C-R7或N；
R7选自下组：氢、氘、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R8和R9分别独立地选自下组：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
或R8和R9及其各自连接的N形成3-10元氮杂环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为取代或未取代的苯基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基氧基、-NR8R9、乙炔基；
R2和R3分别独立地选自下组：氢、氘；
R4和R5为甲基；
R6选自取代或未取代的下组基团：C1-6烷基、C3-6环烷基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷基；
n为1；
W为C-R7；
R7选自下组：氢、卤素；
R8和R9分别独立地为C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为取代或未取代的苯基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基氧基、-NR8R9、乙炔基；
R2和R3分别独立地选自下组：氢、氘；
R4和R5为甲基；
R6选自下组：
Figure FDA0002623535910000021
n为1；
W为C-R7；
R7选自下组：氢、卤素；
R8和R9分别独立地为C1-6烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为取代或未取代的苯基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-NR8R9、乙炔基；
R2和R3分别独立地选自下组：氢、氘；
R4和R5为甲基；
R6选自下组：
Figure FDA0002623535910000022
n为1；
W为C-R7；
R7选自下组：氢、卤素；
R8和R9分别独立地为C1-6烷基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
Figure FDA0002623535910000031
6.一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：
Figure FDA0002623535910000032
其中：
X选自下组：卤素、-B(OH)2、-OTf；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、W如权利要求1所定义。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备用于预防和/或治疗对钾离子通道敏感的疾病的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述对钾离子通道敏感的疾病为中枢神经系统疾病。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述中枢神经系统疾病选自下组：癫痫、惊厥、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、抑郁、焦虑障碍、脑卒中、阿尔茨海默症、神经变性疾病、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断、耳鸣。
CN202010790306.7A 2020-08-07 2020-08-07 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用 Pending CN114057641A (zh)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010790306.7A CN114057641A (zh) 2020-08-07 2020-08-07 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用
IL294637A IL294637A (en) 2020-08-07 2021-08-05 A tetrahydroisoquinoline compound as a modulator of potassium channels, its preparation and its uses
KR1020227022663A KR20220116466A (ko) 2020-08-07 2021-08-05 칼륨 채널 조절제로 사용되는 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물 및 이의 제조 및 응용
EP21852488.2A EP4071138A4 (en) 2020-08-07 2021-08-05 TETRAHYDROISOQUINOLINE COMPOUND AS A POTASSIUM CHANNEL MODULATOR, PREPARATION AND USE
JP2022541264A JP7458670B2 (ja) 2020-08-07 2021-08-05 カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロイソキノリン系化合物ならびにその調製および応用
CN202180007487.4A CN114845995B (zh) 2020-08-07 2021-08-05 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用
BR112022013643A BR112022013643A2 (pt) 2020-08-07 2021-08-05 Composto de tetra-hidroisoquinolina como modulador de canal de potássio e preparação e aplicação do mesmo
PCT/CN2021/110991 WO2022028548A1 (zh) 2020-08-07 2021-08-05 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用
US17/791,613 US20230077155A1 (en) 2020-08-07 2021-08-05 Tetrahydroisoquinoline compound as potassium channel modulator and preparation and application thereof
AU2021319662A AU2021319662B2 (en) 2020-08-07 2021-08-05 Tetrahydroisoquinoline compound as potassium channel modulator and preparation and application thereof
CA3163938A CA3163938A1 (en) 2020-08-07 2021-08-05 Tetrahydroisoquinoline compound as potassium channel modulator and preparation and application thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010790306.7A CN114057641A (zh) 2020-08-07 2020-08-07 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114057641A true CN114057641A (zh) 2022-02-18

Family

ID=80117052

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010790306.7A Pending CN114057641A (zh) 2020-08-07 2020-08-07 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用
CN202180007487.4A Active CN114845995B (zh) 2020-08-07 2021-08-05 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180007487.4A Active CN114845995B (zh) 2020-08-07 2021-08-05 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230077155A1 (zh)
EP (1) EP4071138A4 (zh)
JP (1) JP7458670B2 (zh)
KR (1) KR20220116466A (zh)
CN (2) CN114057641A (zh)
AU (1) AU2021319662B2 (zh)
BR (1) BR112022013643A2 (zh)
CA (1) CA3163938A1 (zh)
IL (1) IL294637A (zh)
WO (1) WO2022028548A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023143386A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的芳环并杂环类化合物及其制备和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101563085A (zh) * 2006-08-23 2009-10-21 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物
WO2008066900A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Valeant Pharmaceuticals International 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators
MX2010001824A (es) * 2007-08-17 2010-04-21 Icagen Inc Heterociclos como moduladores de canal de potasio.
CN103508960B (zh) * 2012-06-29 2017-12-12 江苏先声药业有限公司 苯并杂环衍生物
WO2016071293A2 (en) * 2014-11-03 2016-05-12 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
CN107814785B (zh) * 2016-09-14 2021-02-05 四川大学 雄激素受体拮抗剂及其制备方法和用途
CN110511220B (zh) * 2018-05-22 2022-04-01 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023143386A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的芳环并杂环类化合物及其制备和应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023510233A (ja) 2023-03-13
CN114845995B (zh) 2024-02-13
EP4071138A4 (en) 2023-07-19
EP4071138A1 (en) 2022-10-12
KR20220116466A (ko) 2022-08-23
IL294637A (en) 2022-09-01
AU2021319662A1 (en) 2022-07-14
CN114845995A (zh) 2022-08-02
BR112022013643A2 (pt) 2022-12-13
AU2021319662B2 (en) 2023-05-25
US20230077155A1 (en) 2023-03-09
WO2022028548A1 (zh) 2022-02-10
JP7458670B2 (ja) 2024-04-01
CA3163938A1 (en) 2022-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104478875B (zh) 聚(adp‑核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
CN107474050B (zh) 6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物
CN112390797A (zh) 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
WO2020030107A1 (zh) 一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用
CN112004816A (zh) Prc2抑制剂
CN113698345B (zh) 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用
CN112778302A (zh) 一种kras g12c抑制剂化合物及其用途
WO2023016518A1 (zh) 一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用
CN117677608A (zh) 多环类化合物及其用途
TW201823230A (zh) 稠環基氮雜環丁基三唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN114845995A (zh) 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用
CN112010808B (zh) 作为钾通道调节剂的四氢-1h-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用
CN113166141B (zh) 一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
WO2019062657A1 (zh) 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN113278013B (zh) 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN110240587A (zh) 一类芳基二氟苄基醚类化合物、制备方法及用途
CN113056455A (zh) 异噁唑甲酰胺化合物及其用途
CN116535353A (zh) 作为钾通道调节剂的酰胺类化合物及其制备和应用
CN115109061A (zh) 三环化合物
RU2800873C1 (ru) Соединение тетрагидроизохинолина в качестве модулятора калиевых каналов, его получение и применение
WO2023284838A1 (zh) Aak1抑制剂及其用途
WO2024099225A1 (zh) Ulk抑制剂
CN117800989A (zh) 一类含环外双键、多取代甲基醚结构的化合物及其应用
WO2024012570A1 (zh) 一种含氮杂环衍生物及其组合物和药学上的应用
CN116535354A (zh) 作为钾通道调节剂的芳环并杂环类化合物及其制备和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination