WO2023284838A1 - Aak1抑制剂及其用途 - Google Patents

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王文晶
石宗军
张浩亮
杜成龙
程凤凯
刘鑫
张小专
王龙
唐平明
余彦
张晨
严庞科
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Abstract

式(I)的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或含它们的药物组合物，及其作为AAK1抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途。

Description

AAK1抑制剂及其用途 技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种蛋白质精氨酸甲基转移酶抑制剂的衍生物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，及其在制备治疗AAK1介导的相关疾病的药物中的用途。
背景技术
连接蛋白相关激酶1(AAK1)为丝氨酸/苏氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成员。AAK1mRNA以被称为短形式和长形式的两种剪切形式存在。长形式占主导且在脑和心脏中高度表达(Henderson and Conner,Mol.Biol.Cell.2007,18,2698-2706)。AAK1富集在突触体制备物(synaptosomal preparation)中且在培养的细胞中与细胞内吞结构共定位。AAK1调节网格蛋白(clatherin)包覆的细胞内吞作用，其为突触小泡循环利用和受体介导的细胞内吞中重要的过程。AAK1与AP2复合物结合，该复合物为使受体运载物(cargo)与网格蛋白包覆物连接的异源四聚体。网格蛋白与AAK1的结合刺激AAK1激酶活性(Conner et.al.,Traffic 2003,4,885-890；Jackson et.al.,J.Cell.Biol.2003,163,231-236)。AAK1磷酸化AP-2的mu-2亚基，其促进mu-2与运载物受体上含酪氨酸的分选模序(sorting motif)结合(Ricotta et.al.,J.Cell Bio.2002,156,791-795；Conner and Schmid,J.Cell Bio.2002,156,921-929)。Mu2磷酸化对于受体摄入不是必需的，但磷酸化提高了内化的效率(Motely et.al.,Mol.Biol.Cell.2006,17,5298-5308)。
AAK1已被鉴定为PC12细胞中神经调节蛋白-1/ErbB4信号传导的抑制剂。经由RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a(其抑制AAK1激酶活性)处理使AAK1表达丧失导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度增生(outgrowth)的增强。这些处理导致ErbB4表达增加和ErbB4在质膜中或在质膜附近累积增加(Kuai et.al.,Chemistry and Biology 2011,18,891-906)。NRG1和ErbB4为推定的(putative)精神分裂症敏感基因(susceptibilitygene)(Buonanno,Brain Res.Bull.2010,83,122-131)。两种基因中的SNP与多种精神分裂症内表型有关(Greenwood et.al.,Am.J.Psychiatry 2011,168,930-946)。神经调节蛋白1和ErbB4KO小鼠模型已显示精神分裂症相关的形态变化和行为表型(Jaaro-Peled et.al.,Schizophrenia Bulletin 2010,36,301-313；Wen et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010,107,1211-1216)。此外，AAK1基因的内含子中单核苷酸多态性(polymorphism)与帕金森病的发作年龄有关(Latourelle et.al.,BMC Med.Genet.2009,10,98)。 这些结果表明抑制AAK1活性可用于治疗精神分裂症(schizophrenia)、精神分裂症中的认知缺陷(cognitive deficit)、帕金森病(Parkinson’s disease)、神经病理性疼痛(neuropathic pain)、双相型精神障碍(bipolar disorder)和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。
发明内容
本发明提供的化合物及其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，对AAK1具有抑制作用，能抑制细胞增殖，具有良好的药代动力学特征，高的生物利用度，安全性好，选择性高，毒副作用小，具有口服给药、吸收快、清除率高等优点。同时，我们还意外地发现本发明化合物具有良好的脑穿透性。
本发明涉及一种式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2022105793-appb-000001
其中，
X 1、X 2、X 3、X 4各自独立选自N或CR x；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2、X 3、X 4各自独立选自N或CR x；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2、X 3、X 4各自独立选自CR x；
Y 1、Y 2、Y 3各自独立选自N或CR y；在某些实施方案中，Y 1选自N，Y 2、Y 3各自独立选自N或CR y；在某些实施方案中，Y 1选自N，Y 2、Y 3各自独立选自CR y；
Z选自NR z或O；在某些实施方案中，Z选自O；在某些实施方案中，Z选自NR z；
R z选自H、氘、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；在某些实施方案中，R z选自H、氘、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷基；在某些实施方案中，R z选自H、氘、F、Cl、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基；在某些实施方案中，R z选自H、氘、F、Cl、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、 -CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3；
R x、R y各自独立选自H、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或羟基C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基；在某些实施方案中，R x、R y各自独立选自H、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基或羟基C 1-4烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基；在某些实施方案中，R x、R y各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基或羟基C 1-2烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，未特殊说明时，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代；
R 1、R 2各自独立选自H、氘、卤素、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、氨酰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、氨酰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、羟基C 1-4烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、氨酰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基、羟基C 1-2烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4环烷基、-NHC(O)C 4-5杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-2烷基或者-NHC(O)OC 1-2烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、氰基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)OC 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4环烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自氰基、卤代C 1-2烷基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)OC 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4环烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自氰基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、 -NHC(O)CH 3、-NHC(O)OCH 3、
Figure PCTCN2022105793-appb-000002
在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、卤素、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、-NHC(O)C 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、羟基C 1-4烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、-NHC(O)C 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基、羟基C 1-2烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、-NHC(O)C 1-2烷基或者-NHC(O)OC 1-2烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自卤代C 1-2烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3；未特殊说明时，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代；在某些实施方案中，R 1选自磺酰基、氨酰基、卤代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；R 2选自氰基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基；
R 31、R 32各自独立选自H、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；或者R 31、R 32与所连接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 31、R 32各自独立选自H、氘、F、Cl、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基，或者R 31、R 32与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或者6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 31、R 32各自独立选自H、氘、F、Cl、羟基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基或者羟基C 1-2烷基，或者R 31、R 32与所连接的碳原 子一起形成3元环烷基、4元环烷基、4元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代，未特殊说明时，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
R 41、R 42各自独立选自H、氘、氨基、C 1-6烷基、卤素、氰基、羟基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；在某些实施方案中，R 41、R 42各自独立选自H、氘、氨基、C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；
在某些实施方案中，R 41选自H、氘、氨基、C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；在某些实施方案中，R 41选自H、氘、氨基、C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、-C 1-2烷基-3元环烷基、-C 1-2烷基-4元环烷基、-C 1-2烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-2烷氧基或者羟基C 1-2烷基；
在某些实施方案中，R 42选自H、羟基、氨基、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R 42选自氨基，未特殊说明时，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
或者R 41、R 42一起形成C 3-6环烷基或者含1个选自O、S杂原子的4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 41、R 42一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基，或者含1个选自O、S杂原子的4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代；
R 51、R 52各自独立选自H、氘、氨基、卤素、C 1-6烷基、氰基、羟基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；或者R 51、R 52与连接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 51、R 52各自独立选自H、氘、氨基、F、Cl、C 1-4烷基、氰基、羟基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷 基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；或者R 51、R 52与连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 51、R 52各自独立选自H、氘、氨基、F、Cl、C 1-4烷基、氰基、羟基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、-C 1-2烷基-3元环烷基、-C 1-2烷基-4元环烷基、-C 1-2烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-2烷氧基或者羟基C 1-2烷基，或者R 51、R 52与连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 51、R 52各自独立选自H、氘、氨基、F、Cl、C 1-4烷基、氰基、羟基、卤代C 1-2烷基，或者R 51、R 52与连接的碳原子一起形成3元环烷基，未特殊说明时，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
R 61、R 62、R 63各自独立选自H、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；在某些实施方案中，R 61、R 62、R 63各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；在某些实施方案中，R 61、R 62、R 63各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、-C 1-2烷基-3元环烷基、-C 1-2烷基-4元环烷基、-C 1-2烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-2烷氧基或者羟基C 1-2烷基；在某些实施方案中，R 61、R 62、R 63各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3、甲氧基、乙氧基、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCHFCH 2F、-OCHFCHF 2、-OCHFCF 3、-OCF 2CH 2F、-OCF 2CHF 2、-OCF 2CF 3、-甲基-3元环烷基、-乙基-3元环烷基、-甲基-4元环烷基、-乙基-4元环烷基、-甲基-5元环烷基、-乙基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、-OCHD 2、-OCH 2D、-OCD 3、-OCH 2CH 2D、-OCH 2CHD 2、-OCH 2CD 3、-OCHDCH 2D、-OCHDCHD 2、-OCHDCD 3、 -OCD 2CH 2D、-OCD 2CHD 2、-OCD 2CD 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH，未特殊说明时，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
或者，R 31和R 41、R 41和R 51与各自所链接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 31和R 41、R 41和R 51与各自所链接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代，未特殊说明时，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
或者，R 41和R 61、R z和R 41与各自所链接的原子一起形成C 4-6环烷基或者4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 41和R 61、R z和R 41与各自所链接的原子一起形成4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代，未特殊说明时，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
或者，R 51和R 61、或R 61和R 62与各自所链接的碳原子一起形成C 3-6环烷基、4-6元杂环烷基、或者双键，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 51和R 61、或R 61和R 62与各自所链接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、或者双键，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代，未特殊说明时，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
或者，R 61、R 62、R 63与所链接的碳原子一起形成C 5-10桥环、C 5-11螺环，所述的桥环、螺环任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 61、R 62、R 63与所链接的碳原子一起形成5元桥环、6元桥环、7元桥环、8元桥环、5元螺环、6元螺环、7元螺环、8元螺环、9元螺环、10元螺环、11元螺环，所述的桥环、螺环任选进一步被1、2、3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 61、R 62、R 63与所链接的碳原子一起形成5元饱和碳环桥环、6元饱和碳环桥环、7元饱和碳环桥环、8元饱和碳环桥环、3元碳环螺3元碳环基、3元碳环螺4元碳环基、3元碳环螺5元碳环基、3元碳环螺6元碳环基、4元碳环螺3元碳环基、4元碳环螺4元碳环基、4元碳环螺5元碳环基、4元碳环螺6元碳环基、5元碳环螺3元碳环基、5元碳环螺4元碳环基、5元碳环螺5元碳环基、5元碳环螺6元碳环基、6元碳环螺3元碳环基、6元碳环螺4元碳环基、6元碳环螺5元碳环基、6元碳环螺6元碳环基、3元碳环螺3元杂环基、3元碳环螺4元杂环基、3元碳环螺5元杂环基、3元碳环螺6元杂环基、4元碳环螺3元杂环基、4元碳环螺4元杂环基、4元碳环螺5元杂环基、4元碳环螺6元杂环基、5元碳环螺3元杂环基、5元碳环螺4元杂环基、5元碳环螺5 元杂环基、5元碳环螺6元杂环基、6元碳环螺3元杂环基、6元碳环螺4元杂环基、6元碳环螺5元杂环基、6元碳环螺6元杂环基、3元杂环螺3元碳环基、3元杂环螺4元碳环基、3元杂环螺5元碳环基、3元杂环螺6元碳环基、4元杂环螺3元碳环基、4元杂环螺4元碳环基、4元杂环螺5元碳环基、4元杂环螺6元碳环基、5元杂环螺3元碳环基、5元杂环螺4元碳环基、5元杂环螺5元碳环基、5元杂环螺6元碳环基、6元杂环螺3元碳环基、6元杂环螺4元碳环基、6元杂环螺5元碳环基、6元杂环螺6元碳环基、3元杂环螺3元杂环基、3元杂环螺4元杂环基、3元杂环螺5元杂环基、3元杂环螺6元杂环基、4元杂环螺3元杂环基、4元杂环螺4元杂环基、4元杂环螺5元杂环基、4元杂环螺6元杂环基、5元杂环螺3元杂环基、5元杂环螺4元杂环基、5元杂环螺5元杂环基、5元杂环螺6元杂环基、6元杂环螺3元杂环基、6元杂环螺4元杂环基、6元杂环螺5元杂环基、6元杂环螺6元杂环基；所述的碳环基、杂环基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代，未特殊说明时，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
R A选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、或者羟基C 1-6烷基；在某些实施方案中，R A选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、或者羟基C 1-4烷基；在某些实施方案中，R A选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基、或者羟基C 1-2烷基，未特殊说明时，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
条件是，当Z选自O时，
Figure PCTCN2022105793-appb-000003
不形成如下结构：
Figure PCTCN2022105793-appb-000004
具体而言，本发明第一发明方案，涉及一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2022105793-appb-000005
其中，
X 1、X 2、X 3、X 4各自独立选自N或CR x；
Y 1、Y 2、Y 3各自独立选自N或CR y；
Z选自NR z或O；
R z选自H、氘、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
R x、R y各自独立选自H、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或羟基C 1-6烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O的杂原子的4-6元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代；
R 1、R 2各自独立选自H、氘、卤素、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、氨酰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O的杂原子的4-6元杂环烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代；
R 31、R 32各自独立选自H、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；或者R 31、R 32与所连接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者含有1-3个选自N、S、O的杂原子的4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
R 41、R 42各自独立选自H、氘、氨基、C 1-6烷基、卤素、氰基、羟基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O的杂原子的4-6元杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；
或者R 41、R 42一起形成C 3-6环烷基或者含1个选自O、S杂原子的4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
R 51、R 52各自独立选自H、氘、氨基、卤素、C 1-6烷基、氰基、羟基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O的杂原子的4-6元杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；或者R 51、R 52与连接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者含有1-3个选自N、S、O的杂原子的4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
R 61、R 62、R 63各自独立选自H、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O的杂原子的4-6元杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；
或者，R 31和R 41、R 41和R 51与各自所链接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者含有1-3个选自N、S、O的杂原子的4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
或者，R 41和R 61、R z和R 41与各自所链接的原子一起形成C 4-6环烷基或者含有1-3个选自N、S、O的杂原子的4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
或者，R 51和R 61、或R 61和R 62与各自所链接的碳原子一起形成C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O的杂原子的4-6元杂环烷基、或者双键，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
或者，R 61、R 62、R 63与所链接的碳原子一起形成C 5-10桥环、C 5-11螺环，所述的桥环、螺环任选进一步被1-3个R A取代基取代；
R A选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、或者羟基C 1-6烷基；
条件是，当Z选自O时，
Figure PCTCN2022105793-appb-000006
不形成如下结构：
Figure PCTCN2022105793-appb-000007
本发明第二技术方案，涉及一种式(Ia)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2022105793-appb-000008
本发明的第三技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R 1选自磺酰基、氨酰基、卤代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
R 2选自氰基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基；
R A选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、氘代C 1-3烷氧基、或者羟基C 1-3烷基；
其他基团定义与前述技术方案定义一致。
本发明的第四技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、 前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，具有式(II)结构：
Figure PCTCN2022105793-appb-000009
其他基团定义与前文所述的技术方案一致。
本发明第五技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Z选自NR z或O；
R z选自H、氘、C 1-4烷基；
R 31、R 32各自独立选自H、氘、F、Cl、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；或者R 31、R 32与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、或5元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
R 41、R 42各自独立选自H、氘、氨基、C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；或者R 41、R 42一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、或5元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
R 51、R 52各自独立选自H、氘、氨基、卤素、C 1-4烷基、氰基、羟基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；或者R 51、R 52与连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
R 61、R 62、R 63各自独立选自H、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、5 元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
或者，R 31和R 41、R 41和R 51与各自所链接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
或者，R 41和R 61与各自所链接的碳原子一起形成4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
或者，R z和R 41与各自所链接的碳原子一起形成4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
或者，R 51和R 61、或R 61和R 62与各自所链接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、或者双键，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
或者，R 61、R 62、R 63与所链接的碳原子一起形成5元双环桥环、6元双环桥环、7元双环桥环、8元双环桥环、5元螺环、6元螺环、7元螺环、8元螺环、9元螺环、10元螺环，所述的桥环、螺环任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子；
R A选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、或者羟基C 1-4烷基；
其他基团定义与前述技术方案定义一致。
本发明第六发明方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，具有式(Ib)结构:
Figure PCTCN2022105793-appb-000010
R 1选自卤代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基的取代基取代；
R 2选自氰基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基；
R 51、R 52各自独立选自H、氘；
R 61独立选自H、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元的杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；
R 62、R 63各自独立选自卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元的杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；
或者，R 61和R 62与各自所链接的碳原子一起形成C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基、或者双键，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基的取代基取代。
本发明第七发明方案，本发明所述的(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R 1选自卤代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基的取代基取代；在某些实施方案中，R 1选自卤代C 1-3烷基、或者-NHC(O)OC 1-4烷基；在某些实施方案中，R 1选自-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-NHC(O)CH 3、-NHC(O)OCH 3、
Figure PCTCN2022105793-appb-000011
或者
Figure PCTCN2022105793-appb-000012
R 2选自氰基、卤代C 1-3烷基；在某些实施方案中，R 2选自氰基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3；在某些实施方案中，R 2选自氰基、-CHF 2；在某些实施方案中，R 2选自-CHF 2；
R 51、R 52各自独立选自H、氘；
R 61独立选自H、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-3烷基、或者羟基C 1-3烷基；在某些实施方案中，R 61独立选自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、甲基、乙基、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH；
R 62、R 63各自独立选自卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、或者羟基C 1-3烷基；在某些实施方案中，R 62、R 63各自独立选自F、Cl、氨基、氰基、羟基、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH；
或者，R 61和R 62与各自所链接的碳原子一起形成C 3、C 4、C 5、C 6环烷基或者双键，所述的环烷基任选进一步被1、2、3个选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基的取代基取代。
本发明第八技术方案，本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Z选自NR z或O；
R z选自H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基；
Figure PCTCN2022105793-appb-000013
选自如下基团：
Figure PCTCN2022105793-appb-000014
或者
Figure PCTCN2022105793-appb-000015
选自
Figure PCTCN2022105793-appb-000016
或者，
Figure PCTCN2022105793-appb-000017
选自：
Figure PCTCN2022105793-appb-000018
本发明所述的式(I)化合物，X 1、X 2、X 3、X 4各自独立选自N或CR x；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2、X 3、X 4各自独立选自N或CR x；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2、X 3、X 4各自独立选自CR x；在某些实施方案中，X 1选自CR x，X 2、X 3、X 4各自独立选自N或CR x；在某些实施方案中，X 2选自N，X 1、X 3、X 4各自独立选自N或CR x；在某些实施方案中，X 3选自N，X 1、X 2、X 4各自独立选自N或CR x。
本发明所述的式(I)、(Ia)化合物，Y 1、Y 2、Y 3各自独立选自N或CR y；在某些实施方案中，Y 1选自N，Y 2、Y 3各自独立选自N或CR y；在某些实施方案中，Y 1选自N，Y 2、Y 3各自独立选自CR y；在某些实施方案中，Y 2选自N，Y 1、Y 3各自独立选自CR y；在某些实施方案中，Y 3选自N，Y 1、Y 2各自独立选自CR y。
本发明所述的式(I)、(Ia)、(II)化合物，Z选自NR z或O；在某些实施方案中，Z选自O；在某些实施方案中，Z选自NR z。
本发明所述的式(I)、(Ia)、(II)化合物，R z选自H、氘、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；在某些实施方案中，R z选自H、氘、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷基；在某些实施方案中，R z选自H、氘、F、Cl、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基；在某些实施方案中，R z选自H、氘、F、Cl、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3。
本发明式(I)、(Ia)化合物，R x、R y各自独立选自H、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或羟基C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基；在某些实施方案中，R x、R y各自独立选自H、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基或羟基C 1-4烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基；在某些实施方案中，R x、R y各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷 氧基或羟基C 1-2烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代。
本发明式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物，R 1、R 2各自独立选自H、氘、卤素、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、氨酰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、氨酰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、羟基C 1-4烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、氨酰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基、羟基C 1-2烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4环烷基、-NHC(O)C 4-5杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-2烷基或者-NHC(O)OC 1-2烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、氰基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)OC 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4环烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自氰基、卤代C 1-2烷基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)OC 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4环烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自氰基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-NHC(O)CH 3、-NHC(O)OCH 3、
Figure PCTCN2022105793-appb-000019
或者
Figure PCTCN2022105793-appb-000020
在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、卤素、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、-NHC(O)C 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、羟基C 1-4烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、-NHC(O)C 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺 酰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基、羟基C 1-2烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、-NHC(O)C 1-2烷基或者-NHC(O)OC 1-2烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自H、氘、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自卤代C 1-2烷基；在某些实施方案中，R 1、R 2各自独立选自-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代。
本发明式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物，R 1选自磺酰基、氨酰基、卤代C 1-6烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 1选自磺酰基、氨酰基、卤代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 1选自磺酰基、氨酰基、卤代C 1-2烷基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4环烷基、-NHC(O)C 4-5杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-2烷基或者-NHC(O)OC 1-2烷基；在某些实施方案中，R 1选自卤代C 1-2烷基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)OC 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4环烷基；在某些实施方案中，R 1选自-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-NHC(O)CH 3、-NHC(O)OCH 3、
Figure PCTCN2022105793-appb-000021
或者
Figure PCTCN2022105793-appb-000022
本发明式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物，R 2选自氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 2选自氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基；在某些实施方案中，R 2选自氰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基；在某些实施方案中，R 2选自氰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基；在某些实施方案中，R 2选自氰基、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3。
本发明式(I)、(Ia)、(II)化合物，R 31、R 32各自独立选自H、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6 烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；或者R 31、R 32与所连接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 31、R 32各自独立选自H、氘、F、Cl、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基，或者R 31、R 32与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或者6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 31、R 32各自独立选自H、氘、F、Cl、羟基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基或者羟基C 1-2烷基，或者R 31、R 32与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、4元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子。
本发明式(I)、(Ia)、(II)化合物，R 41、R 42各自独立选自H、氘、氨基、C 1-6烷基、卤素、氰基、羟基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；在某些实施方案中，R 41、R 42各自独立选自H、氘、氨基、C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；在某些实施方案中，R 41选自H、氘、氨基、C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；在某些实施方案中，R 41选自H、氘、氨基、C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、-C 1-2烷基-3元环烷基、-C 1-2烷基-4元环烷基、-C 1-2烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-2烷氧基或者羟基C 1-2烷基；在某些实施方案中，R 42选自H、羟基、氨基、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R 42选自氨基，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子。
本发明式(I)、(Ia)、(II)化合物，R 41、R 42一起形成C 3-6环烷基或者含1个选自O、S杂原子的4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 41、R 42一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基， 或者含1个选自O、S杂原子的4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代。
本发明式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物，R 51、R 52各自独立选自H、氘、氨基、卤素、C 1-6烷基、氰基、羟基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；或者R 51、R 52与连接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 51、R 52各自独立选自H、氘、氨基、F、Cl、C 1-4烷基、氰基、羟基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；或者R 51、R 52与连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 51、R 52各自独立选自H、氘、氨基、F、Cl、C 1-4烷基、氰基、羟基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、-C 1-2烷基-3元环烷基、-C 1-2烷基-4元环烷基、-C 1-2烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-2烷氧基或者羟基C 1-2烷基，或者R 51、R 52与连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 51、R 52各自独立选自H、氘、氨基、F、Cl、C 1-4烷基、氰基、羟基、卤代C 1-2烷基，或者R 51、R 52与连接的碳原子一起形成3元环烷基。
本发明式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物，R 61、R 62、R 63各自独立选自H、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；在某些实施方案中，R 61、R 62、R 63各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；在某些实施方案中，R 61、R 62、R 63各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、-C 1-2烷基-3元环烷基、-C 1-2烷基-4元环烷基、-C 1-2烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、氘代C 1-2烷氧基或者羟基C 1-2烷基； 在某些实施方案中，R 61、R 62、R 63各自独立选自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3、甲氧基、乙氧基、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCHFCH 2F、-OCHFCHF 2、-OCHFCF 3、-OCF 2CH 2F、-OCF 2CHF 2、-OCF 2CF 3、-甲基-3元环烷基、-乙基-3元环烷基、-甲基-4元环烷基、-乙基-4元环烷基、-甲基-5元环烷基、-乙基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、-OCHD 2、-OCH 2D、-OCD 3、-OCH 2CH 2D、-OCH 2CHD 2、-OCH 2CD 3、-OCHDCH 2D、-OCHDCHD 2、-OCHDCD 3、-OCD 2CH 2D、-OCD 2CHD 2、-OCD 2CD 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子。
本发明式(I)、(Ia)、(II)化合物，R 31和R 41、R 41和R 51与各自所链接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 31和R 41、R 41和R 51与各自所链接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子。
本发明式(I)、(Ia)、(II)化合物，R 41和R 61、R z和R 41与各自所链接的原子一起形成C 4-6环烷基或者4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 41和R 61、R z和R 41与各自所链接的原子一起形成4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子。
本发明式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物，R 51和R 61、或R 61和R 62与各自所链接的碳原子一起形成C 3-6环烷基、4-6元杂环烷基、或者双键，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 51和R 61、或R 61和R 62与各自所链接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、或者双键，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子。
本发明式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物，R 61、R 62、R 63与所链接的碳原子一起形成C 5-10桥环、C 5-11螺环，所述的桥环、螺环任选进一步被1-3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 61、R 62、R 63与所链接的碳原子一起形成5元桥环、6元桥环、7元桥环、8元桥环、5元螺环、6元螺环、7元螺环、8元螺环、9元螺环、10元螺环、11元螺环，所述的 桥环、螺环任选进一步被1、2、3个R A取代基取代；在某些实施方案中，R 61、R 62、R 63与所链接的碳原子一起形成5元饱和碳环桥环、6元饱和碳环桥环、7元饱和碳环桥环、8元饱和碳环桥环、3元碳环螺3元碳环基、3元碳环螺4元碳环基、3元碳环螺5元碳环基、3元碳环螺6元碳环基、4元碳环螺3元碳环基、4元碳环螺4元碳环基、4元碳环螺5元碳环基、4元碳环螺6元碳环基、5元碳环螺3元碳环基、5元碳环螺4元碳环基、5元碳环螺5元碳环基、5元碳环螺6元碳环基、6元碳环螺3元碳环基、6元碳环螺4元碳环基、6元碳环螺5元碳环基、6元碳环螺6元碳环基、3元碳环螺3元杂环基、3元碳环螺4元杂环基、3元碳环螺5元杂环基、3元碳环螺6元杂环基、4元碳环螺3元杂环基、4元碳环螺4元杂环基、4元碳环螺5元杂环基、4元碳环螺6元杂环基、5元碳环螺3元杂环基、5元碳环螺4元杂环基、5元碳环螺5元杂环基、5元碳环螺6元杂环基、6元碳环螺3元杂环基、6元碳环螺4元杂环基、6元碳环螺5元杂环基、6元碳环螺6元杂环基、3元杂环螺3元碳环基、3元杂环螺4元碳环基、3元杂环螺5元碳环基、3元杂环螺6元碳环基、4元杂环螺3元碳环基、4元杂环螺4元碳环基、4元杂环螺5元碳环基、4元杂环螺6元碳环基、5元杂环螺3元碳环基、5元杂环螺4元碳环基、5元杂环螺5元碳环基、5元杂环螺6元碳环基、6元杂环螺3元碳环基、6元杂环螺4元碳环基、6元杂环螺5元碳环基、6元杂环螺6元碳环基、3元杂环螺3元杂环基、3元杂环螺4元杂环基、3元杂环螺5元杂环基、3元杂环螺6元杂环基、4元杂环螺3元杂环基、4元杂环螺4元杂环基、4元杂环螺5元杂环基、4元杂环螺6元杂环基、5元杂环螺3元杂环基、5元杂环螺4元杂环基、5元杂环螺5元杂环基、5元杂环螺6元杂环基、6元杂环螺3元杂环基、6元杂环螺4元杂环基、6元杂环螺5元杂环基、6元杂环螺6元杂环基；所述的碳环基、杂环基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代，杂环烷基含有1-3个选自N、S、O的杂原子。
本发明式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物，R A选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、或者羟基C 1-6烷基；在某些实施方案中，R A选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、或者羟基C 1-4烷基；在某些实施方案中，R A选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基、或者羟基C 1-2烷基。
本发明式(I)、(Ia)、(II)化合物，当Z选自O时，
Figure PCTCN2022105793-appb-000023
不形成如下结构：
Figure PCTCN2022105793-appb-000024
本发明所述的式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构之一：
Figure PCTCN2022105793-appb-000025
Figure PCTCN2022105793-appb-000026
进一步选自：
Figure PCTCN2022105793-appb-000027
Figure PCTCN2022105793-appb-000028
Figure PCTCN2022105793-appb-000029
本发明还提供一种药物组合物，含有前文所述的任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
进一步，所述的药物组合物或药物制剂包含1-1500mg的前述任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还涉及前文所述的任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或者组合物，在制备治疗AAK1介导的疾病的药物中的应用；所述AAK1介导的疾病为神经性疼痛，比如糖尿病神经痛、疱疹后遗痛。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述任意一项技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，治疗有效量优选1-1500mg；所述的疾病优选神经性疼痛；所述的疾病更优选糖尿病神经痛、疱疹后遗痛。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物 的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1500mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1500mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1500mg、20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1500mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶和载体和/或赋形剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、5-1000mg、10-800mg、20-600mg、25-500mg、40-200mg、50-100mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，治疗有效量优选1-1500mg；所述的疾病优选神经性疼痛；所述的疾病更优选糖尿病神经痛、疱疹后遗痛。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物，其立体异 构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、20-1500mg/天、25-1500mg/天、50-1500mg/天、75-1500mg/天、100-1500mg/天、200-1500mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1500mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
合成路线
本领域技术人员可以结合WO2017059085、WO2017059080、WO2015153720文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J. “Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4th Edition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55 volumes；and“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,in 73 volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
C x-y基团的表达是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C 1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指氢原子被一个及以上选自F、Cl、Br、I或者它们的同位素取代，卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。
“卤代C 1-6烷基”是指包含1-6个碳原子的烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子 (如氟、氯、溴、碘)替代的烷基，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；包括但不限于-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CCl 2、CF 3等。
“氘”是指氢(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“烷基”是指直链或支链的饱和脂肪烃基，无特殊说明时，为1至20个碳原子的烷基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基，进一步优选1-2个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“羟烷基”是指被羟基取代的烷基，烷基定义如上。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基的烃基，无特殊说明时，主，包含2至18个(如2至8个，进一步如2至6个，再进一步如2至4个)碳原子,包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被任意基团取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)直链烃基、支链烃基的烃基，主链包括2至18个(如2至8个，进一步如2至6个，再进一步如2至4个)碳原子。乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被任意取代基取代。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基，未特殊限定时，为-O-C 1-8烷基，优选为-O-C 1-6烷基，更优选为-O-C 1-4烷基，进一步优选为-O-C 1-2烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙 氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选进一步被任意取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基，未特殊限定时，为-O-卤代C 1-8烷基，优选为-O-卤代C 1-6烷基，更优选为-O-卤代C 1-4烷基，进一步优选为-O-卤代C 1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“环烷基”是指取代或未取代的、饱和或部分不饱和的非芳香性环的烃环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环或桥环，无特殊说明时，通常有3至20个碳原子；当为单环环烷基时，优选3-15个碳原子，优选3-10个碳原子，再优选3-8个碳原子，更优选有3-6个碳原子，进一步优选有3-4个碳原子；当为双环或多环环烷基时，优选4-12个碳原子，优选4-11个碳原子，再优选5-11个碳原子，更优选有6-11个碳原子，进一步优选有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、
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Figure PCTCN2022105793-appb-000031
等。
“杂环烷基”是指取代或未取代的、包含至少一个杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性环的环，无特殊说明时，杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，优选3至15元，优选3-10元，再优选3-8元，进一步优选3-6元；当为双环或多环环杂环烷基时，优选4-12元，优选4-11元，再优选5-11元，更优选有6-11元，进一步优选有6-10元；杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环和螺环，其中的杂原子选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态；杂环烷基为双环或多环时，至少其中的一个环中包含至少一个杂原子，可以是含杂原子的环与不含杂原子的环形成的二环或多环；当与其他基团连接时，可以是杂原子或碳原子处作为连接点；非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等。
“芳基”是指取代的或未取代的5至15元具有芳香性的碳环，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选5至10元芳香环，进一步优选5至8元芳香环；芳基环可以稠合于非芳基的环(比如杂芳基、杂环烷基或环烷基环)上，其中芳基环为连接位点，非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、
Figure PCTCN2022105793-appb-000032
所述的芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂芳环”或“杂芳基”是指取代或未取代的、包含至少一个选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态的杂原子或基团的、具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，可以是桥环、并环、螺环；当为双环或多环时，可以是杂芳基与非杂芳基环比如环烷基、杂环烷基、芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，其中杂芳基环为连接位点；非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、
Figure PCTCN2022105793-appb-000033
Figure PCTCN2022105793-appb-000034
Figure PCTCN2022105793-appb-000035
等；所述的杂芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“羧基”是指-C(＝O)-OH。
“螺环”是指取代的或未取代的环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子或基团。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更有选6至10元的螺环；螺环可以是环烷基、杂环烷基之间形成的；优选三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六；螺环非限定性实例包括
Figure PCTCN2022105793-appb-000036
Figure PCTCN2022105793-appb-000037
所述的螺环可以任选进一步被任意取代基所取代。
“并环”是指环与环共享毗邻的两个原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si的杂原子及其氧化态。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更优选5至12元，再进一步优选5至10元。优选三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环，非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
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；所述的并环可以任选进一步被任意取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的原子，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，其中一个或多个环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态；环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，再进一步优选5至10个；非限定性实例包括金刚烷
Figure PCTCN2022105793-appb-000039
本发明所述的杂原子为选自N、O、S、Si、P原子及其氧化态形式。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
本文所描述的基团被取代基取代，未特殊说明是指在化学理论允许的位置取代，取代基个数符合化学键规则。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶、氘代物，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
附图说明
图1是SNL诱导的小鼠神经痛模型实验的时间-MPT曲线。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
测试方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
简写说明：
THF：四氢呋喃
CbzCl：氯甲酸苄酯
NaOH：氢氧化钠
KOAc：乙酸钾
DAST:二乙胺基三氟化硫
Xphos:2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯
Xphos PdG2：：氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
中间体1：6-溴-2-(二氟甲基)-3-氟吡啶(中间体1)
6-bromo-2-(difluoromethyl)-3-fluoropyridine
Figure PCTCN2022105793-appb-000040
第一步：6-溴-2-(二氟甲基)-3-氟吡啶(中间体1)
6-bromo-2-(difluoromethyl)-3-fluoropyridine
将原料1A(10g，49mmol)溶于200mL二氯甲烷，冷却至-20℃，加入DAST(11.7mL，88mmol)，缓慢升至室温反应5h，点板监测原料消失后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，旋干有机相后过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得目标化合物中间体1(9.8g，89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.65–7.58(m,1H),7.46–7.40(m,1H),6.85–6.56(m,1H)。
中间体2：(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(中间体2)
(2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)boronic acid
Figure PCTCN2022105793-appb-000041
第一步：(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(中间体2)
(2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)boronic acid
将2A(5g,24mmol)，Xphos PdG2(189mg,0.24mmol,CAS:1310584-14-5)，Xphos(229mg,0.48mmol,CAS 564483-18-7)，联硼酸频那醇酯(9.14g,36mmol)和KOAc(7.07g,72mmol)加入烧瓶，置换氮气后加入200mL乙醇，加热至80℃反应5h，点板监测原料消失后加入水淬灭反应，旋干体系中的乙醇并用乙酸乙酯进行萃取。旋干有机相后得到中间体2(5.1g)。
LC-MS(ESI):m/z＝174.1[M+H] +。
中间体3：(S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-醇
(S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-ol
Figure PCTCN2022105793-appb-000042
第一步：4-甲基-5H-1,2,3-恶硫唑2,2-二氧化物(3C)
4-methyl-5H-1,2,3-oxathiazole 2,2-dioxide(3C)
氮气氛围下，将氯磺酰异氰酸酯62mL加入三口圆底烧瓶中，加入200mL二氯甲烷并将体系冷却至0℃。将27mL甲酸溶于50mL二氯甲烷缓慢加入体系并控温在0℃，30分钟后升至室温并搅拌过夜。将36.3mL羟基丙酮和58mL吡啶溶于1000mL二氯甲烷中，在0℃下慢慢加入体系中，滴加完毕后将体系升至室温搅拌过夜。旋干体系中的有机溶剂，以二氯甲烷为洗脱剂过硅胶柱得标题化合物3C(36g,56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.06(s,2H),2.42(s,3H)。
第二步：4-甲基-4-(2-甲基烯丙基)-1,2,3-恶硫唑烷2,2-二氧化物(3D)
4-methyl-4-(2-methylallyl)-1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide(3D)
氮气氛围下，将3C(36g,267mmol)溶于800mL甲基叔丁基醚，将体系冷却至0℃后滴加2-甲基烯丙基氯化镁四氢呋喃溶液(0.55L,0.5M)，点板检测原料消失后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，旋干，过硅胶柱得到标题化合物3D(43g,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.06–5.01(m,1H),4.85–4.83(m,1H),4.59(s,1H),4.38(d,1H),4.27(d,1H),2.57–2.50(m,1H),2.42–2.29(m,1H),1.84(s,3H),1.46(s,3H)。
第三步：苄基4-甲基-4-(2-甲基烯丙基)-1,2,3-恶硫唑烷-3-羧酸酯-2,2-二氧化物(3E)
Benzyl 4-methyl-4-(2-methylallyl)-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2,2-dioxide(3E)
氮气下，将3D(1.91g，10mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入叔丁醇钾的1M四氢呋喃溶液15mL,再加入CbzCl(2.1mL,15mmol)，点板检测原料消失后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，旋干体系中的四氢呋喃后用乙酸乙酯萃取，旋干过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到标题化合物3E(2.6g，80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝343.0[M+NH 4] +。
将120g 3E进行手性制备得到目标化合物3F 55g。
制备方法:仪器:Waters SFC 150Mgm，柱:DAICEL CHIRALPAK OJ(250mm×50mm,10μm)；流动相:A for CO 2and B for MeOH(BASE)；梯度:10％B；流速:130mL/min，背压： 100bar；柱温:35℃；波长:220nm；循环时间:4.5min；样品制备:样品浓度157.5mg/ml，乙醇溶液；进样:每次0.8ml。分离后，通过旋转蒸发仪浴温40℃下干燥馏分得到化合物3F(保留时间：0.680分钟)。
第四步：(S)-4-甲基-4-(2-甲基烯丙基)-1,2,3-恶硫唑烷2,2-二氧化物(3G)
(S)-4-methyl-4-(2-methylallyl)-1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide(3G)
将化合物3F(5g，15.4mmol)溶于500mL甲醇，加入50mg10％钯碳催化剂，置换氢气氛围。点板检测荧光消失后抽滤去除体系中的钯碳，将所得滤液旋干，得到标题化合物3G粗品，直接下一步。
第五步：(S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-醇(中间体3)
(S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-ol(中间体3)
将化合物3G溶于150mL四氢呋喃中，0℃下分批加入四氢铝锂(1.8g,47.4mmol)，升至室温搅拌过夜。加入1.8mL水，3.6mL 10％氢氧化钠水溶液和5.4mL水，搅拌1h后抽滤去除固体，将所得滤液旋干后得到中间体3的粗产物，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝130.1[M+H] +。
中间体4：(2-((甲氧羰基)氨基)吡啶-4-基)硼酸(中间体4)
(2-((methoxycarbonyl)amino)pyridin-4-yl)boronic acid
Figure PCTCN2022105793-appb-000043
第一步：2-氨基-4-溴吡啶1-氧化物(4B)
2-amino-4-bromopyridine 1-oxide(4B)
将化合物4A(10g,57.8mmol)溶于200mL丙酮，室温下将间氯过氧苯甲酸(11g,63.6mmol)溶于200mL丙酮后加入，搅拌5min生成大量固体，抽滤取固体并用丙酮洗涤，干燥后得到化合物4B粗产品(10.7g,98％)。
LC-MS(ESI):m/z＝189.0and 191.0[M+H] +。
第二步：(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(4C)
methyl(4-bromopyridin-2-yl)carbamate(4C)
将化合物4B粗品10.7g溶于原甲酸三甲酯200mL中，加入1.25mL三氟化硼乙醚，将体系加热至105℃反应过夜，旋干体系中的有机相，经柱层析分离得到化合物4C(9.1g,69％)。
LC-MS(ESI):m/z＝231.0and 233.0[M+H] +。
第三步：(2-((甲氧羰基)氨基)吡啶-4-基)硼酸(中间体4)
(2-((methoxycarbonyl)amino)pyridin-4-yl)boronic acid
将化合物4C(3.5g,15.1mmol)，Xphos PdG2(600mg,0.76mmol,CAS:1310584-14-5)，Xphos(700mg,1.47mmol,CAS 564483-18-7)，乙酸钾(4.5g,45.8mmol)和联硼酸频那醇酯(6g,23.6mmol)加入圆底烧瓶溶于250mL乙醇，氮气置换，将体系升温至80℃后反应过夜。旋干体系中的乙醇并用乙酸乙酯萃取得到标题化合物中间体4(4g)。
LC-MS(ESI):m/z＝197.1[M+H] +。
中间体5：5-溴-3-(二氟甲基)-2-氟吡啶
5-bromo-3-(difluoromethyl)-2-fluoropyridine
Figure PCTCN2022105793-appb-000044
第一步：5-溴-3-(二氟甲基)-2-氟吡啶(中间体5)
5-bromo-3-(difluoromethyl)-2-fluoropyridine
将原料5A(5.00g，24.51mmol)溶于100mL二氯甲烷，冷却至-20℃，加入DAST(6.5mL，49.02mmol)，缓慢升至室温反应2h，点板检测原料消失后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，旋干有机相后过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得中间体5(5.00g，90.27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(dd,1H),8.15(dt,1H),6.95–6.67(m,1H)。
实施例1
1-((2',5-双(二氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)氧基)-4-氟-2,4-二甲基戊烷-2-胺(化合物1)
1-((2',5-bis(difluoromethyl)-[3,4'-bipyridin]-6-yl)oxy)-4-fluoro-2,4-dimethylpentan-2-amine(compound 1)
Figure PCTCN2022105793-appb-000045
第一步：2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-醇(1b)
2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-ol(1b)
将3D(8g,42mmol)溶于500mL四氢呋喃，将体系冷却至0℃，缓慢加入四氢铝锂(3.99g，105mmol)，之后升至室温反应6h，依次加入4mL水，8M NaOH水溶液，12mL水，搅拌1h，抽滤去除固体将所得滤液旋干得到粗产品目标化合物1b(9g)，不经纯化直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝130.2[M+H] +。
第二步：1-((6-溴-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺(1c)
1-((6-bromo-2-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine(1c)
将粗产品1b(2g)加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液27mL，室温下搅拌5min后加入中间体1(4g,18mmol)，置换氮气后加热至80℃反应过夜。旋干体系中的有机相，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物1c(1.1g，35％)。
LC-MS(ESI):m/z＝335.1和337.1[M+H] +。
第三步：1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺(1d)
1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine(1d)
将中间体2(1.1g，3.3mmol)，1c(880mg，5mmol)，磷酸钾(9.2g，43mmol)，Xphos PdG2(500mg,0.63mmol,CAS:1310584-14-5)，Xphos(650mg,1.36mmol,CAS 564483-18-7)加入封管中，加入30mL四氢呋喃，置换氮气后升温至80℃反应5h。点板检测原料消失后抽滤去除体系中的固体，甲醇洗涤。取滤液旋干，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得标题化合物1d(360mg,29％)。
LC-MS(ESI):m/z＝384.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80–8.76(m,1H),8.42–8.36(m,1H),8.32(s,1H),8.24–8.18(m,1H),7.84–7.79(m,1H),7.42–6.88(m,2H),4.87(s,1H),4.72(s,1H),3.88(s,2H),2.22(s,2H),1.78(s,3H),1.15(s,3H)。
第四步：4-氨基-5-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-4-甲基戊烷-2-酮(1e)
4-amino-5-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-4-methylpentan-2-one(1e)
将1d(360mg，0.94mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冷却至-60℃，通入臭氧，点板检测原料消失后加入1g三苯基膦，升至室温搅拌15min。旋干有机相，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到标题化合物1e(300mg,83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝386.2[M+H] +。
第五步：4-氨基-5-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊烷-2-醇(1f)
4-amino-5-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpentan-2-ol(1f)
氮气氛围下，将1e(300mg,0.78mmol)溶于20mL四氢呋喃中并将体系冷却至0℃。加入甲基溴化镁的THF溶液(1mL，3M)，缓慢升至室温后点板检测，原料消失后加入饱和氯 化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，旋干有机相后得到标题化合物1f(240mg，0.6mmol)，直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝402.2[M+H] +。
第六步：1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-4-氟-2,4-二甲基戊烷-2-胺(化合物1)
1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-4-fluoro-2,4-dimethylpentan-2-amine(compound 1)
氮气氛围下，将1f(240mg，0.6mmol)溶于15mL二氯甲烷，冷却至-78℃，加入DAST(0.4mL，2.8mmol)，缓慢将体系升至室温，点板检测原料消失后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，旋干有机相后将所得产品再经HPLC分离，冷冻干燥得标题化合物1(110mg，42％)。
LC-MS(ESI):m/z＝404.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82–8.76(m,1H),8.42–8.36(m,1H),8.32(s,1H),8.23–8.18(m,1H),7.81–7.75(m,1H),7.41–6.89(m,2H),3.95(s,2H),1.94–1.86(m,2H),1.49–1.36(m,6H),1.23(s,3H)。
实施例2
1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2-甲基-3-(1-甲基环丙基)丙烷-2-胺(化合物2)
1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2-methyl-3-(1-methylcyclopropyl)propan-2-amine(compound 2)
Figure PCTCN2022105793-appb-000046
第一步：4-甲基-4-((1-甲基环丙基)甲基)-1,2,3-恶硫唑烷-3-羧酸苄酯2,2-二氧化物(2b)
benzyl 4-methyl-4-((1-methylcyclopropyl)methyl)-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2,2-dioxide(2b)
将二乙基锌(12mL,2M的甲苯溶液)在氮气下加入三口瓶，加入50mL二氯甲烷，将体系冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.8mL，24mmol)，待气体释放完毕后加入二碘甲烷(2mL, 24mmol)，并在0℃下搅拌20min，加入3E(2.6g，8mmol)后升至室温搅拌过夜。加入水淬灭反应后用二氯甲烷萃取，旋干有机相后得到标题化合物2b(1.57g，58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝357.1[M+NH 4] +。
第二步：4-甲基-4-((1-甲基环丙基)甲基)-1,2,3-恶硫唑烷2,2-二氧化物(2c)
4-methyl-4-((1-methylcyclopropyl)methyl)-1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide(2c)
将2b(1.57g，4.63mmol)溶于50mL甲醇，加入400mg 10％Pd/C，氢气氛围下加热至60℃反应过夜，原料消失后抽滤去除体系中的钯碳，取滤液旋干得到标题化合物2c(929mg，97％)。
第三步：2-氨基-2-甲基-3-(1-甲基环丙基)丙醇(2d)
2-amino-2-methyl-3-(1-methylcyclopropyl)propan-1-ol(2d)
将2c(929mg，4.5mmol)溶于50mL四氢呋喃，0℃下加入四氢铝锂(600mg，15.8mmol)，升至室温搅拌过夜。依次加入0.6mL水，1.2mL10％氢氧化钠水溶液和1.8mL水，搅拌30min后抽滤去除固体，将所得滤液旋干得到含有目标化合物2d粗品近1g，未经进一步纯化直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝144.2[M+H] +。
第四步：1-((6-溴-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-3-(1-甲基环丙基)丙烷-2-胺(2e)
1-((6-bromo-2-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)oxy)-2-methyl-3-(1-methylcyclopropyl)propan-2-amine(2e)
将含有2d的1g粗品与1M叔丁醇钾的THF溶液15mL室温下搅拌5min，加入中间体1(1.13g，5mmol)，置换氮气后升至80℃搅拌过夜。反应完毕后旋干体系，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到标题化合物2e(600mg，2步总收率37％)。
LC-MS(ESI):m/z＝349.1和351.1[M+H] +。
第五步：1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2-甲基-3-(1-甲基环丙基)丙烷-2-胺(化合物2)
1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2-methyl-3-(1-methylcyclopropyl)propan-2-amine(compound 2)
将2e(600mg，1.7mmol)，中间体2(500mg，2.84mmol)，磷酸钾(5.2g，24.3mmol)，Xphos PdG2(280mg,0.35mmol,CAS:1310584-14-5)，Xphos(364mg,0.76mmol,CAS564483-18-7)加入封管中，加入20mL四氢呋喃，置换氮气后升温至80℃反应5h。点板检测原料消失后抽滤去除体系中的固体，甲醇洗涤。取滤液旋干，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，再经HPLC制备，冻干得标题化合物2(117mg,17％)。
LC-MS(ESI):m/z＝398.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80–8.76(m,1H),8.42–8.36(m,1H),8.32(s,1H), 8.23–8.18(m,1H),7.83–7.78(m,1H),7.37–6.87(m,2H),3.93(s,2H),1.63–1.49(m,3H),1.44–1.37(m,1H),1.19(s,3H),1.14(s,3H),0.36–0.14(m,4H)。
实施例3和4
(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺和(R)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺(化合物3和化合物4)
(S)-1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine and(R)-1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine
Figure PCTCN2022105793-appb-000047
将1d(80mg)经手性拆分得到化合物3(33.7mg)和化合物4(25.3mg)。
制备方法:
仪器:SHIMADZU LC-20AP，柱:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm,10μm)；流动相:A正己烷,B乙醇(0.1％NH 3·H 2O)；梯度:8％B梯度洗脱；流速:120mL/min，柱温:25℃，波长:254nm，循环时间:16min；样品制备:样品浓度1.5mg/ml，乙醇溶液；进样:每次2ml。分离后，通过旋转蒸发仪浴温40℃下干燥馏分得到P1(保留时间：2.658分钟，设定为化合物3)和P2(保留时间：4.205分钟,设定为化合物4)。
实施例5
(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物5)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)acetamide
Figure PCTCN2022105793-appb-000048
第一步：(S)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-5-溴苄腈(5b)
(S)-2-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-5-bromobenzonitrile(5b)
将中间体3(0.5g，3.87mmol)和原料5a(1.17g，5.80mmol)溶于10ml无水四氢呋喃，再加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(4.64ml，4.64mmol)，加热到70℃，反应16h，TLC点板检测原料消失后，浓缩后，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到目标化合物5b(0.8g，67％)。
LC-MS(ESI):m/z＝311.1[M+H] +。
第二步：(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物5)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)acetamide
将原料5b(0.7g，2.26mmol)，5c(0.81g，4.52mmol，制备方法参考WO2010038465)，无水碳酸钾(0.94g，6.78mmol)溶于二氧六环(10ml)和水(2ml)，氮气保护，再加入X-PhosPdG 2(0.18g，0.23mmol)，加热到90℃，反应6h，LC-MS显示反应完全，浓缩硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到粗品化合物5，再硅胶柱层析分离纯化(乙腈：水＝40：60)，得到化合物5(130mg，15.63％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.55(s,1H),8.39–8.31(m,2H),8.12(d,1H),7.99(dd,1H),7.43(dd,1H),7.38(d,1H),4.86(dd,1H),4.71(s,1H),3.89(s,2H),2.23(s,2H),2.12(s,3H),1.79(s,3H),1.15(s,3H)。
实施例6
(S)-N-(4-(4-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物6)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)acetamide
Figure PCTCN2022105793-appb-000049
第一步：(S)-N-(4-(4-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物6)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)acetamide
将九水合硝酸铁(0.44g，1.08mmol)溶于水(10ml)，超声5min，冷却至0℃，再加入 选择性氟试剂(0.38g,Mol:1.08mmol)的5ml乙腈溶液，再加入化合物5(100mg,0.27mmol)的5ml乙腈溶液，再分批加入硼氢化钠(0.13g，3.51mmol)，反应2h，LC-MS显示原料反应完全，过柱纯化(乙腈：水＝40：60)，得到化合物6(90mg，87.60％)。
LC-MS(ESI):m/z＝385.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.56(s,1H),8.39–8.31(m,2H),8.19(s,1H),8.12(d,1H),8.00(dd,1H),7.43(dd,1H),7.37(d,1H),4.04–3.94(m,2H),2.12(s,3H),1.96(s,1H),1.91(d,1H),1.47(d,3H),1.42(d,3H),1.27(s,3H)。
实施例7和8
甲基-(S)-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)-(2,4'-联吡啶)-2'-基)氨基甲酸酯和甲基-(R)-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)-(2,4'-联吡啶)-2'-基)氨基甲酸酯(化合物7和化合物8)
Methyl-(S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-4-(trifluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate and methyl-(R)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-4-(trifluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate
Figure PCTCN2022105793-appb-000050
第一步：1-((6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺(7b)
1-((6-bromo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine(7b)
将化合物7a(1g,4.1mmol)，化合物1b(1g,0.4mmol)和15mL叔丁醇钾(1M in THF)加入封管，置换氮气后将体系升温至80℃，反应3h，旋干硅胶拌样，经过柱层析分离得到目标化合物7b(1g,69％)。
LC-MS(ESI):m/z＝353.1和355.1[M+H] +。
第二步：甲基(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)氨基甲酸酯(7c)
methyl-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-4-(trifluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]- 2'-yl)carbamate(7c)
将中间体4(1g,2.8mmol)，7b(1g,3.6mmol)，Xphos PdG2(400mg,0.5mmol,CAS:1310584-14-5)，Xphos(500mg,1.05mmol,CAS 564483-18-7)，磷酸钾(9g,42.4mmol)加入封管，加入20mL四氢呋喃并置换氮气，将体系升至80℃反应3h，硅胶拌样，柱层析分离，再经HPLC制备冻干后得到化合物7c(100mg,9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝425.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.25(s,1H),8.81(s,1H),8.53(s,1H),8.38–8.34(m,1H),8.17(s,1H),7.75–7.71(m,1H),4.86(s,1H),4.69(s,1H),4.04(s,2H),3.71(s,3H),2.20(s,2H),1.78(s,3H),1.13(s,3H)。
将7c(90mg)经手性拆分得到化合物7(29.7mg)和化合物8(31.0mg)。
制备方法:仪器:Waters 150AP，柱:DAICEL CHIRALCEL AD(250mm×30mm,10μm)；流动相:(A相：CO 2，B相：EtOH(0.1％NH 3·H 2O))；梯度:50％流动相B等度洗脱；流速:80mL/min，背压：100bar柱温:35℃；波长:220nm；循环时间:9.2min；样品制备:样品浓度5mg/ml，乙腈溶液；进样:每次2ml。分离后，通过旋转蒸发仪浴温40℃下干燥馏分得到P1(保留时间：0.846分钟,设定为化合物7)和P2(保留时间：1.441分钟,设定为化合物8)。
实施例9
甲基(S)-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-6-(二氟甲基)-(2,4'-联吡啶)-2'-基)氨基甲酸酯(化合物9)
methyl(S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(compound 9)
Figure PCTCN2022105793-appb-000051
第一步：(6-(二氟甲基)-5-氟-[2,4'-联吡啶]-2'-基)氨基甲酸甲酯(9a)
methyl(6-(difluoromethyl)-5-fluoro-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(9a)
将中间体4(500mg,1.8mmol)，中间体1(500mg,2.2mmol)，Xphos PdG2(200mg,0.25mmol,CAS:1310584-14-5)，Xphos(250mg,0.52mmol,CAS 564483-18-7)，磷酸钾(4.5g,21.2mmol)加入封管，加入20mL四氢呋喃并置换氮气，将体系升至80℃反应3h，硅胶拌样，柱层析分离得到化合物9a(197mg,37％)。
LC-MS(ESI):m/z＝298.1[M+H] +。
第二步：甲基(S)-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-6-(二氟甲基)-(2,4'-联吡啶)-2'-基)氨基甲酸酯(化合物9)
methyl(S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(compound 9)
将化合物9a(197mg,0.66mmol)，中间体3(90mg,0.7mmol)和1mL叔丁醇钾(1M in THF)加入封管，置换氮气后将体系升温至80℃，反应3h。反应液浓缩至干经制备分离纯化后得到目标化合物9(30mg,11％)。
LC-MS(ESI):m/z＝407.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.23(s,1H),8.49(s,1H),8.38–8.33(m,1H),8.18–8.13(m,1H),7.79–7.75(m,1H),7.69–7.63(m,1H),7.40–7.08(m,1H),4.86(s,1H),4.71(s,1H),3.88(s,2H),3.71(s,3H),2.23(s,2H),1.78(s,3H),1.14(s,3H)。
实施例10
(S)-甲基-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-6-甲基-(2,4’-联吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯(化合物10)
methyl(S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-6-methyl-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(compound 10)
Figure PCTCN2022105793-appb-000052
第一步：甲基-(5-氟-6-甲基-(2,4’-联吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯(10b)
methyl(5-fluoro-6-methyl-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(10b)
将10a(1.5g，7.89mmol)，中间体4(2.3g，11.84mmol)，磷酸钾(21.8g，102.57mmol)，Xphos PdG2(1.24g,1.58mmol,CAS:1310584-14-5)，Xphos(1.5g,3.16mmol,CAS564483-18-7)加入封管中，加入60mL四氢呋喃，置换氮气后升温至80℃反应5h。点板检测原料消失后抽滤去除体系中的固体，甲醇洗涤。取滤液旋干过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得标题化合物10b(1.4g,68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝262.0[M+H] +。
第二步：(S)-甲基-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-6-甲基-(2,4’-联吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯(化合物10)
methyl(S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-6-methyl-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(compound 10)
将中间体3(495mg，3.83mmol)加入15mL DMF溶液，冰浴下加入NaH(275mg,11.49mmol)并搅拌10min，然后加入化合物10b(1g，3.83mmol)，置换氮气后0℃反应1h。加水淬灭反应后乙酸乙酯萃取，有机相旋干过柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物10(110mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝371.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.16(s,1H),8.47(s,1H),8.29(d,1H),7.80(d,1H),7.62(dd,1H),7.40(d,1H),4.86(s,1H),4.70(s,1H),3.75(s,2H),3.70(s,3H),2.50(s,3H),2.23(s,2H),1.78(s,3H),1.58(s,2H),1.14(s,3H)。
实施例11
(S)-甲基-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-4-二氟甲基-(2,4’-联吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯(化合物11)
methyl(S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-4-(difluoro-l3-methyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(compound 11)
Figure PCTCN2022105793-appb-000053
第一步：甲基-(4-二氟甲基-5-氟-(2,4’-联吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯(11b)
methyl(4-(difluoro-l3-methyl)-5-fluoro-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(11b)
将11a(1.0g，4.42mmol)，中间体4(1.3g，6.64mmol)，磷酸钾(12.2g，57.52mmol)，Xphos PdG2(0.7g,0.88mmol,CAS:1310584-14-5)，Xphos(0.85g,1.77mmol,CAS564483-18-7)加入封管中，加入30mL四氢呋喃，置换氮气后升温至80℃反应5h。点板检测原料消失后抽滤去除体系中的固体，甲醇洗涤。取滤液旋干过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得标题化合物11b(600mg,46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝298.0[M+H] +。
第二步：(S)-甲基-(5-(2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-4-(二氟甲基)-(2,4’-联吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯(化合物11)
methyl(S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-4-(difluoro-l3-methyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate
将中间体3(260mg，2.02mmol)加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液3mL，室温下搅拌5min后加入化合物11b(600mg，2.03mmol)的四氢呋喃溶液6mL，置换氮气后加热至80℃反应过夜。旋干体系中的有机相过柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物11(20mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝407.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.24(s,1H),8.68(s,1H),8.52(s,1H),8.35(d,1H),8.07 (s,1H),7.69(dd,1H),7.48–7.21(m,1H),4.86(s,1H),4.71(s,1H),3.99(s,2H),3.71(s,3H),2.22(s,2H),1.79(s,3H),1.13(s,3H)。
实施例12
(S)-4-氨基-5-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊烷-2-醇(化合物12)
(S)-4-amino-5-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpentan-2-ol
Figure PCTCN2022105793-appb-000054
第一步：(S)-1-((6-溴-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺(12a)
(S)-1-((6-bromo-2-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine(12a)
将中间体3(1g,7.7mmol)，中间体1(1.6g,7.1mmol)和12mL叔丁醇钾(1M in THF)加入封管，置换氮气后将体系升温至80℃，反应3h，将体系冷却至室温，硅胶拌样后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1至乙酸乙酯)得到目标化合物12a(500mg,21％)。
LC-MS(ESI):m/z＝355.1[M+H] +。
第二步：(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺(12b)
(S)-1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine(12b)
将化合物12a(500mg,1.5mmol)，中间体2(620mg,3.6mmol)，Xphos PdG2(200mg,0.25mmol,CAS:1310584-14-5)，Xphos(250mg,0.52mmol,CAS 564483-18-7)，磷酸钾(4.5g,21.2mmol)加入封管，加入20mL四氢呋喃并置换氮气，将体系升至80℃反应3h，硅胶拌样，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1至乙酸乙酯)得到化合物12b(350mg,61％)。
LC-MS(ESI):m/z＝384.2[M+H] +。
第三步：(S)-4-氨基-5-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-4-甲基戊烷-2-酮(12c)
(S)-4-amino-5-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-4-methylpentan-2-one(12c)
将化合物12b(350mg,0.91mmol)溶于20mL二氯甲烷，将体系冷却至-78℃，通入臭氧，点板检测原料消失后加入过量的三苯基膦，缓慢升至室温，硅胶拌样，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1至乙酸乙酯)得到化合物12c(310mg,89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝386.1[M+H] +。
第四步：(S)-4-氨基-5-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊烷-2-醇(化合物12)
(S)-4-amino-5-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpentan-2-ol(化合物12)
将化合物12c(160mg,0.42mmol)溶于10mL四氢呋喃，置换氮气。0℃下加入1.4mL甲基氯化镁溶于(3M in THF)，缓慢升至室温后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，旋干体系中的有机相后用二氯甲烷萃取，旋干经制备冻干后得到化合物12(30mg,18％)
LC-MS(ESI):m/z＝402.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81–8.78(m,1H),8.42–8.37(m,1H),8.32(s,1H),8.23–8.19(m,1H),7.81–7.74(m,1H),7.41–6.88(m,2H),4.02–3.91(m,2H),1.71(d,1H),1.60(d,1H),1.27(s,3H),1.23(s,3H),1.16(s,3H)。
实施例13
(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物13)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)acetamide(compound 13)
Figure PCTCN2022105793-appb-000055
第一步：N-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(13b)
tert-butyl N-(4-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)acetamide(13b)
将13a(1.5g，6.17mmol)，5c(1.93g,7.40mmol)，Pd 3(dba) 2(485.0mg,0.617mmol)，X-Phos(588.6mg,1.23mmol)，K 3PO 4(13.0g,61.7mmol)依次加入到单口瓶中，后加入THF(40mL)，氮气置换3次，置于80℃下反应4小时。反应完毕，旋除THF后加入100毫升水，用100毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后脱溶，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到标题化合物13b，白色固体(1.45g,78.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝299.1[M+H] +。
第二步：(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物13)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)acetamide(compound 13)
将中间体3(300.0mg，2.32mmol)加入到封管中，加入THF(20mL)，最后依次加入13b(831.6mg，2.79mmol)和叔丁醇钾(781.3mg，6.97mmol)，并用氮气吹2分钟，置于80℃下反应4小时。反应完毕，旋除THF后加入50毫升水，用50毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后脱溶，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)得到标题化合物13(300mg,31.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.43(s,1H),8.29(d,1H),8.17(s,1H),7.88(d,1H),7.81(dd,1H),7.22(dd,1H),7.05(d,1H),4.97–4.93(m,1H),4.79–4.77(m,1H),3.85(q,2H),2.38–2.30(m,2H),2.24(s,3H),1.82(s,3H),1.27(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝408.2[M+H] +。
实施例14
(S)-N-(4-(4-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物14)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)acetamide(compound 14)
Figure PCTCN2022105793-appb-000056
第一步：(S)-N-(4-(4-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物14)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)acetamide(compound 14)
将九水合硝酸铁(1.20g,2.95mmol)溶于水(15mL)，超声5min后，加入乙腈(15mL)并冷却至0℃，氮气置换3次后，再加入选择性氟试剂(1.04g,2.95mmol)，再加入化合物13(300mg,0.74mmol)的5毫升乙腈溶液，再分批加入硼氢化钠(365.0mg，9.58mmol)，反应2h，LC-MS显示原料反应完全，加入2毫升氨水淬灭，DCM萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥脱溶后，经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到化合物14(200mg，63.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.43(s,1H),8.29(d,1H),8.09(s,1H),7.87(d,1H),7.81(dd, 1H),7.22(dd,1H),7.07(d,1H),4.00–3.96(m,2H),2.24(s,3H),2.02(dd,2H),1.51(d,3H),1.45(d,3H),1.38(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝428.2[M+H] +。
实施例15
(S)-N-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(化合物15)
(S)-N-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)acetamide(compound 15)
Figure PCTCN2022105793-appb-000057
第一步：N-(6-(二氟甲基)-5-氟-[2,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(15a)
N-(6-(difluoromethyl)-5-fluoro-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)acetamide(15a)
将5c(900mg)，中间体1(633mg,2.8mmol)，Xphos PdG2(250mg,0.32mmol)，Xphos(500mg,1.05mmol)，磷酸钾(6.0g,28.3mmol)加入封管，加入30mL四氢呋喃并置换氮气，将体系升至80℃反应3h，硅胶拌样，柱层析分离得到化合物15a(428mg,54％)。
LC-MS(ESI):m/z＝282.2[M+H] +。
第二步：(S)-N-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(化合物15)
(S)-N-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)acetamide(compound 15)
将化合物15a(200mg,0.71mmol)，中间体3(100mg,0.77mmol)和2.5mL叔丁醇钾(1M in THF)加入封管，置换氮气后将体系升温至80℃，反应3h。经制备分离纯化后得到化合物15(89mg,32％)。
LC-MS(ESI):m/z＝391.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.54(s,1H),8.68(s,1H),8.41–8.37(m,1H),8.16–8.10(m,1H),7.81–7.75(m,1H),7.72–7.67(m,1H),7.38–7.07(m,1H),4.86(s,1H),4.71(s,1H),3.88(s,2H),2.23(s,2H),2.12(s,3H),1.78(s,3H),1.14(s,3H)。
实施例16
(S)-N-(5-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基苯基)氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(化合物16)
(S)-N-(5-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)acetamide(compound 16)
Figure PCTCN2022105793-appb-000058
第一步:(S)-N-(5-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基苯基)氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(化合物16)
(S)-N-(5-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)acetamide(compound 16)
将九水合硝酸铁(133mg,0.33mmol)溶于3mL水，置换氮气，之后冷却至0℃。加入选择性氟试剂(117mg,0.33mmol)和3mL乙腈，将化合物15(35mg,0.09mmol)溶于3mL乙腈加入体系，搅拌5min后分批加入硼氢化钠(40mg,1.05mmol)，保持0℃反应30min，加入1mL氨水淬灭反应，二氯甲烷甲醇(10:1)混合溶剂萃取，旋干后经HPLC制备得到化合物16(10mg，28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝411.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.55(s,1H),8.69(s,1H),8.43–8.35(m,1H),8.18–8.10(m,1H),7.78–7.73(m,1H),7.72–7.65(m,1H),7.40–7.05(m,1H),3.94(s,2H),2.12(s,3H),1.95–1.86(m,2H),1.50–1.36(m,6H),1.23(s,3H)。
实施例17
(S)-甲基-(6-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-5-二氟甲基-(3,4’-联吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯(化合物17)
(S)-methyl-(6-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-[3,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(compound 17)
Figure PCTCN2022105793-appb-000059
第一步：(5-(二氟甲基)-6-氟-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基甲酸甲酯(17a)
methyl(5-(difluoromethyl)-6-fluoro-[3,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(17a)
将中间体5(2.00g，8.85mmol)，中间体4(2.08g,10.62mmol)，Xphos PdG2(1.40g,1.78mmol,CAS:1310584-14-5)，Xphos(1.70g,3.56mmol,CAS 564483-18-7)，磷酸钾(22.00g, 103.77mmol)加入封管，加入100mL四氢呋喃并置换氮气，将体系升至80℃反应16h，硅胶拌样，柱层析分离得到化合物17a(2.30g,87.44％)。
LC-MS(ESI):m/z＝298.1[M+H] +。
第二步：甲基(S)-(6-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-5-(二氟甲基)-(3,4'-联吡啶)-2'-基)氨基甲酸酯(化合物17)
methyl(S)-(6-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-[3,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(compound 17)
将化合物17a(2.30g,7.74mmol)，中间体3(840mg,6.50mmol)和20mL叔丁醇钾(1M in THF)加入封管，置换氮气后将体系升温至80℃，反应16h。硅胶拌样，柱层析分离得粗品，经制备分离纯化后得到目标化合物17(190mg,7.31％)。
LC-MS(ESI):m/z＝407.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.29(s,1H),8.69(s,1H),8.35(d,1H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.44(dd,1H),7.41–7.14(m,1H),4.85(s,1H),4.71(s,1H),4.13(s,2H),3.71(s,3H),2.22(s,2H),1.79(s,3H),1.12(s,3H)。
实施例18
(S)-甲基-(6-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-5-二氟甲基-(3,4’-联吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯(化合物18)
(S)-methyl-(6-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-5-(difluoromethyl)-[3,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(compound 18)
Figure PCTCN2022105793-appb-000060
将硝酸铁(680mg，1.67mmol)溶于水(5mL)，超声5min，冷却至0℃，再加入选择性氟试剂(590mg，1.67mmol)的5mL乙腈溶液，再加入化合物17(170mg,0.42mmol)的5mL乙腈溶液，再分批加入硼氢化钠(210mg，5.45mmol)，反应1h，LC-MS显示原料反应完全，加水稀释后用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥浓缩后得粗品，经制备分离纯化后得到目标化合物18(80mg，44.85％)。
LC-MS(ESI):m/z＝427.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.63(s,1H),8.30(d,1H),8.22(s,1H),8.15(d,1H),7.34(dd,1H),7.22–6.94(m,1H),4.38(s,2H),3.80(s,3H),2.05–2.04(m,1H),2.00–1.99(m,1H),1.49(s,3H),1.43(s,3H),1.35(s,3H)。
实施例19
甲基(S)-(5-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)氨基甲酸酯(化合物19)
methyl(S)-(5-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(化合物19)
Figure PCTCN2022105793-appb-000061
第一步：甲基(S)-(5-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)氨基甲酸酯(化合物19)
methyl(S)-(5-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(化合物19)
将九水合硝酸铁(324mg,0.8mmol)溶于7mL水，置换氮气，之后冷却至0℃。加入选择性氟试剂(284mg,0.8mmol)和7mL乙腈，将化合物9(81mg,0.2mmol)溶于7mL乙腈加入体系，搅拌5min后分批加入硼氢化钠(100mg,2.6mmol)，保持0℃反应30min，加入2.5mL氨水淬灭反应，二氯甲烷：甲醇(10:1)混合溶剂萃取，旋干后经HPLC制备得到化合物19(9mg，11％)。
LC-MS(ESI):m/z＝427.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.25(s,1H),8.49(s,1H),8.38–8.33(m,1H),8.19–8.13(m,1H),7.78–7.72(m,1H),7.68–7.64(m,1H),7.38–7.09(m,1H),3.94(s,2H),3.71(s,3H),1.95–1.86(m,2H),1.50–1.37(m,6H),1.23(s,3H)。
实施例20
(S)-甲基-(5-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-4-二氟甲基-(2,4’-联吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯(化合物20)
methyl(S)-(5-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-4-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(compound 20)
Figure PCTCN2022105793-appb-000062
将九水合硝酸铁(180mg，0.44mmol)溶于水(3mL)，超声5min，冷却至0℃，再加入选择性氟试剂(157mg，0.44mmol)的3mL乙腈溶液，再加入化合物11(45mg,0.11mmol) 的3mL乙腈溶液，再分批加入硼氢化钠(55mg，1.44mmol)，反应1h，LC-MS显示原料反应完全，加水稀释后用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥浓缩后得粗品，经制备分离纯化后得到化合物20(2.4mg，5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝427.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.58(s,1H),8.49(s,1H),8.33(d,1H),8.06(s,1H),7.66(d,1H),7.31–7.04(m,1H),4.17(s,2H),3.80(s,3H),2.07(d,1H),2.02(d,1H),1.50(s,3H),1.44(s,3H),1.38(s,3H)。
实施例21
(S)-甲基-(5-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基-(2,4’-联吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯(化合物21)
Methyl(S)-(5-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-6-methyl-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(compound 21)
Figure PCTCN2022105793-appb-000063
将九水合硝酸铁(88mg，0.22mmol)溶于水(2mL)，超声5min，冷却至0℃，再加入选择性氟试剂(76mg，0.22mmol)的2mL乙腈溶液，再加入化合物10(20mg,0.05mmol)的2mL乙腈溶液，再分批加入硼氢化钠(30mg，0.79mmol)，反应1h，LC-MS显示原料反应完全，加水稀释后用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥浓缩后得粗品，经制备分离纯化后得到化合物21(10mg，47％)。
LC-MS(ESI):m/z＝391.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(s,1H),8.27(d,1H),7.76(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),3.98(s,2H),3.80(s,3H),2.57(s,3H),2.09(s,1H),2.04(s,1H),1.50(d,3H),1.45(d,3H),1.40(s,3H)。
实施例22
1-(((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)甲基)环戊基-1-胺(化合物22)
1-(((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)methyl)cyclopentan-1-amine(compound 22)
Figure PCTCN2022105793-appb-000064
第一步：1-(((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)甲基)环戊基-1-胺(化合物22)
1-(((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)methyl)cyclopentan-1-amine(compound 22)
将化合物22a(50mg，0.15mmol,合成参考WO2017059085)，1-氨基-1-羟基甲基环戊烷(26mg，0.22mmol)和叔丁醇钾(50mg，0.45mmol)溶于THF(5mL)70℃反应10小时，LC-MS显示反应完全，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物22(20mg，36％)。
LC-MS(ESI):m/z＝370.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.46(m,1H),8.34(s,1H),8.24(d,1H),8.16(s,2H),7.89(d,1H),7.51(t,1H),7.05(t,1H),4.25(s,2H),2.08–1.55(m,8H)。
实施例23
(S)-5-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)苯甲酰胺(化合物23)
(S)-5-(2-acetamidopyridin-4-yl)-2-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)benzamide
Figure PCTCN2022105793-appb-000065
第一步：(S)-5-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)苯甲酰胺(化合物23)
(S)-5-(2-acetamidopyridin-4-yl)-2-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)benzamide
将化合物5(100mg，0.27mmol)，碳酸钾(110mg，0.81mmol)，37％双氧水(50mg，0.54mmol)，二甲基亚砜(21mg，0.27mmol)溶于甲醇(5mL)中，室温反应3小时，C-18反相柱层析纯化(乙腈：水＝40：60)，得到化合物23(50mg，48％)。
LC-MS(ESI):m/z＝383.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.52(s,1H),8.37(s,1H),8.33-8.10(m,2H),8.04(s,1H),7.83(d,1H),7.67(s,1H),7.38-7.26(m,2H),4.87(s,1H),4.72(s,1H),3.90(s,2H),2.21(d,2H),2.12(s,3H),1.79(s,3H),1.14(s,3H)。
实施例24
(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)-3,3-二氟环丁基-1-甲酰胺(化合物24)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-3,3-dif luorocyclobutane-1-carboxamide(compound 24)
Figure PCTCN2022105793-appb-000066
第一步：N-(4-溴吡啶-2-基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(24a)
N-(4-bromopyridin-2-yl)-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamide(24a)
将3,3-二氟环丁烷-1-羧酸(790mg，5.78mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将草酰氯(810mg，6.36mmol)用二氯甲烷(10mL)稀释后，缓慢滴加到反应液中，反应2小时，浓缩后，用二氯甲烷(10mL)稀释滴加到化合物4A(1g，5.78mmol)和三乙胺(0.88g，8.67mmol)和二氯甲烷(10mL)溶液，室温反应2小时，分别用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗，再用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物24a(1.2g，74％)。
LC-MS(ESI):m/z＝292.1[M+H] +。
第二步：(2-(3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)硼酸(24b)
(2-(3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamido)pyridin-4-yl)boronic acid(24b)
将化合物24a(2g，7.2mmol)，联硼酸频那醇酯(2.2g，8.6mmol)和乙酸钾(14g，14mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，氮气保护，再加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.5g，0.72mmol)氮气保护，反应加热到100℃反应16小时，LC-MS显示反应完全，浓缩，再加入水，有固体析出，过滤，得水相，浓缩，得到粗品化合物24b(3g)。
LC-MS(ESI):m/z＝257.1[M+H] +。
第三步：(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)-3,3-二氟环丁基-1-甲酰胺(化合物24)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamide(compound 24)
将化合物5b(200mg，0.64mmol)，化合物24b(16mg，0.64mmol)和碳酸钾(88mg，0.64mmol)溶于水(2mL)和1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护，再加入Xphos PdG2(50mg，0.064mmol)氮气保护，加热到80℃，反应5小时，浓缩，过柱纯化得到(DCM:MeOH＝10：1)粗品，C-18反相柱层析纯化(乙腈：水＝30：70)得到化合物24(110mg，39％)。
LC-MS(ESI):m/z＝441.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.79(s,1H),8.40(d,2H),8.21-8.15(m,3H),8.08(d,1H),7.49(d,2H),5.04(s,1H),4.91(s,1H),4.28-4.17(m,2H),3.33–3.22(m,1H),2.86–2.75(m,4H),2.62(d,1H),2.43(d,1H),1.81(s,3H),1.40(s,3H)。
实施例25
(1R,2R)-N-(4-(4-(((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-稀-1-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物25)
(1R,2R)-N-(4-(4-(((S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide(compound 25)
Figure PCTCN2022105793-appb-000067
第一步：(1R,2R)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(25b)
(1R,2R)-N-(4-bromopyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide(25b)
将(1R,2R)-2-氟-环丙甲酸(3.00g,28.82mmol)加入到二氯甲烷(40mL)中，氮气置换后，加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。将草酰氯(4.02g,31.70mmol)用二氯甲烷(5mL)稀释。室温下，将稀释后的草酰氯二氯甲烷溶液缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后室温搅拌过夜。待反应完成后，将反应液浓缩至干，加入无水二氯甲烷(10mL)，制备成待用反应液1；将原料4A用二氯甲烷(40mL)溶解，并加入吡啶(3.42g，43.23mmol)，氮气保护下搅拌15min，温控在10-20℃缓慢滴加待用反应液1，滴加完毕后搅拌1小时。反应完成后加入水(50mL)，饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，并用二氯甲烷(50mL)萃取水相，合并有机层，以无水硫酸钠干燥，滤液旋干硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝99:1-2:1)，得标题化合物25b(5.20g,69％)。
LC-MS(ESI):m/z＝261.0[M+H] +。
第二步：(2-((1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)硼酸(25c)
(2-((1R,2R)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)pyridin-4-yl)boronic acid(25c)
依次将25b(1.00g,3.86mmol)，KOAc(1.14g,11.58mmol)，联硼酸频那醇酯(1.47g,5.79mmol)加入到二氧六环(50mL)和水(10mL)混合溶液中，氮气置换后，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.14g,0.19mmol)，再次氮气置换后，保温80℃反应3小时，LC-MS监控。待反应完成后冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，加入水(200mL)超声15min，过滤， 滤液浓缩至干，加入二氧六环(200mL)超声15min后过滤，滤液浓缩至干，得标题化合物25c(0.75g,86.74％)。
LC-MS(ESI):m/z＝225.1[M+H] +。
第三步:(1R,2R)-N-(4-(4-(((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-稀-1-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物25)
(1R,2R)-N-(4-(4-(((S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide(compound 25)
依次将5b(391mg,1.26mmol)，25c(0.42g,1.89mmol)，碳酸钾(0.35g,2.52mmol)加入到二氧六环(50mL)和水(10mL)混合溶液中，氮气置换后，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.01g,0.13mmol)，再次氮气置换后，保温80℃反应5小时。反应完成后过滤，浓缩，残余物经反相柱(C18spherical 20-35nm 100A 120g；水：乙腈(v/v)＝99:5-2:1)分离纯化得化合物25(160mg,31.06％)。
LC-MS(ESI):m/z＝409.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.92(s,1H),8.40–8.35(m,2H),8.13–8.00(m,2H),7.46–7.37(m,2H),5.05–5.00(m,1H),4.86–4.71(m,3H),3.89(s,2H),2.24(s,3H),1.82–1.60(m,5H),1.15(s,4H)。
实施例26
(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-3-环丙基-2-甲基丙-2-胺(化合物26)
(S)-1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-3-cyclopropyl-2-methylpropan-2-amine(compound 26)
Figure PCTCN2022105793-appb-000068
第一步：1-环丙基-3-羟基丙烷-2-酮(26b)
1-cyclopropyl-3-hydroxypropan-2-one(26b)
将26a(2.5g，21.1mmol)和三(三甲基硅氧基)乙烯(13.6g,46.4mmol)依次加入到封管 中，氮气吹2分钟，后置于80℃下反应12小时，后冷却至室温，加入2M盐酸30毫升和30毫升THF，置于80度下反应2小时，后用EA萃取两次，有机相分别用饱和碳酸氢钠和水各洗一次，无水硫酸钠干燥后浓缩,得到标题化合物26b，淡黄色油状物(1.0g,41％)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝115.1[M+H] +。
第二步：1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-环丙基丙-2-酮(26c)
1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-3-cyclopropylpropan-2-one(26c)
将26b(1.5g，13.1mmol)用DCM(30mL)溶于单口瓶中，后加入TEA(3.99g，39.4mmol)和DMAP(0.16g，1.31mmol)，最后加入TBDPSCl(4.33g,15.8mmol)，室温下搅拌过夜，反应完毕后，水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(PE:EA＝30:1)得到化合物26c，无色油状物(1.9g,41％)。
LC-MS(ESI):m/z＝353.2[M+H] +。
第三步：(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-环丙基丙烷-2-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26d)
(S)-N-(1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-3-cyclopropylpropan-2-ylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide(26d)
将26c(1.9g，5.39mmol)用THF(30mL)溶于单口瓶中，后加入S-叔丁基亚磺酰胺(0.80g，6.47mmol)，最后加入Ti(OiPr) 4(4.6g，16.17mmol)，氮气置换3次，置于80℃下反应20小时。反应完毕后，加入饱和食盐水淬灭，后用乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到标题化合物26d，黄油状物(1.0g,40％)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝456.2[M+H] +。
第四步：N-((S)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-环丙基-2-甲基丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26e)
N-((S)-1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-3-cyclopropyl-2-methylpropan-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide(26e)
将甲基溴化镁(1.31g，11mmol)溶于DCM(20mL)中，并置于0℃下搅拌，后将26d(1.0g，2.19mmol)的DCM溶液滴加至反应瓶中，并在该温度下反应3小时。反应完毕后加入大量水淬灭，后用DCM萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后脱溶，最后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到化合物26e，无色油状物(0.6g,58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝472.2[M+H] +。
第五步：(S)-2-氨基-3-环丙基-2-甲基丙-1-醇(26f)
(S)-2-amino-3-cyclopropyl-2-methylpropan-1-ol(26f)
将26e(0.6g，1.27mmol)溶于二氧六环(5mL)中，再加入浓盐酸(5mL)，后将反应置于100℃下反应5小时。反应完毕后，用氨甲醇溶液将反应调至碱性，之后将溶剂全部旋除，最后经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物26f，无色油状物(80mg,48％)。
LC-MS(ESI):m/z＝130.1[M+H] +。
第六步：(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-3-环丙基-2-甲基丙-2-胺(化合物26)
(S)-1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-3-cyclopropyl-2-methylpropan-2-amine(compound 26)
将26f(80.0mg，0.62mmol)加入到封管中，加入THF(10mL)，最后依次加入22a(230.0mg，0.83mmol)和叔丁醇钾(208.3mg，1.86mmol)，并用氮气吹2分钟，置于80℃下反应4小时。反应完毕，旋除THF后加入50毫升水，用50毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)得到标题化合物26(28mg，11％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(d,1H),8.20(s,1H),8.01(d,1H),7.94(d,1H),7.44(d,1H),7.02–6.57(m,2H),4.03(q,2H),1.64–1.36(m,2H),1.36(s,3H),0.75–0.70(m,1H),0.53–0.48(m,2H),0.15–0.08(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝384.2[M+H] +。
实施例27
甲基(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-3-烯-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)氨基甲酸酯(化合物27)
methyl(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-3-en-1-yl)oxy)-4-(trifluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate
Figure PCTCN2022105793-appb-000069
第一步：叔丁基(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(27b)
tert-butyl(1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamate
将27a(10g，95.11mmol)溶于125mL(MeOH:THF＝100:25)中，加入二叔丁基二碳酸酯(31.14g，142.67mmol)，同时在冰浴中冷却至0℃。通过搅拌添加碳酸氢钠(15.98g，190.22mmol)。搅拌后，转移至室温反应12小时，TLC跟踪检测。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得粗品，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离出18g标题化合物27b，产率为92％。
LC-MS(ESI):m/z＝150.2[M+H-tBu] +。
第二步：叔丁基N-(1-[(叔丁基二苯基硅基)氧基]-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(27c)
tert-butyl N-(1-[(tert-butyldiphenylsilyl)oxy]-3-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamate
将化合物27b(18g，87.69mmol)，咪唑(5.98g，87.69mmol)溶于DMF(200mL)，降温至0℃，缓慢加入TBDPSCl(20.46mL，78.92mmol)，室温搅拌过夜。加水，EA萃取分液，有机相依次用水，饱和食盐水分液洗涤，有机相干燥浓缩，旋干得粗品，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物27c(20g,51％)。
LC-MS(ESI):m/z＝444.3[M+H] +。
第三步：叔丁基(1-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-甲基-3-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(27d)
tert-butyl(1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-methyl-3-oxopropan-2-yl)carbamate
将化合物27c(20g，45mmol)溶于丙酮(400mL)，加入IBX(19g，67.62mmol)，60℃搅拌过夜。冷却至室温，抽滤，EA洗涤，滤液浓缩旋干，得到化合物27d(18g,90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝344.1[M+H-Boc] +。
第四步：叔丁基(1-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,4-二甲基戊-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(27f)
tert-butyl(1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,4-dimethylpent-3-en-2-yl)carbamate
将化合物27e(14.1g，32.61mmol)溶于THF(100mL)，氮气保护，降温至0℃，加入正丁基锂(1.6M，20.37mL)，0℃搅拌5分钟，降温至-78℃，加入化合物27d(6g，13.59mmol)的30mL THF溶液。-78℃反应30分钟，转移到冰水浴，继续反应1小时。饱和NH 4Cl淬灭反应，EA萃取分液，有机相干燥浓缩，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物27f的粗产物0.5g。
LC-MS(ESI):m/z＝468.2[M+H] +。
第五步：叔丁基(1-羟基-2,4-二甲基戊-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(27g)
tert-butyl(1-hydroxy-2,4-dimethylpent-3-en-2-yl)carbamate
将化合物27f(0.5g,1.07mmol)溶于THF(5mL)中，加入TBAF(1M,2mL)，室温搅拌过夜，浓缩旋干，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物27g(170mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝174.2[M+H-tBu] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.25(m,1H),4.87(s,1H),3.78(d,1H),3.52(d,1H),1.78(d,3H),1.73(d,3H),1.43(s,9H),1.38(s,3H)。
第六步：叔丁基(1-((2'-((甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-3-烯-2-基)氨基甲酸酯(27h)
tert-butyl(1-((2'-((methoxycarbonyl)amino)-4-(trifluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-3-en-2-yl)carbamate
将化合物9a(84mg,0.27mmol)与1M叔丁醇钾的THF溶液0.4mL室温下搅拌5min，加入化合物27g(61mg，0.26mmol)，置换氮气后升至80℃搅拌过夜。反应完毕后浓缩，粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到标化合物27h(23mg，17％)。
LC-MS(ESI):m/z＝525.2[M+H] +。
第七步：甲基(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-3-烯-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)氨基甲酸酯(化合物27)
methyl(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-3-en-1-yl)oxy)-4-(trifluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate
将合物27h(23mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入TFA(0.3mL)，室温搅拌1小时。浓缩旋干，HPLC纯化，得到标题化合物27(5mg，27％)。
LC-MS(ESI):m/z＝425.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.79(s,1H),8.54(s,1H),8.35(d,1H),8.17(s,1H),7.68(dd,1H),5.36(s,1H),4.53(d,1H),4.44(d,1H),3.80(s,3H),1.89(d,3H),1.87(d,3H),1.72(s,3H)。
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-62.71。
实施例28
N-(4-(4-(((2S)-2-氨基-4,5-二羟基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物28)
N-(4-(4-(((2S)-2-amino-4,5-dihydroxy-2,4-dimethylpentyl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)acetamide(compound 28)
Figure PCTCN2022105793-appb-000070
第一步：N-(4-(4-(((2S)-2-氨基-4,5-二羟基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)乙酰胺化合物(28)
N-(4-(4-(((2S)-2-amino-4,5-dihydroxy-2,4-dimethylpentyl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)acetamide
将化合物5(100mg，0.27mmol)，二水合锇酸钾(10mg，0.027mmol)，N-甲基吗啉氧化物(95mg，0.81mmol)溶于水(1mL)和丙酮(3mL)中，室温反应3小时，C-18反相柱层析纯化(乙腈：水＝40：60)，得到化合物28(50mg，46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝399.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.55(s,1H),8.37–8.32(m,2H),8.12(d,1H),7.98(d,1H),7.45–7.36(m,2H),4.87–4.83(m,1H),4.71(s,1H),3.88(s,2H),2.23(s,2H),2.12(s,3H),1.79(s,3H),1.54(s,2H),1.14(s,3H)。
实施例29和30
(1R)-N-(4-(4-{[(2S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基]氧基}-3-氰基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺和(1S)-N-(4-(4-{[(2S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基]氧基}-3-氰基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物29和化合物30)
(1R)-N-(4-(4-{[(2S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl]oxy}-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide and(1S)-N-(4-(4-{[(2S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl]oxy}-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide(compound 29and compound 30)
Figure PCTCN2022105793-appb-000071
第一步：N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(29b)
N-(4-bromopyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide(29b)
依次将4A(2.00g,11.56mmol)，2,2-二氟-环丙甲酸(1.41g,11.56mmol)，N-甲基咪唑 (1.90g，23.12mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(3.89g,13.87mmol)加入到二氯甲烷(50mL)，氮气置换后，室温搅拌过夜。反应完成后加入水(50mL)，饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，并用二氯甲烷(50mL)萃取水相，合并有机层，以无水硫酸钠干燥，滤液旋干硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝99:1-2:1)，得中间体29b(5.20g,69％)。
LC-MS(ESI):m/z＝277.0[M+H] +。
第二步：(2-(2,2-二氟环丙烷酰胺基)吡啶-4-基)硼酸(29c)
(2-(2,2-difluorocyclopropaneamido)pyridin-4-yl)boronic acid(29c)
依次将29b(800mg,2.89mmol)，乙酸钾(850mg,8.67mmol)，联硼酸频那醇酯(1.10g,4.33mmol)加入到二氧六环(50mL)和水(10mL)混合溶液中，氮气置换后，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.11g,0.14mmol)，再次氮气置换后，保温80℃反应3小时，LC-MS监控。待反应完成后冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，加入乙腈(200mL)超声15min后过滤，滤液浓缩至干，得中间体29c(0.5g,71％)。
LC-MS(ESI):m/z＝243.1[M+H] +。
第三步:N-(4-(4-((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-氰基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(29d)
N-(4-(4-(((S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide(compound 29d)
依次将5b(500mg,1.61mmol)，29c(0.97g,4.03mmol)，碳酸钾(0.67g,4.83mmol)加入到二氧六环(100mL)和水(20mL)混合溶液中，氮气置换后，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.01g,0.13mmol)，再次氮气置换后，保温80℃反应5小时。反应完成后过滤浓缩，残余物经反相柱(C18spherical 20-35nm 100A 120g；水:乙腈(v/v)＝99:5-2:1)分离纯化得化合物29d(420mg,61.17％)。
LC-MS(ESI):m/z＝427.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),8.46–8.25(m,2H),8.14(m,1H),8.01(m,1H),7.50(m,1H),7.37(m,1H),4.86(m,1H),4.70(m,1H),3.89(s,2H),3.14–2.92(m,1H),2.23(s,2H),2.15–1.93(m,2H),1.70(m,5H),1.15(s,3H)。
手性制备
将29d(420mg)经手性拆分得到两个异构体分别为：P 1(151mg，保留时间：1.264分钟，设定为化合物29)和P 2(150mg，保留时间：2.080分钟,设定为化合物30)。
制备方法:
仪器:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；柱:ChiralPak IC,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A,CO 2B,乙醇(0.1％NH 3·H 2O)；梯度:35％B梯度洗脱；流速:80mL/min；柱温:38℃；波长: 220nm；循环时间:5.5min；样品制备:样品浓度11.25mg/mL，二氯甲烷/甲醇溶液；进样:每次1ml。分离后，通过旋转蒸发仪浴温40℃下干燥馏分分别得到所需异构体。
实施例31和32
(S)-(5-(2-氨基-3-环丙基-2-甲基丙氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)氨基甲酸甲酯和(R)-(5-(2-氨基-3-环丙基-2-甲基丙氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)氨基甲酸甲酯(化合物31和化合物32)
Methyl(S)-(5-(2-amino-3-cyclopropyl-2-methylpropoxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate and methyl(R)-(5-(2-amino-3-cyclopropyl-2-methylpropoxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(compound 31 and compound 32)
Figure PCTCN2022105793-appb-000072
第一步：N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-环丙基丙烷-2-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31a)
N-(1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-3-cyclopropylpropan-2-ylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide(31a)
将26c(1.9g，5.39mmol)用THF(30mL)溶于单口瓶中,后加入叔丁基亚磺酰胺(0.80g，6.47mmol)，最后加入Ti(Oi-Pr) 4(4.6g，16.17mmol)，氮气置换3次，置于80℃下反应20小时。反应完毕后，加入饱和食盐水淬灭，后用乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到标题化合物31a，黄油状物(1.0g,40％)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝456.2[M+H] +。
第二步：N-(-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-环丙基-2-甲基丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31b)
N-(-1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-3-cyclopropyl-2-methylpropan-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide(31b)
将甲基溴化镁(1.31g，11mmol)溶于DCM(20mL)中，并置于0℃下搅拌，后将31a(1.0g，2.19mmol)的DCM溶液滴加至反应瓶中，并在该温度下反应3小时。反应完毕后加入水淬灭，后用DCM萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后脱溶，最后硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到化合物31b，无色油状物(0.6g,58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝472.2[M+H] +。
第三步：2-氨基-3-环丙基-2-甲基丙-1-醇(31c)
2-amino-3-cyclopropyl-2-methylpropan-1-ol(31c)
将31b(0.6g，1.27mmol)溶于二氧六环(5mL)中，再加入浓盐酸(5mL)，将反应置于100℃下反应5小时。反应完毕后，用氨甲醇溶液将反应调至碱性，之后将溶剂全部旋除，最后经硅胶柱层析分离(DCM：甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物31c，无色油状物(80mg,48.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝130.1[M+H] +。
第四步：(5-(2-氨基-3-环丙基-2-甲基丙氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-2'-基)氨基甲酸甲酯(31d)
methyl(5-(2-amino-3-cyclopropyl-2-methylpropoxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(31d)
将31c(80.0mg，0.62mmol)加入到封管中，加入THF(10mL)，依次加入9a(221.0mg，0.74mmol)和叔丁醇钾(208.3mg，1.86mmol)，并用氮气吹2分钟，置于80℃下反应4小时。反应完毕，旋除THF后加入50毫升水，用50毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后脱溶，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)得到标题化合物31d(140mg,55.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.53(s,1H),8.36(m,1H),7.95(m,1H),7.71(d,1H),7.39(d,1H),6.84(t,1H),3.95(q,2H),3.85(s,3H),1.60–1.47(m,2H),1.31(s,3H),0.77–0.70(m,1H),0.53–0.48(m,2H),0.15–0.08(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝407.2[M+H] +。
手性制备
将31d(140mg)经手性拆分得到两个异构体分别为：P 1(60mg，保留时间：1.847分钟，设定为化合物31)和P 2(60mg，保留时间：2.203分钟,设定为化合物32)。
制备方法:
仪器:Waters 150 MGM；柱:Chiralpak Column；流动相:A,CO 2,B,IPA(0.1％NH 3·H 2O)；梯度:40％B梯度洗脱；流速:80mL/min；柱温:35℃；波长:220nm；循环时间:7.6min；样品制备:样品浓度6.0mg/mL，乙腈溶液；进样:每次2.5ml。分离后，在 浴温30℃下通过旋转蒸发器干燥馏分，得到P 1和P 2。然后在-80℃下通过冻干机干燥溶剂得到P 1和P 2。
生物测试
1、体外AAK1酶活检测实验
将浓度为10mM的化合物储备液(溶于DMSO)用DMSO稀释至0.2mM后，用DMSO以5倍稀释，获得10个浓度的化合物溶液，再用1×激酶反应缓冲液(含40mM Tris、20mM MgCl 2、0.1％BSA与0.5mM DTT)将各浓度化合物稀释50倍备用。用1×激酶反应缓冲液将AAK1(Signalchem,Cat#A01-11G-10)稀释至终浓度的2倍(终浓度分别为30nM与28nM)，将AAK1以2μL/孔加入384孔白板中，再加入1μL/孔的化合物，用封板膜封住板子于1000rpm离心30秒，室温放置10分钟。配制4倍终浓度的ATP(Promega,Cat#V914B)与底物Micro2(GenScript,Cat#PE0890)的混合液(AAK1对应的ATP终浓度分别为15μM与5μM，Micro2的终浓度为0.1mg/mL)，向反应板中加入1μL/孔的ATP与底物混合液，用封板膜封住板子于1000rpm离心30秒，室温反应60分钟(AAK1)。转移4μL/孔ADP-Glo(Promega,Cat#V9102)到384孔板中，于1000rpm离心1分钟，25℃条件下孵育40分钟；转移8μL/孔Detection溶液到384孔板中，于1000rpm离心1分钟，25℃条件下孵育40分钟；使用Biotek多功能酶标仪读取RLU(Relative luminescence unit)信号值，并按下式计算百分抑制率：[1-(LUM 化合物-LUM 阳性对照)/(LUM 阴性对照-LUM 阳性对照)]×100。使用Graphpad 7.0软件中四参数非线性拟合方程计算IC 50值，具体结果见表1。
表1 AAK1抑制活性
化合物编号 IC 50/nM
化合物1 14.72
化合物2 9.29
化合物3 10.92
化合物5 6.37
化合物6 10.97
化合物7 13.81
化合物10 11.47
化合物11 5.74
化合物13 10.57
化合物14 12.62
化合物15 19.82
化合物16 22.26
化合物17 26.77
化合物18 9.55
化合物19 37.73
化合物20 16.06
化合物21 13.74
化合物22 32.08
化合物23 38.62
化合物24 22.46
化合物25 11.94
化合物26 11.01
化合物27 43.09
化合物28 5.96
化合物29 10.98
化合物30 9.08
化合物31 10.92
结论:本发明化合物对于AAK1受体显示出很高的抑制活性。
2、比格犬药代动力学测试
试验动物：雄性比格犬，8～11kg左右，6只/化合物，购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，12只比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。按照表2给药。
表2.给药信息
Figure PCTCN2022105793-appb-000073
注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。LX9211静脉组和灌胃组采血时间点均为:0、5、15、30min、1、2、4、6、8、10、12、24h，化合物19静脉组和灌胃组采血时间点均为:0、5、15、30min、1、2、4、6、8、10、12、24、48h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。试验结果见表3。
表3.测试化合物在比格犬血浆中的药代动力学参数
Figure PCTCN2022105793-appb-000074
-：不适用。
注:LX-9211结构为
Figure PCTCN2022105793-appb-000075
结论：结论：本发明化合物具有良好的药代动力学特征。
3、hERG钾离子通道作用测试
实验平台：电生理手动膜片钳系统
细胞系：稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系
实验方法：稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(I hERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(至少1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
数据处理：数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：
Inhibition％＝[1–(I/Io)]×100％
其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。
化合物IC 50使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom和Top分别为最小和最大抑制百分率。
实验结果：测试化合物对hERG钾通道电流抑制作用的IC 50值见表4。
表4测试化合物对hERG钾通道电流抑制
测试化合物 测试的最高浓度抑制率 IC 50(μM)
LX-9211 102.2±4.08％@40μM 1.82
化合物3 86.6±1.77％@40μM 8.75
化合物19 68.9±1.80％@40μM 24.1
4、脊神经结扎(SNL)诱导的小鼠神经痛模型
购自济南朋悦实验动物繁育有限公司的雄性C57BL/6J小鼠(8周龄)适应性饲养一周后进行模型建立，具体建立方法如下：
1)手术器械与结扎线消毒；
2)用异氟烷将小鼠麻醉，俯卧位放置在手术台上；
3)在小鼠髋骨附近剪毛备皮，沿脊柱开一约2厘米的创口；
4)沿脊柱分离筋膜，钝性分离肌肉，暴露L5横突；
5)用镊子小心咬断L5横突，暴露L5脊神经；
6)玻璃分针小心分离L5神经，使用5-0结扎线结扎L5神经；
7)缝合肌肉和皮肤，碘伏消毒；
造模后次日剔除造模不成功的小鼠(模型成功标志：小鼠后爪蜷足)。造模后每日抚摸小鼠3至5分钟，确保动物对实验人员的熟悉度，随后将小鼠放置在金属测痛架上适应40至60分钟。第3天环境适应结束后，用Von Frey纤维丝(
Figure PCTCN2022105793-appb-000076
0.16、0.4、0.6、1.0、1.4与2.0克)测试动物的给药前基线值(Ascending测试法)，每只动物测两次取平均值，每次间隔至少5分钟，将动物按基线值分组(每组10只动物)。分组后灌胃给予LX-9211(1与10mg/kg)、化合物3(1与10mg/kg)或溶媒(40％PEG-400+10％乙醇+15％吐温80+35％生理盐水)，于药后1、3与6小时测试小鼠机械痛阈值(MPT)。用GraphPad8.3.0绘制时间-MPT曲线，并进行统计学分析。
结果与结论：结果见图1。在单次给药后1、3与6小时，10mg/kg LX-9211与化合物3均有效升高了SNL造模后小鼠的疼痛阈值。10mg/kg LX-9211在药后1小时镇痛药效达 峰值，此后药效强度逐渐下降，而10mg/kg化合物3在药后3小时镇痛药效达峰值，且在1至6小时区间内药效强度趋于平稳，在药后3与6小时药效优于LX-9211。以上数据表明，化合物3的镇痛药效活性优于LX-9211。
5、小鼠脑血比测试
5.1试验动物：雄性ICR小鼠，20～25g，9只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
5.2试验设计：试验当天，18只ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表5.给药信息
Figure PCTCN2022105793-appb-000077
注：灌胃给药溶媒：40％PEG-400+10％Ethanol+15％Tween 80+35％Saline；
(Saline:生理盐水；Ethanol:乙醇；Tween 80:吐温80)
灌胃给药后分别于0.5,4,24h取全血及脑组织，全血离心后，分离血浆；脑组织用冷生理盐水冲净表面残留血液，吸干后匀浆处理。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
测试结果见表6。
表6.化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数
Figure PCTCN2022105793-appb-000078
-：不适用。
结论：本发明化合物特别是化合物3具有高的脑穿透性。

Claims (15)

  1. 一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    Figure PCTCN2022105793-appb-100001
    其中，
    X 1、X 2、X 3、X 4各自独立选自N或CR x；
    Y 1、Y 2、Y 3各自独立选自N或CR y；
    Z选自NR z或O；
    R z选自H、氘、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
    R x、R y各自独立选自H、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或羟基C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
    R 1、R 2各自独立选自H、氘、卤素、氨基、-COOH、氰基、磺酰基、氨酰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
    R 31、R 32各自独立选自H、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；或者R 31、R 32与所连接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
    R 41、R 42各自独立选自H、氘、氨基、C 1-6烷基、卤素、氰基、羟基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；
    或者R 41、R 42一起形成C 3-6环烷基或者含1个选自O、S杂原子的4-6元杂环烷基，所 述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
    R 51、R 52各自独立选自H、氘、氨基、卤素、C 1-6烷基、氰基、羟基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；
    或者R 51、R 52与连接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
    R 61、R 62、R 63各自独立选自H、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元的杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；
    或者，R 31和R 41、R 41和R 51与各自所链接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
    或者，R 41和R 61、R z和R 41与各自所链接的原子一起形成C 4-6环烷基或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
    或者，R 51和R 61、或R 61和R 62与各自所链接的碳原子一起形成C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基、或者双键，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
    或者，R 61、R 62、R 63与所链接的碳原子一起形成C 5-10桥环或C 5-11螺环，所述的桥环、螺环任选进一步被1-3个R A取代基取代；
    R A选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、或者羟基C 1-6烷基；
    条件是，当Z选自O时，
    Figure PCTCN2022105793-appb-100002
    不形成如下结构：
    Figure PCTCN2022105793-appb-100003
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，具有式(Ia)结构：
    Figure PCTCN2022105793-appb-100004
  3. 根据权利要求1-2所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
    R 1选自磺酰基、氨酰基、卤代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个R A取代基取代；
    R 2选自氰基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基或氘代C 1-3烷基；
    R A选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、氘代C 1-3烷氧基、或者羟基C 1-3烷基。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，具有式(II)结构：
    Figure PCTCN2022105793-appb-100005
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
    Z选自NR z或O；
    R z选自H、氘或C 1-4烷基；
    R 31、R 32各自独立选自H、氘、F、Cl、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；或者R 31、R 32与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4元或5元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代；
    R 41、R 42各自独立选自H、氘、氨基、C 1-4烷基、卤素、氰基、羟基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂 原子的4元、5元、或6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；或者R 41、R 42一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4元或5元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代；
    R 51、R 52各自独立选自H、氘、氨基、卤素、C 1-4烷基、氰基、羟基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4元、5元或6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；或者R 51、R 52与连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4元杂、5元或6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代；
    R 61、R 62、R 63各自独立选自H、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3元环烷基、-C 1-4烷基-4元环烷基、-C 1-4烷基-5元环烷基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4元、5元或6元杂环烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羟基C 1-4烷基；
    或者，R 31和R 41、R 41和R 51与各自所链接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4元、5元或6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代；
    或者，R 41和R 61与各自所链接的碳原子一起形成4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4元、5元或6元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代；
    或者，R z和R 41与各自所链接的碳原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的4元、5元或6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代；
    或者，R 51和R 61、或R 61和R 62与各自所链接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4元、5元或6元杂环烷基、或者双键，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个R A取代基取代；
    或者，R 61、R 62、R 63与所链接的碳原子一起形成5元双环桥环、6元双环桥环、7元双环桥环、8元双环桥环、5元螺环、6元螺环、7元螺环、8元螺环、9元螺环或10元螺环，所述的桥环、螺环任选进一步被1、2、3个选自R A取代基取代；
    R A选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、或者羟基C 1-4烷基。
  6. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前 药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
    Z选自NR z或O；
    R z选自H、氘、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    Figure PCTCN2022105793-appb-100006
    选自如下基团：
    Figure PCTCN2022105793-appb-100007
    或者，
    Figure PCTCN2022105793-appb-100008
    选自
    Figure PCTCN2022105793-appb-100009
  7. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，具有式(Ib)结构:
    Figure PCTCN2022105793-appb-100010
    R 1选自卤代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、-NHC(O)C 4-6杂环烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、氨基、氰基或羟基的取代基取代；
    R 2选自氰基、卤代C 1-3烷基或氘代C 1-3烷基；
    R 51、R 52各自独立选自H或氘；
    R 61独立选自H、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元的杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；
    R 62、R 63各自独立选自卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元的杂环烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羟基C 1-6烷基；
    或者，R 61和R 62与各自所链接的碳原子一起形成C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基、或者双键，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、氨基、氰基或羟基的取代基取代。
  8. 根据权利要求7所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
    R 1选自卤代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6环烷基、或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、氨基、氰基或e羟基的取代基取代；
    R 2选自氰基或卤代C 1-3烷基；
    R 51、R 52各自独立选自H或氘；
    R 61独立选自H、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-3烷基、或者羟基C 1-3烷基；
    R 62、R 63各自独立选自卤素、氨基、氰基、羟基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、或者羟基C 1-3烷基；
    或者，R 61和R 62与各自所链接的碳原子一起形成C 3-6环烷基或者双键，所述的环烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、氨基、氰基、羟基的取代基取代。
  9. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
    Figure PCTCN2022105793-appb-100011
    Figure PCTCN2022105793-appb-100012
  10. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
    Figure PCTCN2022105793-appb-100013
    Figure PCTCN2022105793-appb-100014
  11. 一种药物组合物，含有权利要求1-10任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  12. 根据权利要求11所述的药物组合物，包含选1-1500mg的权利要求1-10任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶和载体和/或赋形剂。
  13. 权利要求1-10任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或者权利要求11-12所述的组合物，在制备治疗AAK1介导的疾病的药物中的应用。
  14. 根据权利要求13所述的应用，所述AAK1介导的疾病为糖尿病神经痛、疱疹后遗痛。
  15. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-10任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶、或权利要求11或12所述的组合物，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选糖尿病神经痛、疱疹后遗痛。
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