CN107814785B - 雄激素受体拮抗剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(I)所示的化合物。本发明还涉及含有式(I)化合物的药物组合物以及该化合物在制备雄激素受体拮抗剂类药物中的用途。本发明的化合物或其药物组合物可以用于治疗前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、精神性厌食症、乳腺癌、痤疮或男性性功能障碍。
Figure DDA0001408207110000011

Description

雄激素受体拮抗剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及雄激素受体拮抗剂及其制备方法和用途。
背景技术
前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，在西方国家是男性最常见的恶性肿瘤，是第三大癌症导致死亡的病因。2012年我国肿瘤登记地区的前列腺癌发病率为9.92/10万，在男性恶性肿瘤中居第6位。当癌症尚未转移、处于可治愈的早期阶段，可通过手术切除或者放射性治疗而治愈。多数患者在一定时期内使用雄激素阻断疗法(androgendeprivation therapy,ADT)有效，但约40％的患者会发展成为去势抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。
雄激素受体(androgen receptor,AR)在前列腺癌的发生、发展中起着非常重要作用，研究表明去势抵抗型前列腺癌仍然依赖AR的作用。雄激素受体属于核受体超家族AR包含918个氨基酸，与其他核受体具有相似的结构和功能，它由三个重要的结构域组成，分别是DNA结合域(DNAbinding domain，DBD)、配体结合域(ligand binding domain，LBD)和氮端结合域(N-terminal doma-in，NTD)，DBD和LBD之间通过一个铰链区(Hinge)相连。存在于AR碳端的LBD是AR与配体结合的位点，决定了配体与AR结合的特异性，配体与LBD结合从而激活AR。在AR中已确定了两个转录激活功能区，即NTD结构域中的激活功能区1(activationfunction 1,AF1)和LBD结构域中高度保守的疏水口袋激活功能区2(AF2)。
男性的睾酮主要由睾丸分泌，此外肾上腺也能分泌少量。在前列腺组织中，90％的睾酮被5α-还原酶催化生成二氢睾酮(DHT)，其生物活性比睾酮更强，对前列腺的生长和发育起着重要的作用。在正常情况下，雄激素受体存在于胞质中并与热休克蛋白(Hsp 90)等结合形成稳定的适合于雄激素结合的三级结构。当内源性雄激素出现时Hsp90被释放，AR的LBD与雄激素结合后发生构象的改变，并伴随着AR的二聚化和磷酸化，导致AR被激活。由此形成的AR-雄激素复合物进入细胞核识别相应的雄激素响应元件，募集其他的共调控蛋白，并形成有活性的转录复合物，启动AR靶基因的转录。当拮抗剂能与内源性的雄激素竞争性地结合AR，但不会引起相关基因的转录以及后续的生物学效应。
几乎三分之一的CRPC患者，由于AR过度表达或者基因扩增导致AR高表达，而在过去几年的研究中已经证明去势抵抗型前列腺癌中AR信号通路依然发挥作用。因此，靶向AR信号通路仍然有重要意义。
根据化学结构的不同，可将AR抑制剂分为甾体类AR拮抗剂和非甾体类AR拮抗剂。醋酸环丙孕酮是甾体类AR拮抗剂的代表，由于该类药物的口服生物利用度和选择性较差，易产生交叉作用引起的不良反应，从而限制了其临床应用。而非甾体AR抑制剂的口服生物利用度相对较高，并且对AR有较高的选择性，因此成为研究开发抗雄激素的主要方向。
2010年以前，多西紫杉醇是对于转移性去势抵抗型前列腺癌唯一有效的治疗方法。2010年以后6个药物相继被批准用于去势抵抗的前列腺癌的治疗，包括CYP17的抑制剂阿比特龙(Abiraterone)、雄激素受体拮抗剂蒽杂鲁胺(Enzalutamide)、细胞毒性药物卡巴他赛(Cabazitaxel)以及一个疫苗(Sipuleucel-T)、一个抗体(Denosumab)。
目前，在治疗前列腺癌的药物中已上市的AR抑制剂有第一代的氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(R-bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide)和第二代的蒽杂鲁胺(enzalutamide)，均作用于AR的LDB。处于临床研究阶段的还有与蒽杂鲁胺结构极其相似的ARN509以及ORION公司研发的ODM-201等小分子抑制剂。
第一代抗雄激素对AR的亲和力低于内源性的配体DHT，长期服用会出现拮抗作用转化为激动作用的现象，从而导致病情加重。这种现象可能是由AR的某些位点突变引起的，如已经报道的T877A和W741C突变导致AR与拮抗剂作用之后转变为激活的构象。部分前列腺癌患者初期使用抗雄激素疗法有效，但若转变为去势抵抗型前列腺癌，传统的AR拮抗剂也无法继续使用，这与AR基因扩增、AR过表达以及瘤内雄激素的生物合成增加等因素有关。
2012年第二代AR抑制剂蒽杂鲁胺被FDA批准上市，它对AR的亲和力是比卡鲁胺的8倍，其IC50值为36nmol/L，较比卡鲁胺提高了3～5倍。该化合物不仅能抑制AR从胞质向细胞核的转移，阻止AR与相应DNA的结合，还能诱导癌细胞的凋亡。在去势抵抗的LNCaP细胞以及W741C突变的细胞中，比卡鲁胺会转变为激动剂从而促进细胞的生长，而蒽杂鲁胺则依然发挥拮抗作用。但是，临床研究结果显示蒽杂鲁胺有诱发癫痫的可能，发病率约0.6％。同时，目前已经发现了F876L突变的AR对蒽杂鲁胺产生耐药性。
酮康唑是一种抗真菌的药物，同时对CYP17有弱的抑制作用，并且曾经用于临床治疗前列腺癌。但是由于肝毒性和其他副作用被撤回。2011年，醋酸阿比特龙(Zytiga)被FDA批准用于既往使用多西紫杉醇治疗不佳的晚期前列腺癌患者，随后又增加其适应症可用于去势抵抗型晚期转移性列腺癌患者。Zytiga对CYPl7具有高亲和力及高选择性，相比酮康唑对CYPl7非选择性的微弱的抑制作用，其对CYPl7的抑制作用是不可逆的，且活性强、选择性高。但Zytiga的不良反应与抑制CYPl7A1有关，主要包括由糖皮质激素不足以及盐皮质激素增多引起的低钾和水钠潴留等，如关节肿胀或不适、低血钾、液体潴留等。为减轻阿比特龙的不良反应，患者需要同时服用糖皮质激素(如强的松)或者盐皮质激素的拮抗剂。需要注意的是许多甾体类皮质激素的拮抗剂均有激活雄激素受体的作用，因此不能用于前列腺患者的治疗。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体：
Figure GDA0002264839630000031
其中，Z1、Z2分别独立地选自C或者N；
环A表示苯环；
环B为杂环、苯环、芳杂环或苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环；
R1为氢、卤素、CHF2、CF3、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、芳基或杂芳基、C1～C6的环烷基、杂环基以及卤素取代的C1～C6的烷基、环烷基或杂环基；
R2为氢、氰基、硝基或5-12元的芳香碳环、芳香杂环、苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环或者C1～C6的环烷基、杂环基以及卤素取代的C1～C6的烷基、环烷基或杂环基；
R3表示无或环上的一个卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、氰基、硝基或C1～C6的环烷基、杂环基以及卤素取代的C1～C6的烷基、环烷基或杂环基；
R4为、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立的任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
R5、R6各自独立的表示无、氢、羟基、卤素、氰基、硝基、环烷基、烯基、炔基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基或芳基，其中所述C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基或芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基的基团所取代；
R5’、R6’各自独立的表示无、氢、羟基、氨基、烷基、卤素、烷氧基；
R5、R5’、R6、R6’可以分别与R4连接成环；
R5和R5’或者R6和R6’可以相互连接成环；
R7表示无、氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、环烷基、芳基、-R9C(O)R10-、-R9CO(O)R10-、-R9(O)COR10-、-R9NHC(O)R10-或者-R9C(O)NHR10-，其中所述C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、环烷基、芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、环烷基、芳基的基团所取代；
R8表示无、氢、卤素、羟基、C1～C6的烷基、环烷基、-R9C(O)R10-、-R9CO(O)R10-、-R9(O)COR10-、-R9NHC(O)R10-或者-R9C(O)NHR10-，其中所述C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基或芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、环烷基的基团所取代；
R9、R10各自独立的表示无、C1～C6的直链或者支链烷基。
进一步地，所述化合物具有如式(Ia)或式(Ib)所示的结构：
Figure GDA0002264839630000041
其中，n＝0、1或2；m＝0；
环A、环B、R1～R10如前述中所定义。
进一步地，R1选自氢、卤素、CHF2、CF3、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基、芳基或杂芳基。
进一步地，R1选自5-6元的芳基或5-6元的杂芳基。
进一步地，R2选自氰基。
进一步地，R3表示无。
进一步地，R4选自C1～C6的烷基。
进一步地，R4选自乙基。
进一步地，R5、R6各自独立地表示无或C1～C6的烷基。
进一步地，R5、R6各自独立地表示无或甲基。
进一步地，环B表示苯环、呋喃环、吡啶环、苯并吡啶环、嘧啶环、咪唑环、苯并咪唑环、吡唑环或异噁唑环。
进一步地，R7、R8各自独立地表示无或C1～C6的烷基。
进一步地，R7、R8各自独立地表示无或甲基。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure GDA0002264839630000051
本发明还提供了前述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物在制备雄激素受体拮抗剂类药物中的用途。
进一步地，所述药物是治疗前列腺癌、乳腺癌、前列腺增生、多毛症、痤疮、脱发、精神性厌食症或男性性功能障碍的药物。
进一步地，所述药物是治疗乳腺癌或前列腺癌的药物。
进一步地，所述前列腺癌为去势抵抗型前列腺癌。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了前述的药物组合物在制备雄激素受体拮抗剂类药物中的用途。
进一步地，所述药物是治疗乳腺癌或前列腺癌的药物。
进一步地，所述前列腺癌为去势抵抗型前列腺癌。
经实验证明，本发明提供的通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式和可药用的盐以及其代谢产物和代谢前体或前药以及包含所示化合物的药物组合可用于制备治疗或预防由雄激素受体和CYP17介导的病症的药物，其中由雄激素受体介导的病症选自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、精神性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍或艾滋病，优选为乳腺癌或前列腺癌。
本发明中，所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。类似的，C1～C6的烷氧基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷氧基。
本发明中，“治疗”也包括复发性(relapse)预防或阶段性(phase)预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能失常的治疗。治疗可以是对症治疗，例如抑制症状。它可以在短期内实现，在中期内调整，或者可以说是长期治疗，例如在维持疗法里面。
本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明中，“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明化合物对雄激素受体表达水平的影响。
图2为本发明化合物对雄激素受体调控的下游蛋白PSA表达水平的影响。
具体实施方式
实施例1本发明中化合物的合成
合成方案一：
Figure GDA0002264839630000071
合成方案二：
Figure GDA0002264839630000072
合成方案三：
Figure GDA0002264839630000073
其中X为卤素Cl、Br、I，当R6、R6’与A环上的氨基成环时X可为F，则A环和C环的反应可改用亲核取代反应合成。当B环为含N杂环，如咪唑、吡唑、苯并咪唑等则不需要以硼酸为底物，直接用亲核取代反应或者金属催化的偶联反应与A环相连形成C-N键。
制备得到了以下化合物：
Figure GDA0002264839630000081
Figure GDA0002264839630000091
1、化合物SKLB-C4558的合成：
Figure GDA0002264839630000092
NaH(25mg,0.625mmol)溶于干燥的DMF(3ml)，冷却至0℃，缓慢加入化合物b(50mg,0.25mmol)，搅拌30min后加入化合物a(95mg,0.5mmol)，移至室温，搅拌2h。加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝10:1)得黄绿色固体c(80mg)，收率：87.1％。
Pd(pph3)4(18.5mg,0.016mmol),3-吡啶硼酸(40mg,0.33mmol)，NaCO3(79.4mg,0.75mmol)和化合物c(60mg,0.16mmol)一并加入反应管中，然后加入H2O(0.375ml)和1,4-二氧六环(0.75ml，0.4M)抽换氮气3次，加热至90℃搅拌6h。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1)得60mg黄绿色固体d，即SKLB-C4558,产率：66.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝1.7Hz,1H),8.63–8.49(m,1H),7.92–7.80(m,1H),7.73(t,J＝13.4Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.46–7.30(m,4H),4.13(t,J＝8.3Hz,2H),3.30(t,J＝8.3Hz,2H)；MS(ESI):366.1[M+H+]。
2、化合物SKLB-C4561的合成：
合成路线同化合物SKLB-C4558，其中硼酸改为3-喹啉硼酸。得黄绿色固体70mg,收率：76.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.67(m,2H),7.64(s,1H),7.62–7.52(m,3H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),4.15(t,J＝8.3Hz,2H),3.34(t,J＝8.3Hz,2H)；MS(ESI):416.1[M+H+]。
3、化合物SKLB-C4596的合成：
Figure GDA0002264839630000101
化合物e(1.05g,5mmol)溶于甲醇(14ml)加入盐酸羟胺(1.4g,20mmol)，回流1h，真空浓缩，加二氯甲烷和50％NaHCO3搅拌20min，有机层干燥、浓缩得白色固体，收率：99％。将得到白色固体(5mmol)全部溶于二氯甲烷(30ml)，冷至0℃，缓慢加入AlH(Bu-i)2(20ml,30mmol,1.5M in toluene)，搅拌30min，加毕，移至室温，搅拌过夜。冰浴条件下加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝3:1)得600mg淡黄色固体f,收率：56.6％。
NaH(189.1mg,1mmol)溶于干燥的DMF(2ml)，冷却至0℃，缓慢加入化合物b(106mg,0.5mmol)，搅拌30min后加入4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(189.1mg,1mmol)，移至室温，搅拌2h。加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝10:1)得淡黄色固体g(50mg)，收率：26.2％。
Pd(pph3)4(30mg,0.026mmol),(1-甲基-1H-吡唑-3)-硼酸(108.2mg,0.52mmol)，NaCO3(82.6mg,0.78mmol)和化合物g(100mg,0.26mmol)一并加入反应管中，然后加入H2O(0.39ml)和1,4-二氧六环(0.65ml，0.4M)抽换氮气3次，加热至90℃搅拌6h。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1)得77mg淡黄绿色固体h，即SKLB-C4596,产率：77.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.24(d,J＝1.7Hz,1H),3.73(s,3H),3.69(t,J＝6.5Hz,2H),2.58–2.43(m,2H),2.07–1.91(m,2H)；MS(ESI):383.1[M+H+]。
4、化合物SKLB-C4567的合成：
Figure GDA0002264839630000111
化合物物i(263.5mg,1mmol)，3-溴苯胺(172mg,1mmol)，碳酸铯(814.5mg,2.5mmol)，Pd2(dba)3(45.8mg,0.05mmol)，213697-53-1(31.5mg,0.08mmol)置于烧瓶中，加入乙腈(6ml)，抽换氮气3次，回流2h。冷至室温，减压浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝10:1)得220mg淡黄色固体j，产率：72％。
化合物j(110mg,0.35mmol)溶于干燥的DMF(4ml)，冰浴条件下加入NaH(35mg,0.875mmol)，搅拌30min后加入溴乙烷(76.3mg,0.7mmol)，加毕，移至室温，继续搅拌5h。冰浴条件下加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝10:1)得90mg淡黄绿色固体k，产率：77％。
Pd(pph3)4(30mg,0.026mmol)，苯硼酸(63.4mg,0.52mmol)，NaCO3(82.6mg,0.78mmol)和化合物k(87mg,0.26mmol)一并加入反应管中，然后加入H2O(0.39ml)和1,4-二氧六环(0.65ml，0.4M)抽换氮气3次，加热至90℃搅拌6h。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1)得60mg淡黄色固体,即SKLB-C4567，产率：69.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.34(m,9H),7.21–7.10(m,1H),6.72(t,J＝3.1Hz,1H),6.56(dt,J＝6.8,3.4Hz,1H),3.81(dq,J＝14.2,7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):355.0[M+Na+]。
5、化合物SKLB-C4570的合成：
合成路线同化合物SKLB-C4567，反应物3-溴苯胺改为5-溴-2甲基苯胺，苯硼酸改为3-喹啉硼酸，得白色固体84mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.67(m,2H),7.64(s,1H),7.62–7.52(m,3H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),4.15(t,J＝8.3Hz,2H),3.34(t,J＝8.3Hz,2H)；MS(ESI):398.1[M+H+]。
6、化合物SKLB-C4579的合成：
合成路线同化合物SKLB-C4567，反应物3-溴苯胺改为5-溴-2甲基苯胺，苯硼酸改为3-呋喃硼酸，得白色粘稠状物35mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.55–7.46(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.36(s,1H),7.34(s,1H),7.19(d,J＝1.5Hz,1H),6.72–6.63(m,1H),6.53(s,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(s,2H),2.10(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):337.1[M+H+]。
7、化合物SKLB-C4604的合成：
合成路线同化合物SKLB-C4567，反应物3-溴苯胺改为3-溴-4-甲基苯胺，苯硼酸改为3,5-二甲基-异恶唑硼酸，得白色固体40mg，收率：47.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J＝9.1Hz,2H),7.13(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.95(d,J＝16.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.75(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.25(t,J＝7.1,3.8Hzz,3H)；MS(ESI):388.1[M+Na+]。
8、化合物SKLB-C4582的合成：
Figure GDA0002264839630000121
化合物i(1054mg,4mmol)，5-溴-2甲基苯胺(744mg,4mmol)，碳酸铯(3.25g,10mmol)，Pd2(dba)3(183.2mg,0.2mmol)，213697-53-1(126mg,0.32mmol)置于烧瓶中，加入乙腈(24ml)，抽换氮气3次，回流5h。冷至室温，减压浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝10:1)得750mg淡黄色固体n，产率：59％。
化合物n(650mg,2mmol)溶于干燥的DMF(15ml),冰浴条件下加入NaH(200mg,5mmol)，搅拌30min后加入溴乙烷(436mg,4mmol)，加毕，移至室温，继续搅拌5h。冰浴条件下加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝10:1)得600mg淡黄绿色固体o，产率：89.5％。
干燥的DMF(1ml)加到苯并咪唑(31mg,0.27mmol)，碳酸铯(130.3mg,0.4mmol),CuI(8.76mg,0.046mmol)和化合物o(70mg,0.2mmol)的混合物中，加热至120℃，搅拌40h。冷却后加二氯甲烷稀释，水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1)，旋干后用乙醚洗2次，得30mg白色固体p，即化合物SKLB-C4582产率：38.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.88(dd,J＝6.2,2.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),6.59(d,J＝1.7Hz,1H),6.50–6.34(m,1H),3.75(d,J＝6.7Hz,2H),2.21(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):387.1[M+H+]。
9、化合物SKLB-C4583的合成：
Figure GDA0002264839630000131
化合物o的合成方法同化合物SKLB-C4582。
NaH(32mg,0.8mmol),吡唑(54.4mg,0.8mmol)和干燥的DMSO(1ml)置于圆底烧瓶中，室温搅拌30min。加入CuI(7.6mg,0.04mmol)和化合物o(140mg,0.4mmol)，加热至120℃，搅拌24h。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1)得150mg黄色粘稠状物，再用C18键合硅胶柱进一步纯化，乙腈-水梯度洗脱(2％-95％)，浓缩得淡黄色粘稠状物80mg，即化合物SKLB-C4583，收率：59％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝2.5Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.55–6.44(m,1H),6.30(d,J＝7.5Hz,1H),3.72(s,2H),2.07(s,3H),1.27(t,J＝6.6Hz,3H)；MS(ESI):337.1[M+H+]。
10、化合物SKLB-C4590的合成：
Figure GDA0002264839630000132
化合物的o的合成方法同化合物SKLB-C4582。
干燥的DMF(1ml)加到吡唑(35mg,0.52mmol)，碳酸铯(260.6mg,0.8mmol)，CuI(17.5mg,0.09mmol)和化合物o(140mg,0.4mmol)的混合物中，加热至180℃，搅拌40h。冷却后加yisuanyiz稀释，水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1)，得50mg白色固体，即化合物SKLB-C4590，产率：34％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.93–7.88(m,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.55(d,J＝2.3Hz,1H),7.44(d,J＝3.5Hz,1H),7.42(d,J＝3.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.51–6.43(m,2H),6.37(d,J＝7.9Hz,1H),3.79(s,2H),2.15(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI):391.1[M+Na+]。
11、化合物SKLB-C4573的合成：
Figure GDA0002264839630000141
化合物O的合成路线同化合物SKLB-C4582。
Pd(pph3)4(30mg,0.026mmol)，1H-吡唑-4-硼酸(58.2mg,0.52mmol)，NaCO3(82.6mg,0.78mmol)和化合物o(90.5mg,0.26mmol)一并加入反应管中，然后加入H2O(0.39ml)和1,4-二氧六环(0.65ml，0.4M)抽换氮气3次，加热至90℃搅拌6h。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1)得35mg白色固体,即SKLB-C4573，产率：40.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,2H),7.45(dd,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,1H),6.54(s,1H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),3.70(s,2H),2.10(s,3H),1.28(t,J＝11.6,4.5Hz,3H)；MS(ESI):337.1[M+H+]。
12、化合物SKLB-C4578的合成：
合成方法同化合物SKLB-C4573。将反应物1H-吡唑-4-硼酸改为3-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。得30mg白色固体,即SKLB-C4578，产率：33.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.45–7.31(m,3H),7.12(d,J＝1.1Hz,1H),6.54(s,1H),6.37(d,J＝8.1Hz,1H),3.68(s,2H),2.45(s,3H),2.12(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):351.1[M+H+]。
13、化合物SKLB-C4577的合成：
合成方法同化合物SKLB-C4573。将反应物1H-吡唑-4-硼酸改为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。得50mg淡黄色固体,即SKLB-C4577，产率：54.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.38(d,J＝1.5Hz,1H),6.69(s,1H),6.45(d,J＝1.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.78(s,2H),2.11(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):351.1[M+H+]。
14、化合物SKLB-C4574的合成：
合成方法同化合物SKLB-C4573。将反应物1H-吡唑-4-硼酸改为3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯。得42mg纯白色固体,即SKLB-C4574，产率：44.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.98(d,J＝1.6Hz,1H),6.53(s,1H),6.36(d,J＝8.1Hz,1H),3.70(s,2H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):366.1[M+H+]。
15、化合物SKLB-C4575的合成：
合成方法同化合物SKLB-C4573。反应物1H-吡唑-4-硼酸改为2-呋喃硼酸，得25mg黄色固体,即SKLB-C4575，产率：28.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(d,J＝3.3Hz,1H),6.53(s,1H),6.48(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),6.36(d,J＝7.5Hz,1H),3.65(s,2H),2.10(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):337.1[M+H+]。
16、化合物SKLB-C4576的合成：
合成方法同化合物SKLB-C4573。反应物1H-吡唑-4-硼酸改为2-噻吩硼酸，得30mg淡黄色,即SKLB-C4576产率：32.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.42–7.27(m,5H),7.08(dd,J＝4.8,3.9Hz,1H),6.54(s,1H),6.36(d,J＝7.7Hz,1H),3.68(s,2H),2.10(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):353.1[M+H+]。
17、化合物SKLB-C4608的合成：
合成方法同化合物SKLB-C4573。反应物1H-吡唑-4-硼酸改为3-吡啶硼酸，得60m白色固体,即SKLB-C4608，产率：66.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.61(d,J＝3.7Hz,1H),7.93–7.78(m,1H),7.54(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(dd,J＝6.2,2.7Hz,2H),7.32(d,J＝1.7Hz,1H),6.55(s,1H),6.37(d,J＝8.5Hz,1H),3.72(s,2H),2.16(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):348.1[M+H+]。
18、化合物SKLB-C4609的合成：
合成方法同化合物SKLB-C4573。反应物1H-吡唑-4-硼酸改为4-吡啶硼酸，得65mg白色固体,即SKLB-C4609，产率：72.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝4.8Hz,2H),7.60(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.50(s,2H),7.48(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),6.54(s,1H),6.37(d,J＝8.1Hz,1H),3.72(s,2H),2.17(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI):348.1[M+H+]。
19、化合物SKLB-C4569的合成：
合成方法同化合物SKLB-C4573。反应物1H-吡唑-4-硼酸改为5-嘧啶硼酸，得58mg白色固体,即SKLB-C4609，产率：64.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.94(s,2H),7.54(s,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(s,1H),6.54(s,1H),6.38(d,J＝6.5Hz,1H),3.73(s,2H),2.18(s,3H),1.31(t,J＝6.7Hz,3H；MS(ESI):349.1[M+H+]。
20、化合物SKLB-C4568的合成：
合成方法同化合物SKLB-C4569，反应物3-溴-4-甲基苯胺换成3-溴苯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.95(s,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.58–7.47(m,1H),7.40(dd,J＝5.3,3.5Hz,2H),7.35–7.27(m,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),3.83(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):335.1[M+H+]。
21、化合物SKLB-C4572的合成：
合成方法同化合物SKLB-C4573。反应物1H-吡唑-4-硼酸改为2-氟-5-吡啶硼酸，得45mg白色固体,即SKLB-C4609，产率：47.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.96(t,J＝6.8Hz,1H),7.46(dd,J＝21.1,13.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(s,1H),7.12–6.89(m,1H),6.54(s,1H),6.38(s,1H),3.72(s,2H),2.18(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):366.1[M+H+]。
22、化合物SKLB-C4613的合成：
Figure GDA0002264839630000161
NaH(20mg,0.5mmol),苯并咪唑(59.2mg,0.5mmol)和DMSO(1ml)加入圆底烧瓶中，室温搅拌30min。加入CuI(9.5mg,0.05mmol)和化合物V(165mg,0.5mmol)，抽换氮气后加热至120℃，搅拌24h。冷至室温，加3ml水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝3:2)得62mg白色固体W，产率：38.8％。
化合物W(270mg,0.84mmol)，5-溴-2甲基苯胺(93.3mg,0.5mmol)，碳酸铯(407.3,1.25mmol)，Pd2(dba)3(22.9mg,0.025mmol)，213697-53-1(15.7mg,0.04mmol)置于烧瓶中，加入乙腈(3ml)，抽换氮气3次，回流5h。冷至室温，减压浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1)得135mg淡黄色粘稠，即化合物K,产率：71.6％。
化合物K(120mg,0.32mmol)溶于干燥的DMF(3ml)，冰浴条件下加入NaH(32mg,0.8mmol)，搅拌30min后加入溴乙烷(76.3mg,0.7mmol)，加毕，移至室温，继续搅拌5h。冰浴条件下加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝7:3)得50mg淡黄黄色粘稠，产率：41.2％。
Pd(pph3)4(29mg,0.026mmol)，(1-甲基-1H-吡唑-3)-硼酸(104.0mg,0.5mmol)NaCO3(80.0mg,0.75mmol)和化合物x(95mg,0.26mmol)一并加入反应管中，然后加入H2O(0.38ml)和1,4-二氧六环(0.63ml，0.4M)抽换氮气3次，加热至90℃搅拌6h。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝19:1)得30mg淡黄色固体,即SKLB-C4613，产率：28.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.86(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(dd,J＝10.6,5.6Hz,2H),7.36–7.26(m,5H),7.25(s,1H),6.74–6.57(m,2H),6.32(d,J＝1.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.84–3.67(q,2H),2.24(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):430.2[M+Na+]。
23、化合物SKLB-C4612的合成：
合成方法同SKLB-C4613，反应物(1-甲基-1H-吡唑-3)-硼酸换成3,5-二甲基-异恶唑硼酸,产率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.85(d,J＝6.6Hz,1H),7.44(dd,J＝12.8,7.7Hz,2H),7.26(m,4H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.09(s,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),3.75(q,J＝13.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI):423.2[M+H+]。
24、化合物SKLB-C4614的合成：
合成方法同SKLB-C4613，反应物苯并咪唑换成咪唑。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝1.7Hz,1H),7.20–7.11(m,4H),6.64–6.50(m,2H),6.30(d,J＝1.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.72(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):358.2[M+H+]。
25、化合物SKLB-C4615的合成：
合成方法同SKLB-C4613，反应物苯并咪唑换成咪唑，反应物(1-甲基-1H-吡唑-3)-硼酸换成3,5-二甲基-异恶唑硼酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(m,J＝29.9,17.6Hz,5H),7.05(d,J＝1.7Hz,1H),6.67–6.48(m,2H),3.72(q,J＝7.1Hz,2H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):373.2[M+H+]。
26、化合物SKLB-C4599的合成：
合成方法同SKLB-C4596，反应物(1-甲基-1H-吡唑-3)-硼酸换成3,5-二甲基-异恶唑硼酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.26(dd,J＝8.0,0.8Hz,2H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.86(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),3.79–3.53(m,2H),2.56–2.37(m,2H),2.29(s,3H),2.15(s,3H),2.04–1.91(m,2H)；MS(ESI):398.1[M+H+]。
27、化合物SKLB-C4602的合成：
合成方法同SKLB-C4596，反应物(1-甲基-1H-吡唑-3)-硼酸换成3-吡啶硼酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H),7.67(m,2H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),7.26–7.19(m,1H),7.00(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),3.68(t,J＝6.6Hz,2H),2.70–2.55(m,2H),2.03–1.91(m,2H)；MS(ESI):380.1[M+H+]。
28、化合物SKLB-C4601的合成：
合成方法同SKLB-C4596，反应物(1-甲基-1H-吡唑-3)-硼酸换成4-吡啶硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝3.7Hz,2H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝4.2Hz,2H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),3.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,2H),1.88(d,J＝5.5Hz,2H)；
MS(ESI):380.1[M+H+]。
32、化合物SKLB-C4560的合成：
合成方法同化合物SKLB-C4558，反应物3-吡啶硼酸换成5-嘧啶硼酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.94(s,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.47–7.32(m,3H),4.15(t,J＝8.4Hz,2H),3.32(t,J＝8.3Hz,2H)；MS(ESI):367.1[M+H+]。
33、化合物SKLB-C2601的合成：
Figure GDA0002264839630000181
化合物K的合成方法同SKLB-C4567。
干燥的DMF(2ml)加到咪唑(36.8mg,0.54mmol)，碳酸铯(260.6mg,0.8mmol),CuI(17.5mg,0.09mmol)和化合物k(132.7mg,0.4mmol)的混合物中，加热至140℃，搅拌40h。冷却后加二氯甲烷稀释，水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1)，旋干后用乙醚洗2次，得40mg白色固体，即化合物SKLB-C2602产率：31.0％
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,1H),7.83(s,1H),7.70–7.59(m,4H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.86(q,J＝7.0Hz,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI):323.1[M+H+]。
34、化合物SKLB-C2603的合成：
合成方法同SKLB-C2601，反应物i换成2-氰基-5-碘三氟甲苯。得36mg淡黄色固体，即化合物SKLB-C2603。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),7.80(s,1H),7.70–7.59(m,4H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.86(q,J＝7.0Hz,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI):357.3[M+H+]。
35、化合物的2602的合成：
合成方法同SKLB-C2601，反应物3-溴苯胺改为3-溴-4-甲基苯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),7.80(s,1H),7.67(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.64–7.51(m,3H),7.10(s,1H),6.68(s,1H),6.46(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,2H),2.06(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):337.1[M+H+]。
36、化合物的2604的合成：
合成方法同SKLB-C2601，反应物i换成2-氰基-5-碘三氟甲苯，反应物3-溴苯胺改为3-溴-4-甲基苯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),7.80(m,2H),7.69(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.80(d,J＝25.7Hz,2H),3.85(s,2H),2.07(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI):371.4[M+H+]。
以下通过试验例来具体说明本发明的有益效果：
试验例1本发明化合物对癌细胞的增殖抑制活性
1)材料及仪器：
RIPM 1640培养基(Hyclone,SH30809.01)；DMEM高糖培养基(Hyclone,SH30243.01)；胎牛血清，FBS(BI,04-001-1ACS)；青-链霉素(Hyclone,SV30010)；细胞完全培养液：RIPM 1640培养基/DMEM高糖培养基，10％FBS，1％青-链霉素胰酶(Millipore,SM-2001-C)；LNCap/AR细胞(高表达AR的LNCap细胞，通过逆转录病毒转染方法构建，由四川康城生物科技有限公司赠予)；Vcap细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu220)；PC-3细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，SCSP-532)；细胞计数试剂CCK-8(SAB,CP002)；Thermo Multiskan MK3酶标仪。
2)方法：
将LNCap/AR,VCap,PC-3分别培养于1640，DMEM和1640完全培养基中，置于5％二氧化碳的37度培养箱中培养。将细胞接种于96孔板中，2个副孔，每孔100微升，接种细胞数分别为LNCap/AR 2000/孔、VCap 20000/孔、PC-3 1000/孔。
药物(实施例1制备的化合物，下表中化合物的编号从“SKLB-C数字”简称为“数字”，如，化合物“SKLB-C4613”简称为“4613”)用DMSO(二甲亚砜)配置成30mM的储备液，铺板后第二天用完全培养基稀释成600μM,再用完全培养基稀释10倍，从60μM开始3倍梯度稀释，共9个浓度。取100μL稀释后的化合物加入细胞培养孔中，空白对照组加100μL培养基。
药物作用6天后，吸走90μL含药培养基，每孔加入10μL CCK-8，37℃避光孵育1-2h后，在酶标仪上，450Nm，测定各孔的OD值。按照CCK-8试剂盒说明书计算IC50，至少重复测试2次。
3)结果：
Figure GDA0002264839630000201
由此可见，本发明化合物对AR阳性对去势抵抗型前列腺癌细胞有良好的抑制作用，而对AR阴性的前列腺癌细胞PC-3几乎没有抑制作用，说明本发明化合物抑制AR信号通路，且具有良好的细胞选择性。
试验例2抑制LNCap细胞分泌PSA的生物活性评价
1)材料仪器
RIPM 1640培养基(Hyclone,SH30809.01)；胎牛血清，FBS(BI,04-001-1ACS)；青-链霉素(Hyclone,SV30010)；细胞完全培养液：RIPM 1640培养基，10％FBS，1％青-链霉素胰酶(Millipore,SM-2001-C)；LNCap细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu173)；RIPA裂解液(Beyotime,P0013B)；BCA蛋白定量试剂盒(Beyotime,P0012)；5Xloading buffer(Beyotime,P0015)；10％聚丙烯酰胺凝胶试剂盒(佰和,PG112)；PVDF膜(Immobilon-PSQ,ISEQ00010)；Tublin Antibody(Zen BioScience,200608)；AndrogenReceptor Antibody(CST,3202S)；PSA/KLK3(D11E1)
Figure GDA0002264839630000211
Rabbit mAb(CST,D11E1)；超敏ECL化学发光液(四正柏,4AW011-50)；化学发光仪(上海勤翔,Serial NO.:810060)。
2)方法
LNCap细胞用1640完全培养基置于5％二氧化碳的37度培养箱中培养。第一天将细胞接种于6孔板中，70万/孔。
第三天加药，药物(实施例1制备的化合物)用DMSO(二甲亚砜)配置成30mM的储备液，用完全培养基稀释到20μM，空白组加含等量浓度DMSO的完全培养基。
药物作用24h后，吸弃培养基，用预冷的PBS洗一次，吸干，每孔60μl RIPA裂解液，冰上裂解5min，用细胞刮收集并转移至离心管中。4℃离心10min，13000rpm。将上清液转移至新的离心管中，用BCA蛋白定量试剂盒进行蛋白定量，然后加入1/4体积的5Xloadingbuffer，沸水煮5min后放冰上降温，再转移至-20℃保存。
用10％的聚丙烯酰胺凝胶试剂盒制胶，蛋白上样30μg，体积用1X loading buffer补齐，用80V跑浓缩胶，100V跑分离胶。湿法转膜，300mA，1h，然后用5％脱脂牛奶室温封闭2h。一抗Tublin按1:5000稀释，AR和PSA分别按1:2000和1:1000稀释，4℃摇床孵育过夜。
TBS/T洗膜10min*3次，加超敏TCL化学发光液曝光。
3)结果
从图1和图2可知，本发明化合物能够下调前列腺癌细胞中的AR，同时减少受AR调控的下游蛋白PSA的表达，说明本发明化合物能够有效抑制雄激素受体信号通路。
综上，本发明化合物能够抑制AR信号通路，且具有良好的细胞选择性，并且能够下调前列腺癌细胞中的AR，同时减少受AR调控的下游蛋白PSA的表达。说明本发明的化合物或其药物组合物可以用于治疗前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、精神性厌食症、乳腺癌、痤疮或男性性功能障碍。

Claims (16)

1.式(Ib)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体：
Figure FDA0002832341840000011
其中，环B为苯环、呋喃环、吡啶环、
Figure FDA0002832341840000012
嘧啶环、咪唑环、苯并咪唑环、吡唑环或异噁唑环；
R1为卤素或5元的杂芳基，所述5元的杂芳基为吡唑基；
R2为氰基；
R3表示无；
R4为C1～C6的烷基；
R5、R6各自独立的表示无或C1～C6的烷基；
R7表示无、卤素或C1～C6的烷基；
R8表示无、卤素或C1～C6的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1选自卤素。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1选自5元的杂芳基，所述5元的杂芳基为吡唑基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R4选自乙基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R5、R6各自独立地表示无或甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R7、R8各自独立地表示无或甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0002832341840000013
8.以下化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体：
Figure FDA0002832341840000021
9.权利要求1-8任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备雄激素受体拮抗剂类药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗前列腺癌、乳腺癌、前列腺增生、多毛症、痤疮、脱发、精神性厌食症或男性性功能障碍的药物。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗乳腺癌或前列腺癌的药物。
12.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述前列腺癌为去势抵抗型前列腺癌。
13.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-8任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
14.权利要求13所述的药物组合物在制备雄激素受体拮抗剂类药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗乳腺癌或前列腺癌的药物。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于：所述前列腺癌为去势抵抗型前列腺癌。
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