CN101805326A - 1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)或其药学上可接受的盐，它们可作为雄激素受体激动剂或/和拮抗剂；还公开了式I化合物的制备方法和用途，以及含有式(I)化合物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)及其药学上可接受的盐、其制备方法和在制备预防或/和治疗各种因雄激素和雄激素受体功能失调而引起的症状或疾病药物中的用途，包括但不限于中老年男性雄激素部分缺乏综合征、骨质疏松症、肌消耗、女性性功能不全、厌食、恶病质、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发、痤疮、阿尔茨海默病和帕金森综合症等。
式中R1，R2，R3，R4表示H、卤素、C1～C12烷基、C3～C7环烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1～C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羟基、CF3、NR6R7；R6，R7表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1，R2，R3，R4可在苯环的任意可能位置；R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Ar表示芳基、取代芳基。
背景技术
雄激素(Androgen)是睾酮、二氢睾酮、肾上腺雄酮等激素的总称，主要由睾丸间质细胞分泌，肾上腺皮质和卵巢也能分泌少量雄激素，因此在男性和女性体内均存在一定比例的雄激素。雄激素通过与雄激素受体(Androgen Receptor，AR)结合发挥重要生理功能，如男性胎儿生殖器官的形成(前列腺、贮精囊、附睾等)、第二性征的发育及维持、精子产生、蛋白同化作用、以及促进细胞分化和组织生长等。雄激素或其受体的代谢及功能紊乱可诱发多种疾病或加速疾病进程，如：中老年男性雄激素部分缺乏综合征、骨质疏松症、肌消耗、女性性功能不全、厌食、恶病质、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发、痤疮、阿尔茨海默病和帕金森综合症等，这些疾病不仅严重影响了患者的生理和心理健康，而且极大地降低了他们的生活质量。雄激素与其受体的作用机制包括一系列复杂而又精密的信号转导过程，然而二者的特异性结合在其中扮演了不可替代的角色。很多AR相关疾病的产生，或是由于激素水平失常，或是因为受体功能紊乱，破坏了正常的相互作用平衡关系；在患病个体中，利用药物加强或抑制受体活化水平可达到治疗相关疾病的效果。因此，在治疗与雄激素作用相关的多种疾病和症状当中，AR是重要的靶标。对于代谢和内分泌性疾病，AR调节剂可用于预防或/和治疗各种因雄激素代谢和雄激素受体功能失调而引起的症状或疾病。
调节雄激素与其受体作用的药物，根据其药效，可分为雄激素激动剂和拮抗剂。目前，临床上常用的雄激素受体调节剂，按化学结构可分为甾体类和非甾体类，甾体类激动剂药物除内源性的雄激素外，还包括睾酮和二氢睾酮的衍生物(如：甲睾酮、丙酸睾酮等)，及其合成甾体类似物(如：苯丙酸诺龙、氯司替勃、羟甲烯龙、司坦唑醇等)；甾体类拮抗剂药物则以醋酸环丙孕酮(CyproteroneAcetate)为代表。非甾体类AR调节剂药物包括：氟他胺(Flutamide)、尼鲁米特(Nilutamide)、比卡鲁胺(Bicalutamide)等，均为受体拮抗剂；已有文献和专利报道了一些非甾体AR激动剂，但目前尚处于临床和临床前研究阶段。
在临床使用过程中发现，无论是甾体或非甾体类AR调节剂都有一定的副作用，包括引起雌雄激素代谢紊乱而使男性乳房发育及肝脏毒性等；前列腺增生/前列腺癌患者人长期服用氟他胺或比卡鲁胺会出现胃肠道不适、恶心、呕吐、失眠、乏力、头痛、焦虑、视力模糊和性欲减退等副作用；其次，前列腺增生/前列腺癌患者单一服用某种抗雄激素药物后会出现“抗雄激素减退综合症”(AntiandrogenWithdrawal Syndrome，AWS)，表现为用药一段时间后原本被抑制的前列腺特异性抗原(Prostate-specific Antigen，PSA)水平又迅速上升、肿瘤体积增大，只能停止服药或转用其它抗雄激素药物。此外还有报道显示，AR调节剂在使用时与抗凝剂香豆素等药物存在相互作用。因此，临床上迫切需要研究开发具有全新化学结构的非甾体类AR调节剂。
发明内容
本发明目的在于公开一类具有1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化学结构(I)的非甾体雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐；
本发明另一目的在于公开1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)及其药学上可接受的盐的制备方法；
本发明又一目的在于公开包含1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物；
本发明再一目的在于公开1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)或其药学上可接受的盐作为非甾体雄激素受体调节剂在制备预防或/和治疗因雄激素和雄激素受体功能失调而引起的症状或疾病中的用途。
本发明所公开的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类非甾体雄激素受体功能调节剂化合物或其药学上可接受的盐的化学结构如(I)所示：
式中R1，R2，R3，R4表示H、卤素、C1～C12烷基、C3～C7环烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1～C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羟基、CF3、NR6R7；R6，R7表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1，R2，R3，R4可在苯环的任意可能位置；R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Ar表示芳基、取代芳基。
上述术语“芳基”是指“苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基”；“取代芳基”是指“取代苯基”、“取代呋喃基、“取代噻吩基”、“取代吡啶基”，取代可在Ar环上任意可能位置；所用术语“取代苯基”、“取代呋喃基”、“取代噻吩基”、“取代吡啶基”是指被1-3个选自下组的基团所取代的“苯基”、“呋喃基”、“噻吩基”、“吡啶基”：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，优选地，取代基是：F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基。
对于本发明所公开的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)或其药学上可接受的盐，其构型为顺式(syn)或反式(anti)或顺式与反式的任意比例混合物；当分子中存在手性碳时，化合物(I)为消旋体或光学活性体。
本发明所公开的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)或其药学上可接受的盐可用下述方法来制备：以1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮类化合物(1)为起始原料，在合适溶剂中经还原剂还原，得1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物的syn和anti混合物(2)，该混合物经重结晶或柱层析分离纯化步骤，分别得到1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)的syn异构体和anti异构体；所得(I)混合物或单一异构体再与合适的酸按照常规方法成盐，即得1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物的盐，其化学反应式如下：
其中，还原反应所用溶剂为：C1～C6脂肪醇、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、乙酸乙酯，优选溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙二醇二甲醚；所用还原剂为：B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物(如：KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN等)、金属硼氢化物与酸(包括：质子酸、Lewis酸)所组成的复合物，优选还原剂为NaBH4、KBH4、LiAlH4、B2H6、NaBH4-ZnCl2、NaBH4-HOAc、NaBH4-CaCl2、NaBH4-BF3·Et2O；还原剂与1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮类化合物(1)的摩尔投料比为还原剂∶酸∶底物＝0.5～10.0∶0～10.0∶1.0，优选摩尔投料比为0.5～5.0∶0～5.0∶1.0；反应温度为-78℃～150℃，优选为-20C～80℃；反应时间为30分钟～72小时，优选为1～15小时。
分离纯化步骤所用方法为：重结晶或柱层析，其中，重结晶溶剂可用C1～C6脂肪醇、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、石油醚、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃(如：正己烷、正庚烷等)、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、重结晶可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10，优选重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇混合溶剂(配比为10∶1(v/v))；柱层析分离的洗脱液可用石油醚/氯仿、石油醚/乙酸乙酯、氯仿/乙酸乙酯混合液，其配比为1～99/99～1(v/v)；优选洗脱液为石油醚/氯仿(配比为3～6/1(v/v))、氯仿/乙酸乙酯(配比为50～80/1(v/v))。
本发明的起始原料——1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮类化合物(1)可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：Yong D.et al.CN200810044548.0。
本发明所公开的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法得到其药物学上可接受的盐，所述的酸为无机酸(如：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)；有机酸(如：甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、柠檬酸等；烷基磺酸，如甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸等；芳基磺酸，如苯磺酸、对甲苯磺酸等)均可使用。
本发明所公开的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所公开的药物组合物其理想的比例是，1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50％～99.5％，其余部分为占总重量比50％以下。
本发明所公开的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)或其药学上可接受的盐具有雄激素受体调节活性，可作为雄激素受体激动剂或/和拮抗剂来预防或/和治疗各种因雄激素和雄激素受体功能失调而引起的症状或疾病，包括但不限于中老年男性雄激素部分缺乏综合征、骨质疏松症、肌消耗、女性性功能不全、厌食、恶病质、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发、痤疮、阿尔茨海默病和帕金森综合症等。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
(syn)-1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-001)的制备
在反应瓶中加入1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮(10.0mmol)和四氢呋喃40ml，室温搅拌均匀后，置冰盐浴冷却至0℃，分批加入NaBH4(20.0mmol)，0～5℃保温搅拌反应5小时；反应毕，减压蒸除溶剂，残余物用5％的盐酸水溶液中和pH至2～3，室温搅拌10分钟后，用饱和NaHCO3水溶液中和pH值至8～9，所得混合液用CHCl3提取，CHCl3层依次用去离子水和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物用柱层析纯化，洗脱液为氯仿/乙酸乙酯(70/1，v/v)，收集Rf≈0.3的组份，得黄色粉末固体，mp：73～75℃，收率50.3％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.04(d，J＝9.2Hz，2H，2×m-ArNO2-H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H，2×Cl-Ar-H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H，2×Cl-Ar-H)，7.23(dd，J1＝0.8Hz，J2＝5.2Hz，1H，ArThiophene-H)，6.98(dd，J1＝3.2Hz，J2＝5.2Hz，1H，ArThiophene-H)，6.96(d，J＝3.2Hz，1H，ArThiophene-H)，6.55(d，J＝9.2Hz，2H，2×o-ArNO2-H)，5.06(dd，J1＝3.6Hz，J2＝7.2Hz，1H，CHOH)，4.90(dd，J1＝2.6Hz，J2＝9.8Hz，1H，CHNH)，2.44(ddd，J1＝4.0Hz，J2＝10.0Hz，J3＝14.4Hz，1H，CH2)，2.21(ddd，J1＝2.8Hz，J2＝6.8Hz，J3＝14.4Hz，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：411.2[M+Na]+。
实施例2
(anti)-1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-002)的制备
操作过程同实施例1，收集Rf≈0.20的组份，得黄色泡沫体，收率19.5％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.05(d，J＝9.2Hz，2H，2×m-ArNO2-H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H，2×Cl-Ar-H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H，Cl-Ar-H)，7.24(dd，J1＝0.8Hz，J2＝5.2Hz，1H，ArThiophene-H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H，ArThiophene-H)，6.98(dd，J1＝3.6Hz，J2＝5.2Hz，1H，ArThiophene-H)，6.58(d，J＝9.2Hz，2H，2×o-ArNO2-H)，5.02(t，J＝7.0Hz，1H，CHOH)，4.80(dd，J1＝3.0Hz，J2＝9.4Hz，1H，CHNH)，2.42(ddd，J1＝3.6Hz，J2＝8.2Hz，J3＝15.6Hz，1H，CH2)，2.12(ddd，J1＝3.0Hz，J2＝6.8Hz，J3＝15.6Hz，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：411.0[M+Na]+。
实施例3
(syn)-1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-003)的制备
操作过程同实施例1，只是将1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮替代，得黄色粉末固体，mp：100～102℃，收率63.5％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.03(d，J＝9.2Hz，2H，2×m-ArNO2-H)，7.23(dd，J1＝1.2Hz，J2＝4.8Hz，1H，ArThiophene-H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H，2×Ar-H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H，2×Ar-H)，6.98(dd，J1＝3.2Hz，J2＝4.8Hz，1H，ArThiophene-H)，6.96(d，J＝3.2Hz，1H，ArThiophene-H)，6.53(d，J＝9.2Hz，2H，2×o-ArNO2-H)，5.02(dd，J1＝3.6Hz，J2＝6.8Hz，1H，CHOH)，4.85(dd，J1＝2.8Hz，J2＝9.2Hz，1H，CHNH)，2.45(ddd，J1＝4.0Hz，J2＝9.6Hz，J3＝14.8Hz，1H，CH2)，2.35(s，3H，CH3)，2.22(ddd，J1＝3.2Hz，J2＝6.8Hz，J3＝14.8Hz，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：391.2[M+Na]+。
实施例4
(anti)-1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-004)的制备
操作过程同实施例3，收集Rf≈0.15的组份，得黄色泡沫体，收率5.6％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.03(d，J＝9.2Hz，2H，2×m-ArNO2-H)，7.22(d，J＝1.2Hz，1H，ArThiophene-H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H，2×Ar-H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H，2×Ar-H)，7.04(d，J＝3.6Hz，1H，ArThiophene-H)，6.98(dd，J1＝3.6Hz，J2＝5.2Hz，1H，ArThiophene-H)，6.55(d，J＝9.2Hz，2H，2×o-ArNO2-H)，4.98(t，J＝7.2Hz，1H，CHOH)，4.85(dd，J1＝3.2Hz，J2＝9.2Hz，1H，CHNH)，2.44(ddd，J1＝4.0Hz，J2＝9.2Hz，J3＝14.4Hz，1H，CH2)，2.35(s，3H，CH3)，2.16(ddd，J1＝2.8Hz，J2＝6.8Hz，J3＝14.4Hz，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：391.1[M+Na]+。
实施例5
(syn)-1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-006)的制备
操作过程同实施例1，只是将1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯胺基)-1-丙酮替代，得黄色粉末固体，mp：148～150℃，收率43.2％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.95(d，J＝9.2Hz，1H，m-ArNO2-H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H，2×Cl-Ar-H)，7.27(d，J＝5.2Hz，1H，ArThiophene-H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H，2×Cl-Ar-H)，7.00(dd，J1＝3.2Hz，J2＝5.2Hz，1H，ArThiophene-H)，6.97(d，J＝3.2Hz，1H，ArThiophene-H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H，o-ArCF3-H)，6.62(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.2Hz，1H，o-ArNO2-H)，5.04(dd，J1＝3.2Hz，J2＝6.8Hz，1H，CHOH)，4.90(dd，J1＝2.8Hz，J2＝9.6Hz，1H，CHNH)，2.43(ddd，J1＝3.6Hz，J2＝9.6Hz，J3＝14.8Hz，1H，CH2)，2.20(ddd，J1＝2.8Hz，J2＝6.8Hz，J3＝14.8Hz，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：479.2[M+Na]+。
实施例6
(anti)-1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(3-三氟甲基4-硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-005)的制备
操作过程同实施例5，收集Rf≈0.15的组份，得黄色粉末固体，mp：136～138℃，收率8.5％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.94(d，J＝9.2Hz，1H，m-ArNO2-H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H，2×Cl-Ar-H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H，2×Cl-Ar-H)，7.24(d，J＝4.8Hz，1H，ArThiophene-H)，7.08(dd，J＝3.2Hz，1H，ArThiophene-H)，6.97(dd，J1＝3.2Hz，J2＝4.8Hz，1H，ArThiophene-H)，6.95(d，J＝2.4Hz，1H，o-ArCF3-H)，6.67(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.2Hz，1H，o-ArNO2-H)，5.02(t，J＝7.2Hz，1H，CHOH)，4.80(dd，J1＝2.8Hz，J2＝9.6Hz，1H，CHNH)，2.41(ddd，J1＝7.2Hz，J2＝9.6Hz，J3＝14.4Hz，1H，CH2)，2.14(ddd，J1＝2.8Hz，J2＝6.8Hz，J3＝14.4Hz，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：479.0[M+Na]+。
实施例7
(syn)-1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-007)的制备
操作过程同实施例1，只是将1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮替代，得黄色粉末固体，mp：172～174℃，收率52.8％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.21(d，J＝8.8Hz，2H，2×ArNO2-H)，8.04(d，J＝9.2Hz，2H，2×m-ArNO2-H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H，2×ArNO2-H)，7.25(dd，J1＝1.2Hz，J2＝4.8Hz，1H，ArThiophene-H)，6.98(dd，J1＝3.6Hz，J2＝4.8Hz，1H，ArThiophene-H)，6.97(d，J＝3.6Hz，1H，ArThiophene-H)，6.58(d，J＝9.2Hz，2H，2×o-ArNO2-H)，5.11(dd，J1＝3.6Hz，J2＝7.2Hz，1H，CHOH)，5.04(dd，J1＝2.0Hz，J2＝10.0Hz，1H，CHNH)，2.45(ddd，J1＝3.6Hz，J2＝10.0Hz，J3＝14.8Hz，1H，CH2)，2.23(ddd，J1＝2.4Hz，J2＝7.2Hz，J3＝14.8Hz，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：422.2[M+Na]+。
实施例8
(anti)-1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-008)的制备
操作过程同实施例7，收集Rf≈0.10的组份，得黄色粉末固体，mp：144～146℃，收率7.7％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.21(d，J＝9.2Hz，2H，2×ArNO2-H)，8.05(d，J＝9.2Hz，2H，2×m-ArNO2-H)，7.51(d，J＝9.2Hz，2H，2×ArNO2-H)，7.26(dd，J1＝1.2Hz，J2＝4.8Hz，1H，ArThiophene-H)，7.10(d，J＝3.2Hz，1H，ArThiophene-H)，7.00(dd，J1＝3.2Hz，J2＝4.8Hz，1H，ArThiophene-H)，6.60(d，J＝9.2Hz，2H，2×o-ArNO2-H)，5.10(t，J＝6.8Hz，1H，CHOH)，4.92(dd，J1＝2.4Hz，J2＝10.0Hz，1H，CHNH)，2.42(ddd，J1＝6.8Hz，J2＝10.0Hz，J3＝14.8Hz，1H，CH2)，2.14(ddd，J1＝2.4Hz，J2＝7.2Hz，J3＝14.8Hz，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：422.1[M+Na]+。
实施例9
(mixture)-1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇(Man-2-009)的制备
操作过程同实施例1，只是将1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙酮替代，得白色泡沫体混合物，收率75.2％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.33～7.25(m，4H，4×Ar-H)，7.19～7.17(m，1H，ArThiophene-H)，7.11～7.06(m，2H，2×Ar-H)，6.98～6.91(m，2H，2×ArThiophene-H)，6.62～6.55(m，2H，2×Ar-H)，4.96～4.84(m，2H，CHOH+CHNH)，2.40～2.32(m，1H，CH2)，2.27～2.09(m，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：400.1[M+Na]+。
实施例10
(syn)-1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇(Man-2-010)的制备
操作过程同实施例1，只是将1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙酮替代，得黄色泡沫体，收率54.8％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.21(d，J＝8.8Hz，2H，2×ArNO2-H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H，2×ArCl-H)，7.19(dd，J1＝1.2Hz，J2＝4.8Hz，1H，ArThiophene-H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H，2×ArCl-H)，6.93(dd，J1＝3.6Hz，J2＝4.8Hz，1H，ArThiophene-H)，6.91(d，J＝3.2Hz，1H，ArThiophene-H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H，2×o-ArNO2-H)，5.11(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.8Hz，1H，CHOH)，4.91(dd，J1＝3.2Hz，J2＝8.4Hz，1H，CHNH)，2.37(ddd，J1＝3.2Hz，J2＝8.8Hz，J3＝14.8Hz，1H，CH2)，2.23(m，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：411.2[M+Na]+。
实施例11
(anti)-1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇(Man-2-011)的制备
操作过程同实施例10，收集Rf≈0.10的组份，得黄色泡沫体，收率10.3％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.19(d，J＝8.8Hz，2H，2×ArNO2-H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H，2×ArCl-H)，7.20(dd，J1＝1.2Hz，J2＝5.2Hz，1H，ArThiophene-H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H，2×ArCl-H)，7.00(d，J＝2.8Hz，1H，ArThiophene-H)，6.94(dd，J1＝3.6Hz，J2＝5.2Hz，1H，ArThiophene-H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H，2×o-ArNO2-H)，5.01(dd，J1＝2.8Hz，J2＝6.0Hz，1H，CHOH)，4.96(dd，J1＝6.0Hz，J2＝8.0Hz，1H，CHNH)，2.40(m，1H，CH2)，2.19(ddd，J1＝2.8Hz，J2＝6.0Hz，J3＝14.8Hz，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：411.0[M+Na]+。
实施例12
(mixture)-1-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇(Man-2-012)的制备
操作过程同实施例1，只是将1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙酮替代，得白色泡沫体混合物，mp：77～80℃，收率64.7％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.33～7.27(m，2H，2×Ar-H)，7.19～7.17(m，1H，ArThiophene-H)，7.10～7.00(m，4H，4×Ar-H)，6.98～6.91(m，2H，2×ArThiophene-H)，6.60～6.52(m，2H，2×Ar-H)，4.95～4.83(m，2H，CHOH+CHNH)，2.41～2.32(m，1H，CH2)，2.25～2.09(m，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：384.2[M+Na]+。
实施例13
(mixture)-1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇(Man-2-013)的制备
操作过程同实施例1，只是将1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙酮替代，得白色半固体混合物，收率91.4％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.24～7.21(m，2H，2×Ar-H)，7.18～7.15(m，3H，ArThiophene-H+2×Ar-H)，7.10～7.05(m，2H，2×Ar-H)，6.99～6.91(m，2H，2×ArThiophene-H)，6.61～6.54(m，2H，2×Ar-H)，4.93～4.90(m，1H，CHOH)，4.87～4.81(m，1H，CHNH)，2.44～2.35(m，1H，CH2)，2.34(s，3H，CH3)，2.28～2.14(m，1H，CH2)；ESI-MS(m/z，+Q)：380.2[M+Na]+。
实施例14
(mixture)-1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-甲基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-014)的制备
操作过程同实施例1，只是将1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-甲基苯胺基)-1-丙酮替代，得白色固体混合物，mp：74～76℃，收率85.5％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.25～7.22(m，2H，2×Ar-H)，7.17～7.13(m，3H，ArThiophene-H+2×Ar-H)，6.97～6.90(m，4H，2×Ar-H+2×ArThiophene-H)，6.62～6.53(m，2H，2×Ar-H)，4.95～4.84(m，2H，CHOH+CHNH)，2.42～2.36(m，1H，CH2)，2.34and 2.34(ss，3H，CH3)，2.30～2.14(m，1H，CH2)，2.22and 2.21(ss，3H，CH3)；ESI-MS(m/z，+Q)：360.3[M+Na]+。
实施例15
操作过程同实施例1，只是将1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮用相应的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮类化合物替代，可制备得到如下化合物：
实施例16生物活性测试
1.材料设备
1.1质粒和细胞株
雄激素受体表达质粒和荧光素酶报告基因质粒由国家新药筛选中心构建；人乳腺癌细胞株MDA-MB-453和猴肾上皮细胞CV-1均购自美国ATCC。
1.2试剂
胎牛血清(Fetal bovine serum，FBS，GIBCO/BRL，USA)；活性炭和葡聚糖处理胎牛血清(CD-FBS，Hyclone，USA)；DMEM及RPMI1640培养基(GIBCO/BRL，USA)；IMEM培养基(Bioresource，USA)；荧光素酶检测试剂盒(Promega Corporation，USA)；Fugene 6(Roche Ltd.，USA)；[3H]-二氢睾酮(Dehydrotestosterone，DHT，Amersham，UK)；闪烁液(SuperMixTM，PerkinElmer，USA)。
1.3仪器
Envision 2101 Multilabel Reader(PerkinElmer，USA)；二氧化碳培养箱(Forma，USA)；Wallac
TriLux 1450(PerkinElmer，USA)；VERSAmax MicroplateReader(Molecular Devices，USA)。
2.实验方法和结果
2.1报告基因表达检测
2.2.1激动活性模式
MDA-MB-453细胞在含10％FBS和2mML型谷氨酸盐(L-glutamine)的IMEM培养基中培养，转染前一天换成含5％CD-FBS的IMEM培养基，转染采用Fugene 6试剂。将报告基因载体和Fugene 6以1∶3的比例混合均匀逐滴加入细胞中，在37℃及5％CO2条件下培养6小时，细胞消化后以20000个/100μl/孔接入96孔培养板，以含5％CD-FBS的IMEM培养基于37℃培养2小时。加入待测目标化合物，并以5α-二氢睾酮(5α-DHT)为激动剂阳性对照物，在二氧化碳培养箱中培养24小时后，用荧光素酶素检测试剂盒检测酶活性，以此评估化合物对雄激素受体的激动活性。以1μM DHT所诱导的报告基因活性为100％，计算各目标物的相对激动活性。
2.2.2拮抗活性模式
MDA-MB-453细胞在含10％FBS和2mM L型谷氨酸盐(L-glutamine)的IMEM培养基中培养。转染前一天换成含5％CD-FBS的IMEM培养基，转染采用Fugene 6试剂。将报告基因载体和Fugene 6以1∶3的比例混合均匀逐滴加入细胞中，在37℃及5％CO2条件下培养6小时，细胞消化后以20000个/100μl/孔接入96孔培养板，以含5％CD-FBS的IMEM培养基于37℃培养2小时。加入待测目标化合物，30min后加入5nM DHT为激动剂，并以比卡鲁胺(BCA)为拮抗剂阳性对照物，在二氧化碳培养箱中培养24小时后，应用荧光素酶检测试剂盒检测酶活性，以此评估化合物对雄激素受体的拮抗活性。以10μM比卡鲁胺所抑制DHT诱导的报告基因活性为90％，计算各目标物相对拮抗活性。
2.2报告基因表达检测结果
目标物的报告基因表达检测结果见表1：
表11，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物的报告基因表达检测结果
“n.a.”表示“not active”
3.实验结论
(1)筛选结果表明，在激动模式中，化合物Man-2-007、Man-2-010对AR具有较强的激动活性，其效能分别为5α-二氢睾酮的105％和82％，EC50分别为302nm和106nm；化合物Man-2-008对AR显示部分激动活性，其EC50为3888nm，效能为5α-二氢睾酮的40％，在相同条件下，5α-二氢睾酮的EC50为1.9nm。
(2)在拮抗模式中，筛选结果表明，大部分化合物显示强拮抗活性，其抑制率大于拮抗阳性对照品，经细胞毒测试发现，部分化合物具有显著的细胞毒性，进一步复筛测试表明Man-2-007、Man-2-008、Man-2-010具有一定拮抗活性，其IC50分别为1100nm、1185nm和3728nm，抑制率分别为84％、85％和103％，同样条件下比卡鲁胺的IC50为594nm。
上述结果显示，syn构型产物既有较强激动活性也有较强拮抗活性，而anti构型产物的激动活性较弱，但拮抗活性较强，并且anti比syn构型的拮抗活性稍强。
测试结果表明，1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物具有开发成为新型雄激素受体功能调节剂的潜力，可用于制备预防或/和治疗由于雄激素和雄激素受体功能失调引起的症状或疾病，如：中老年男性雄激素部分缺乏综合征、骨质疏松症、肌消耗、女性性功能不全、厌食、恶病质、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发、痤疮、阿尔茨海默病和帕金森综合症等。
Claims (10)
1.一类3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)或其药学上可接受的盐，其特征在于它是具有如下化学结构通式的化合物：
式中R1，R2，R3，R4表示H、卤素、C1～C12烷基、C3～C7环烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1～C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羟基、CF3、NR6R7；R6，R7表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1，R2，R3，R4可在苯环的任意可能位置；R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物构型为顺式(syn)或反式(anti)或顺式与反式的任意比例混合物。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当分子中存在手性碳时，所述化合物为消旋体或光学活性体。
4.如权利要求1～3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物优选自：1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇；1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇；1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇；1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-甲基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-苯基3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-溴苯基)-3-苯基-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇。
5.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸的盐。
6.如权利要求1～5所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括：以1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮类化合物(1)为起始原料，在合适溶剂中经还原剂还原，得1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物的syn和anti混合物(2)，该混合物经重结晶或柱层析分离纯化步骤，分别得到1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)的syn异构体和anti异构体；所得(I)混合物或单一异构体再与合适的酸按照常规方法成盐，即得1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物的盐，其化学反应式如下：
7.如权利要求6所述的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
还原反应所用溶剂为：C1～C6脂肪醇、醚类、卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、乙酸乙酯；所用还原剂为：B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物、金属硼氢化物与酸所组成的复合物；还原剂与1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮类化合物(1)的摩尔投料比为还原剂∶酸∶底物＝0.5～10.0∶0～10.0∶1.0；反应温度为-78℃～150℃；反应时间为30分钟～72小时；
分离纯化步骤所用方法为：重结晶或柱层析，其中，重结晶溶剂可用C1～C6脂肪醇、醚类、石油醚、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、重结晶可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；柱层析分离的洗脱液可用石油醚/氯仿、石油醚/乙酸乙酯、氯仿/乙酸乙酯混合液，其配比为1～99/99～1(v/v)。
8.一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种如权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50％～99.5％。
10.权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为非甾体雄激素受体激动剂或/和拮抗剂在制备预防或/和治疗因雄激素和雄激素受体功能失调而引起的症状或疾病药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100818 |