PT1107964E - Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ISOQUINOLINA COM ACTIVIDADE INIBIDORA DA ANGIOGÉNESE" 0 invento refere-se a novos derivados da iso-quinolina, a um processo para a sua preparação, à sua utilização num método para tratar um ser humano ou animal, à sua utilização, só ou em combinação com um ou mais outros compostos possuindo actividade farmacêutica, no tratamento de uma doença (especialmente uma doença proliferativa), tal como uma doença tumoral, a um método para tratar tal doença num animal, especialmente num ser humano e à utilização de um tal composto, só ou em combinação com um ou mais outros componentes possuindo actividade farmacêutica, na preparação de uma composição farmacêutica (medicamento) para o tratamento, especialmente, de uma doença proli-ferativa, tal como uma doença tumoral.

Antecedentes do invento

Dois processos, a formação de novo de vasos de células endoteliais diferenciadas ou angioblastos no embrião em desenvolvimento (vasculogénese) e a formação de novos vasos capilares a partir dos vasos sanguíneos acabados (angiogénese), estão envolvidos no desenvolvimento do sistema vascular de órgãos e tecidos de animais, assim 2 ΡΕ1107964 como em fases transientes da formação de novos vasos, por exemplo no ciclo menstrual, na gravidez e no sarar das feridas. Por outro lado, é conhecido um certo número de doenças que estão associadas a angiogénese desregulada, por exemplo, doenças provocadas por neovascularização ocular, especialmente retinopatias (retinopatia diabética, degeneração macular provocada pela idade); psoríase; heman-gioblastomas, tais como os "sinais rosáceos" (=hemangioma); várias doenças inflamatórias, tais como a artrite, especialmente a artrite reumatóide, aterosclerose arterial e aterosclerose que ocorre após implantes, endometriose ou asma crónica; e, especialmente, doenças tumorais (tumores sólidos, mas também leucemias e outros tumores líquidos, uma vez as células sanguíneas primitivas e as células de leucemia expressam c-kit, KDR e flt-1).

De acordo com a experiência mais recente, o factor angiogénico conhecido como factor de crescimento endotelial vascular = VEGF e os seus receptores celulares, está no centro da rede reguladora que controla o crescimento e a diferenciação do sistema de vasos sanguíneos e das suas partes, ambos durante o desenvolvimento dos embriões e durante o crescimento normal e também um grande número de anormalidades e doenças patológicas (ver Breie, G. Et al., Trends in Cell Biology 6, 454-456 (1996) e referências aí citadas). O pedido de patente internacional WO 97/34876 e 97/30035 descreve compostos que são para a inibição de VEGF. 3 ΡΕ1107964 O VEGF é uma glicoproteína dimérica ligada a dissulfureto 46kDa e está relacionado com o factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). É excretado por linhas de células normais e linhas de células tumorais, é um mitogénio especifico de célula endotelial, tem actividade angiogénica em sistemas de teste in vivo (ex. córnea do coelho), tem actividade qumiotáctica nas células endoteliais e monócitos e induz activadores de plasmino-génios em células endoteliais, que são então envolvidos na degradação proteolítica da matriz extracelular durante a formação dos capilares. É conhecido um certo número de isoformas de VEGF que tem actividades biológicas comparáveis mas podem ser diferenciadas em relação aos tipos de células excretoras e à ligação à heparina. Adicionalmente, existem outros membros da família da VEGF, por exemplo, factor de crescimento de placenta (PIGF) e VEGF-C.

Os receptores de VEGF, ao contrário, são recep-tores tirosina cinase de transmembrana e possuem um domínio extracelular com sete domínios do tipo imunoglobulina e um domínio de tirosina cinase intracelular. Vários tipos são conhecidos, por exemplo, VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3.

Um grande número de tumores expressam VEGF e originam indução em larga escala dos seus receptores, por exemplo, gliomas e carcinomas. Isto conduziu à hipótese de o VEGF libertado pelas células tumorais poder estimular o crescimento de vasos sanguíneos capilares e a proliferação do endotélio tumoral de maneira paracrina e, deste modo, 4 ΡΕ1107964 como resultado do maior fornecimento sanguíneo poder acelerar o crescimento dos tumores. A ocorrência de edemas cerebrais em doentes com glioma pode ser também explicada por um aumento da expressão do VEGF. A prova directa do papel do VEGF como factor da angiogénese tumoral in vivo tem, de facto, vindo a ser proporcionada pelos estudos em que a expressão do VEGF ou a actividade do VEGF foi inibida. Iso foi conhecido através de anticorpos que inibem a actividade do VEGF, através de mutantes VEGRF-2 negativo-dominantes, que inibem a transmissão de sinal ou através da utilização de técnicas VEGF-ARN anti-sentido. Todos os métodos de tratamento conduziram a um menor crescimento tumoral das linhas de células de glioma ou outras linhas de células tumorais in vivo como consequência da inibição da angiogénese tumoral. A hipoxia e também um grande número de factores de crescimento e de citoquinas, por exemplo, o factor de crescimento epidérmico, o factor de crescimento transfor-mante α, o factor de crescimento transformante β, inter-leucina 1 e interleucina 6, induzem a expressão de VEGF em testes com células. A angiogénese é um pré-requisito essencial para tumores que crescem para lá de um diâmetro máximo de aproximadamente 1 a 2 mm, dimensão até à qual o fornecimento de oxigénio e nutrientes às células tumorais pode ser ainda efectuado por difusão. De acordo com isto, acima de uma certa dimensão, cada tumor, sem olhar à sua origem e às suas causas, é dependente da angiogénese para o seu crescimento. 5 ΡΕ1107964

Três mecanismos principais têm importância para a eficácia dos inibidores da angiogénese contra os tumores: 1) inibição do crescimento dos vasos, especialmente capilares, para os tumores tendo uma base avascular, de forma a que, como resultado de um equlibrio entre a apoptose e a proliferação, não ocorre crescimento tumoral; 2) prevenção da saída de células tumorais formadoras de metástases como consequência de um deficiente fornecimento de sangue aos tumores; 3) inibição do crescimento das células endoteliais, que normalmente revestem os vasos, com a ausência da sua acção paracrina de estimulação do crescimento e dos tecidos circundantes.

Sumário do invento

Surpreendentemente, verificou-se agora que os derivados de isoquinolina de fórmula I mostrados abaixo possuem propriedades farmacológicas vantajosas e, por exemplo, inibem a actividade do receptor tirosina cinase de VEGF e a proliferação das células dependente do VEGF. Os detalhes de outras actividades são descritos abaixo.

Os compostos de fórmula I permitem, por exemplo, um novo método inesperado de tratamento especialmente para doenças em cujo tratamento e também para cuja profilaxia, a inibição da angiogénese e/ou do receptor tirosina cinase do VEGF apresenta efeitos vantajosos. ΡΕ1107964 6

Descrição completa do invento

0 invento refere-se a compostos de fórmula I

em que r é de 0 a 2; n é de 0 a 2; m é de 0 a 4; A, B, D e E sao cada um, independentemente, dos outros N ou CH, com a condição de não mais de dois daqueles radicais serem N; G é alquileno inferior, -CH2-0-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oxa(-O-), tia(-S-), ou imino(-NH-) ou é alquileno inferior substituído com aciloxi ou com hidroxi; Q é alquilo inferior, especialmente metilo; R é H ou alquilo inferior; X é imino, oxa ou tia; 7 ΡΕ1107964 Y é alquilo inferior ou arilo, heteroarilo ou cicloalquilo não substituído ou cicloalquilo substituído até três substituintes seleccionados de amino, amino mono ou dissubstituído, halogénio, alquilo, alquilo substituído, hidroxilo, hidroxilo eterificado ou esterifiçado, guani-dino, mercapto, sulfo, feniltio, fenilalquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenilalquisulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilalca-nossulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, alcenilo inferior, fenilo, alquiltio inferior, alcanoílo inferior, alquilmercapto inferior, haloalquilmercapto inferior, alcanossulfonilo inferior, haloalcanossulfonilo inferior, di-hidroxibora (B(0H)2), heterociclilo, e alquilenodioxi inferior, ligados a átomos de carbono adjacentes do anel; e Z é amino, amino mono e dissubsituído, halogénio, alquilo, alquilo substituído, hidroxi, hidroxi eterificado ou esterifiçado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterif içado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono e N,N-dissubstituído, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenilalquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsul-finilo, fenilalquisulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilalcanossulfonilo inferior, alquilfe-nilsulfonilo e em que, se mais do que um radical Z está presente (m > 2), os substituintes Z são idênticos ou diferentes; e em que as ligações indicadas através de uma ΡΕ1107964 linha ondulada sao quer ligações simples quer duplas; ou um N-óxido do composto mencionado, em que um ou mais átomos N suportam um átomo de oxigénio; ou um sal deste; em que "inferior" atrás e a seguir refere-se a um radical até e incluindo 7 átomos de carbono; em que "amino mono ou dissubstituído" é amino que é substituído com um ou dois radicais idênticos ou diferentes de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo, benzoílo substituído em que o radical fenilo é substituído com um ou mais substituintes seleccionados de nitro, amino, halogéneo, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo e carbamoílo inferior, e fenilalcoxicarbonilo inferior em que o radical fenilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de nitro, amino, halogéneo, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo e carbamoílo inferior; em que no caso de amino mono e dissubstituído na forma de benzoilamino e fenilalcoxicarbonilamino inferior, podendo o substituinte fenilo ser adicionalmente seleccionado de aminocarboniloamino; 9 ΡΕ1107964 em que "alquilo substituído" é alquilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados do qrupo constituído por haloqéneo, amino, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior e fenilalcoxicarbonilo inferior; em que "hidroxi eterificado" é alcoxi inferior ou alquiloxi C8-C20; fenilalcoxi inferior, feniloxi ou haloalcoxi inferior; em que "hidroxi esterifiçado" é alcanoiloxi inferior, benziloxi, alcoxicarboniloxi inferior ou fenilalcoxi carnoniloxi inferior; em que "carboxi esterifiçado" é alcoxicarbonilo inferior, fenilalcoxicarbonilo inferior ou feniloxicar-bonilo; e em que "carbamoílo N-mono ou N,N-dissubstituído" é substituído no azoto terminal com um ou dois substituintes de alquilo inferior, fenilalquilo inferior e hidroxialquilo inferior.

Dentro do contexto da presente descrição os termos qerais aqui anteriormente e posteriormente utilizados têm, preferencialmente, os significados seguintes, a menos que indicado de outro modo: 10 ΡΕ1107964 O termo "inferior" refere-se a um radical possuindo até e incluindo um máximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4, átomos de carbono, sendo os radicais em questão não ramificados ou ramificados uma ou mais vezes.

Qualquer referência aos compostos, sais e outros do género no plural deve ser sempre entendida como incluindo um composto, um sal ou outros do género.

Os átomos de carbono assimétricos que podem estar presentes (por exemplo, em compostos de fórmula I (ou um N-óxido deste) em que n=l e R é alquilo inferior) podem ter uma configuração (R) , (S) ou (R,S), preferencialmente a configuração (R) ou (S). Os substituintes na ligação dupla ou num anel podem estar na forma cis (-Z) ou trans (-E). De acordo com isto, os presentes compostos podem estar sob a forma de misturas isoméricas ou sob a forma de isómeros puros, preferencialmente sob a forma de um diastereoisómero enantiomericamente puro. 0 índice r é, preferencialmente, 0 ou 1. 0 índice n é, preferencialmente, 0 ou 1, especialmente 0. Pode ser também 2. O índice m é, preferencialmente, 0, 1 ou 2, especialmente, 0 ou também 1. 11 ΡΕ1107964

Dos membros no anel A, B, D e E na fórmula I, não mais de dois são N e os outros dois são CH. Preferencialmente, os membros no anel A, B, D e E são cada um CH.

Quando G é um grupo divalente -CH2-0-, -CH2-S- ou -CH2-NH-, o grupo metileno está, em cada caso, ligado ao anel possuindo os membros no anel A, B, D e E enquanto o heteroátomo (0, S ou NH) está ligado ao anel ftalazina na fórmula I. 0 alquileno G inferior pode ser ramificado ou, preferencialmente, não ramificado e é, especialmente, ramificado ou, preferencialmente, alquileno C1-C4 não ramificado, especialmente metileno (-CH2-) , etileno (-CH2-CH2-) , trimetileno (-CH2-CH2-CHr) ou tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-)· G é preferencialmente metileno.

Acilo em alquileno inferior substituído com aciloxi é, preferencialmente, arilcarboniloxi, em que arilo é tal como definido abaixo, especialmente benzoiloxi ou alcanoiloxi inferior, mais especialmente benzoiloxi; alquileno inferior substituído com aciloxi é, especialmente, metileno substituído com benzoiloxi.

Alquileno inferior substituído com hidroxi é, preferencialmente, hidroximetileno (-CH(OH)-).

Quer G como alquileno inferior substituído com 12 ΡΕ1107964 aciloxi ou hidroxi seja preferido, quer outros significados de G aqui mencionados atrás e à frente são em cada caso especialmente preferidos. Q está, preferencialmente, ligado a A ou D (r=l) ou a ambos (r=2) de forma a que A e/ou D no caso em que Q está ligado são C(-Q).

Alquilo inferior é, especialmente, alquilo C1-C4, por exemplo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-propilo, isopropilo ou, especialmente, metilo ou também etilo ou, no caso de Y como alquilo inferior, este pode ser, especialmente, isopentilo.

Arilo é, preferencialmente, um radical aromático possuindo de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, fluorenilo ou fenantrenilo, estando os radicais mencionados não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, preferencialmente até três, especialmente um ou dois substituintes, especialmente seleccionados de amino, amino mono e dissubstituído, halogéneo, alquilo, alquilo substituído, hidroxi, hidroxi eterificado ou esterifiçado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterifiçado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono ou N,N-dissubstituído, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenilalquiltio inferior, alquilfeniltio, fenil-sulfonilo, fenilalquilsulfonilo inferior, alquilfenil-sulfinilo, fenilsulfonilo, fenilalcanossulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, alcenilo inferior, tal como etenilo, 13 ΡΕ1107964 di-hi- fenilo, alquiltio inferior, tal como metiltio, alcanoilo inferior, tal como acetilo, alquilmercapto inferior, tal como metilmercapto (-S-CH3) , halo-alquilmercapto inferior, tal como trifluorometilmercapto (-S-CF3) , alcanossulfonilo inferior, haloalcanossulfonilo inferior, tal como especialmente trifluorometanossulfonilo, di-hidroxibora (-B(OH)2) , heterociclilo e alcilenodioxi inferior, tal como metilenodioxi, ligados a átomos de carbono adjacentes do anel arilo é, preferencialmente, fenilo que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes do grupo constituído por amino; alcanoilamino inferior, especialmente acetilamino; halo-géneo, especialmente flúor, cloro ou bromo; alquilo inferior, especialmente metilo ou também etilo ou propilo; halo-alquilo inferior, especialmente trifluorometilo; hidroxi; alcoxi inferior, especialmente metoxi, ou também etoxi; fenilalcoxi inferior, especialmente benziloxi; e ciano ou (alternativamente ou adicionalmente ao grupo precedente de substituintes) alcoxi Cg-Ci2, especialmente n-deciloxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, tal como N-metil ou N-terc-butilcarbamoílo, tal como acetilo, feniloxi, haloalquiloxi inferior, tal como trifluorometoxi ou 1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, alcoxicarbonilo inferior, tal como etoxicarbonilo, alquilmercapto inferior, tal como metilmercapto, haloalquilmercapto inferior, tal como tri-fluoromercapto, hidroxialquilo inferior, tal como hidroxi-metilo ou 1-hidroximetilo, alcanossulfonilo inferior, tal como metanossulfonilo, haloalcanossulfonilo inferior, tal como trifluorometanossulfonilo, fenilsulfonilo, 14 ΡΕ1107964 droxibora (-B(OH)2), 2-metilpiridin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-1,3-dioxalan-2-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, e alquilenodioxi inferior, tal como metilenodioxi, ligado a dois átomos de carbono adjacentes, mais especialmente através de um ou dois substituintes idênticos ou diferentes seleccionados de alquilo inferior, especialmente metilo, halogéneo, especialmente cloro ou bromo e halo-alquilo inferior, especialmente trifluorometilo. 0 arilo é, preferencialmente, também naftilo.

Heteroarilo é, preferencialmente, um radical heterociclico insaturado no anel de ligação e é, preferencialmente, mono ou também bi ou tricíclico; em que pelo menos no anel de ligação ao radical da molécula de f+ormula I, um ou mais, preferencialmente de um a quatro, especialmente um ou dois, átomos de carbono de um radical arilo correspondente foram substituídos por um heteroátomo seleccionado do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, tendo o anel de ligação, preferencialmente, de 4 a 12, especialmente de 5 a 7 átomos no anel; em que heteroarilo é não substituído ou substituído com um ou mais, especialmente de um a três, substituintes idênticos ou diferentes do grupo constituído pelos substituintes mencionados atrás como substituintes de arilo; e é especialmente um radical heteroarilo seleccionado do grupo constituído por imidazolilo, tienilo, furilo, piranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo substituído com alquilo inferior, benzimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxa- 15 ΡΕ1107964 zolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo; indolizinilo, isoindolilo , 3H-indolilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quino-lizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiri-dinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridi-nilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidi-nilo, fenantrolinilo e furazanilo, sendo cada um destes radicais ligado através de um anel possuindo, pelo menos, um heteroátomo ao radical da molécula de fórmula I; o piridilo é especialmente preferido. É dada preferência especial também ao indolilo que é substituído com halogéneo, especialmente com flúor, especialmente 6-fluoroindol-3-ilo.

Amino mono e dissubstituído é amino que é substituído com um ou dois radicais idênticos ou diferentes de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxialquilo inferior, tal como 2-hidroxietilo; fenilalquilo inferior; alcanoílo inferior, tal como acetilo, benzoílo; benzoílo substituído em que o radical fenilo é substituído com um ou mais, preferencialmente um ou dois, substituintes seleccionados de nitro e amino, ou também de halogéneo, amino, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo e carbamoílo inferior; e é, preferencialmente, N-alquilamino inferior, tal como N-metilamino, hidroxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino, fenilalquilamino inferior, tal como benzilamino, N,N-dialquilamino inferior, N-fenilalquilo inferior-N-alquilamino inferior, N,N-dialquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, tal 16 ΡΕ1107964 como acetilamino, ou um substituinte seleccionado do grupo constituído por benzoilamino e fenilalcoxicarbonilamino inferior, em que em cada caso o radical fenilo é não substituído ou, especialmente, é substituído com nitro ou amino, ou também halogéneo, amino, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alco-xicarbonilo inferior, alcanoílo inferior ou com carbamoílo ou alternativamente ou adicionalmente ao grupo precedente de radicais, com aminocarbonilamino.

Halogéneo é, especialmente, flúor, cloro, bromo ou iodo, mais especialmente, flúor, cloro ou bromo.

Alquilo tem, preferencialmente, até um máximo de 12 átomos de carbono, e é especialmente alquilo inferior, mais especificamente metilo ou também etilo, n-propilo, isopropilo ou terc-butilo.

Alquilo substituído é alquilo como acabado de definir, especialmente alquilo inferior, preferencialmente metilo, que pode conter um ou mais, especialmente até três substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, especialmente flúor e também amino, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior e fenilalcoxicarbonilo inferior. Trifluorometilo é especialmente preferido.

Hidroxi eterificado é alquiloxi C8-C20»· tal como 17 ΡΕ1107964 n-deciloxi, alcoxi inferior (preferido), tal como metoxi, etoxi, isopropiloxi ou n-pentiloxi, fenilalcoxi inferior, tal como benziloxi ou também feniloxi ou, alternativamente ou adicionalmente o grupo precedente, haloalcoxi inferior, tal como trifluorometoxi ou 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi.

Hidroxi esterificado é alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, tal como terc-butoxicarboniloxi, ou fenilalcoxicarboniloxi inferior, tal como benziloxicarboniloxi.

Carboxi esterificado é alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, fenil-alcoxicarbinilo inferior ou feniloxicarbonilo.

Alcanoilo é, especialmente, alquilcarbonilo, mais especialmente alcanoilo inferior, por exemplo acetilo.

Carbamoilo N-mono ou N,N-dissubstituído e substituído no azoto terminal por um ou dois substituintes alquilo inferior, fenilalquilo inferior ou hidroxialquilo inferior.

Alquilfeniltio é, especialmente, alquilfeniltio inferior.

Alquilfenilsulfinilo é, especialmente, alquilfe-nilsulfinilo inferior. 18 ΡΕ1107964

Alquilfenilsulfonilo é, especialmente, alquilfe-nilsulfonilo inferior.

Piridilo Y é, preferencialmente, 3- ou 4-piri- dilo.

Cicloalquilo não substituído ou substituído é, preferencialmente, cicloalquilo C3-C8 que é não substituído ou é substituído da mesma maneira que o arilo, especialmente tal como definido para o fenilo. É dada preferência ao ciclo-hexilo ou também ao ciclopentilo ou ciclopropilo. É também dada preferência ao 4-alquilo inferior-ciclo-hexilo, tal como 4-terc-butilciclo-hexilo. Z é, preferencialmente, amino hidroxialquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, nitrobenzoilamino, tal como 3-nitrobenzoilamino, aminobenzoilamino, tal como 4-amino-benzoilamino, fenilalcoxicarbonilamino inferior, tal como benziloxicarbonilamino ou halogéneo, tal como bromo; preferencialmente apenas está presente um substituinte (m=l), especialmente um dos últimos substituintes mencionados, especialmente halogéneo. É dada preferência muito especial a um composto de fórmula I (ou um N-óxido deste) em que Z não está presente (m=0).

Heterociclilo é, especialmente, um heterociclo de cinco ou seis membros possuindo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados do grupo constituído por azoto, oxigénio e 19 ΡΕ1107964 enxofre, heterociclo que pode ser heterociclilo que é especialmente um heterociclo de cinco ou seis membros possuindo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, heterociclo que pode ser insaturado ou completamente ou parcialmente saturado e é não substituído ou substituído, especialmente com alquilo inferior, tal como metilo; é dada preferência a um radical seleccionado de 2-metilpirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-l,3-dioxalan-2-ilo, lH-pirazol-3-ilo e 1-metilpirazol-3-ilo.

Arilo na forma de fenilo que é substituído por um alquilenodioxi inferior, tal como metilenodioxi, ligado a dois átomos de carbono adjacentes, é preferencialmente 3,4-metilenodioxifenilo.

As ligações na fórmula I indicadas por linhas onduladas são quer ligações simples quer duplas. Preferencialmente estas são ambas simultaneamente quer ligações simples quer duplas.

Um N-óxido de um composto de fórmula I é, preferencialmente, um N-óxido em que um azoto no anel da isoquinolina ou um azoto no anel que possui os membros de anel A, B, D e E suporta um átomo de oxigénio ou mais do que dos átomos de azoto mencionados suportam um átomo de oxigénio.

Os sais sao, especialmente, sais farmacêutica 20 ΡΕ1107964 mente aceitáveis dos compostos de fórmula I (ou um N-óxido deste).

Tais sais são formados, por exemplo, por compostos de fórmula I (ou um N-óxido deste) possuindo um átomo de azoto básico como sais de adição ácidos, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos hidro-hálicos, tais como o ácido clorídrico; ácido sulfúrico; ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico ou sulfâmico, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido glucose-monocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos, tais como o ácido glutâmico, ácido aspártico, M-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina, N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido ίου 3-glicerofosfórico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 1- ou 3-hidroxinaftil-2-carboxilico, ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico, ácido 2-fenoxi-benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido 4-aminossalicí-lico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido metano ou etanossulfónico, ácido 21 ΡΕ1107964 2-hidroxietanossulfónico, ácito etano-1,2-sulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 3-naftalenossulfónico, ácido 1,5-naftalenodissulfónico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil, N-etil ou N-propilsulfâmico ou outros ácidos protónicos, tais como o ácido ascórbico.

Quando radicais negativamente carregados, tais como carboxi ou sulfo, estão presentes, podem também ser formados sais com bases, por exemplo, sais de metal ou de amónio, tais como sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amónio com amoníaco ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri-(2-hidroxietil)-amina ou bases heterocíclicas, por exemplo, N-etilpi-peridina ou N,N'-dimetilpiperazina.

Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto de fórmula I (ou um N-óxido deste) pode também formar sais internos.

Para isolamento ou purificação é também possível utilizar sais farmaceuticamente não aceitáveis, por exemplo, picratos e percloratos. Apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os compostos livres (opcionalmente na forma de composições farmacêuticas) são utilizados tera-peuticamente e aqueles são, por isso, preferidos.

Tendo em vista a forte relaçao entre os novos 22 ΡΕ1107964 compostos na forma livre e na forma dos seus sais, incluindo também aqueles sais, que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo, na purificação de novos compostos ou para a sua identificação, aqui atrás e daqui para a frente qualquer referência aos compostos livres deve ser também entendida como incluindo os sais correspondentes, tal como adequado e oportuno.

Os compostos de fórmula I (ou N-óxidos destes) possuem valiosas propriedades farmacológicas, tal como decrito no inicio e aqui a seguir. A eficácia dos compostos de acordo com o invento como inibidores da actividade do receptor tirosina cinase de VEGF pode ser demonstrada como se segue: 0 teste da actividade contra a actividade do receptor tirosina cinase de VEGF: O teste é realizado utilizando o receptor tirosina cinase de VEGF Flt-1. em detalhe, o procedimento é como se segue: 30 μΐ da solução de cinase (10 ng do domínio de cinase de Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-521 (1990)) em 20 mM Tris HC1 pH 7,6, 3 mM de dicloreto de manganês (MnCl2) , 3 mM de cloreto de magnésio (MgCl2) e 3 μg/ml de poli(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suíça), 8 μΜ [33P]-ATP (0,2 μCi/lote) , 1% de sulfóxido de dimetilo e de 0 a 50 μΜ do composto de teste são incubados em conjunto durante 15 minutos à temperatura ambiente. A reacção é então terminada por adição de 10 μΐ de tetraacetato de etilenodiamina (EDTA) 0,25M, pH 7. Uma 23 ΡΕ1107964 alíquota de 20 μΐ é ligada a vácuo utilizando um dispensador multicanal (LAB SYSTEMS, USA) numa membrana PVDF (=poli(difluoreto de vinilo)) Immobilon P (Milipore, USA), que é incorporado num filtro Millipore Microtiter. Quando o liquido foi completamente removido, a membrana foi incubada 4 vezes, sucessivamente, em cada caso durante 10 minutos, com agitação, num banho de lavagem contendo 0,5% de ácido fosfórico (H3P04) , e é então montado num Hewlett Packard TopCount Manifold e, após adição de 10 μΐ de Microscint® (fluido de contagem de cintilação β; Packard, USA), é medida a radioact ividade. Os valores de IC5o são determinados por análise por regressão linear dos valores a percentagem para a inibição de cada composto para três comparações (geralmente 0,01, 0,1 e 1 μΜ). Os valores de inibição (IC5o com metade da inibição máxima em comparação com um controlo sem inibidor de fórmula I) verificados estão especialmente na gama de 10 nmol/litro a 100 μιηοΐ/litro, mais especialmente de 20 a 2000 nmol/litro.

Por analogia, os valores de inibição IC50 na mesma gama podem ser confirmados utilizando receptor tirosina cinase de KDR. A eficácia dos compostos de acordo com o invento contra tumores pode ser demonstrada in vivo como se segue: A eficácia in vivo no modelo de xenotransplante de rato atímico: ratos atimicos fêmeas Balb/c (8-12 semanas de idade, e.g. Novartis Animal Farm, Sissein, Suíça) são - 24 - ΡΕ1107964 deixados com acesso livre a água e alimentos, sob condições estéreis. Os tumores são induzidos em ratos portadores através de injecção subcutânea das células tumorais (linha de células tumorais epiteliais humanas A-431; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD., EUA, Número de Catálogo ATCC CRL 1555; linha de células derivadas de uma mulher com 85 anos; linha de células de carcinoma epidermóide) . Os tumores resultantes são, por seu lado, sujeitos a, pelo menos, três transplantes antes de se iniciar o tratamento. Fragmentos de tumor (cerca de 25 mg) são implantados subcutaneamente no flanco esquerdo dos animais através de uma agulha Trocar 13 com anestésico Forene® (Abbott, Suiça) . 0 tratamento com o respectivo composto de teste começou logo que o tumor atingiu uma dimensão de tumor média de 100 mm3. O crescimento do tumor é medido duas a três vezes por semana, em cada caso 24 horas após o último tratamento, medindo o comprimento de dois eixos perpendiculares. Os volumes dos tumores são calculados através de métodos publicados (ver Evans et al., Brit. J. Câncer 45, 466-468 (1982)). A eficácia contra os tumores é calculada como o aumento médido do volume do tumor nos animais tratados, dividido pelo aumento médio do volume do tumor de animais não tratados (controlo) e, após multiplicação por 100, é dada como T/C %. A regressão do tumor (dada em %) é dada como o volume de tumor médio mais pequeno com base no volume de tumor médio no inicio do tratamento. Os compostos de teste são administrados diariamente por gavagem. 25 ΡΕ1107964

Em vez da linha de células de tumor A-431, podem ser utilizadas analogamente outras linhas de células de tumor, por exemplo - a linha de células de adenocarcinoma da mama MCF-7 (ATCC No. HBT 22; ver também J. Natl. Câncer Inst. (Bethesda) 51, 1409-1416 (1973)); - a linha de células de adenocarcinoma da mama MDA-MB 468 (ATCC NO. HBT 132; ver também In Vitro 14, 911-915 (1978)); - a linha de células de adenocarcinoma da mama MDA-MB 231 (ATCC No. HBT 26; ver também J. Natl. Câncer Inst. (Bethesda) 53, 661-674 (1974)); - a linha de células de carcinoma do cólon Colo 205 (ATCC No. CCL 222; ver também Câncer Res. 38, 1345-1355 (1978)); - a linha de células de carcinoma do cólon HCT 116 (ATCC No. CCL 247; ver também Câncer Res. 41, 1751-1756 (1981) ) - a linha de células de carcinoma da próstata HCT 116 (ATCC No. HBT 81; ver também Câncer Res. 37, 4049-4058 (1978)); e - a linha de células de carcinoma da próstata PC-3 (ATCC No. CRL 1435, ver também Câncer Res. 40, 524-534 (1980) ) . A inibição da autofosforilação de KDR induzida por VEGF pode ser verificada através de mais experiências com células in vitro: células CHO transfixadas, que 26 ΡΕ1107964 expressam permanentemente o receptor de VEGF humano (KDR), são mostradas num meio de cultura (contendo 10% de soro de vitela fetal (=FCS)) em placas de cultura de 6 poços e são incubadas a 37°C, 5% CO2, até serem cerca de 80% confluentes. Os compostos de teste são então diluídos em meio de cultura (sem FCS, com 0,1% de albumina de soro bovino = BSA) e após remoção do meio contendo FCS, são adicionados às células (os controlos receberam meio sem os compostos de teste). Após 2 horas de incubação a 37°C, VEGF recombinante é adicionado a isto; a concentração final do VEGF é de 20 ng/ml. Após mais 5 minutos de incubação a 37°C, as células são lavadas duas vezes com PBS arrefecido em gelo (solução salina fisiológica tamponada com fosfato) e são imediatamente lisadas em 100 μΐ de tampao de lise por poço. Após 15 minutos a 4°C (em gelo), os lisados são centrifugados de forma a remover os núcleos das células e as concentrações de proteína dos sobrenadantes são determinadas por meio de um ensaio de proteínas comercial (BIORAD). Os lisados podem ser quer utilizados imediatamente ou, se requerido, armazenados a -20°C.

De modo a determinar as fosforilação de KDR, é realizada uma "sanduíche ELISA": um anticorpo monoclonal de KDR (por exemplo MAB 1495.12.14; preparado de acordo com H. Towbin) é imobilizado em placas ELISA pretas (OptiPlate™ HTRF-96 da Packard) (50 ng por poço em 50 μΐ de PBS) . As placas são então lavadas e quaisquer locais de ligação de proteína livre que parmanecem são saturados com 1% BSA em PBS. Os lisados das células (20 μρ de proteína por poço) 27 ΡΕ1107964 são então incubados durante a noite a 4°C em conjunto com um anticorpo anti-fosfotirosina, que é ligado a fosfatase alcalina (PY20:AP da Transduction Laboratories). A ligação do anticorpo anti-fosfotirosina é então demonstrada utilizando um substrato AP luminiscente (CDP-Star Ready para utilizar com Emerald II; TROPIX). A luminiscência é medida num equipamento Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). A diferença entre o sinal do controlo positivo (estimulado com VEGF) e o do controlo negativo (não estimulado com VEGF) corresponde à fosforilação de KDR induzida por VEGF (=100%). A actividade das substâncias testadas é calculada como a % de inibição da fosforilação de KDR induzida por VEGF, a concentração de uma substância que provoca cerca de metade da inibição máxima designou o ED50 (dose eficaz para 50% da inibição). Os compostos de fórmula I apresentam valores de ED50 na gama de 5 nM a 10 μΜ, especialmente de 5 nM a 500 nM.

Os compostos de fórmula I ou os seus N-óxidos também inibem, com vários graus, outras tirosina cinases envolvidas na transmissão de sinal, que são mediadas por factores tróficos, por exemplo cinase abl, cinases da família das cinases src, especialmente a cinase c-src, lck, fyn; também as cinases da família EGF, por exemplo, cinase c-erB2 (HER-2), cinase c-erbB3, cinase c-erbB4; a o receptor cinase do factor de crescimento do tipo insulina (cinase IGF-1), especialmente membros da família dos receptores tirosina cinases de PDGF, tais como o receptor cinase de PDGF, o receptor cinase de CSF-1, o receptor 28 ΡΕ1107964 cinase kit e o receptor cinase de VEGF, especialmente KDR e Flk; e também serina/treonina cinases, que desempenham todos um papel na regulação e transformação do crescimento em células de mamíferos, incluindo células humanas. A inibição da tirosina cinase c-erbB2 (HER-2) pode, por exemplo, ser analogamente medida em relação à proteína cinase EGF-R (ver House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)). A cinase C-erbB2 pode ser isolada e a sua actividade pode ser determinada através de processos conhecidos de per se (ver, por exemplo, Akiyama et al., Science 232, 1644 (1986)). A acção de inibição do receptor cinase de PDGF pode ser também medida através do método descrito por Trinks et al. (ver J. Med. Chem. 37(7): 1015-1027 (1994)).

Com base naqueles testes, um composto de fórmula I de acordo com o invento (ou um N-óxido deste) apresenta uma actividade terapêutica especialmente contra doenças dependentes da proteína cinase, especialmente doenças proliferativas.

Com base na sua eficácia como inibidores da actividade do receptor tirosina cinase de VEGF, os compostos de fórmula I, especialmente os novos compostos de fórmula IA do invento, inibrm principalmente o crescimento de vasos sanguíneos e são, deste modo, por exemplo, eficazes contra um certo número de doenças associadas à angio- 29 ΡΕ1107964 génese desregulada, especialmente doenças provocadas por neovascularização ocular, especialmente retinopatias, tais como a retinopatia diabética ou a degeneração macular relacionada com a idade, doenças proliferativas da pele ou exfoliantes, tais como a psoriáse; hemangioblastoma, tais como os "sinais rosáceos" (hemangioma) ; doenças prolifera-tivas celulares mesangiais, tais como as doenças inflamatórias renais crónicas ou agudas, e.g. nefropatia diabética, nefrosclerose maligna, síndroma de microangiopatia trombótica ou rejeição de transplantes, ou especialmente doença inflamatória renal, tal como a glomerulonefrite, especialmente glomerulonefrite proliferativa mesangial, síndroma urémico hemolítico, nefropatia diabética, ou nefrosclerose hipertensiva, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda, doenças fibróticas (e.g. cirrose hepática), diabetes, endometriose, asma crónica, aterosclerose arterial ou pós-transplantacional, doenças neurodegenerativas e especialmente doenças neoplá-sicas (tumores sólidos, mas também leucemias e outros tumores líquidos), especialmente os que expressam c-kit, KDR ou flt-1), tal como especialmente cancro da mama, cancro do cólon, cancro do pulmão (especialmente cancro do pulmão de célula pequena) ou cancro da próstata, sarcoma de Kaposi, tumores do CNS, cancro dos ovários, tumores renais ou tumores VHL. Um composto de fórmula I (ou um N-óxido deste) inibe o crescimento de tumores e é, especialmente, adequado para a prevenção da formação de metástases de tumores e do crescimento de micrometástases. Para além disso, estes podem ser utilizados no tratamento de doenças inflamatórias 30 ΡΕ1107964 reumáticas ou reumatóides e/ou dor, mais especialmente para o tratamento de artrite reumatóide e/ou dor.

Os compostos de fórmula I nalguns casos inibem processos de angiogénese induzidos por outros factores de crescimento (por exemplo, PDGF ou bFGF) . Para além disso estes inibem outras cinases com vários graus de potência e podem, por isso, ser utilizados para controlar outros síndromas.

Um composto de fórmula I (ou um N-óxido deste) pode ser administrado por si só ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, sendo possível para combinações fixas a serem utilizadas ou para um composto de acordo com o invento e um ou mais agentes terapêuticos a serem administrados de modo escalonado ao longo do tempo ou independentemente um do outro ou a administração combinada das combinações fixas e de um ou mais agentes terapêuticos é possível. Em particular, a administração de um composto de fórmula I (ou um N-óxido deste) para o tratamento do tumor pode ser realizada em conjunto ou adicionalmente, em combinação com a quimioterapia (combinação com um ou mais agentes quimioterapêuticos, tratamento cirúrgico ou combinações destes. Uma terapia de longo prazo é também possível, tal como é a terapia auxiliar em conjugação com outros métodos de tratamento, tais como os acabados de mencionar. O tratamento para manter o estado de um doente após a remissão do tumor ou mesmo um tratamento quimio-preventivo, por exemplo no caso de doentes em risco, é 31 ΡΕ1107964 também possível.

Devem considerar-se como agentes terapêuticos com os quais os compostos de acordo com o invento podem ser combinados, especialmente um ou mais compostos anti-proliferativos, citostáticos ou citotóxicos, por exemplo, um ou mais agentes quimioterapêuticos seleccionados do grupo constituído por um inibidor da biossíntese da poliamina, um inibidor de uma proteína cinase, especialmente de serina/treonina proteína cinase, tal como a proteína cinase C ou uma proteína tirosina cinase, tal como a proteína tirosina cinase do factor de crescimento epidérmico, uma citoquina, um regulador de crescimento negativo, tal como TGF-β ou IFN-β, um inibidor de aroma-tase, hormonas ou análogos de hormonas e um agente citostático convencional.

Os compostos de acordo com o invento são previstos não apenas para o tratamento (profiláctico e, preferencialmente, terapêutico) de seres humanos, mas também para o tratamento de outros animais de sangue quente, por exemplo, de animais comercialmente úteis, por exemplo, roedores, tais como ratos, coelhos ou ratazanas ou cobaias. Estes podem ser também utilizados como compostos padrão nos sistemas de teste atrás mencionados de modo a permitir comparação com outros compostos.

Em geral, a descrição refere-se também à utilização de um composto de fórmula I (ou de um N-óxido deste) 32 ΡΕ1107964 na inibição da actividade da tirosina cinase VEGF-R.

Um composto de fórmula I (ou de um N-óxido deste) pode ser também utilizado para fins de diagnóstico, por exemplo de modo a que os tumores obtidos a partir de animais de sangue quente, especialmente seres humanos, como "hospedeiro" original e transplantados para ratos, possam ser examinados no que se refere a crescimento reduzido após adição de um tal composto, de modo a estudar a sua sensibilidade ao composto em questão, permitindo assim que possíveis métodos de tratamento de uma doença tumoral no hospedeiro original sejam melhor verificados e determinados.

Nos grupos de compostos preferidos de fórmula I mencionados atrás, as definições de substituintes das definições gerais atrás mencionadas podem ser convenientemente utilizadas, por exemplo de modo a substituir definições mais gerais por definições que são mais específicas ou, especialmente, por definições que são indicadas como sendo preferidas; a preferência é, em cada caso, dada a definições indicadas atrás como sendo preferidas ou mencionadas como exemplo. É dada preferência a um composto de fórmula I em que r é de 0 a 2, preferencialmente 0; n é 0 ou 1; 33 ΡΕ1107964 m é 1 ou, especialmente, 0; A, B, D e E são cada um CH, ou A, D e E são cada um CH e B é N; G é alquileno inferior, especialmente metileno ou etileno (-CH2-CH2-) , -CH2-NH-, -CH2-0-, hidroximetileno ou benzoiloximetileno; Q é metilo que está ligado a A, a D ou a A e D; R é H ou alquilo inferior, especialmente H ou metilo; X é imino, oxa ou tia; Y é fenilo que é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes seleccionados do grupo constituído por amino; alcanoilamino inferior, especialmente acetilamino; halogéneo, especialmente flúor, cloro ou bromo; alquilo inferior, especialmente metilo, ou também etilo ou propilo; haloalquilo inferior, especialmente trifluorometilo; hidroxi; alcoxi inferior, especialmente metoxi ou também etoxi; fenilalcoxi inferior, especialmente benziloxi; e ciano, ou (alternativamente ou adicionalmente ao grupo precedente de substituintes) alcenilo inferior, tal como etenilo, alcoxi C8-C12, especialmente n-deciloxi, alcoxicarbonilo inferior, 34 ΡΕ1107964 tal como terc-butoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, tal como N-metil ou N-terc-butilcarbamoílo, alcanoílo inferior, tal como acetilo, feniloxi, haloal-quiloxi inferior, tal como trifluorometoxi ou 1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, alcoxicarbonilo inferior, tal como etoxicarbonilo, alquilmercapto inferior, tal como metil-mercapto, haloalquilmercapto inferior, tal como trifluoro-metilmercapto, hidroxialquilo inferior, tal como hidroxime-tilo ou 1-hidroximetilo, alcanossulfonilo inferior, tal como metanossulfonilo, haloalcanossulfonilo inferior, tal como trifluorometanossulfonilo, fenilsulfonilo, di-hidroxibora (-B(OH)2), 2-metilpirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-1,3-dioxalan-2-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, e alquilenodioxi inferior, tal como metilenodioxi, ligado a dois átomos de carbono adjacentes, especialmente com um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, tal como cloro ou bromo, alquilo inferior, tal como metilo, e haloalquilo inferior, tal como trifluoro-metilo; ou Y é piridilo, especialmente 3-piridilo; Y é especialmente fenilo, 2-, 3- ou 4-aminofenilo, 2-, 3- ou 4-acetilaminofenilo, 2-, 3- ou 4-fluorofenilo, 2-, 3- ou 4-clorofenilo, 2-, 3- ou 4-bromofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5- ou 3,4-diclorofenilo, clorofluorofenilo, tal como 3-cloro-4-fluorofenilo ou também 4-cloro-2-fluoroanilo, 2-, 3- ou 4-metilfenilo, 2-, 3- ou 4-etilfenilo, 2-, 3- ou 4-propilfenilo, metilfluorofenilo, tal como 3-fluoro-4-metilfenilo, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenilo, 2-, 3- ou 4-etilfenilo, 2-, 3- ou 4-propilfenilo, metilfluorofenilo, tal como 3-fluoro-4-metilfenilo, 2-, 3- ou 4-trifluoro- 35 ΡΕ1107964 metilfenilo, 2-, 3- ou 4-hidroxifenilo, 2-, 3- ou 4-metoxifenilo, 2-, 3- ou 4-etoxifenilo, metoxiclorofenilo, tal como 3-cloro-4-metoxicarbonilo, 2-, 3- ou 4-ben-ziloxifenilo, 2-, 3- ou 4-cianofenilo ou também 2-, 3- ou 4-piridilo; ou Y é, mais especialmente 4-clorofenilo, 2-, 3- ou 4-metilfenilo, 4-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, ou Y é, muito especialmente, 3,5-dimetilfenilo; ou também, especialmente, 4-metil-3-iodofenilo, 3,4-bis-(trifluorometil)fenilo, 3-bromo-4-etilfenilo ou 3-clorobenzilfenilo; Z é amino; N-alquilamino inferior, tal como N-metilamino; hidroxialquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino; fenilalquilamino inferior, tal como benzilamino; N,N-dialquilamino inferior; N-fenilalquilo inferior-N-alquilamino inferior; N,N-dialquilfenilamino inferior; alcanoilamino inferior, tal como acetilamino; ou um substituinte seleccionado do grupo constituído por benzoilamino e fenilalcoxicarbonilamino inferior, em que o radical fenilo em cada caso é não substituído ou, especialmente, é substituído com nitro ou amino, ou também com halogéneo, amino, N-alquilamino inferior, N,N-diaquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior ou carbamoílo; ou Z é halogéneo, especialmente bromo; mais especialmente amino, acetilamino, nitrobenzoilamino, aminobenzoilamino, 2-hidroxietilamino, benziloxicarbonilamino ou bromo; e as ligações indicadas através de uma linha 36 ΡΕ1107964 ondulada sao cada uma uma ligação dupla ou também são cada uma uma ligação simples; ou um sal deste. É dada preferência especial a um composto de fórmula I em que r é 0; n é 0; m é 0; A, B, D e E são cada um CH; G é alquileno inferior, especialmente metileno; X é imino; Y é fenilo que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, especialmente flúor ou, mais especialmente, cloro ou bromo; alquilo inferior, especialmente metilo; e haloalquilo inferior, especialmente trifluorometilo; especialmente 4-clorofenilo, 2-, 3- ou 4-metilfenilo, 4-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, ou mais especialmente 3,5-dimetilfenilo; ou também 4-metil-3-iodofenilo, 3,4-bis- 37 ΡΕ1107964 (trifluorometil)fenilo ou 3-bromo-4-etilfenilo; e as ligações indicadas por uma linha ondulada são ligações duplas; ou um sal deste. É dada preferência especial a um composto de fórmula I em que r é 0; n é de 0 a 2; m é 0; A, B, D e E são cada um CH; G é metileno; R é H; X é imino (NH); e Y é fenilo que é não substituído ou substituído com halogéneo, especialmente cloro, ou com alcoxi inferior, especialmente metoxi, tal como 4-clorofenilo ou 4-metoxi-fenilo; naftilo; ciclo-hexilo que é não substituído ou substituído com alquilo inferior, especialmente com terc- 38 ΡΕ1107964 butilo, tal como 4-terc-butilciclo-hexilo; indolilo que é não substituído ou substituído com halogéneo, especialmente com flúor, especialmente 6-fluoroindol-3-ilo; ou alquilo inferior, especialmente isopentilo; ou um sal deste em que está presente um grupo que forma sal. E dada preferência especial a um composto de fórmula I, especialmente fórmula IA, tal como mencionado abaixo nos Exemplos, especialmente nos Exemplos 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, especialmente a um composto mencionado especificamente nos Exemplos ou o seu sal. É dada preferência especial também a todos os compostos de fórmula I possuindo um IC5o de menos do que 1 μΜ no exemplo 80. É dada preferência especial também a um composto seleccionado dos compostos mencionados nos Exemplos 8, 17, 42, 45, 46, 47 , 58, 60, 62, 68, 69, 70, 87, 100, 111, 112, 113, 115, 116, 117, 118 e 132, ou um sal deste. É dada preferência muito especial ao composto que possui o nome N-(3,5-dimetilfenil)-[4-(piridin-4-ilmetil)-isoquinolin-l-il]amina (em que, com base na fórmula I, os símbolos possuem o significados seguintes: r=n=m=0;A = B = D = E = CH; G = CH2; X = NH; Y = 3,5-dimetilfenilo) ; 39 ΡΕ1107964 ou um sal deste.

Os compostos de acordo com o invento podem ser preparados através de processos conhecidos de per se para outros processos, especialmente através de

a) reacçao de um composto de fórmula II

0!)

em que r, m, A, B, D, E, G, Q e Z e as ligações indicadas por linhas onduladas são tal como definidos para um composto de fórmula I e L é um grupo de sarda nucleofugal, com um composto de fórmula III /X''(0HR)„-Y (m)

H em que n, R, X e Y são tal como definidos para um composto de fórmula I, estando os grupos funcionais nos compostos de fórmula II e de fórmula III que não vão tomar parte na reacção em forma protegida, se necessário e remoção de quaisquer grupos de protecção que estejam presentes, em que os compostos de partida mencionados no processo a) podem estar também sob a forma de sais em que um grupo que forma sal está presente e a reacção na forma de sal é possível; e, se desejado, conversão de um composto 40 ΡΕ1107964 resultante de fórmula I, ou um N-óxido deste, num composto diferente de fórmula I ou um N-óxido deste, convertendo um composto livre de fórmula I, ou um N-óxido deste, num sal, convertendo um sal resultante de um composto de fórmula I ou um N-óxido deste, num composto livre ou num sal diferente e/ou separando uma mistura de compostos isoméricos de fórmula I ou o seu N-óxido, nos isómeros individuais.

Descrição detalhada das variantes do processo: A seguir, uma descrição mais detalhada no processo de preparação, r, n, m, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y e Z e as ligações indicadas por uma linha ondulada são tal como definidos para os compostos de fórmula I, a menos que indicado de outro modo.

Processo a)

No composto de fórmula II, um núcleo de saida nucleofugal L é especialmente halogéneo, mais especialmente bromo, iodo ou, muito especialmente, cloro. A reacção entre o composto de fórmula II e o composto de fórmula III ocorre no seio de solventes polares inertes adequados, especialmente álcoois, por exemplo, alcanóis inferiores, tais como metanol ou, especialmente, etanol ou n-butanol, ou ocorre numa massa fundida sem a adição de um solvente, especialmente quando um dos reagentes está em forma líquida. A reacção ocorre a temperaturas 41 ΡΕ1107964 elevadas, preferencialmente desde aproximadamente 60°C até à temperatura de refluxo, por exemplo sob condições de refluxo ou a uma temperatura desde aproximdamente 90 até aproximadamente 110°C. O composto de fórmula III pode ser também utilizado na forma de um sal, por exemplo na forma de um sal de adição ácido com um ácido forte, tal como halogeneto de hidrogénio, por exemplo, na forma do sal cloridrato, ou o ácido correspondente, por exemplo, ácido clorídrico, pode ser adicionado num solvente adequado, por exemplo, um éter, tal como dioxano.

Quando um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo, carboxi, hidroxi, amino ou mercapto, num composto de fórmula II e/ou III estão presentes em forma protegida ou devem estar presentes em forma protegida porque não vão tomar parte na reacção, os grupos protectores são grupos que são correntemente utilizados na síntese de compostos péptidos, mas também na síntese de cefalosporinas e penicilinas assim como derivados de ácidos nucleicos e açúcares. Os grupos protectores podem já estar presentes nos precursores e vão proteger os grupos funcionais em questão contra reacções secundárias indesejadas, tais como acilações, eterificações, esterificações, oxidações solvó-lises e outros do género. Os grupos protectores dos grupos funcionais nos materiais de partida cuja reacção deve ser evitada, especialmente os grupos carboxi, amino, hidroxi e mercapto incluem, especialmente, aqueles grupos protectores (convencionalmente grupos protectores) que são correntemente utilizados na síntese de compostos péptidos, 42 ΡΕ1107964 cefalosporinas, penicilinas ou derivados de ácidos nuclei-cos e açúcares. Os grupos protectores podem já estar presentes nos precursores e servem para proteger os grupos funcionais em questão contra reacções secundárias indese-jadas, tais como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólises, etc.. Nalguns casos os grupos protectores podem provocar que as reacções prossigam selectivamente, por exemplo, estereosselectivamente. E caracteristico dos grupos protectores que estes possam ser removidos facilmente, ou seja, sem reacções secundárias indesejadas, por exemplo, por solvólise, por redução, por fotólise ou enzimaticamente, por exemplo, também sob condições análogas às condições fisiológicas, e que estes não estejam presentes nos produtos finais. Os especialistas na matéria saberão, ou podem rapidamente verificar, que grupos protectores são adequados nas reacções aqui mencionadas atrás e adiante. A protecção dos grupos funcionais através de tais grupos protectores, os próprios grupos protectores e as reacções para a sua remoção são descritos, por exemplo, nos trabalhos de referência tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London e New york, 1973 em Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, em "The Peptides", Volume 3 (E. Gross e J. Meienhofer, eds.), Academic Press, London e New York, 1981, em "Methoden der organischen Chemie", Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, in H. D. Jakubke e H. 43 ΡΕ1107964

Jescheir, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach e Basle 1982 e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivative", georg Thieme Verlag, Estugarda 1974.

Os grupos protectores mencionados nos Exemplos são, preferencialmente, introduzidos e, se requerido, removidos analogamente aos métodos mencionados.

Passos de processo adicionais

Nos passos de processo adicionais, que são realizados, se desejado, os grupos funcionais nos compostos de partida que não vão tomar parte na reacção podem estar presentes em forma não protegida ou em forma protegida, por exemplo protegidos por um ou mais grupos protectores mencionados no processo a) . Também todos os grupos protectores são então removidos através dos métodos mencionados no processo a).

Os sais de compostos de fórmula I (ou um N-óxido destes) possuindo um grupo que forma sal, podem ser preparados de maneira conhecida de per se. Por exemplo, os sais de adição ácidos dos compostos de fórmula I ou os seus N-óxidos podem ser obtidos, por exemplo, através de tratamento com um ácido ou um reagente de permuta aniónica adequado. É também possível converter os sais possuindo duas moléculas de ácido (por exemplo, um di-halogeneto de um composto de fórmula I (ou de um N-óxido deste) em sais 44 ΡΕ1107964 possuindo uma molécula de ácido por composto de fórmula I (ou N-óxido deste) (por exemplo, num mono-halogeneto); isto pode ser conseguido, por exemplo, por aquecimento até um estado amolecido ou, por exemplo, por aquecimento em forma sólida, sob alto vácuo, a temperatura elevada, por exemplo, de 130 a 170°C, sendo uma molécula de ácido expelida por molécula de um composto de fórmula I (ou de um N-óxido deste) .

Os sais podem ser convertidos nos compostos livres de maneira corrente, por exemplo, através de tratamento com um agente básico adequado, por exemplo com carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos ou hidróxidos, por exemplo, carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.

As misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastereoisómeros, podem ser separadas nos isómeros correspondentes de maneira conhecida de per se, através de procedimentos de separação adequados. Por exemplo, as misturas diastereoisoméricas podem ser separadas nos diastereoisómeros individuais através de cristalização fraccionada, cromatografia, repartição em solventes e outros do género. A separação pode ser realizada quer no passo de um dos materiais de partida quer no caso dos próprios compostos de fórmula I. Os enantiómeros podem ser separados por formação de sais diastereoisoméricos, por exemplo, através de formação de sal com um ácido quiral enantiomericamente puro, ou através 45 ΡΕ1107964 de métodos cromatográficos, por exemplo, por cromatografia, e.g. HPLC ou materiais portadores cromatográficos com ligandos quirais.

Um composto de fórmula I pode ser convertido num N-óxido correspondente. A reacção pode ser realizada com um agente oxidante adequado, preferencialmente um peróxido, por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico, no seio de um solvente adequado, por exemplo, um hidrocarboneto halo-genado, tal como clorofórmio ou cloreto de metileno ou num ácido alcanocarboxilico inferior, tal como ácido acético, preferencialmente, a uma temperatura de 0°C até à temperatura de ebulição da mistura reaccional, especialmente aproximadamente à temperatura ambiente.

Um composto de fórmula I (ou um N-óxido deste) em que Z é alcanoilamino inferior, pode ser hidrolisado no correspondente composto amino (Z = amino), por exemplo, através de hidrólise com um ácido inorgânico, especialmente ácido clorídrico (HC1), em solução aquosa, sendo possível adicionar outros solventes, preferencialmente a temperatura elevada, por exemplo, sob refluxo.

Um composto de fórmula I (ou um N-óxido deste) em que Z é amino substituído com um ou dois radicais idênticos ou diferentes seleccionados de alquilo inferior, hidro-xialquilo inferior e fenilalquilo inferior pode ser convertido no composto que é correspondentemente substituído no grupo amino, por exemplo, por reacção com um halogeneto de 46 ΡΕ1107964 alquilo inferior, um hidroxi-halogeneto de alquilo inferior, que é protegido no hidroxi se necessário (ver processo a) ) , ou um fenil-halogeneto de alquilo inferior sob condições reaccionais análogas às mencionadas no processo a) . Para a introdução de substituintes 2-hidroxi-alquilo inferior no grupo Z amino, a adição a partir de um epóxido (por exemplo, óxido de etileno) é também possível. A adição é realizada especialmente em solução aquosa e/ou na presença de solventes polares, tais como álcoois, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol ou etilenoglicol, éteres, tais como dioxano, amidas, tais como dimetil-formamida, ou fenóis, tais como fenol, também sob condições anidras, em solventes apoiares, tais como benzeno e tolueno ou em emulsões benzeno/água, opcionalmente, na presença de catalisadores ácidos ou básicos, por exemplo, de soluções alcalinas, tais como solução de hidróxido de sódio ou na presença de catalisadores de fase sólida dopados com hidrazina, tais como óxido de alumínio, em éters, por exemplo, éter dietílico, geralmente a temperaturas de, aproximadamente, de 0°C até à temperatura de ebulição da mistura reaccional em questão, preferencialmente, de 20°C até à temperatura de refluxo, quando adequado sob pressão elevada, por exemplo, num tubo de pressão, em que a temperatura de ebulição pode ser também excedida e/ou sob atmosfera de gás inerte, tal como azoto ou árgon. A alquilação redutora de um grupo Z amino com um alcano-aldeído inferior, um fenil-alcano-aldeído inferior ou um hidroxi-alcano-aldeído inferior, que tem o hidroxi protegido, se necessário, é também possível. A alquilação 47 ΡΕ1107964 redutora ocorre, preferencialmente, com hidrogenação na presença de um catalisador, especialmente um catalisador de metal nobre, tal como platina ou, especialmente, paládio, que está preferencialmente ligado a um material de suporte, tal como carbono, ou um catalisador de metal pesado, tal como níquel de Rainey, à pressão normal ou a pressões de 0,1 a 10 megapascais (MPa), ou com redução através de hidretos complexos, tais como hidretos de boro, especialmente cianoboro-hidretos de metal alcalino, por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio, na presença de um ácido adequado, preferencialmente de um ácido relativamente fraco, tal como ácido alcanocarboxílico inferior ou, especialmente, um ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenossul-fónico; em solventes correntes, por exemplo, álcoois, tais como metanol ou etanol ou éteres, por exemplo, éteres cíclicos, tais como tetra-hidrofurano, na ausência ou na presença de água.

Num composto de fórmula I (ou um N-óxido deste), um grupo Z amino pode ser convertido por acilação num grupo amino que é substituído com alcanoílo inferior, benzoílo, benzoílo substituído ou fenilalcoxicarbonilo inferior, em que o radical fenilo é não substituído ou substituído. Os ácidos correspondentes contêm um grupo carboxi livre ou estão na forma de derivados ácidos reactivos destes, por exemplo, na forma dos derivados ésteres activados ou anidridos reactivos e, também, amidas cíclicas reactivas. Os derivados ácidos reactivos podem ser também formados in situ. Os ésteres activados são especialmente ésteres que 48 ΡΕ1107964 são insaturados no átomo de carbono de ligação do radical a ser esterifiçado, por exemplo, do tipo éster vinilico, tais como ésteres vinilicos (obtidos, por exemplo, através de transesterificação de um éster correspondente com acetato de vinilo; método do éster vinilico activado), ésteres de carbamoilo (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com um reagente de isoxazólio; 1,2-oxazólio ou método Woodward), ou ésteres 1-alcoxivinílicos inferiores (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com alcoxiacetileno inferior; método de etoxiace-tileno), ou ésteres do tipo amidino, tais como ésteres amidino N,N'-dissubstituidos (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com uma adequada carbodiimida N,N'-dissubstituida, por exemplo, N,N'-diciclo-hexilcarbo-diimida ou, especialmente, N-(3-dimeetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida; método da carbodiimida), ou ésteres amidino N,N-dissubstituidos (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com uma cianamida N,N-dissubsti-tuída; método de cianamida), ésteres arilicos adequados, especialmente ésteres fenilicos adequados substituídos com substituintes electrofílicos (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com um fenol substituído adequado, por exemplo, 4-nitrofenol, 4-metilsulfonilfenol, 2,4,5-triclorofenol, 2,3,4,5,β-pentaclorofenol ou 4-fenil-diazofenol, na presença de um agente de condensação, tal como N,N'—diciclo—hexilcarbodiimida; método dos ésteres arilicos activados), ésteres cianometílicos (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com cloroaceto-nitrilo na presença de uma base; método dos ésteres 49 ΡΕ1107964 cianometílicos), tioésteres, especialmente não substituídos ou substituídos, por exemplo, nitro-substituídos, ésteres feniltio (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com tiofenóis não substituídos ou substituídos, por exemplo, nitro-substituídos, inter alia através do método de anidrido ou carbodiimida; método dos tiolésteres activados) ou, especialmente, ésteres amino ou amido (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com um composto N-hidroxiamino ou N-hidroxiamido, por exemplo, N-hidroxissuccinamida, N-hidroxipiperidina, N-hidroxifta-lamida, imida do ácido N-hidroxi-5-norbomeno-2,3-dicarbo-xílico, 1-hidroxibenzotriazole ou 3-hidroxi-3,4-di-hidro-1,2,3-benzotriazin-4-ona, por exemplo, através do método do anidrido ou carbodiimida; método dos ésteres N-hidroxi activados). Ésteres internos, por exemplo, γ-lactonas, podem ser também utilizados. Os anidridos dos ácidos podem ser simétricos ou, preferencialmente, anidridos mistos daqueles ácidos, por exemplo, anidridos com ácidos inorgânicos, tais como halogenetos ácidos, especialmente cloretos ácidos (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo, fosgénio ou cloreto de oxalilo): método do cloreto ácido), azidas (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente via a hidrazida correspondente e tratamento deste com ácido nitroso; método da azida), anidridos com semi-ésteres de ácido carbónico, por exemplo, semiésteres alquílicos inferiores de ácido carbónico (especialmente ésteres metílicos do ácido clorofórmico) (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com ésteres 50 ΡΕ1107964 alquílicos inferiores do ácido clorofórmico ou com uma 1-alcoxicarbonilo inferior-2-alcoxi inferior-1,2-di-hidro-quinolina; método dos anidridos de ácido O-alquilcarbónico mistos), ou anidridos com ácido fosfórico di-halogenado, especialmente diclorado (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com oxicloreto fosforoso; método do oxicloreto fosforoso), anidridos com outros derivados do ácido fosfórico (por exemplo, os que podem ser obtidos com N-fenilfosforamidocloridrato de fenilo ou por reacção de amidas do ácido alquilfosfórico na presença de anidridos do ácido sulfónico e/ou aditivos redutores de racemização, tais como o N-hidroxibenzotriazole, ou na presença do éster dietílico do ácido cianofosfórico) ou com derivados do ácidos fosforoso, ou anidridos com ácidos orgânicos, tais como os anidridos mistos com ácidos carboxilicos orgânicos (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com um halogeneto do ácido alcano inferior- ou fenil-alcano inferior-carboxílico não substituído ou substituído, por exemplo, ácido fenilacético, ácido piválico ou cloreto do ácido trifluoroacético; método dos anidretos do ácido carboxílico mistos) ou com ácidos sulfónicos orgânicos (obtidos, por exemplo, tratando um sal, tal como um sal de um metal alcalino, do ácido correspondente com um halogeneto de um ácido sulfónico orgânico adequado, tal como cloreto do ácido alcano- ou aril-, por exemplo, metano ou p-toluenossulfónico; método dos anidridos de ácido sulfónico mistos), assim como anidridos simétricos (obtidos, por exemplo, condensando o ácido correspondente na presença de uma carbodiimida ou 1-dietilaminopropino; 51 ΡΕ1107964 método dos anidridos simétricos). As amidas cíclicas adequadas são especialmente amidas com diazaciclos de cinco membros de natureza aromática, tais como amidas com imidazoles, por exemplo, imidazole (obtidos, por exemplo, tratando o ácido correspondente com N,N'-carbonildi-imidazole; método do imidazole), ou pirazole, por exemplo 3,5-dimetilapirazole (obtidos, por exemplo, via a hidrazida ácida através de tratamento com acetilacetona; método da pirazolida). Tal como mencionado, os derivados de ácidos carboxílicos que são utilizados como agentes de acilação, podem ser também formados in situ. Por exemplo, os ésteres amidino N,N'-dissubstituídos podem ser formados in situ por reacção da mistura do material inicial de fórmula I com o ácido utilizado como agente de acilação na presença de uma carbodiimida N,N'-dissubstituída adequada, por exemplo, N.N'-diciclo-hexilcarbodiimida ou, especialmente, N-(3-dimetilamino propil)-N'-etilcarbodiimida. Além disso, os ésteres amino ou amido dos ácidos utilizados como agente de acilação podem ser formados na presença do material de partida de fórmula I a ser acilado, por reacção de uma mistura do correspondente ácido e dos materiais de partida amino na presença de uma carbodiimida N,N'-dissubstituída, por exemplo, a N, N' -diciclo-hexilcarbodiimida e de uma N-hidroxiamina ou N-hidroxiamida, por exemplo, N-hidroxissuccinimida, opcionalmente na presença de uma base adequada, por exemplo, 4-dimetilaminopiridina. Para além disso, a activação pode ser conseguida in situ por reacção com compostos de N,N,N',N'-tetraalquilurónio, tais como o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetra- 52 ΡΕ1107964 metilurónio, tetrafluoroborato de 0-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (na ausência ou na presença de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno-(1,5,5)) ou tetrafluoroborato de 0-(3,4-di-hidro-4-oxo-l, 2,3-benzo-triazolin-3-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio. Finalmente ani-dridos de ácido fosfórico de ácidos carboxilicos podem ser preparados in situ por reacção com uma amida do ácido alquilfosfórico, tal como a triamida do ácido hexametilfos-fórico, na presença de um anidrido do ácido sulfónico, tal como o anidrido do ácido 4-toluenossulfónico, com um sal, tal como um tetrafluoroborato, por exemplo tetrafluo-roborato de sódio, ou com um derivado diferente da triamida do ácido hexametilfosfórico, tal como o hexafluoreto de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio, preferencialmente na presença de um aditivo de redução da race-mização, tal como o N-hidroxibenzotriazole. Se desejado, é adicionada uma base orgânica, preferencialmente uma amina terciária, por exemplo uma trialquilamina inferior, especialmente etildiisopropilamina ou, mais especialmente, trietilamina, e/ou uma base heterocíclica, por exemplo, 4-dimetilaminopropilpiridina ou, preferencialmente, N-metil-morfolina ou piridina. A condensação é, preferencialmente, realizada no seio de um solvente inerte, aprótico, preferencialmente, anidro ou mistura de solventes, por exemplo uma amida de ácido carboxilico, por exemplo formamida ou dimetilformamida, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo cloreto de metileno, tetracloreto de carbono ou cloro-benzeno, uma cetona, por exemplo acetona, um éter cíclico, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano, um éster, por 53 ΡΕ1107964 exemplo acetato de etilo, ou um nitrilo, por exemplo, acetonitrilo, ou numa mistura destes, quando adequado a temperatura reduzida ou elevada, por exemplo numa gama de temperatura de aproximadamente -40°C até aproximadamente +100°C, preferencialmente desde aproximadamente -10°C até aproximadamente +70°C, quando são utilizados ésteres arilsulfinilicos também aproximadamente de +100°C até +200°C, especialmente a temperaturas de 10 a 30°C e, quando adequado, sob atmosfera de qás inerte, por exemplo, atmosfera de azoto ou árgon. Solventes aquosos, por exemplo, alcoólicos, e.g. etanol, ou solventes aromáticos, e.g. benzeno ou tolueno, são também possíveis.

Um grupo Z nitro num composto de fórmula I pode ser reduzido a um grupo amino, por exemplo, por redução com metais ou hidrogenação selectiva; por exemplo por reacção com magnésio/sulfato de amónio numa mistura água/álcool, tal como metanol/água, a temperatura elevada, por exemplo de 30 a 60°C (ver Synth, Commun. 25(2), 4025-4028 (1995)); por reacção com zinco/hidreto de boro numa amida ácida, tal como dimetilformamida, a temperaturas abaixo da temperatura ambiente, por exemplo, a aproximadamente 0°C; por reacção com dibrometo de 1,1'-dioctil-4,4'-bipiridinio/tetrationato de sódio/carbonato de potássio em misturas de água/hidro-carboneto halogenado, por exemplo, misturas de água/cloreto de metileno, a temperatura elevada, por exemplo de 25 a 35°C (ver Tetrahedron Lett. 34(46), 7445-7446 (1993)); com boro-hidreto de sódio num permutador iónico Amberlyte IRA-400 em forma de cloreto num álcool, tal como metanol/água, 54 ΡΕ1107964 às temperaturas preferidas de 0 a 40 °C (ver Synthetic Coiraiun. 19(5/6), 805-811 (1989)); com boro-hidreto de potássio numa mistura de hidrocarboneto halogenado/álcool, por exemplo cloreto de metileno/metanol, a temperaturas preferidas de 10 a 35°C (ver Synthetic Commun. 19(17), 3047-3050 (1989)); com boro-hidreto de sódio em dioxano; com borano em tetra-hidrofurano; através de hidrogenação na presença de Pd/C num álcool a uma temperatura preferida de 0 a 35°C e na presença de formato de amónio (ver Tetra-hedron Lett. 25(32), 3415-3418 (1989)); com tetracloreto de titânio/hidreto de litio-aluminio ou tetracloreto de titânio/magnésio num éter, tal como tetra-hidrofurano (ver Buli. Chem. Soc. Belg. 97(1), 51-53 (1988)); ou com cloreto de amónio férrico/água a temperatura elevada, preferencialmente sob refluxo (Synth, Commun. 22, 3189-3195 (1992)).

Num composto de fórmula I em que G é alquilo inferior substituído com aciloxi e os outros radicais são tal como definidos para a fórmula I, o radical acilo pode ser removido por hidrólise, originando o composto correspondente de fórmula I em que G é alquileno inferior substituído com hidroxi. A hidrólise é, preferencialmente, realizada sob condições correntes, por exemplo na presença de ácidos ou bases, tais como HC1 ou NaOH, em solução aquosa ou num solvente adequado ou mistura de solventes. A partir de um composto de fórmula I em que G é alquilo inferior substituído com aciloxi é também possível preparar um composto de fórmula I em que G é um alquileno 55 ΡΕ1107964 inferior. A reacção naquele caso é, preferencialmente, realizada com hidrogenação catalítica (hidrogénio na presença de um catalisador adequado) num solvente corrente ou numa mistura de solventes.

Condições gerais de processo

Todos os passos do processo no texto presente podem ser realizados sob condições reaccionais que são conhecidas de per se, preferencialmente aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, correntemente, na presença de solventes ou diluentes, preferencialmente aqueles que são inertes em relação aos reagentes utilizados e são solventes para esse fim, na ausência ou na presença de catalisadores, agentes de condensação ou agentes de neutralização, por exemplo permutadores iónicos, tais como permu-tadores catiónicos, por exemplo na forma de H+, dependendo da natureza da reacção e/ou dos reagentes a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, numa gama de temperatura de aproximadamente -100°C até aproximadamente 190°C, preferencialmente desde aproximadamente -80°C até aproximadamente 150°C, por exemplo de -80 a -60°C, à temperatura ambiente, a de -20 a 40°C ou ao ponto de ebulição do solvente utilizado, sob pressão atmosférica ou num vaso fechado, quando adequado sob pressão e/ou no seio de uma atmosfera inerte, por exemplo sob atmosfera de árgon ou azoto.

Em todos os materiais de partida e compostos 56 ΡΕ1107964 intermédios, podem estar presentes sais em que os grupos de formação de sal estão presentes. Os sais podem também estar presentes durante a reacção de tais compostos, desde que a reacção não seja prejudicada por isso.

Em todos os passos da reacção, as misturas isoméricas que se formam podem ser separadas nos isómeros individuais, por exemplo, diastereoisómeros ou enantió-meros, ou em quaisquer misturas desejadas de isómeros, por exemplo racematos ou misturas diastereoisoméricas, por exemplo analogamente aos métodos descritos em "Passos de processo adicionais".

Em certos casos, por exemplo, no caso das hidro-genações, é possível conseguir reacções estereosselectivas pelo que, por exemplo, é mais fácil obter isómeros individuais.

Os solventes entre os quais aqueles que são adequados para uma particular reacção que podem ser seleccionados incluem, por exemplo, água, ésteres, tais como alcanoatos inferiores de alquilo inferiores, por exemplo, acetato de dietilo, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo, éter dietílico ou éteres cíclicos, por exemplo tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tais como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, amidas ácidas, tais como dimetil- 57 ΡΕ1107964 formamida, bases, tais como bases de azoto heterocíclicas, por exemplo, piridina, ácidos carboxilicos, tais como ácidos alcanocarboxilicos inferiores, por exemplo, ácido acético, anidridos de ácido carboxilico, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemplo, anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, ou misturas daqueles solventes, por exemplo, soluções aquosas, a menos que indicado de outro modo na descrição dos processos. Tais misturas de solventes podem ser também utilizadas na continuação do trabalho, por exemplo em cromatografia ou repartição. 0 invento refere-se também às formas do processo em que um composto obtenível como intermediário em qualquer passo é utilizado como material de partida e os passos remanescentes são realizados, ou o processo é interrompido em qualquer passo, ou um material de partida é formado sob condições reaccionais ou é utilizado sob a forma de um derivado reactivo ou sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com o invento é produzido sob condições de processo e processado ainda in sltu. São preferencialmente utilizados aqueles materiais de partida que conduzem aos compostos descritos atrás como sendo preferidos, especialmente como sendo especialmente preferidos, mais especialmente preferidos e/ou muito especialmente preferidos. A preparação de compostos de fórmula I (ou N- 58 ΡΕ1107964 óxidos deste) é, preferencialmente, realizada analogamente aos processos e passos de processo mencionados nos exemplos.

Os compostos de fórmula I (ou N-óxidos deste), incluindo os seus sais, podem ser obtidos na forma de hidratos, ou os seus cristais podem incluir, por exemplo, o solvente utilizado para cristalização (presença na forma de solvatos).

Composições farmacêuticas, métodos e utilizações 0 presente invento refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I (ou um N-óxido deste) como ingrediente activo e podem ser utilizadas especialmente no tratamento das doenças mencionadas no inicio. É dada preferência especial a composições para administração entérica, tal como nasal, bucal, rectal ou, especialmente, oral, e parentéricas, tais como intravenosa, intramuscular ou subcutânea a animais de sangue quente, especialmente seres humanos. As composições compreendem o ingrediente activo por si só ou, preferencialmente, em conjunto com um portador farmaceuticamente aceitável. A dose de ingrediente activo depende da doença a ser tratada e da espécie, idade, peso e condição individual, dados farmacocinéticos individuais e do modo de administração. 0 invento refere-se também a composições 59 ΡΕ1107964 farmacêuticas para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal, profilaticamente ou, especialmente, terapeuticamente, a um processo para a sua preparação (especialmente sob a forma de composições para o tratamento de tumores) e a um método para tratar as doenças atrás mencionadas, especialmente doenças tumorais, mais especialmente aquelas mencionadas atrás. 0 invento refere-se também a processos e à utilização de compostos de fórmula I (ou um N-óxido destes), para a preparação de composições farmacêuticas, compreendendo compostos de fórmula I (ou um N-óxido destes) como componente activo (ingrediente activo). É dada preferência a uma composição farmacêutica que é adequada para administração a um animal de sangue quente, especialmente a um ser humano ou a um mamífero comercialmente útil, que sofra de uma doença que responde à inibição da angiogénese ou do receptor tirosina cinase de VEGF, por exemplo, psoríase ou, especialmente, uma doença tumoral, compreendendo um composto de fórmula I (ou um N-óxido deste), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em que estão presentes grupos que formam sal, numa quantidade que é eficaz para inibir a angiogénese ou 0 receptor tirosina cinase de VEGF, em conjunto com, pelo menos, um portador farmaceuticamente aceitável. É dada preferência a uma composição farmacêutica para o tratamento profiláctico ou, especialmente, 60 ΡΕ1107964 terapêutico de doenças tumorais e outras doenças proliferativas num animal de sangue quente, especialmente um ser humano ou um mamífero comercialmente útil, que requer tal tratamento, especialmente que esteja a sofrer de uma tal doença, compreendendo um novo composto de fórmula I (ou um N-óxido deste), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como ingrediente activo numa quantidade que seja eficaz profilaticamente ou, especialmente, terapeuticamente contra as doenças mencionadas.

As composições farmacêuticas compreendem desde aproximadamente 1% até aproximadamente 95% de ingrediente activo, formas de dosagem que são em forma de dosagem únicas compreendendo, preferencialmente, desde aproximadamente 20% até aproximadamente 90% do ingrediente activo, e as formas de dosagem que em forma de dosagem única compreendem, preferencialmente, desde aproximadamente 5% até aproximadamente 20% do ingrediente activo. As formas de dosagem unitárias são, por exemplo, drageias, comprimidos, ampolas, frascos, supositórios ou cápsulas. Outras formas de dosagem são, por exemplo, unguentos, cremes, pastas, espumas, tinturas, batons, gotas, pulverizações, dispersões, etc.. Exemplos são cápsulas compreendendo desde, aproximadamente 0,05g até aproximadamente 1,0 g do ingrediente activo.

As composições farmacêuticas do presente invento são preparadas de maneira conhecida de per se, por exemplo, através de processos convencionais de mistura, granulação, 61 ΡΕ1107964 confecçao, dissolução ou liofilizaçao.

As soluções de ingrediente activo são, preferencialmente, utilizadas e adicionalmente também suspensões ou dispersões, especialmente soluções aquosas, dispersões ou suspensões isotónicas que, no caso de, por exemplo, composições liofilizadas que contêm a substância activa só ou em conjunto com um portador, por exemplo, manitol, podem ser preparadas antes de utilização. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou compreendem exci-pientes, por exemplo conservantes, estabilizantes, agentes de molhabilidade e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões e são preparadas de maneira conhecida de per se, por exemplo, através de processos convencionais de dissolução ou liofilização. As soluções ou suspensões mencionadas podem compreender substâncias para aumento da viscosidade, tal como a carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, dextrano, polivinilpirrolidona ou gelatina, ou agentes de solubilização, por exemplo, Tween 80 [monooleato de poli-oxietileno(20)sorbitano; marca comercial da ICI Américas, Inc, EUA].

Suspensões em óleo compreendem como componente oleoso os óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos correntemente para fins de injecção. Podem ser mencionados como tal especialmente ésteres de ácido gordo líquidos que compreendem como componente ácido um ácido gordo de cadeia longa possuindo de 8 a 22, especialmente de 12 a 22 átomos 62 ΡΕ1107964 de carbono, por exemplo, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico ou ácidos insaturados correspondentes, por exemplo, ácido oleico, ácido elaidico, ácido erúcico, ácido brassidico ou ácido linoleico, opcionalmente com a adição de antioxidantes, por exemplo, vitamina E, β-caroteno ou 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. 0 componente álcool destes ésteres de ácido gordo tem um máximo de 6 átomos de carbono e é um álcool mono ou poli-hídrico, por exemplo, mono, di ou tri-hídrico, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou seus isómeros, mas especialmente glicol e glicerol. Exemplos de ésteres de ácidos gordos que podem ser mencionados são, por isso: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxi-etilenoglicerol da Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglicolisados insaturados preparados por alcoólise de óleo de caroço de damasco e compostos por glicéridos e éster de polietilenoglicol; Gattefossé, Paris), "Labrasol" (glicéridos poliglicolisados insaturados preparados por alcoólise de TCM e compostos por glicéridos e éster de polietilenoglicol, Gattefossé, Paris), e/ou "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos gordos saturados possuindo um comprimento de cadeia de Cs a C12 da Huls, Alemanha) , mas especialmente óleos gvegetais, tais como óleo de semente de algodão, óleo de amêndoa, azeite, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de soja e, mais especialmente, óleo de amendoim. 63 ΡΕ1107964 A preparação das composições de injecção é realizada de maneira corrente sob condições estéreis, tal como é também a introdução destas, por exemplo, em ampolas e frascos e no fecho dos recipientes.

Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, combinando o ingrediente activo com um ou mais portadores sólidos, granulando a mistura resultante, quando adequado, e processando a mistura ou dos grânulos, se desejado, quando adequado por adição de excipientes adicionais, em comprimidos ou núcleos de drageias.

Portadores adequados são, especialmente, cargas, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato tricálcico ou hidrogenofosfato de cálcio, também ligantes, tais como amidos, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona e/ou, se desejado, desinte-gradores, tais como os amidos atrás mencionados, também carboximetil-amido, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico ou um sal deste, tal como alginato de sódio. Excipientes adicionais são, especialmente, condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo, ácido silicico, talco, ácido esteárico ou sais destes, tais como estearato de magnésio ou de cálcio e/ou polietilenoglicol ou derivados deste. 64 ΡΕ1107964

Os núcleos das drageias podem ser proporcionados com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, sendo utilizados inter alia soluções de açúcar concentradas que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem ser adicionados corantes e pigmentos aos comprimidos ou revestimentos de drageias, por exemplo, para fins de identificação ou para indicar doses diferentes do ingrediente activo.

As composições farmacêuticas para administração oral são também cápsulas de gelatina dura e cápsulas encerradas moles consistindo de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de gelatina dura podem conter o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo, em mistura com cargas, tais como amido, ligantes e/ou agentes de deslizamento, tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles o ingrediente activo é, preferencialmente, dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietilenoglicóis líquidos ou ésteres de ácido gordo de etilenoglicol ou propilenoglicol, sendo do mesmo modo possível adicionar estabilizadores e detergentes, por exemplo, do tipo de éster de ácido gordo de polioxietileno- 65 ΡΕ1107964 sorbitan.

Composições farmacêuticas administráveis rectal-mente adequadas são, por exemplo, supositórios que consistem de uma combinação do ingrediente activo com uma base de supositório. Bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietilenoglicóis ou alcanóis superiores.

Para administração parentérica há soluções adequadas, especialmente aquosas de um ingrediente activo em forma solúvel em água, por exemplo, na forma de um sal solúvel em água, ou suspensões de injecção aquosas que compreendem substâncias para aumento da viscosidade, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, se desejado, estabilizadores. O ingrediente activo, opcionalmente, em conjunto com excipientes, pode estar também na forma de um liofilisado e pode ser colocado em solução antes de administração parentérica através de adição de solventes adequados.

As soluções utilizadas, por exemplo, para administração parentérica podem ser também utilizadas como soluções de infusão.

Os conservantes preferidos são, por exemplo, antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou microbiocidas, tais como ácido sórbico ou ácido benzóico. 66 ΡΕ1107964 A descrição refere-se a um processo ou a um método para tratar uma das condições patológicas mencionadas atrás, especialmente uma doença que responde à inibição do receptor tirosina cinase de VEGF ou inibição da angiogénese, especialmente uma doença tumoral correspondente ou também psoríase. Os compostos de fórmula I (ou um N-óxido deste) podem ser administrados profilaticamente ou terapeuticamente como tal ou na forma de composições farmacêuticas, preferencialmente numa quantidade que seja eficaz contra as doenças mencionadas, a um animal de sangue quente, por exemplo, um ser humano, requerendo tal tratamento, estando os compostos utilizados especialmente na forma de composições farmacêuticas. No caso de um peso corporal de aproximadamente 70 kg, é administrada uma dose diária de aproximadamente 0,lg a aproximadamente 5 g, preferencialmente de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 2 g, de um composto do presente invento. A presente descrição refere-se também, especialmente, à utilização de um composto de fórmula I (ou de um N-óxido deste) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, especialmente de um composto de fórmula I mencionado como sendo preferido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como tal ou na forma de uma formulação farmacêutica com, pelo menos, um portador farmaceuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico e também profiláctico de uma ou mais das doenças atrás mencionadas, especialmente de uma doença tumoral ou também de psoríase, especialmente quando a doença responde à inibição da angiogénese ou à inibição 67 ΡΕ1107964 do receptor tirosina cinase de VEGF. A presente descrição refere-se também, especialmente, à utilização de um composto de fórmula I (ou de um N-óxido deste) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, especialmente de um composto de fórmula I mencionado como sendo preferido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como tal ou na forma de uma formulação farmacêutica com, pelo menos, um portador farmaceuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico e também profiláctico de uma ou mais das doenças atrás mencionadas, preferencialmente de uma doença que responde à à inibição do receptor tirosina cinase de VEGF ou também à inibição da angiogénese, especialmente de uma doença tumoral ou também de psoríase, mais especialmente quando a doença responde à inibição do receptor tirosina cinase de VEGF ou da angiogénese. 0 presente invento refere-se também, especialmente, à utilização de um composto de fórmula I (ou de um N-óxido deste) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, especialmente de um composto de fórmula I mencionado como sendo preferido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento terapêutico e também profiláctico de uma ou mais das doenças atrás mecionadas, especialmente de uma doença tumoral ou também de psoríase, especialmente quando a doença responde à inibição do receptor tirosina cinase de VEGF ou da angiogénese. 68 ΡΕ1107964 A dosagem preferida, a composição e a preparação de formulações farmacêuticas (medicamentos) a serem utilizados em cada caso particular são descritos abaixo.

Materiais de partida A presente descrição refere-se também a novos materiais de partida e a processos para a sua preparação. Os materiais de partida utilizados e as condições reaccionais escolhidas são, preferencialmente, tais como os compostos mencionados como sendo obtidos.

Os materiais de partida de fórmulas II e III são conhecidos, podem ser preparados através de processos conhecidos de per se, ou estão comercialmente dosponíveis; em particular, estes podem ser preparados através de processos análogos aos mencionados nos Exemplos.

Na preparação dos materiais de partida, quaisquer grupos funcionais que não vão tomar parte na reacção podem estar numa forma protegida, se necessário. Os grupos de protecção preferidos, a sua introdução e a sua remoção são descritos no processo a) ou nos Exemplos. Em vez dos materiais de partida e dos intermediários em questão, é também possível fazer reagir sais destes em que os grupos que formam sais estão presentes e na reacção em questão é também possível de utilizar um sal. Por isso, qualquer referência aqui atrás e aqui à frente aos materiais de partida pretende também incluir os seus sais, quando 69 ΡΕ1107964 adequado e possível.

Os compostos de fórmula II em que G é -CH2-0-, - CH2-S-, -CH2-NH-, oxa, tia ou imino e os outros símbolos

são tal como definidos para a fórmula I, podem ser preparados, por reacção de um composto de fórmula IV

(IV) em que L* é um qrupo de saída nucleofuqal, especialmente halo, tal como bromo e m e Z e as liqações indicadas por linhas onduladas são tal como definidas para um composto de fórmula I (especialmente m = 0, i.e. Z não está presente - o composto de fórmula IV correspondente em que L* é bromo está comercialmente disponível na SPECS &

BIOSPECS, Rijskwijk, Holanda), com um composto de fórmula V ^ASB em que G é -CH2-0-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oxa, tia ou imino e A, B, D, E, Q e r são tal como definidos para os compostos de fórmula I, preferencialmente sob condições análoqas às mencionadas no processo a) para a reacção de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III ou com catalisadores de complexo de paládio com Pd°, por exemplo com complexos de tetraquis(trifenilfosfinil)paládio, complexos de paládio(0)-P(o-tolil)3, complexos de paládio(0) com bio(fosfinas) quelantes (ver, por exemplo, 70 ΡΕ1107964 J. Org. Chem. 61, 7240-7241 (1996)) ou outros do género, preferencialmente com Pd° na presença de um carbonato de metal alcalino, tal como K2CO3 num solvente adequado, tal como tolueno, a temperatura elevada, preferencialmente sob refluxo. É então obtido um composto de fórmula II*

em que m e Z e as ligações indicadas pelas linhas onduladas e A, B, D, E, Q e r são tal como definidos para um composto de fórmula I e em que G é -CH2-0-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oxa, tia ou imino. 0 composto correspondente de fórmula II pode ser preparado por introdução de um grupo L nucleofugal, tal como definido para a fórmula II, utilizando um anidrido ácido correspondente, por exemplo, cloreto de fosforilo (POCI3) para a introdução de L = Cl ou um reagente diferente mencionado abaixo para a conversão de um composto de fórmula XII num composto de fórmula II.

Os materiais de partida de fórmulas IV e V são conhecidos, podem ser preparados através de processos conhecidos de per se, ou estão comercialmente disponíveis; em particular, estes podem ser preparados através de processos análogos aos mencionados nos Exemplos.

Um composto de fórmula II em que G é metileno e 71 ΡΕ1107964

os outros símbolos são tal como definidos para um composto de fórmula I podem ser preparados, por exemplo, por reacção de uma lactona de fórmula VI

em que Z e m são tal como definidos para um composto de fórmula I, com um cianeto de metal alcalino, especialmente cianeto de potássio, a temperatura elevada, por exemplo, desde 100°C a 200°C (ver Org. Synthesis, Coll. Vol. 3, 174), originando um ácido cianometilbenzóico de

fórmula VII

em que os radicais são tal como definidos para a fórmula VI; o composto de fórmula VII é então convertido no éster alquílico inferior, por exemplo por adição de um dialquilaceetilo inferior de dialquilformamida inferior adequado, tal como dimetilacetil de dimetilformamida, aos compostos de fórmula VII no seio de um solvente adequado, por exemplo, um haloalcano inferior, tal como diclorome-tano, e agitação da mistura até a reacção se completar, preferencialmente a temperaturas de 0 a 60°C, por exemplo, aproximadamente à temperatura ambiente. O éster alquílico inferior correspondente de fórmula VIII é obtido 72 ΡΕ1107964 Ο

Alk*Q NO

2)Λ (vm>

em que Alk é alquilo inferior, especialmente metilo, e os outros radicais são tal como definidos para a fórmula VI. O éster é então feito reagir no seio de um solvente adequado, por exemplo um éter, tal como tetra-hidrofurano, ou um éster, tal como propionato de etilo, ou misturas destes, com um aldeído de fórmula IX

m

em que A, B, D, E, Q e r são tal como definidos para um composto de fórmula I, na presença de um álcool, tal como metanol e do alcoolato correspondente, tal como um metanolato de metal alcalino, por exemplo, metanolato de sódio, a uma temperatura, preferencialmente, de 0°C até à temperatura de refluxo, preferencialmente a aproximadamente de 5 a 30°C, originando o composto de fórmula X

(X) em que os radicais A, B, D, E, Q e Z e os índices r e m são tal como definidos para um composto de fórmula I; esse composto é convertido (sob condições análogas às da 73 ΡΕ1107964

preparação do éster alquílico inferior de fórmula VIII) no éster alquílico inferior correspondente de fórmula XI

em que Alk é alquilo inferior, especialmente metilo e os outros radicais são tal como definidos para a fórmula X. Hidrogenação subsequente na presença de um catalisador adequado, especialmente um catalisador em estruturas, tal como cobalto de Raney ou, especialmente, níquel de Raney, no seio de um solvente adequado, tal como um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, ou um álcool, tal como metanol, ou misturas destes, a temperaturas preferidas de 10 a 80°C, a pressões de 0,5 a 100 bar, especialmente aproximadamente a pressão normal, origina um composto de isoquinolina de fórmula XII

O

m em que nos radicais A, B, D, E, Q e Z e os índices r e m são tal como definido para um composto de fórmula I. 74 ΡΕ1107964 O composto de fórmula XII é então convertido no correspondente composto de fórmula II, ou um sal deste, através de um reagente adequado para a introdução do grupo de saída nucleofugal, por exemplo, um halogeneto de fosforilo ou um penta-halogeneto de fósforo, especialmente de cloreto de fosforilo (POCI3) ou pentacloreto de fósforo, sem um solvente ou no seio de um solvente adequado, por exemplo, acetonitrilo, na ausência ou, preferencialmente, na presença de um ácido correspondente, por exemplo um ácido hidro-hálico, tal como o ácido clorídrico, a temperaturas preferidas de 40°C até à temperatura de refluxo, preferencialmente a aproximadamente de 40 a 60°C.

De maneira análoga, é possível utilizar compostos análogos aos de fórmula IX em que, contudo, o local dos grupos -CHO- é tomado por um grupo correspondente de alcanoaldeído inferior, através de compostos análogos aos de fórmulas X a XII em que o lugar do grupo metilideno (fórmula X, XI) ou do grupo metileno (fórmula XII) é tomado por um grupo alquilideno inferior ou alquileno inferior correspondente, para preparar compostos correspondentes de fórmula II em que G é alquileno inferior.

Os outros materiais de partida são conhecidos, podem ser preparados através de processos de per se, ou estão comercialmente disponíveis ou, em particular, podem ser preparados através de processos análogos aos mencionados nos Exemplos. ΡΕ1107964 75

Exemplos :

Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar o invento sem limitar o domínio deste.

As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos que indicado de outro modo, as reacções são realizadas à temperatura ambiente.

Gradientes de HPLC:

Grad2o-ioo 20% 100% a) em b) durante 13 min + 5 min 100% a)

Grad5-4o 40% 100% a) em b) durante 7,5 min + 7 min 40% a)

Eluente a): acetonitrilo + 0,05% TFA; eluente b): água + 0,05% TFA. Coluna (250 x 4,6 mm) com enchimento de material de fase inversa Cl8-Nucleosil (dimensão média da partícula de 5 μιη, sílica gel covalentemente derivatizada com octadecilsilanos, Machery & Nagel, Durenm FRG) . Detecção por absorção UV a 254 nm. Os tempos de retenção (tret) são dados em minutos. Caudal de 1 ml/min.

Os outros nomes encurtados e abreviações utilizados possuem os significados seguintes: PE1107964 - 76 - abs. absoluto (solvente anidro) Anal. calc. proporções calculadas (teóricas) dos elementos em análise elementar Anal. verif. proporções dos elementos actualmente medidos em análise elementar DMSO sulfóxido de dimetilo éter éter dietilico FAB-MS espectroscopia de massa por bombardeamento atómico rápido verificado ver anal. verific. p.f. ponto de fusão água salgada solução saturada de cloreto de sódio THF tetra-hidrofurano (destilado sobre sódio/benzofenona)

Os materiais de partida seguintes são obtidos partir das fontes indicadas em cada caso: 3,5-dimetilanilina, 4-cloroanilina, 3-metilanili na, 3-cloroanilina, anilina, benzilamina, 4-metoxianilina 3-metoxianilina, 4-aminoacetanilidea, (S)-1-feniletilamina (R)-1-feniletilamina, 4-aminobenzotriflureto (= 4-(trifluo rometil)-anilina) , 4-fluoroanilina, 1,3-fenilenodiamina ácido metanossulfónico, 3,4-dicloroanilina, 4-bromoanilina Fluka, Buchs, Suiça. 3-benziloxianilina, 2-aminofenol, 4-aminofenol

Aldrich, Buchs, Suiça. 77 ΡΕ1107964 3-bromo-5-trifluorometilanilina (Fluorochem, Old Glossop, Grã-Bretanha); 4-cloro-3-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça).

Exemplo 1: 1- (3,5-Dimetilamino-4-[ (piridin-4-il) - metill-isoquinolina (= N— (3,5—dimetilfenil) —4—[ (piridin—4— il—metil) -isoquinolin-l-ill-amina)

Com exclusão da humidade, 100 mg (0,825 mmol) de 3,5-dimetilanilina é dissolvida em 4 ml de etanol, e é adicionado 196 μΐ (0,784 mmol) de HC1 (4N em dioxano). Após a adição de 200 mg (0, 785 mmol) de l-cloro-4-[ (piridin-4-il)-metil]-isoquinolina, a mistura é aquecida durante 8 horas a 90 °C. Concentração por evaporação é então realizada; o resíduo é tomado em 4 ml de água, 1 ml de solução de amoníaco saturada e 20 ml de CH2CI2 e a fase orgânica é separada, seca com Na2SC>4 (anidro) e concentra-se novamente por evaporação. Cromatografia em coluna (SÍO2; acetato de etilo/hexano 3:1) e cristalização a partir de acetato de etilo/hexano origina o composto do título: p.f. 156-158°C; ΧΗ RMN (DMSO- -d6) 9,0 0 (s, HN) , 8,54 (d. , 1H) , 8,42 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, 1H) , 7,65 (m , 2H) , 7,50 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 6,64 (s, 1H) , 4,25 (s , 2H) , 2,27 (s, 6H) ; FAB-MS : (M+H)+ = 340; Anal • calc. (C23H21N3O, 1H20) C 80,95%, H 6,26%, N 12, 31%; verif. C 80,9%, H 6,2%, N 12,4%. O material de partida é preparado como se segue: ΡΕ1107964 78 la) Éster metílico do ácido 2-cianometilbenzóico

Com aquecimento suave, 175 g (1,08 mol) do ácido 2-cianometilbenzóico (para preparação ver: Org. Synthesis, Coll. Vol. 3, 174) é dissolvido em 1,7 litros de CH2CI2; 242 ml (=90%, 1,6 mol) de dimetilacetal de dimetilformamida é adicionado gota a gota à temperatura ambiente, e faz-se agitação durante 38 horas até se completar a reacção. A mistura reaccional é lavada com 2 x 1,2 litros de solução de NaHCCh saturada e água salgada. As fases aquosas são extractadas utilizando 2 porções de CH2C12 e as fases orgânicas são secas (Na2S04) e concentradas por evaporação. Cromatografia em coluna (Si02; acetato de etilo/hexano 1:4, aplicada em acetato de etilo/hexano/ CH2C12) origina o composto do título: p.f. 49-50°C; ^ RMN (DMSO-d6) 7,96 (d, 1H) , 7,66 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 4,26 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H); Anal. calc. (C10H9NO2) C 68,56%, H 5,18%, N 8, 00%; verif. C 68,5%, H 5,1%, N 7,9%. lb) Ácido 2-\ (l-ciano-2-(piridin-4-il)-vinill- benzóico

Com a exclusão de ar, 127,7 ml (1,35 mol) de piridina-4-carbaldeído (Fluka, Buchs, Suíça) é adicionado a uma solução de 215,6 g (1,23 mol) de éster metílico do ácido 2-cianometilbenzóico em 1,8 litros de THF. A mistura é arrefecida a 8-9°C, 297 ml (1,6 mol) de uma solução 5,4 M de metanolato de sódio em metanol é adicionada gota a gota durante 20 minutos e a mistura é agitada durante 1,5 horas 79 ΡΕ1107964 a de 10 a 15°C. A mistura é então ajustada a pH 6,0 utilizando aproximadamente 350 ml de HC1 4N e é então agitada durante uma hora a 5°C. 0 composto do titulo cristaliza e é removido por filtração com sucção e bem lavado com THF/água 2:1 e THF; p.f. 218-219°C; FAB-MS: (M+H) + _ 251; ΤΗ RMN (DMSO-de) 13,4 (sb, 1H), 8,76 (d, 2H), > kO co (d, 1H) , 7, 77 (d, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (s, 1H) ; Anal. calc. (C 15HioN202) C 71,99%, H 4,03%, N 11,19 0 φ 0 / verif. C 71, 9%, H 4,1 %, N 11,1%. lc) Éster metílico do ácido 2-\ (1-ciano- -2— (piri- din-4-il) -vinill-benzóico

Com a exclusão de humidade, 211 g (0,843 mol) de ácido 2-[ (l-ciano-2-(pirindil-4-il)-vinil]-benzóico são suspensos em 3,3 litros de CH2CI2; 169 ml (-90%, 1,1 mol) de dimetilacetal de dimetilformamida (Fluka, Buchs, Suiça) é adicionada à temperatura ambiente e efectua-se agitação durante 22 horas para completar a reacção. A mistura reaccional é filtrada e o residuo é bem lavado com CH2CI2 e deitado fora. A concentração do filtrado por evaporação, cromatografia (Si02; acetato de etilo) e cristalização a partir de acetato de etilo/hexano origina o composto do titulo: p.f. 102-104°C; FAB-MS: (M+H)+ = 265; RMN (DMSO-d6) 8,76 (d, 2H), 7,97 (d, 1H) , 7,76 (m, 3H) , 7,65 (m, 2H) ,

7,60 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H) ; Anal. calc. (Ci6H12N202) C 72,72%, H 4,58%, N 10,60%; verif. C 72,7%, H 4,8%, N 10,5%. ΡΕ1107964 80 ld) 4-(Piridin-4-il-metil)-2H-isoquinolin-l-ona

Na presença de 5 x 40 g de níquel de Raney (adicionado a intervalos), 163 g (617 mmol) de éster metílico do ácido 2-[ (l-ciano-2-(piridin-4-il)-vinil]-benzóico é hidrogenado em 3 litros de THF, a 40°C, durante 90 horas. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é concentrado por evaporação e cristalizado a partir de acetonitrilo/acetato de etilo (-> composto do titulo). Mais produto pode ser ainda obtido a partir das águas-mãe por cromatografia (Si02; acetato de etilo acetona): p.f. 189-190°C; FAB-MS: (M+H)+ = 237; λΗ RMN (DMSO-d6) 11,27 (sb, HN), 8,45 (d, 2H) , 8,23 (d, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,48 (m, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,05 (s, 2H); Anal. calc.

(Ci5Hi2N20) C 75, 96%, H 5,14%, N 11,81%; verif. C 75,8%, H 5,2%, N 11,9%. le) l-Cloro-4-(piridin-4-ilmetil)-isoquinolina

Com a exclusão de ar, 32,7 g (139 mmol) de 4-(piridin-4-ilmetil)-2H-isoquinolin-l-ona é transformada numa pasta em 560 ml de acetonitrilo, e 69,2 ml (277 mmol) de HC1 4N em dioxano e 31,7 ml (346 mmol) de POCI3 é adicionado. A mistura é agitada, durante 22 horas, a 50°C e então arrefecida num banho de gelo e é adicionada uma solução de 128,6 g de NaHCCg em 1,64 litros de água no decurso de 30 minutos. Durante a adição, forma-se uma primeira solução límpida e então o composto do título é precipitado e, após 15 minutos, pode ser removido por 81 ΡΕ1107964 filtraçao, bem lavado com água e éter e seco sob alto vácuo a 60 °C: p.f. 119-120°C; FAB-MS: (M+H)+ = 255; ΤΗ RMN (DMSO- d6) 8,43 (d, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,45 (s, 2H).

Os seguintes são preparados analogamente ao Exemplo 1 ou ao processo mencionado nesta descrição:

HN^Y

yO

CX

Exemplo Material de partida H2N-Y s .Y N T H — A 0 · O AI Anal.* FAB MS (M+H) + 2 xya H 182-183 CHN 346 3 Br F U- U. zx / 188-189 CHN 458/460 4 F 205-206 CHN 414 5 XX '„XX H 118-119 CHN 326

Os compostos seguintes sao preparados pelos processos mencionados atrás:

82 ΡΕ1107964

Exemplo ' .Y N τ Η m Z P.f. [°C] Anal. * FAB MS (M+H)+ 6 -ηνΌ-ci 0 7 -O 0 8 Cf -ΗΝ'^^'Βγ 0 167-168 CHNBr 404/406 9 .hnjooch’ 0 10 ,,ο ^ 0 11 A hn^^och, 0 12 rrV -HN^^ O 0 13 -HN (S) 0 14 -HN (R) 0 83 ΡΕ1107964 (continuação)

Exemplo s .Y N T H m Z P.f. [°C] Anal.* FAB MS (M+H)+ 15 hh-Q OCH, 0 16 0 — 17 jcr 0 — 160-161 CHNF 380 18 .Cf' 0 19 J0L -HN OH 0 ' 20 0 21 r\ -HN Así^ NH2 0 22 ,CC 0 23 0 24 -HN^^CI 0 25 N ό -HN 0 26 .mOa 1 -l-N o=< CH (pos. 7) 84 ΡΕ1107964 (continuação)

Exemplo s .Y N T H m Z P.f. [°C] Anal.* FAB MS (M+H)+ 27 1 -HN o=< CH (pos. 7) 28 -HN OCH, 1 +W o=( CH, (pos. 7) 29 1 -HN o=( CK, (pos. 7) 30 Q z X 1 1 -HN o=( (pos.7) 31 1 -HN o=< (pos. 7) 32 -HN-0»C| 1 -HN 6 (pos. 7) 33 «„-0- C, 1 -HN 01b o2n (pos. 7) 34 „NX>c, 1 -HN °*h H2N (pos. 7) 85 ΡΕ1107964 (continuação)

Exemplo s .Y N T H m Z P.f. [°C] Anal.* FAB MS (M+H)+ 35 ..XX 1 -HN “b h2n (pos. 7) 36 ην'Ο'ο, 1 (pos. 7) 37 ..Cr" 1 -Br (pos.7) 38 .„NCrCH' 0 39 0 — 40 -hn-0"ch3 0 41 -O* 0 — 42 -XX> 0 118-119 CHN 354 43 rVM· -HN‘'*S^F 0 ' 44 jÇr“ F 0 45 0 144-145 CHN 340 46 Γ3 JOC' 0 158-159 CHN 354 86 ΡΕ1107964 (continuação)

Exemplo s .Y N T H m Z P.f. [°C] Anal.* FAB MS (M+H)+ 47 CH, 0 158-159 CHN 368 48 JTYV 0 49 °xx X 1 0 50 C^0ClÍ3 -HN OCHa OCHj 0 51 „o 0 ' 52 „£> 0 — 53 0 - 54 0°·° -HN 0 55 jçr"4 OH 0 56 n°' — N^^OH Π 0 57 -N-0*S^ H 0 58 -NXX- H 0 146-148 CHN 340 87 ΡΕ1107964 (continuação)

Exemplo s .Y N T H m Z P.f. [°C] Anal.* FAB MS (M+H)+ 59 * jfx j 0 60 '»Ovf H XF 0 159-160 CHN 380 61 0 62 ..jCX. H 0 169-170 CHNBr 390/392 63 'nOv™ H 0 64 'κ0γΟΗ 0 65 'ν-Ο0^ 0 66 ο" 'n-QV H T 0 67 0" , jò. - H 0 68 snO^ 0 147-148 CHN 368 69 'βγ 0 143-145 CHN 354 70 íj^TF 0 205-205 CHNF 398 88 ΡΕ1107964 (continuação)

Exemplo s .Y N T H m Z P.f. [°C] Anal.* FAB MS (M+H)+ 71 H í 0 72 - H 0 73 N z 0 o" o 0 z X 1 0 74 0 75 . n ^ H \ 0 76 'n-0-λ H . H 0 77 V^cr 0 78 0 79 H ÓH 0 80 'ν·^ΊΤ0^ » o 0 81 * O X 0 82 0 89 ΡΕ1107964 (continuação)

Exemplo s .Y N T H m Z P.f. [°C] Anal.* FAB MS (M+H)+ 83 -„0*0 H 0 ^0 0 84 -.jO.n H 0 85 0 86 tJOO H 0 87 A H 0 CHN 368 88 0 jVCH’ -HN^^OH 0 89 -Ν-Ογ» H NH; 0 90 ' jOc°> H 0 91 •ΗΝ-Ογ0 ch3 0 92 .„Ν£Χρ ch3 0 93 -Cc°H -HN '^V*'** Cl 0 — 94 A 1 nh2 (pos.7) 95 -•0 H 1 nh2 (pos.7) 90 ΡΕ1107964 (continuação)

Exemplo s .Y N T H m Z P.f. [°C] Anal.* FAB MS (M+H)+ 96 _Njcr H 1 nh2 (pos.7) 97 -NO0' H 1 nh2 (pos.7) 98 H 1 nh2 (pos.7) 99 jOl a NH* H 0 100 -.OC- H 0 CHN 356 101 -N-O-S + F H F 0 102 -"xy; H cTo 0 103 ..O*" H 0 104 0 105 0 106 jaU· H 0 107 Λ Π 0 91 ΡΕ1107964 (continuação)

Exemplo s .Y N T H m Z P.f. [°C] Anal.* FAB MS (M+H)+ 108 H 0 109 -JOo H 0 110 XX0' H 0 111 ·* zx 1 0 201-202 CHNCIF 414 112 F><F -•áv H pT 0 215-216 CHNF 448 113 „CC' ff 0 203-204 CHNBrF 458/460 114 -HN-OyF ff 0 115 ic ic ic -hn-OÇf Ff 0 180-181 506 116 JX, 0 149-150 CHNI 452 117 ff 0 174-1175 CHNF 448 92 ΡΕ1107964 (continuação)

Exemplo s .Y N ' H m Z P.f. [°C] Anal.* FAB MS (M+H)+ 118 jTY" -ΗΝ'^^Βγ 0 — 418/420 *Análise elementar do elemento em questão com = 0,4% de desvio do rendimento teórico **o composto 16 pode ser especialmente preparado como se segue

***0s materiais de partida são preparados como se segue 111a) 5-Cloro-3-trifluorometilnitrobenzeno (ver também: EP 0 516 297 Al) 56,7 ml de ácido sulfúrico 96% é adicionado gota a gota durante um período de 30 minutos até se obter uma solução castanha de 90g (374 mmol) de 4-amino-3-cloro-5-nitrobenzotrifluoreto (Maybri-dge; Tintagel/Inglaterra) em 500 ml de etanol (exotérmico). Após aquecimento a 75°C, 64, 53 g (935 mmol) de nitreto de sódio são adicionados em porções ao longo de um período de uma hora (desenvolve-se gás). A mistura é agitada durante 2,5 horas a 75°C e então arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional é deitada em 1,5 litros de água com gelo e extractada quatro vezes com éter. A lavagem das fases orgânicas com HC1 0,1 N, solução saturada de 93 ΡΕ1107964

NaHC03 e água salgada, secagem (Na2S04) e concentração por evaporação originou a um óleo castanho. Cromatografia em coluna (SÍO2; hexano) origina o composto do titulo sob a forma de um óleo: 1H RMN (DMS0-d6) 8,62 (m, 1H) , 8,46 (m, 2H), MS 225 (M)+, 179 (M-N02)+. 111b) 5-Amino-3-clorobenzotrifluoreto

Na presença de 10,17 g de niquel de Raney, 92 g (0,408 mol) de 5-cloro-3-trifluorometilnitrobenzeno são hidrogenados em 1 litro de metanol. A mistura reaccional é filtrada sobre Celite/carbono activado e o residuo é lavado com metanol. Concentração do filtrado por evaporação originou o composto do titulo oleoso: XH RMN (DMSO-de) 6,80 (m, 3H), 5,92 (s, H2N); FAB MS (M+H)+ = 196. 115a) 4-Iodo-3-trifluorometilnitrobenzeno

Sob atmosfera gasosa protectora, 20 g (97 mmol) de 2-amino-5-nitrobenzotrifluoreto (Fluka; Buchs, Suiça) é colocado em 250 ml de H2SO4/H2O 1:1 e arrefece-se a 0°C, e a essa temperatura é adicionada uma solução de 6,69 g (97 mmol) de nitreto de sódio em 39 ml de H2O. Após 2 horas de agitação num banho de gelo, 36,94 g (194 mmol) de Cul é adicionado em porções, após o que se forma uma suspensão amarela clara. Após 30 minutos, a mistura é aquecida lentamente a 80°C (desenvolvimento vigoroso de gás!) e é 94 ΡΕ1107964 agitada durante uma hora a 80°C. Deitando em 1 litro de água gelada e filtrando originam-se cristais de cor amarela mostarda. Estes são extractados utilizando 2 x 150 ml de metanol e em cada caso filtrou-se. Concentração dos filtrados por evaporação, crmmatografia em coluna (SiCh; tolueno) e cristalização a partir de tolueno origina o composto do titulo: 1H RMN (DMSO-dg) 8,45 (d, J=8,6 Hz,

1H), 8,36 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, 1H); FAB-MS: (M)+=317; Anal. calc. (C7HaN02F3I) C 26,52%, H 0,95%, N 4,42%, 140,03%; verif. C 26,53%, H 0,98%, N 4,50%, 139,94%. 115b) 3-Amino-6-iodobenzotrifluoreto

Na presença de 1,7 g de níquel de Raney, 8,6 g (27 mmol) de 4-iodo-3-trifluorometilnitrobenzeno é hidrogenado em 170 ml de metanol. A mistura reaccional é filtrada em Celite. Concentração do filtrado por evaporação origina o composto do título oleoso, que cristaliza lentamente quando deixado em repouso: XH RMN (CDCI3) 7,63 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 5,75 (s, H2N); FAB-MS (M+H)+=288.

Os compostos seguintes de fórmula I são preparados analogamente a um dos processos atrás mencionados: - 95 - ΡΕ1107964

Exemplo A B D E r Q G ΙΪ1 z X R n Y 119 c CH CH CH 1 ch3 ch2 0 - NH - 0 Cl (3'-) •HN 120 c CH CH C 2 ch3 ch2 0 - NH - 0 Cl (3’-, O1-) •HN 121 CH CH CH CH 0 - ch2nh 0 - NH - 0 Cl •HN 122 CH CH CH CH 0 - ch2o 0 - NH - 0 Cl •HN 123 CH CH CH CH 0 - ch2 0 - 0 - 0 HO HN 124 CH CH CH CH 0 - (CH2|2 0 - NH - 0 Cl •HN - % - ΡΕ1107964 (continuação)

Exemplo A B D E r Q G ΙΪ1 z X R n Y 125 CH N CH CH 0 ch2 0 NH 0 Cl •HN 125 CH CH CH CH 0 ch2 0 0 0 Cl HN 127 CH CH CH CH 0 ch2 0 0 0 Cl •HN 128 CH CH CH CH 0 ch2 0 0 0 0Hl -HN 129 CH CH CH CH 0 ch2 0 0 0 * •HN 130 CH CH CH CH 0 ch2 0 s 0 Cl •HN 97 ΡΕ1107964

Os Exemplos mencionados abaixo são preparados analogamente aos processos atrás mencionados:

Exemplo 131: 1-(4-Cloroanilino)-4-(4-piridilme- til)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina

Exemplo 132: 1- (3-Clorobenzilamino) -4-[ (piridin- 4-il) -metill-isoquinolina

Com a exclusão de humidade, 1,6 ml (13,1 mmol) de 3-clorobenzilamina e 800 mg (3,14 mmol) de l-cloro-4-(piridin-4-ilmetil)-isoquinolina (Exemplo le) é agitada durante 2 horas a 150°C. A mistura é suspensa em acetato de etilo, 1 ml de solução de amoníaco concentrada é adicionada, faz-se lavagem com água e água salgada e a fase orgânica é seca (Na2SC>4) e concentra-se por evaporação. Cromatografia em coluna (SÍO2; acetato de eteilo) originou o composto do título: p.f. 141-142°C; 1H RMN (DMSO-de) 8,39 (d, 2H) , 8 ,31 (d, 1H), 8,03 (t, HN) , 7,82 (s, 1H), 7, 69 (d, 1H) , 7,61 (t, 1H) , 7,50 (t, 1H) , 7, 40 (s, 1H), 7,33 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 7,20 (d, 2H) , 4, 73 (d, 2H), 4, 14 (s, 2H) ; FAB-MS; (M+H) +=360; Anal . calc . (C22H18N3CI) C 73,43% , H 5, 04 %, N 11,68%, Cl 9,85%; verific. C 73,2%, H 5,1%, N 11,6 %, Cl 9,9%.

Os seguintes são preparados analogamente ao Exemplo 132 ou ao proceso mencionado nesta descrição: ΡΕ1107964 98

Material de partida Produto de fórmula I

Exemplo Material de partida s .Y N T H 133 jjCr" 134 H2N^Q .KjO 135 H 136 -,-cb -Xb H 137 rXT X0CI 138 h^jCt0' AJCT 139 140

Exemplo 141: Teste de actividade contra a actividade do receptor tirosina cinase de VEGF Flt-1 0 teste é realizado utilizando o receptor tirosina cinase de VEGF Flt-1, tal como descrito atrás. Os valores de IC5o obtidos são mostrados abaixo, na medida em que estas foram calculadas com precisão: 99 ΡΕ1107964 IC5o (μιη) 0,802 0,346 >1 >1 0,344

Composto do título do Exemplo 1 2 3 4 5

Exemplo 142: Cápsulas moles 5000 cápsulas de gelatina moles compreendendo cada uma 0,05 g de um dos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos precedentes como ingrediente activo são preparadas como se segue:

Composição

Ingrediente activo 250 g Lauroglycol 2 litros Método de preparação: o ingrediente activo em pó é suspenso em Lauroglycol® (laurato de propilenoglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e triturado até uma dimensão de partícula, aproximadamente, de 1 a 3 μιη num pulverizador húmido. Porções de 0,419 g da mistura são é então introduzida em cápsulas de gelatina mole com uma máquina de enchimento de cápsulas.

Lisboa, 2 de Junho de 2010

Claims (14)

1. ΡΕ1107964 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I

   em que r é de 0 a 2; n é de 0 a 2; m é de 0 a 4; A, B, D e E são cada um independentemente dos outros N ou CH, com a condição de não mais de dois daqueles radicais serem N; G é alquileno inferior, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oxa(-O-), tia(-S-), ou imino(-NH-) ou é alquileno inferior substituído com aciloxi ou com hidroxi; Q é alquilo inferior, especialmente metilo; R é H ou alquilo inferior; 2 ΡΕ1107964 X é imino, oxa ou tia; Y é alquilo inferior ou arilo, heteroarilo ou cicloalquilo não substituído ou cicloalquilo substituído com até três substituintes seleccionados de amino, amino mono ou dis-substituído, halogénio, alquilo, alquilo substituído, hi-droxilo, hidroxilo eterificado ou esterifiçado, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenilalquiltio inferior, alquil-feniltio, fenilsulfinilo, fenilalquisulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilalcanossulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, alcenilo inferior, fenilo, alquiltio inferior, alcanoílo inferior, alquilmercapto inferior, haloalquilmercapto inferior, alcanossulfonilo inferior, haloalcanossulfonilo inferior, di-hidroxibora (B(OH)2) , heterociclilo, e alquilenodioxi inferior, ligados a átomos de carbono adjacentes do anel; e Z é amino, amino mono e dissubsituído, halogénio, alquilo, alquilo substituído, hidroxi, hidroxi eterificado ou esterifiçado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterifiçado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono e N,N-dissubsti-tuído, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenilalquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenilalquisulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenil-sulfonilo, fenilalcanossulfonilo inferior, alquilfenil-sulfonilo e em que, se mais do que um radical Z está presente (m >_ 2), os substituintes Z são idênticos ou diferentes; 3 ΡΕ1107964 e em que as ligações indicadas através de uma linha ondulada são quer ligações simples quer duplas; ou um N-óxido do composto mencionado, em que um ou mais átomos N suportam um átomo de oxigénio; ou um sal deste; em que "inferior" atrás e a seguir refere-se a um radical incluindo um máximo 7 átomos de carbono; em que "amino mono ou dissubstituido" é amino que é substituído com um ou dois radicais idênticos ou diferentes de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo, benzoílo substituído em que o radical fenilo é substituído com um ou mais substituintes seleccionados de nitro amino, halogéneo, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo e carbamoílo inferior, e fenilalcoxicarbonilo inferior em que o radical fenilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de nitro, amino, halogéneo, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo e carbamoílo inferior; em que no caso de amino mono e dissubstituido na forma de benzoilamino e fenilalcoxicar-bonilamino inferior, podendo o substituinte fenilo ser adicionalmente seleccionado de aminocarboniloamino; 4 ΡΕ1107964 em que "alquilo substituído" é alquilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, amino, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior e fenilalcoxi-carbonilo inferior; em que "hidroxi eterificado" é alcoxi inferior ou alquiloxi C8-C20; fenilalcoxi inferior, feniloxi ou haloalcoxi inferior; em que "hidroxi esterifiçado" é alcanoiloxi inferior, benziloxi, alcoxicarboniloxi inferior ou fenilalcoxicar-boniloxi inferior; em que "carboxi esterifiçado" é alcoxicarbonilo inferior, fenilalcoxicarbonilo inferior ou feniloxicarbonilo; e em que "carbamoílo N-mono ou N,N-dissubstituído" é substituído no azoto terminal com um ou dois subst ituintes de alquilo inferior, fenilalquilo inferior e hidroxialquilo inferior.
2. 2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que r é de 0 a 2; 5 ΡΕ1107964 n é de 0 a 2; m é de 0 a 4; A, B, D e E são cada um independentemente dos outros N ou CH, com a condição de não mais de dois daqueles radicais serem N; G é alquileno inferior, alquileno inferior substituído com aciloxi ou hidroxi, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oxa(-O-), tia(-S-), ou imino(-NH-); Q é alquilo inferior; R é H ou alquilo inferior; X é imino, oxa ou tia; Y é arilo, heteroarilo ou cicloalquilo não substituído ou cicloalquilo substituído com até três substituintes selec-cionados de amino, amino mono ou dissubstituído, halogénio, alquilo, alquilo substituído, hidroxi, hidroxi eterificado ou esterifiçado, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenilalquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenilalquisulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenil-sulfonilo, fenilalcanossulfonilo inferior, alquilfenil- sulfonilo, alcenilo inferior, fenilo, alquiltio inferior, alcanoílo inferior, alquilmercapto inferior, haloalquil-mercapto inferior, alcanossulfonilo inferior, haloalcanos- 6 ΡΕ1107964 sulfonilo inferior, di-hidroxibora (B(0H)2), heterociclilo, e alquilenodioxi inferior, tal como metilenodioxi, ligados a átomos de carbono adjacentes do anel; e Z é amino, amino mono e dissubsituido, halogénio, alquilo, alquilo substituído, hidroxi, hidroxi eterificado ou este-rificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterifiçado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono e N,N-dissubs-tituído, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenilalquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenilalquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenil-sulfonilo, fenilalcanossulfonilo inferior, alquilfenil-sulfonilo e em que, se mais do que um radical Z está presente (m > 2), os substituintes Z são idênticos ou diferentes; e em que as ligações indicadas através de uma linha ondulada são quer ligações simples quer duplas; ou um N-óxido do composto mencionado, em que um ou mais átomos N suportam um átomo de oxigénio; ou um sal deste; em que "inferior" "mono ou dissubstituído", "alquilo substituído", "hidroxi eterificado", "hidroxi esterifiçado", "carboxi esterifiçado" e "carbamoílo N-mono e N,N-dissubstituído" são tal como definidos na reivindicação 1. 7 ΡΕ1107964
3. 3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que r é de 0 a 2; n é 0 ou 1; m é de 0 ou é 1; A, B, D e E são cada um CH, ou A, D e E são cada um CH e B é N; G é alquileno inferior, -CH2-NH-, -CH2-0-, hidroximetileno ou benzoiloximetileno; Q é metilo que está ligado a A, a D ou a A e D; R é H ou alquilo inferior; X é imino, oxa ou tia; Y é fenilo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes seleccionados do grupo constituído por amino, alcanoilamino, halogénio, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, fenilalcoxi inferior, ciano, alcenilo inferior, alcoxi Cs-C12, alcoxicarbonilo inferior, alquilmercapto inferior, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, alcanoílo inferior, feniloxi, haloalquiloxio inferior, alcoxicarbonilo infe- ΡΕ1107964 rior, alquilmercapto inferior, haloalquilmercapto inferior, hidroxialquilo inferior, alcanossulfonilo inferior, halo-alcanossulfonilo inferior, fenilsulfonilo, di-hidroxibora, 2-metilpirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-l,3-dioxolan-2-ilo, lH-pirazol-3-ilo, l-metilpirazol-3-ilo, e alquileno-dioxi inferior ligado a dois átomos de carbono adjacentes; Z é amino, N-alquilamino inferior; hidroxialquilamino inferior, fenilalquilamino inferior; N,N-dialquilamino inferior; N-alquilfenilo inferior-N-alquilamino inferior; N, N-dialquilfenilamino inferior; alcanoilamino inferior ou um substituinte seleccionado do grupo consistindo de benzoilamino e fenilalcoxicarbonilo inferior, em que o radical fenilo em cada caso é não substituído ou substituído por nitro, halogénio, amino, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior ou carbamoílo; ou Z é halogéneo; e e em que as ligações indicadas através de uma linha ondulada são ambas uma ligação dupla ou são ambas uma ligação simples; ou um sal deste; em que "inferior" é tal como definido na reivindicação 1.
4. 4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que 9 ΡΕ1107964 r é 0 ; néO; méO; A, B, D e E são cada um CH; G é alquileno inferior; X é imino; Y é fenilo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes seleccionados do grupo constituído por halogéneo; alquilo inferior; e haloalquilo inferior; e as ligações indicadas através de uma linha ondulada são ligações duplas; ou um sal deste; em que "inferior" é tal como definido na reivindicação 1.
5. 5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que r é 0; 10 ΡΕ1107964 n é de 0 a 2; m é Ο; A, B, D e E são cada um CH; G é metileno; R é H; X é imino; e Y é fenilo que é não substituído ou substituído com halogéneo ou com alcoxi inferior; naftilo; ciclo-hexilo que é não substituído ou substituído com alquilo inferior; ou indolilo que é não substituído ou substituído com halogéneo; especialmente 6-fluoroindol-3-ilo; ou é alquilo inferior; ou um sal deste em que um grupo de formação de sal está presente; em que "inferior" é tal como definido na reivindicação 1.
6. 6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 possuindo o nome de 1-(3,5-dimetilanilino)-4-(piridin-4-ilmetil)-isoquinolina, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula 11 ΡΕ1107964 ΗΝ

   que está dentro do domínio da fórmula I, seleccionado do grupo de compostos dessa fórmula em que Y é um dos radicais indicados abaixo:

   ou em cada caso um sal deste. 12 ΡΕ1107964
8. 8. Composto de fórmula I ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização num método de diagnóstico ou tratamento terapêutico do corpO humano ou animal.
9. 9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em conjunto com pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável.
10. 10. Utilização de um composto de fórmula I na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença.
11. 11. Utilização de um composto de fórmula I ou de um N-óxido deste de acordo com a reivindicação 1 para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença que responde à inibição da receptor tirosina cinase de VEGF ou à inibição da angiogénese.
12. 12. Composição farmacêutica que é adequada para administração a um animal de sangue quente que sofra de uma doença que responde à inibição da angiogénese ou do receptor tirosina cinase de VEGF, compreendendo um composto de fórmula I ou um N-óxido deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, numa 13 ΡΕ1107964 quantidade que é eficaz para inibir a angiogénese ou o receptor tirosina cinase de VEGF, em conjunto com, pelo menos, um portador farmaceuticamente aceitável.
13. 13. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, que compreende a) a reacção de um composto de fórmula II L

    em que r, m, A, B, D, E, G, Q, e Z e as ligações indicadas por linhas onduladas são tal como definidos para um composto de fórmula I na reivindicação 1 e L é um grupo de saída nucleofugal, com um composto de fórmula III H /X^{CHR)--Y (HO em que n, R, X e Y são tal como definidos para um composto de fórmula I, estando os grupos funcionais nos compostos de fórmula II e fórmula III que não vão tomar parte na reacção em forma protegida, se necessário, e removendo quaisquer grupos protectores que estão presentes, em que os compostos de partida mencionados no processo a) podem estar também na forma de sais em que um grupo de formação de sal está presente e a reacção na forma de sal é possível;
14. 14 ΡΕ1107964 e, se desejado, conversão de um composto resultante de fórmula I ou de um N-óxido deste, num composto diferente de fórmula I ou um N-óxido deste, conversão num composto de fórmula I livre ou um N-óxido deste, num sal, conversão do sal resultante num composto de fórmula I ou um N-óxido deste, no composto livre ou num sal diferente, e /ou separação de uma mistura de compostos isoméricos de fórmula I ou do seu N-óxido, nos isómeros individuais. Lisboa, 2 de Junho de 2010