KR101325424B1

KR101325424B1 - Ｔｉｅ-2 키나제 활성의 조절에 반응하는 질환의 치료를위한 피리미딜아미노벤즈아미드의 용도

Info

Publication number: KR101325424B1
Application number: KR1020077017223A
Authority: KR
Inventors: 폴 더블유. 만레이; 게오르크 마르티니-바론; 위르겐 메스탄
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-01-28
Filing date: 2006-01-26
Publication date: 2013-11-04
Also published as: CA2594687A1; BRPI0606872A2; WO2006079539A3; EP1843771B1; KR20130100371A; AU2006208638B2; ATE525073T1; WO2006079539A2; CN101203224A; RU2404776C2; CA2594687C; US20080114001A1; CN101203224B; JP5373288B2; DK1843771T3; KR20070104567A; RU2007132255A; EP1843771A2; JP2008528531A; PT1843771E

Abstract

본 발명은 키나제, 특히 tie-2 키나제 활성의 조절에 반응하는 질환의 치료, 특히 백혈병, 골수이형성 증후군 또는 폐 고혈압의 치유적 및/또는 예방적 치료를 위한 약물 제조용 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물의 용도, 및 키나제 활성, 특히 tie-2 키나제 활성의 조절에 반응하는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

피리미딜아미노벤즈아미드, tie-2 키나제

Description

ＴＩＥ-2 키나제 활성의 조절에 반응하는 질환의 치료를 위한 피리미딜아미노벤즈아미드의 용도 {USE OF PYRIMIDYLAMINOBENZAMIDES FOR THE TREATMENT OF DISEASES THAT RESPOND TO MODULATION OF TIE-2 KINASE ACTIVITY}

본 발명은 키나제, 특히 tie-2 키나제 활성의 조절에 반응하는 질환 치료용 약물을 제조하기 위한 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물의 용도, 및 키나제 활성, 특히 tie-2 키나제 활성의 조절에 반응하는 질환의 치료, 특히 백혈병 및 골수이형성 증후군의 치유적 및/또는 예방적 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

키나제 중에서, 수용체-유형 키나제 및 비-수용체-유형 키나제는 구별될 뿐만 아니라, 티로신 및 세린/트레오닌 키나제일 수 있다. 티로신 키나제 유형의 수용체 중에서, Tie-2 (안지오포이에틴(angiopoietin)-1에 대한 수용체; 소위 TEK)는 혈관의 루멘에 채워진 내피 세포에서 발현된다. Tie-2는 혈관신생 동안의 내피 세포 이동, 성장, 생존 및 주변-내피 세포 보충에 포함되는 것으로 나타났다.

VEGF (혈관 내피 성장 인자) 및 그의 티로신 키나제 수용체 (혈관신생의 개시를 조절함)와 달리, 안지오포이에틴 및 Tie-2 수용체 키나제는 혈관 안정화 및 혈관 리모델링에 포함된다. Tie-2는 안지오포이에틴-1에 의해 활성화되지만, 제2 리간드인 안지오포이에틴-2 (ang2)에 의해 상쇄된다. 혈관신생이 발생하는 부위에 서, 길항제 ang2는 상승-조절된다. 따라서, Tie-2의 억제가 혈관신생을 촉진하는지 또는 억제하는지 합리적으로 결론짓는 것은 아직 불가능하다.

종양의 발생 및 성장의 병인학 뿐만 아니라 다른 증식성 질환의 병인학에 포함되는 많은 메카니즘의 관점에서, 종종 중요한 역할을 수행하는, 신규하고 유용한 키나제 활성의 조절자를 발견할 필요가 존재한다. 따라서, Tie-2 활성을 조절하는 화합물은 종양 성장 및 혈관신생에 영향을 미칠 수 있고, 이것은 VEGFR 억제에 의해 영향받지 않는 종양 혈관을 표적으로 하는 신규한 접근법을 제공할 수 있다.

본 발명이 해결하고자 하는 문제점은 종양 질환과 같은 증식성 질환의 치료에 유용한, 유리한 성질을 갖는 신규한 화학적 화합물을 제공하는 것이다.

<발명의 일반적인 기재>

놀랍게도, 본 발명의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물은 Tie-2 키나제의 활성을 억제할 수 있고, 이에 따라 증식성 질환의 치료에 유용하다.

본 발명은 키나제 의존적 질환, 특히 Tie-2 키나제 의존적 질환 치료용 제약 조성물, 예컨대 하나 이상의 증식성 질환를 치료하기 위한 약물로서의 제약 조성물의 제조를 위한, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 피리미딜아미노벤즈아미드, 또는 이러한 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 키나제 의존적 질환, 특히 Tie-2 키나제 의존적 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

상기 식 중,

R₁은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;

R₂는 수소, 하나 이상의 동일 또는 상이한 라디칼 R₃으로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 벤즈시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고 (각각의 경우 상기 기들은 비치환, 또는 일- 또는 다치환됨);

R₃은 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기를 나타내거나 (각각의 경우 상기 기들은 비치환, 또는 일- 또는 다치환됨); 또는

R₁과 R₂는 함께, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고 임의로는 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐로 일- 또는 이치환된 알킬렌; 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐로 치환됨)을 나타내고;

R₄는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.

상기 및 하기에 사용되는 일반적인 용어는 달리 나타내지 않는 한 본 개시의 내용에서 하기 의미를 갖는 것이 바람직하다.

접두사 "저급"이란 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 지칭하며, 상기 해당 라디칼은 선형, 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형이다.

화합물, 염 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염 등도 의미한다.

임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 따라서 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수 한 이성질체, 바람직하게는 거울상이성질체-순수 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 가능한 호변이성질체에 관한 것이다.

저급 알킬은 바람직하게는 1개 이상 내지 7개 이하, 바람직하게는 1개 이상 내지 4개 이하를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬이고; 바람직하게는, 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 메틸이다. 바람직하게는 저급 알킬은 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.

저급 아실은 바람직하게는 포르밀 또는 저급 알킬카르보닐, 특히 아세틸이다.

아릴 기는 라디칼의 방향족 고리 탄소 원자에 위치하는 결합을 통해 분자에 결합된 방향족 라디칼이다. 바람직한 실시양태에서, 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 이는 비치환되거나, 또는 특히 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 저급 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 저급 알킬페닐술피닐, 저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬 술포닐, 저급 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 특히 트리플루오로메탄술포닐, 디히드록시보라 (-B(OH)₂), 헤테로시클릴, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기, 및 고리의 인접 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예컨대 메틸렌 디옥시로부터 선택된, 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 아릴은 보다 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이고, 각각의 경우에서 이들은 비치환되거나, 또는 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬; 히드록시; 저급 알킬, 예컨대 메틸, 할로겐-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 또는 페닐에 의해 에테르화된 히드록시; 2개의 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예컨대 메틸렌디옥시, 저급 알킬, 예컨대 메틸 또는 프로필; 할로겐-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 히드록시-저급 알킬, 예컨대 히드록시메틸 또는 2-히드록시-2-프로필; 저급 알콕시-저급 알킬; 예컨대 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸; 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 예컨대 메톡시-카르보닐메틸; 저급 알키닐, 예컨대 1-프로피닐; 에스테르화된 카르복시, 특히 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐; N-일-치환된 카르바모일, 특히 저급 알킬, 예컨대 메틸, n-프로필 또는 이소-프로필에 의해 일치환된 카르바모일; 아미노; 저급 알킬아미노, 예컨대 메틸아미노; 디-저급 알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노 또는 디에틸아미노; 저급 알킬렌-아미노, 예컨대 피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예컨대 모르폴리노, 저급 아자알킬렌-아미노, 예컨대 피페라지노, 아실아미노, 예 컨대 아세틸아미노 또는 벤조일아미노; 저급 알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐; 술파모일; 또는 페닐술포닐을 포함한 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다.

시클로알킬 기는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고, 이는 비치환되거나, 또는 아릴에 대한 치환기로서 상기 정의된 기로부터 선택된 치환기, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 또는 히드록시 중 하나 이상, 특히 1 또는 2개로 치환되고, 추가로 옥소에 의해 치환되거나 또는 벤조 고리, 예컨대 벤즈시클로펜틸 또는 벤즈시클로헥실 중의 벤조고리에 융합될 수 있다.

치환된 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬, 특히 저급 알킬, 바람직하게는 메틸로서, 여기에는 할로겐, 특히 불소, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 선택된 기로부터 1차적으로 하나 이상, 특히 3개 이하의 치환기가 존재할 수 있다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.

일- 또는 이치환된 아미노는 특히 저급 알킬, 예컨대 메틸; 히드록시-저급 알킬, 예컨대 2-히드록시에틸; 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸; 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질 또는 2-페닐에틸; 저급 알카노일, 예컨대 아세틸; 벤조일; 치환된 벤조일로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환된 아미노로서, 여기서 페닐 라디칼은 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N- 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일; 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며, 여기서 페닐 라디칼은 비치환되거나, 또는 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; 바람직하게는 N-저급 알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, 히드록시-저급 알킬아미노, 예컨대 2-히드록시에틸아미노 또는 2-히드록시프로필, 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸, 페닐-저급 알킬아미노, 예컨대 벤질아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 저급 알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, 또는 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노를 포함하는 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 경우 페닐 라디칼은 비치환되거나, 또는 특히 니트로 또는 아미노에 의해, 또는 또한 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 카르바모일 또는 아미노카르보닐아미노에 의해서도 치환된다.

이치환된 아미노는 또한 저급 알킬렌-아미노, 예컨대 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예컨대 모르폴리노, 또는 저급 아자알킬렌-아미노, 예컨대 피페라지노 또는 N-치환된 피페라지노, 예컨대 N-메틸피페라지노 또는 N-메톡시카르보닐피페라지노이다.

할로겐은 특히 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 특히 불소, 염소, 또는 브롬이다.

에테르화된 히드록시는 특히 C₈-C₂₀알킬옥시, 예컨대 n-데실옥시, 저급 알콕시 (바람직함), 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 또는 tert-부틸옥시, 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시, 페닐옥시, 할로겐-저급 알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로-아릴, 바람직하게는 이미다졸릴로 치환된 치환된 저급 알콕시, 예컨대 1H-이미다졸-1-일, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 1-벤즈이미다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 또는 티아졸릴에 의해 치환된 저급 알콕시이다.

에스테르화된 히드록시는 특히 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시, 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시이다.

에스테르화된 카르복시는 특히 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐, 또는 페닐옥시카르보닐이다.

알카노일은 1차적으로 알킬카르보닐, 특히 저급 알카노일, 예컨대 아세틸이다.

N-일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일은 특히 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬, 또는 말단 질소 원자에서 임의로 치환된 저급 알킬렌, 옥사-저급 알킬렌 또는 아자-저급 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.

0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기 (각각의 경우 상기 기들은 비치환, 또는 일- 또는 다치환됨)는 화학식 I에서 분자의 나머지에 헤테로아릴 라다칼을 결합한 고리 중 불포화된 헤테로시클릭 잔기를 지칭하는 것으로서, 바람직하게는 고리이고, 여기서 결합 고리에서, 그러나 임의로는 임의의 어닐링된 고리에서, 하나 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고; 여기서, 결합 고리는 바람직하게는 5 내지 12개, 보다 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고; 비치환되거나, 또는 아릴에 대해 상기 정의된 기로부터 선택된 치환기, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기는 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된 치환기로 치환된다. 보다 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 이미다졸릴, 예컨대 1H-이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 1-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 특히 5-인다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 특히 4- 또는 8-퀴놀리닐, 인돌릴, 특히 3-인돌릴, 티아졸릴, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 피리딜 라디칼은 질소 원자에 대한 오르토 위치에서 히드록시에 의해 치환되고, 따라서 적어도 부분적으로는 피리딘-(1H)2-온인 상응하는 호변이성질체의 형태로 존재한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 피리미디닐 라디칼은 위치 2 및 4 둘다에서 히드록시로 치환되고, 따라서 몇몇 호변이성질체 형태, 예컨대 피리미딘-(1H,3H)2,4-디온으로 존재한다.

헤테로시클릴은 특히 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 불포화 또는 전체 또는 부분 포화일 수 있는 5, 6 또는 7-원의 헤테로시클릭계이고, 이는 비치환되거나, 또는 특히 저급 알킬, 예컨대 메틸, 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질, 옥소, 또는 헤테로아릴, 예컨대 2-피페라지닐에 의해 치환되고; 헤테로시클릴은 특히 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-옥소-5-피롤리디닐, 피페리디닐, N-벤질-4-피페리디닐, N-저급 알킬-4-피페리디닐, N-저급 알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 예컨대 2- 또는 3-모르폴리닐, 2-옥소-1H-아제핀-3-일, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일이다.

염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 이러한 염은, 예 를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산으로는, 예를 들어, 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이 포함된다. 적합한 유기 산으로는, 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 양자성산, 예컨대 아스코르브산이 포함된다.

음성으로 충전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포의 존재하에, 염은 또한 염기와의 염, 예컨대 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸- 피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 금속 염 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모늄 염으로 형성될 수 있다.

염기성 기 및 산 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.

단리 또는 정제 목적을 위하여, 제약상 적합하지 않은 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료 용도를 위해서는, 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되고 (제약 제제의 형태로 사용가능한 경우), 따라서 이러한 것들이 바람직하다.

유리 형태의 신규 화합물과, 예를 들어 신규한 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 이들의 염 형태의 신규 화합물과의 밀접한 관계의 관점에서, 유리 화합물에 대한 상기 및 하기의 임의의 참조는 적절하고 편의적으로 상응하는 염에 대해서도 또한 참조되는 것으로 이해된다.

화학식 I의 범주 내에 있는 화합물 및 이들의 제조 방법은 2004년 1월 15일자로 공개된 WO 04/005281호 (본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 바람직한 화합물은 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드이다.

용어 "치료" 또는 "요법" (특히 티로신 단백질 키나제 의존적 질환 또는 장애의 치료 또는 요법)은 상기 질환, 특히 하기 언급된 질환의 예방적 또는 바람직하게는 치료적 (경감, 치유, 증상-완화, 증상-감소, 키나제-조절 및/또는 키나제-억제를 포함하나 이에 제한되지 않음) 치료를 지칭한다.

온혈 동물 (또는 환자)는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.

이후에 또는 상기에서 용어 "용도"가 (동사 또는 명사로서) (화합물 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관련하여) 언급되는 경우, 이것은 ( 내용상 달리 나타내거나 달리 제안되지 않는 한) 본 발명의 임의의 하나 이상의 하기 실시양태를 각각 포함한다 (달리 언급되지 않는 경우): 적절하고 편의적으로, 달리 언급되지 않는 경우, 단백질 (특히 티로신, 보다 특히 Tie-2) 키나제 의존성 질환의 치료에서의 용도, 단백질 키나제 의존성 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 용도, 단백질 키나제 의존성 및/또는 증식성 질환의 치료에서 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 사용 방법, 상기 단백질 키나제 의존성 질환의 치료를 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 상기 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에서 하나 이상의 화학식 I의 화합물. 특히, 치료되고 이에 따라 화학식 I의 화합물의 "용도"에 대해 바람직한 질환은 하기 언급된 (특히 티로신) 단백질 키나제 의존성 ("의존성"이란 또한 "의존성만"으로 뿐만 아니라 "지지된"을 의미함) 질환, 특히 하기 언급되는 증식성 질환, 보다 특히 Tie-2, 예컨대 비정상적 고발현, 구조적 활성화, 정상 및/또는 돌연변이된 Tie-2 키나제에 의존적인 임의의 하나 이상의 이러한 또는 기타 질환으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 관점에서, 화학식 I의 화합물이 사용될 수 있는 단백질 (바람직하게는 티로신) 키나제, 특히 Tie-2의 활성에 의존적인 질환 또는 장애는 하나 이상의 증식성 질환 (과증식성 상태를 비롯한 부적절하게 의존적인 질환을 의미), 예컨대 하나 이상의 백혈병, 과형성, 섬유증 (특히 폐 뿐만 아니라 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증을, 혈관신생, 건선, 아테롬성경화증 및 혈관에서 평활근 증식, 예컨대 혈관형성술 이후 협착증 또는 재협착증이다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 혈전증 및/또는 경피증 뿐만 아니라 폐 고혈압의 치료에 사용될 수 있다. 폐 고혈압 치료를 위한 Tie-2 억제제의 유용성은 문헌에 증명되었다 (J Thorac Cardiovasc Surg. 2005 Feb;129(2):268-76; Ann Thorac Surg. 2004 Feb;77(2):449-56; discussion 456-7; Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Oct 14;100(21):12331-6. Epub 2003 Sep 25).

종양 또는 암 질환, 특히 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양 또는 암 질환, 보다 바람직하게는 고형 종양, 예컨대 뇌 암종, 신장 암종, 간 암종, 부신 암종, 방광 암종, 유방 암종, 위 암종 (특히 위 종양), 난소 암종, 결장 암종, 직장 암종, 전립선 암종, 췌장 암종, 폐 암종 (예컨대 소세포 또는 대세포 폐 암종), 질 암종, 갑상선 암종, 육종, 교모세포종, 다발 골수종 또는 위장 암, 특히 결장 암종 또는 결직장 선종, 또는 두경부 종양, 예컨대 신형성을 포함하는 두경부 편평 암종, 특히, 예컨대 유방 암종의 경우 상피 특성의 암종; 상피 과증식 (암 이외), 특히 건선; 전립선 과형성; 또는 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 만성 골수성 백혈병 (CML)으로부터 선택되는 증식성 장애 (특히 (예를 들어 부적절한) Tie-2 활성에 의존적임)의 (예방을 비롯한) 요법에서 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 용도는 종양 퇴화를 수반하고 종양 전이의 형성 및 (또한 미세)전이의 성장을 저해할 수 있다.

혈관신생은 최대 직경 약 1 내지 2 mm를 넘어 성장하는 종양에 있어서 절대적 선행 조건으로서 고려되고; 이러한 한계까지는, 산소 및 영양소는 확산에 의해 종양 세포에 공급될 수 있다. 그의 기원 및 그의 원인과 상관없이 모든 종양은 따 라서 이것이 특정 크기에 도달한 후에 그의 성장에 대한 혈관 신생에 따라 좌우된다. 3가지 주요 메카니즘이 종양에 대한 혈관신생 억제제 활성에서 중요한 역할을 수행한다: 1) 아폽토시스(apoptosis)와 증식 간에 성립되는 균형으로 인해 알짜 종양 성장이 존재하지 않는 결과를 수반하는, 혈관, 특히 모세혈관의 무혈관 휴식 종양으로의 성장 억제; 2) 혈류의 부재 및 종양으로 인한 종양 세포 이동의 예방; 및 3) 일반적으로 혈관을 따라 놓인 내피 세포에 의해 주변 조직에 미치는 측분비 성장-촉진 효과를 피하게 하는, 내피 세포 증식의 억제.

Tie-2 키나제의 억제 및 그에 따른 혈관신생의 조절을 위한 화학식 I의 화합물의 능력과 관련하여, 화학식 I의 화합물은 Tie-2 키나제의 부적절한 활성, 특히 그의 과발현과 관련된 질환 또는 장애에 사용하기에 특히 적절하다. 이러한 질환 중, 특히 (예컨대 허혈성) 망막증, (예컨대 연령 관련) 황반 변성, 건선, 비만, 혈관아세포종, 혈관종, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 또는 류마티스성 염증성 질환, 특히 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 또는 기타 만성 염증성 장애, 예컨대 만성 천식, 동맥성 또는 이식-후 아테롬성경화증, 자궁내막증, 및 특히 신생물 질환, 예를 들어 소위 고형 종양 (특히 위장관암, 췌장암, 유방암, 위암, 경부암, 방광암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 폐암, 뇌암, 흑색종, 카포시(Kaposi) 육종, 두경부의 편평 세포 암종, 악성 흉막 중피종, 임파종 또는 다발 골수종) 및 추가 액상 종양 (예컨대 백혈병)이 특히 중요하다.

화학식 I의 화합물은 특히 지속적 혈관신생, 예컨대 재협착증, 예컨대, 스텐트(stent)-유도성 재협착증; 크론병(Crohn's disease); 홉킨병(Hodgkin's disease); 안 질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염; 당뇨병성 신증; 염증성 장 질환; 악성 신경화증; 혈전성 미세혈관증성 증후군; (예컨대 만성) 이식 거부 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예컨대 간 경변증; 혈관사이 세포-증식성 질환; 신경 조직 손상에 의해 촉발되는 질환을 예방 또는 치료하기 위해; 그리고 벌룬 카테터(balloon catheter) 치료 후 혈관의 재-폐색을 억제하기 위해, 혈관 보철술에서 또는 혈관 개방 유지를 위한 기계적 장치, 예컨대 스텐트의 삽입 후 면역저해제로서, 흉터 없는 상처 치유에서의 보조제로서 사용하기 위해, 및 검버섯 및 접촉 피부염을 치료하기 위해 사용된다.

바람직하게는, 본 발명은 상기 언급된 고형 종양의 치료에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

Tie-2 키나제 활성을 조절하기 위해 사용되는 화학식 I의 화합물의 정확한 투여량은 숙주, 치료하고자 하는 증상의 본질 및 심각도, 투여 모드를 비롯한 여러 인자에 따라 좌우된다. 화학식 I의 화합물은 경구, 비경구, 예컨대, 복막내, 정맥내, 근육내, 피하, 종양내, 또는 직장내, 또는 장내를 비롯한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 경구로, 바람직하게는 일일 투여량 1 내지 300 mg/체중 kg으로 투여되거나, 가장 큰 영장류에 대하여는, 일일 투여량 50 내지 5000, 바람직하게는 500 내지 3000 mg으로 투여된다. 바람직한 경구 일일 투여량은 1 내지 75 mg/체중 kg이거나, 가장 큰 영장류에 대하여는, 일일 투여량 10 내지 2000 mg을 단일 투여량으로 또는 다중 투여량으로 나누어, 예컨대 일일 2회 투여량으로 투여한다.

일반적으로, 소량의 투여량으로 투여를 개시하고, 치료하에 있는 숙주에 대해 최적의 투여량이 결정될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시킨다. 투여량의 상한은 부작용에 의해 제한되고 치료되는 숙주에 대한 실험에 의해 결정될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및, 임의로는, 하나 이상 다른 통상의 제약 아쥬번트와 배합되어, 정제, 캡슐제, 캐플릿 등의 형태로 장내, 예컨대 경구로, 또는 멸균 주사용 용액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구, 예컨대, 복막내 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 장용 및 비경구용 조성물은 통상의 수단으로 제조될 수 있다.

Tie-2 키나제 활성에 의존적인 질환의 치료를 위한 화학식 I의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물의 효율은 하기 실시예의 결과로 설명된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 어떠한 방법으로도 제한하지 않고 이를 설명한다.

실시예 1:

Tie-2 수용체 자가인산화:

Tie-2 수용체 자가인산화의 억제는 세포, 예컨대 형질감염된 COS 세포 (ATCC 번호: CRL-1651)에서의 시험관내 실험으로 확인될 수 있으며, 이러한 세포는 인간 Tie-2 (SwissProt AccNo Q02763)를 영구적으로 발현하는 것으로서, 이를 6-웰 세포-배양 플레이트에서 완전 배양 배지 (10％ 소 태아 혈청 = FCS 함유) 중에 시딩하고, 이들이 약 90％ 전면생장을 보일 때까지 5％ CO₂ 하 37℃에서 인큐베이션하였 다. 이어서, 시험하고자 하는 화합물을 배양 배지 (FCS 무함유, 0.1％ 소 혈청 알부민 함유) 중에 희석시켜 세포에 가하였다.

대조군은 시험 화합물 없이 배지만을 포함한다. 37℃에서 40분 인큐베이션한 후에, 오르토 바나데이트를 첨가하여 10 mM의 최종 농도를 얻었다. 37℃에서 20분 동안 추가 인큐베이션한 후에, 세포를 빙냉 PBS (포스페이트-완충 염수)로 2회 세척하고, 웰 당 용해 완충액 100 ㎕ 중에서 즉시 용해시켰다. 이어서, 용해물을 원심분리하여 세포 핵을 제거하고, 상층액의 단백질 농도를 통상의 단백질 검사법 (BIORAD)으로 측정하였다. 이어서, 상기 용해물을 즉시 사용하거나, 필요한 경우 -20℃에서 저장하였다.

샌드위치 ELISA를 수행하여 Tie-2 인산화를 측정하였다: Tie-2에 대한 모노클로날 항체 (예를 들어 항-Tie2 클론 AB33, Upstate, Cat Nr. 05-584 또는 유사한 모노클로날 항체)를 2 ㎍/ml 용액 0.1 ml를 사용하여 흑색 ELISA 플레이트 (OptiPlate™ HTRF-96, Packard) 상에 고정시켰다. 이어서, 플레이트를 세척하고, 남아있는 유리 단백질-결합 부위를 트윈(Tween) 20^(R) (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노아우레이트, ICI/Uniquema) (PBST)을 함유한 포스페이트 완충 염수 중에서 3％ 톱블록(TopBlock)^(R) (Juro, Cat. # TB232010)으로 포화시켰다. 이어서, 세포 용해물 (웰 당 100 ㎍ 단백질)을 알칼리성 포스파타제 (PY20:AP, Zymed)와 커플링된 항포스포티로신 항체와 함께 이러한 플레이트에서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, (플레이트를 다시 세척하고,) 포획된 인산화 수용체에 대한 항포스포티로 신 항체의 결합을 발광 AP 기질 (CDP-Star, 즉시 사용가능, 에메랄드(Emerald) II 함유; 사용된 바이오시스템)를 사용하여 증명하였다. 발광은 패커드 톱 카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(Packard Top Count Microplate Scintillation Counter)에서 측정하였다. 양성 대조군 (바나데이트로 자극됨)의 신호와 음성 대조군 (자극되지 않음)의 신호 간의 차이는 최대 Tie-2 인산화 (= 100 ％)에 상응한다. 시험된 성분의 활성은 최대 Tie-2 인산화의 퍼센트 억제로서 계산되고, 최대 억제의 반을 유도하는 성분의 농도는 IC₅₀ (50％ 억제를 위한 억제량)로서 정의된다. 화학식 I의 화합물에 대해, 바람직하게는 0.0005 내지 5 μM 범위, 예컨대 보다 바람직하게는 0.001 내지 1 μM의 IC₅₀ 값이 밝혀질 수 있다. 예를 들어, 화합물 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드는 500, 100, 10 또는 1 nM로 희석되는 경우 10 내지 20 nM의 IC₅₀ 값을 나타냈다.

결과는 Tie-2 키나제를 완전히 특이적으로 억제하는 화학식 I의 화합물의 유리한 선택성 프로파일을 나타내며, 여기서 선택성은 반드시 Tie-2 키나제만이 유리한 제약상 상응하는 범위로 억제된다는 것을 의미하는 것은 아니다.

Claims

4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드를 포함하는, Tie-2 키나제의 활성에 의존적인 질환인 폐 고혈압의 치료를 위한 제약 조성물.
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