KR20090023561A - ａ) 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 ｂ) Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ 키나제 억제제를 포함하는 조합물 - Google Patents

ａ) 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 ｂ) Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ 키나제 억제제를 포함하는 조합물 Download PDF

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KR20090023561A
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폴 더블유. 맨리
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Abstract

본 발명은
a) 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물; 및
b) Thr315Ile 억제제
를 포함하는 제약 조합물, 및 이러한 조합물을 사용하여 종양, 골수종, 백혈병, 건선, 재협착, 경피성 피부염 및 섬유증과 같은 증식성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
피리미딜아미노벤즈아미드 화합물, Thr315Ile 억제제, 증식성 질환

Description

ａ) 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 ｂ) Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ 키나제 억제제를 포함하는 조합물 {Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a Thr315Ile kinase inhibitor}
본 발명은 a) 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 b) Thr315Ile Bcr-Abl을 억제하는 제제 ("Thr315Ile 억제제")를 포함하는 제약 조합물, Abl 티로신 키나제 활성이 관여하는 증식성 질환, 예를 들어 Bcr-Abl 또는 TEL-Abl 융합 단백질이 발현되는 증식성 질환에서의 상기 조합물의 용도에 관한 것이다. 상기 증식성 질환에는 종양, 골수종, 백혈병 등이 포함된다.
증식성 질환 환자에 대한 다수의 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이고 안전한 항증식성 제제에 대한 요구 및 병용 요법에서 그들의 우선적 사용에 대한 요구가 남아 있다.
Thr315Ile Bcr-Abl을 억제하는 제제와 AMN107의 조합물이 백혈병 환자, 특히 Bcr-Abl의 돌연변이 형태의 발현 위험에 있거나 이미 돌연변이 형태가 나타난 만성 골수성 백혈병 ("CML") 환자에게 추가적인 이점을 제공한다는 것이 본 발명에서 밝혀졌다. 이는 AMN107이 대부분의 Bcr-Abl 돌연변이 형태를 억제 (현재 32/33로 평가됨)하고 오직 Thr315Ile 돌연변이만이 AMN107에 내성이 있기 때문이며, 결론적으 로 AMN107과 Thr315Ile 억제제의 조합물이 큰 이점을 제공할 것이다. 상기 약물 조합물은 Bcr-Abl 돌연변이가 발현되는 CML과 급성 림프구성 백혈병 ("ALL") 환자에게 강화된 효능을 제공하며, Bcr-Abl 돌연변이로부터 유래되는 질환의 발병 위험에 있는 환자들에게 향상된 예후를 제공할 것이다.
<발명의 요약>
본 발명에 이르러, a) 1종 이상의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 b) Thr315Ile 억제제 (예를 들어, 하기 정의된 바와 같음)를 포함하는 조합물이 종양, 골수종, 백혈병, 건선, 재협착, 경피성 피부염 및 섬유증과 같은 증식성 질환에 대해 유익한 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 키나제 의존성 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 하기 화학식 A의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물 및 그 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008076871517-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 카르복 시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
R2는 수소, 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 벤즈시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고 (각 경우에 상기 기는 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않음);
R3는 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내거나 (각 경우에 상기 기는 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않음); 또는
R1 및 R2는 함께, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소와 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소와 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일치환 또는 N,N-이치환 된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐로 치환되거나 치환되지 않음)을 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
상기 및 하기에 사용된 일반적인 용어는 달리 나타내지 않는 한, 바람직하게는 본원의 문맥상 하기 의미를 갖는다.
접두사 "저급"은 선형이거나, 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형인 라디칼이 최대 7개까지, 특히 최대 4개까지의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다.
화합물, 염 등에 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 받아들여야 한다.
임의의 비대칭 탄소 원자가 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수한 이성질체, 바람직하게는 거울상이성질체-순수한 부분입체이성질체로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 A의 화합물의 가능한 호변이성질체에 관한 것이다.
저급 알킬은 1개 내지 7개, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬이고, 선형 또는 분지형이고; 바람직하게는, 저급 알킬은 부틸 (예컨대, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸), 프로필 (예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 에틸 또는 메틸이다. 바람직하게는, 저급 알킬은 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.
저급 아실은 바람직하게는 포르밀 또는 저급 알킬카르보닐, 특히 아세틸이다.
아릴기는 라디칼의 방향족 고리 탄소 원자에 위치한 결합을 통해 분자에 결합한 방향족 라디칼이다. 바람직한 실시양태에서, 아릴은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 이는 특히, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 저급 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 저급 알킬페닐술피닐, 저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 저급 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐 (예컨대, 특히 트리플루오로메탄술포닐), 디히드록시보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기, 및 고리의 인접한 C-원자에 결합한 저급 알킬렌 디옥시 (예컨대, 메틸렌 디옥시)로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 아릴은 더욱 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이고, 이는 각각의 경우에 할로겐 (특히, 불소, 염소 또는 브롬); 히드록시; 저급 알킬 (예를 들어, 메틸), 할로겐-저급 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 또는 페닐에 의해 에테르화된 히드록시; 2개의 인접한 C-원자에 결합한 저급 알킬렌 디옥시 (예를 들어, 메틸렌디옥시), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 프로필); 할로겐-저급 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸); 히드록시-저급 알킬 (예를 들어, 히드록시메틸 또는 2-히드록시-2-프로필); 저급 알콕시-저급 알킬 (예를 들어, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸); 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐메틸); 저급 알키닐 (예를 들어, 1-프로피닐); 에스테르화된 카르복시, 특히 저급 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐); N-일치환된 카르바모일, 특히 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, n-프로필 또는 이소-프로필)에 의해 일치환된 카르바모일; 아미노; 저급 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노); 디-저급 알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노); 저급 알킬렌-아미노 (예를 들어, 피롤리디노 또는 피페리디노); 저급 옥사알킬렌-아미노 (예를 들어, 모르폴리노), 저급 아자알킬렌-아미노 (예를 들어, 피페라지노), 아실아미노 (예를 들어, 아세틸아미노 또는 벤조일아미노); 저급 알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐); 술파모일; 또는 페닐술포닐을 포함하는 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
시클로알킬기는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고, 치환되지 않거나, 또는 아릴에 대한 치환기로 상기 정의된 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 1개 또는 2개의 치환기, 가장 바람직하게는 저급 알킬 (예컨대, 메틸), 저급 알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시) 또는 히드록시, 및 추 가로 옥소에 의해 치환되거나, 또는 예컨대, 벤즈시클로펜틸 또는 벤즈시클로헥실에서와 같이 벤조 고리에 융합될 수 있다.
치환된 알킬은 마지막에 정의된 바와 같은 알킬, 특히 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이고; 여기서 주로 할로겐 (특히, 불소), 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기가 존재할 수 있다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
일치환 또는 이치환된 아미노는 특히 저급 알킬 (예컨대, 메틸); 히드록시-저급 알킬 (예컨대, 2-히드록시에틸); 저급 알콕시 저급 알킬 (예컨대, 메톡시 에틸); 페닐-저급 알킬 (예컨대, 벤질 또는 2-페닐에틸); 저급 알카노일 (예컨대, 아세틸); 벤조일; 치환된 벤조일 (여기서, 페닐 라디칼은 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환됨); 및 페닐-저급 알콕시카르보닐 (여기서, 페닐 라디칼은 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 아미노이고; 바람직하게는 N-저급 알킬아미노 (예컨대, N-메틸아미노), 히드록시-저급 알킬아미노 (예컨대, 2-히드록시에틸아미노 또는 2-히드록시 프로필), 저급 알콕시 저급 알킬 (예컨대, 메톡시 에틸), 페닐-저급 알킬아미노 (예컨대, 벤질아미노), N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 저급 알카노일아미노 (예컨대, 아세틸아미노)이거나, 또는 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노를 포함하는 군으로부터 선택된 치환기이며, 여기서 페닐 라디칼은 각각의 경우에 특히 니트로 또는 아미노에 의해, 또한 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 카르바모일 또는 아미노카르보닐아미노에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 이치환된 아미노는 또한 저급 알킬렌-아미노 (예를 들어, 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페리디노); 저급 옥사알킬렌-아미노 (예를 들어, 모르폴리노), 또는 저급 아자알킬렌-아미노 (예를 들어, 피페라지노) 또는 N-치환된 피페라지노 (예컨대, N-메틸피페라지노 또는 N-메톡시카르보닐피페라지노)이다.
할로겐은 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
에테르화된 히드록시는 특히 C8-C20알킬옥시 (예컨대, n-데실옥시), 저급 알콕시 (바람직함) (예컨대, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 또는 tert-부틸옥시), 페닐-저급 알콕시 (예컨대, 벤질옥시, 페닐옥시), 할로겐-저급알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시), 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환된 저급 알콕시, 바람직하게는 이미다졸릴 (예컨대, 1H-이미다졸-1-일), 피롤릴, 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 1-벤즈이미다졸릴), 피리딜 (특히, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미디닐 (특히, 2-피리미디닐), 피라지닐, 이소퀴놀리닐 (특히, 3-이소퀴놀리닐), 퀴놀리닐, 인돌릴 또는 티아졸릴에 의해 치환된 저급 알콕시이다.
에스테르화된 히드록시는 특히 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시 (예컨대, tert-부톡시카르보닐옥시), 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시 (예컨대, 벤질옥시카르보닐옥시)이다.
에스테르화된 카르복시는 특히 저급 알콕시카르보닐 (예컨대, tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), 페닐-저급 알콕시카르보닐, 또는 페닐옥시카르보닐이다.
알카노일은 주로 알킬카르보닐, 특히 저급 알카노일 (예를 들어, 아세틸)이다.
N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일은 특히 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬, 또는 저급알킬렌, 옥사-저급 알킬렌, 또는 말단 질소 원자에서 임의로 치환된 아자-저급 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (각각의 경우에서 상기 기는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환됨)는 헤테로아릴 라디칼이 화학식 A의 나머지 분자에 결합하는 고리에서 불포화된 헤테로시클릭 잔기를 나타내며, 바람직 하게는 결합 고리에서 뿐만 아니라 임의로 임의의 어닐링된 고리에서 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 고리이고; 여기서 결합 고리는 바람직하게는 5개 내지 12개, 더욱 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지며; 이는 치환되지 않거나, 또는 아릴에 대한 치환기로 상기 정의된 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 1개 또는 2개의 치환기에 의해, 가장 바람직하게는 저급 알킬 (예컨대, 메틸), 저급 알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시), 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 피롤릴, 이미다졸릴 (예컨대, 1H-이미다졸-1-일), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 1-벤즈이미다졸릴), 인다졸릴 (특히, 5-인다졸릴), 피리딜 (특히, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미디닐 (특히, 2-피리미디닐), 피라지닐, 이소퀴놀리닐 (특히, 3-이소퀴놀리닐), 퀴놀리닐 (특히, 4- 또는 8-퀴놀리닐), 인돌릴 (특히, 3-인돌릴), 티아졸릴, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 피리딜 라디칼이 질소 원자에 대해 오르토 위치에서 히드록시에 의해 치환되며, 따라서 적어도 부분적으로 피리딘- (1H)2-온인 상응하는 호변이성질체의 형태로 존재한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 피리미디닐 라디칼이 2와 4 위치 모두에서 히드록시에 의해 치환되며, 따라서 여러가지 호변이성질체 형태, 예를 들어 피리미딘-(1H,3H)2,4-디온으로 존재한다.
헤테로시클릴은 특히 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭계이고, 이는 불포화되거나, 전체 또는 부분 포화될 수 있고, 치환되지 않거나, 또는 특히 저급 알킬 (예컨대, 메틸), 페닐-저급 알킬 (예컨대, 벤질), 옥소 또는 헤테로아릴 (예컨대, 2-피페라지닐)에 의해 치환되고; 헤테로시클릴은 특히 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-옥소-5-피롤리디닐, 피페리디닐, N-벤질-4-피페리디닐, N-저급 알킬-4-피페리디닐, N-저급 알킬-피페라지닐, 모르폴리닐 (예를 들어, 2- 또는 3-모르폴리닐), 2-옥소-1H-아제핀-3-일, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일이다.
염은 특히 화학식 A의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
그러한 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 A의 화합물로부터, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메 틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자성 산, 예컨대 아스코르브산이다.
음으로 하전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포의 존재 하에, 염은 또한 염기와의 반응으로 형성될 수 있고, 예를 들어 금속 또는 암모늄염, 예컨대 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민과의 암모늄 염, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 염이 있다.
염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 화학식 A의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제 목적으로 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것 또한 가능하다. 치료적 용도를 위해서, 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태인 신규 화합물과 중간체로 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태인 신규 화합물 간의 밀접한 관련성에 비추어 볼 때, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 동정에서, 상기 및 하기의 유리 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하게 편의상 상응하는 염까지도 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 A의 범위의 화합물 및 그의 제조 방법은, 본원에 포함된 2004년 1월 15일자로 공개된 WO 04/005281에 개시되어 있다. 바람직한 화합물은 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드이다.
본 발명의 조합물은 Thr315Ile Bcr-Abl의 티로신 키나제 활성을 표적으로 하는 화합물을 포함한다. 상기 화합물 또는 제제는 "Thr315Ile 억제제"라고 지칭될 것이다.
적합한 Thr315Ile 억제제에는 하기와 같은 화합물들이 포함된다.
a. 본원에 포함되는 WO 05/039486, WO 05/03869, WO 05/123719, WO 03/099771, WO 02/057259 및 WO 04/00083에 기재된 화합물. WO 05/123719에 개시된 바람직한 화합물은 N-[3-[[1-[6-(시클로프로필아미노)-4-피리미디닐]-1H-이미다졸-2-일]아미노]-4-메틸페닐]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
b. 하기 화학식 I의 시클릭 디아릴 우레아, 또는 그의 염, 에스테르, N-옥시드 또는 전구 약물.
Figure 112008076871517-PCT00002
상기 식에서,
p는 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
A는 CRc, S, NRc 또는 O (여기서, Rc는 H 또는 저급 알킬임)이고;
X, Y 및 Z는 N 또는 C-R3로부터 각각 독립적으로 선택되고 (여기서, X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 N임);
Ra 및 Rd 각각은 수소 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rb 각각은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1, R2 및 R3 각각은 유기 또는 무기 잔기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 특히 무기 잔기는 할로, 특히 클로로, 히드록실, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록실, 시아노, 아조 (N=N=N) 및 니트로로부터 선택되고;
유기 잔기는 치환되거나 치환되지 않고, -L1- 연결기를 통해 부착될 수 있으며, 유기 잔기는 특히 수소; 저급 알킬 (특히, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고/거나 하나 이상의 헤테로원자가 개재됨); 저급 알콕시 (특히, 메톡시 또는 에톡시); 저급-알카노일; 아로일; 헤테로아로일; 카르복시; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 카르복스아미도; 아미노; 시클릭기 (예를 들어, 시클로알킬, 예컨대 시클로헥실, 페닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐 및 티오몰폴리닐)로부터 선택되거나; 또는
일치환 또는 이치환된 아미노이며, 상기 아미노는 히드로카르빌 잔기 (예를 들어 저급 알킬 (특히, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), 시클로알킬 (특히, 시클로헥실), 카르복시, 저급 알카노일 (특히, 아세틸), 저급 알콕시 카르보닐, 저급 알킬 술포닐, 아로일 (예컨대, 벤조일 또는 니코티노일), 카르보시클릭기 (예컨대, 페닐), 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릴 카르보닐로부터 선택됨)에 의해 임의로 치환되며, 여기서 히드로카르빌 잔기는 치환되거나 치환되지 않고;
-L1-은 1, 2, 3 또는 4개의 사슬 내 원자 (예컨대, C, N, O 및 S로부터 선택됨)를 갖고, C1, C2, C3 또는 C4알킬 (상기 알킬기는 임의로 -O- 또는 -NH- 결합이 개재되거나 상기 결합에 의해 종결됨); O; N; 또는 S로부터 임의로 선택되며, 여기서 -L1-은 또한 카르보닐일 수 있고;
여기서, R1, R2 또는 R3 중 적어도 한 개는 수소가 아니고;
Z가 C-R3일 때, R1은 H가 아니거나, R2는 Cl이 아니거나, 또는 둘 다 아니고;
여기서, X가 CR3를 나타낼 때, R3 및 R1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 불포화 고리를 형성하고;
R4는 유기 또는 무기 잔기로부터 선택되고, 예를 들어 R4는 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 저급 알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (예컨대, 페닐-저급알콕시), 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 우레이도, 머캅토, N-히드록시-아미디노, 구아니디노, 아미디노-저급 알킬, 술포, 술파모일, 카르바모일, 시아노, 시아노-저급 알킬 및 니트로로부터 선택된다.
일반적으로 R4는 히드록시, 저급 알킬 또는 할로 (특히, F 또는 Cl)로부터 선택된다. n은 0 또는 1인 것이 바람직하다.
화학식 I의 범위 내의 시클릭 디아릴 우레아 및 그의 제조 방법은 국제 공개 번호 WO2006/034833 하에 2006년 4월 6일자로 공개된 PCT/EP2005/010408 (본원에 포함됨)에 개시되어 있다. 바람직한 화합물은 [6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드이다.
c. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112008076871517-PCT00003
상기 식에서,
R1은 H; 할로; -C0-C7-O-R3; -C0-C7-NR4R5; 또는 -C(=O)-R6이고;
R2는 치환된 C3-C8-시클로알킬; 치환된 아릴; 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
R3는 H, 또는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬이고;
R4 및 R5는 H; 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬; 저급 알킬-카르보닐 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로 치환됨); 및 저급 알콕시-카르보닐 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6는 H; 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로 치환됨); 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환된 아미노이고;
A, B 및 X는 =C(R7)- 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
E, G 및 T는 =C(R8)- 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R8는 H, 할로, 및 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으 로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
Z는 CH 또는 N이고, Q는 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌 (여기서, C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌은 임의로 치환될 수 있고, 상기 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌 사슬의 1개 이상의 탄소 원자는 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 점선으로 표시된 Q와 Z 사이의 결합은 단일 결합이며, 단, Z가 N이면, Q는 치환되지 않은 비분지 C1-C4-알킬렌이 아니거나; 또는
Z는 C이고, Q는 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 점선으로 표시된 Q와 Z 사이의 결합은 이중 결합이고;
W는 존재하지 않거나 C1-C3-알킬렌이다.
화학식 Ⅰ의 범위 내의 화합물 및 그의 제조 방법은 국제 공개번호 WO2006/059234 하에 2006년 6월 8일자로 공개된 PCT/IB2005/004030 (본원에 포함됨)에 개시되어 있다. 바람직한 화합물은 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드이다.
d. 추가적인 화합물은 아리아드 파마슈티칼즈 인코포레이티드 (ARIAD Pharmaceuticals, Inc.)로부터의 AP24534 화합물과 엑셀리시스 인코포레이티드 (Exelixis, Inc.)로부터의 XL228이다.
마찬가지로, 이들의 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체, 및 상기 개시된 화합물의 상응하는 결정 변형체 (존재하는 경우), 예를 들어 그 문헌에 개시된 용매화물, 수화물 및 다형체가 포함된다. 본 발명의 조합물의 활성 성분으로 사용되는 화합물은 각각 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 범위 내에 2종 초과의 상기 개별 활성 성분의 조합이 속하는데, 즉 본 발명의 범위 내의 제약 조합물에는 3종 이상의 활성 성분이 포함될 수 있다.
본 발명의 특정 발견에 따라,
1. a) 화학식 A의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물; 및
b) 1종 이상의 Thr315Ile 억제제
를 포함하는 제약 조합물;
2. 증식성 질환의 치료 또는 예방이 요구되는 대상체에게 화학식 A의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 Thr315Ile 억제제 (예를 들어, 상기 개시된 바와 같음)를 치료적 유효량으로, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법 (증식성 질환의 예로는 종양, 백혈병, 건선, 재협착, 경피성 피부염 및 섬유증이 포함되고, 특히 바람직하게는 이마티닙 (글리벡(등록상표, Gleevec) 또는 STI571)에 내성이 있는 백혈병 및 CML과 같은 백혈병의 치료임);
3. 예를 들어, 상기 2)에서 정의된 방법에 사용하기 위한, 상기 1)에 정의된 바와 같은 제약 조합물;
4. 상기 2)에서 정의된 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기 1)에 정의된 바와 같은 제약 조합물;
5. 1)에 있어서, 제제 a)가 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조합물;
6. Thr315Ile 억제제와 화학식 A의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 백혈병을 치료하기 위한 방법;
7. Thr315Ile 억제제와 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 백혈병을 치료하기 위한 방법;
8. 7)에 있어서, Thr315Ile 억제제가 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드; [6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드; N-[3-[[1-[6-(시클로프로필아미노)-4-피리미디닐]-1H-이미다졸-2-일]아미노]-4-메틸페닐]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드, XL228, AP24534 및 이들의 조합물로부터 선택된 것인 방법
을 제공한다.
상기 구체화된 방법에서 본 발명의 조합물의 유용성은, 예를 들어 하기 기재된 방법에 따라 동물 시험 방법뿐만 아니라 임상에서 입증될 수 있다.
A. 조합 치료
적합한 임상 연구는, 예를 들어 증식성 질환을 앓는 환자에서의 개방 표지 투여량 상승 연구이다. 특히, 이러한 연구는 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상승작용을 입증한다. 건선 또는 다발성 경화증에 대한 유익한 효과는 당업자에게 그 자체로 공지된 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 측정할 수 있다. 특히, 이러한 연구는 본 발명의 활성 성분을 사용하는 단일 요법의 효과와 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는데 적합하다. 바람직하게는, 제제 (a)의 투여량을 최대 내약 용량 (Maximum Tolerated Dosage)에 도달할 때까지 상승시키고, 제제 (b)는 고정된 투여량으로 투여한다. 다르게는, 제제 (a)를 고정된 투여량으로 투여하고, 제제 (b)의 투여량을 상승시킨다. 각 환자에게 제제 (a)의 투여량을 매일 또는 간헐적으로 투여한다. 이러한 연구에서 치료의 효능은, 예를 들어 증상 스코어를 매 6주마다 평가함으로써 12, 18 또는 24주 후에 측정할 수 있다.
본 발명의 제약 조합물의 투여는, 예를 들어 본 발명의 조합물에 사용되는 제약상 활성 성분 중 하나만을 투여하는 단일요법에 비해, 증상을 완화시키거나, 그의 진행을 지연시키거나, 또는 증상을 억제시키는 것과 관련하여 유익한 효과 (예를 들어, 상승작용적 치료 효과)를 나타낼 뿐만 아니라, 부작용이 거의 없거나, 삶의 질이 개선되거나, 이환율이 저하되는 것과 같은 놀라운 추가적인 유익한 효과를 나타낸다.
본 발명의 조합물의 활성 성분의 더 낮은 투여량을 사용할 수 있어서 (예를 들어, 투여량이 대체로 더 적고, 덜 빈번하게 투여됨), 부작용의 발생률 또는 중증도를 감소시킬 수 있다는 것이 추가적인 이점이다. 이는 치료될 환자의 목적과 요 구에 부합한다.
본원에 사용되는 용어 "병용-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제들의 투여를 포함하는 의미이고, 제제를 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동일한 시간에 투여하지는 않는 치료 요법을 포함하는 의도이다.
본 발명의 한가지 목적은 본 발명의 조합물을 증식성 질환의 표적화 또는 예방에 공동으로 치료 효과가 있는 양으로 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 제제 (a)와 제제 (b)는 1개의 조합 단위 투여 형태 또는 2개의 개별 단위 투여 형태로, 함께 투여되거나, 하나가 투여된 후에 다른 하나가 투여되거나, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 고정된 조합물일 수 있다.
본 발명에 따라, 제제 (a)와 제제 (b)를 개별적으로 투여하거나 고정된 조합물로 투여하기 위한 제약 조성물 (즉, 2종 이상의 조합 파트너 (a)와 (b)를 포함하는 단일 생약 조성물)은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료적 유효량의 1종 이상의 약리학상 활성인 조합 파트너를 단독으로 (예를 들어, 상기 나타낸 바와 같음), 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 (특히, 장관내 또는 비경구 투여에 적합함)와 조합하여 포함하고, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에 대한 장관내 투여 (예컨대, 경구 또는 직장 투여) 및 비경구 투여에 적합한 것이다.
적합한 제약 조성물은, 예를 들어 약 0.1％ 내지 약 99.9％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 60％의 활성 성분(들)을 함유한다. 장관내 또는 비경구 투여용 조 합 치료를 위한 제약 제제는, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제, 또는 앰플로 존재한다. 달리 나타내지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정으로 제조된다. 필요한 유효량이 다수의 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있으므로, 각 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없음을 인식할 것이다.
특히, 본 발명의 조합물의 조합 파트너 각각의 치료적 유효량은, 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있고, 구성 성분은 개별적으로 또는 고정된 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 제제 (a); 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제제 (b)를, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 공동 치료적 유효량 (바람직하게는, 상승작용적 유효량)으로 본원에 기재된 양에 상응하는 투여량으로, 예를 들어 매일 또는 간헐적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별 조합 파트너는 분할 또는 단일 조합물 형태로 치료 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 투여되거나 동시에 투여될 수 있다. 더욱이, 용어 "투여"는 또한 생체내에서 조합 파트너 그 자체로 전환되는 조합 파트너의 전구약물의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 이와 같은 동시 또는 교대 치료 요법을 모두 포함하는 것으로 해석되어야 하고, 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합 파트너 각각의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 질환, 치료되는 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 방식과 환자의 신장 기능 및 간 기능을 비롯한 각종 인자에 따라 선택된다. 숙련된 임상의 또는 내과의는 질환의 진행을 완화, 개선 또는 정지시키기 위해 요구되는 단일 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 얻는 범위 내의 활성 성분의 농도를 달성하는데 있어서의 최적 정확도는 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용가능성 역학에 기초한 요법을 요구한다.
제제 (a) 또는 (b)에 대한 일일 투여량은 물론 각종 인자, 예를 들어 선택된 화합물, 치료되는 특정 질환 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 제제 (a)를 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 약 0.03 내지 5 mg/kg/일, 특히 0.1 내지 5 mg/kg/일 (예를 들어, 0.1 내지 2.5 mg/kg/일)의 1일 투여량으로 투여하는 경우 만족스러운 결과가 달성된다. 제제 (a)와 제제 (b)는 임의의 통상적 경로로, 특히 장관내로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제, 캡슐, 음용액의 형태) 또는 비경구로 (예를 들어, 주사 용액 또는 현탁액의 형태) 투여될 수 있다. 따라서, 경구 투여에 적합한 투여 형태는 약 0.02 내지 50 mg의 활성 성분, 통상적으로 0.1 내지 30 mg의, 예를 들어 제제 (a) 또는 (b)를 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
제제 (b)는 인간에게 0.5 내지 1,000 mg의 일일 투여량 범위로 투여될 수 있다. 따라서, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.1 내지 500 mg의 활성 성분을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 제약 조합물의 투여는, 본 발명의 조합물에 사용되는 제약상 활성 성분 중 하나만을 투여하는 단일요법에 비해, 혈액 줄기 세포의 조절되지 않는 증식을 억제하거나 CML 또는 AML과 같은 백혈병의 진행 또는 종양의 증식을 지연시키는 것과 관련하여 유익한 효과 (예를 들어, 상승작용적 치료 효과)를 나타낼 뿐만 아니라, 부작용이 덜하거나, 삶의 질이 개선되거나, 이환율이 저하되는 것과 같은 놀라운 추가적인 유익한 효과를 나타낸다.
본 발명의 조합물의 활성 성분을 더 낮은 투여량으로 사용할 수 있거나 (예를 들어, 투여량이 대체로 더 적고, 덜 빈번하게 투여됨), 부작용의 발생률을 감소시키기 위해 사용될 수 있다는 것이 추가적인 이점이다. 이는 치료될 환자의 목적과 요구에 부합한다.
B. 치료되는 질환
용어 "증식성 질환"에는 종양, 건선, 재협착, 경피성 피부염 및 섬유증이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "혈액 악성종양"은 특히 백혈병, 특히 Bcr-Abl, c-Kit 또는 Flt-3를 발현하는 백혈병을 지칭하고, 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 특히 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 (Ph+ALL) 및 STI571-내성 (또는 이마티닙-내성) 백혈병 및 이마티닙 내성 Bcr-abl 돌연변이 (예컨대, Bcr-ablT315I)를 발현하는 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "고형 종양 질환"은 특히 난소암, 유방암, 결장암 및 일반적으로 위장 관암, 자궁경부암, 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암), 두경부암, 방광암, 전립선암 또는 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma)을 의미한다.
따라서, 언급된 단백질 키나제 활성, 특히 상기 및 하기에 언급된 티로신 단백질 키나제의 활성을 억제하는 본 발명에 따른 조합물은 단백질 키나제 의존적 질환의 치료에 사용될 수 있다. 단백질 키나제 의존적 질환은 특히 증식성 질환, 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양 (예를 들어, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종 및 두경부의 다수의 종양, 및 백혈병)이다. 이들은 종양을 퇴화시키고, 종양 전이의 형성 및 (또한 미세)전이의 증식을 예방할 수 있다. 또한, 이들은 상피 과증식 (예를 들어, 건선), 전립선 비대, 및 특히 상피 특성의 신생물 (예를 들어, 유방 암종)의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 몇몇 또는 특히 개별 티로신 단백질 키나제가 관련되는 한, 본 발명의 조합물을 면역계 질환의 치료에 사용하는 것이 가능하며, 더욱이, 본 발명의 조합물은 1종 이상의 티로신 단백질 키나제, 특히 구체적으로 언급된 것들로부터 선택된 것에 의한 신호 전달이 관련되는 경우에, 중추 또는 말초 신경계 질환의 치료에 사용될 수 있다.
만성 골수성 백혈병 (CML)에서, 조혈 줄기 세포 (HSC) 중의 상호 균형 염색체 전위는 Bcr-Abl 하이브리드 유전자를 생산한다. 후자는 발암성 Bcr-abl 융합 단백질을 코딩한다. ABL은 엄격하게 조절되는 단백질 티로신 키나제를 코딩하고, 이는 세포 증식, 부착 및 아폽토시스 (apoptosis)를 조절하는데 있어서 근본적인 역할을 수행하는 반면, Bcr-Abl 융합 유전자는 구성적으로 활성화된 키나제를 코딩 하고, 이는 HSC를 형질전환시켜 탈조절된 클론성 증식, 골수 기질에 부착되는 능력의 감소 및 돌연변이 유발 자극에 대한 아폽토시스 반응의 감소를 나타내는 표현형을 생성하여, 점진적으로 더 악성인 형질전환이 축적되도록 할 수 있다. 생성된 과립구는 성숙 림프구로 발생하지 못하고, 순환계로 방출되어, 성숙 세포의 결손 및 감염에 대한 증가된 감수성을 초래한다. Bcr-Abl의 ATP-경쟁 억제제가 기재된 바 있는데, 이는 키나제가 유사분열 및 항-아폽토시스 경로 (예를 들어, P-3 키나제 및 STAT5)를 활성화시키지 못하게 하여, Bcr-Abl 표현형 세포의 사멸을 유도하고, 이에 따라 CML에 대한 유효한 치료 요법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 조합물은 그의 과발현과 관련된 질환, 특히 백혈병 (예컨대, CML 또는 ALL과 같은 백혈병)의 치료에 특히 적절하다.

Claims (8)

  1. a) 화학식 A의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물; 및
    b) 1종 이상의 Thr315Ile 억제제
    를 포함하는 제약 조합물.
  2. 증식성 질환의 치료 또는 예방이 요구되는 대상체에게 1종 이상의 Thr315Ile 억제제 및 화학식 A의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물을 치료적 유효량으로, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제2항에 따른 방법에서의 사용을 위한 제약 조합물.
  4. 제1항에 있어서, 제2항에 따른 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 제약 조합물.
  5. 제1항에 있어서, 제제 a)가 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤드아미드인 제약 조합물.
  6. Thr315Ile 억제제와 화학식 A의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 백혈병을 치료하기 위한 방법.
  7. Thr315Ile 억제제와 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 백혈병을 치료하기 위한 방법.
  8. 제7항에 있어서, Thr315Ile 억제제가 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드; [6-[[1-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]카르보닐]-1H-인돌-5-일]옥시]-4-피리미디닐]아세트아미드; N-[3-[[1-[6-(시클로프로필아미노)-4-피리미디닐]-1H-이미다졸-2-일]아미노]-4-메틸페닐]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드, XL228, AP24534, 및 이들의 조합물로부터 선택된 것인 방법.
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