ES2334774T3 - Tratamiento de la leucemia mielogena cronica, resistente o intoleranteal sti571, que consiste en homoharrigtonina sola o combinada con otros agentes. - Google Patents
Tratamiento de la leucemia mielogena cronica, resistente o intoleranteal sti571, que consiste en homoharrigtonina sola o combinada con otros agentes. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de homoharringtonina para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento de la leucemia mielógena crónica, una afección mieloproliferativa relacionada o una leucemia linfocítica aguda Ph positiva en un sujeto animal que muestra resistencia o intolerancia al tratamiento con STI571.
Description
Tratamiento de la leucemia mielógena crónica,
resistente o intolerante al STI571, que consiste en la
homoharringtonina sola o combinada con otros agentes.
La presente invención se refiere a la
homoharringtonina sola o combinada con STI571 y/u otros agentes
antileucémicos para su utilización en el tratamiento de sujetos
afectados de leucemia mielógena crónica resistente o intolerante al
tratamiento con STI571.
La leucemia mielógena crónica (LMC) es una
enfermedad mieloproliferativa que afecta aproximadamente a 4.500
nuevos casos por año en los Estados Unidos o en Europa. La
supervivencia promedio de dicha enfermedad es de aproximadamente 3
años sin tratamiento. Desde la introducción de la terapia estándar
por interferón alfa (INF), la supervivencia promedio de dicha
leucemia alcanza aproximadamente los 7 años. Sin embargo, cuando los
pacientes se vuelven resistentes al interferón, tiene lugar el
progreso hacia las fases agudas. Hasta años recientes, existían
únicamente unos pocos fármacos capaces de inducir una nueva
remisión. [Ref 1-5] La homoharringtonina, un
alcaloide aislado a partir del género Cefalotaxus [Ref 1, 2,
6, 7], y más recientemente el STI571, un producto sintético, son
fármacos recientes que pueden provocar una nueva remisión en los
pacientes resistentes a INF. Además, el STI571 ha sido aprobado
recientemente en los Estados Unidos como terapia principal de la
LMC.
El STI571 se está convirtiendo en el estándar de
terapia para la LMC; estudios clínicos recientes indican que se
obtienen buenos resultados en pacientes con fase crónica de LMC:
> 90% de respuesta hematológica completa, incluyendo 50% de
respuesta citogenética. Sin embargo, se observan resultados
limitados en la fase acelerada (< 40%), y se obtiene una
eficacia pobre en la fase blástica (< 10% de respuesta
hematológica completa), incluyendo una remisión muy fugaz. [Ref 8]
Además, tras 15 meses con STI571, recientemente hemos descubierto
que el riesgo real de progreso hacia la fase acelerada o la fase
blástica era mayor del 30% [Ref 9] (resultados no publicados). Para
superar dichas limitaciones terapéuticas, recientemente se han
probado combinaciones de STI571 con la terapia estándar existente
basada en INF (incluyendo una nueva forma de INF, tal como PEG
INF). El análisis preliminar de dichas combinaciones indica que la
adición de INF o PEG INF no cambia realmente la eficacia de cada
fármaco administrado individualmente [Ref 9] (resultados no
publicados).
En consecuencia, existe una necesidad de métodos
mejorados de tratamiento de la LMC que proporcionen una remisión a
largo término. En vista de las limitaciones del STI571, existe una
necesidad de terapias que proporcionen resultados mejorados en el
tratamiento de la fase acelerada de la LMC y la fase blástica.
Recientemente, se ha publicado que la
combinación de STI571 y homoharringtonina muestra un efecto
citotóxico aditivo o sinérgico in Vitro, [Ref
10-13] que permite su uso clínico como combinación.
En otro estudio preliminar, se ha indicado que la homoharringtonina
muestra actividad en una línea celular mieloide estándar hecha
resistente in vitro al STI571.
Recientemente, se ha descubierto que las células
procedentes de pacientes con leucemia mielógena crónica resistente
al STI571 muestran una buena sensibilidad a la homoharringtonina
[14] (resultados no publicados). También se ha descubierto que los
pacientes resistentes o intolerantes al STI571 muestran respuesta
hematológica a la homoharringtonina, y además dicha respuesta es a
veces temporal (Robin, J. P. y otros, resultados no publicados).
Dicho descubrimiento se pudo explicar por la rápida aparición de
nuevos clones malignos en los que se "encontró" un mecanismo
alternativo de apoptosis mediante un procedimiento de selección de
mutaciones de las células leucémicas.
Se pueden encontrar argumentos adicionales de
apoyo a la existencia de dicho mecanismo en artículos recientes que
indican que los dos fármacos inducen una liberación de la inhibición
de las caspasas (una señal molecular clave en el desencadenamiento
de la apoptosis) de acuerdo con dos rutas alternativas:
- -
- En primer lugar, para la homoharringtonina, independiente de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS); [Ref 15]
- -
- En segundo lugar, para el STI, dependiente de las ROS; [Ref 16].
Además, la Ara-C, un cuarto
agente que actualmente se combina con INF, homoharringtonina y, más
recientemente, STI571, induce apoptosis de acuerdo con un mecanismo
dependiente de ROS [Ref 17]. (Algunos descubrimientos indican que
la citotoxicidad de interferón alfa actuaría de acuerdo con un
mecanismo dependiente de ROS [Ref 18]).
Este hecho indica que la homoharringtonina se
puede utilizar como un nuevo tratamiento de pacientes resistentes a
la LMC, pero también que los métodos estándares de tratamiento que
incluyen la eliminación de la terapia existente resistente y su
sustitución por la nueva y supuestamente activa deben ser
mejorados.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que el tratamiento de la LMC utilizando la
combinación de STI571 y homoharringtonina ha dado lugar a
resultados mejorados de tratamiento, y de que el tratamiento con
homoharringtonina da lugar a un tratamiento efectivo de la LMC
resistente o intolerante al STI571. La presente invención también
se basa en el descubrimiento de que el tratamiento de la LMC
utilizando inicialmente STI571 y a continuación homoharringtonina
en ausencia de STI571 puede dar lugar a una respuesta temporal.
La eficacia del régimen HAA (homoharringtonina
combinada con Ara-C y aclarubicina) en la leucemia
mieloide aguda (AML) ha sido evaluada en pacientes no tratados. Los
pacientes tratados no mostraron ninguna resistencia o intolerancia
al STI571. (Abstract f: Chinese Journal of Clinical Oncology, 1998,
25 (10), 758-759).
La presente invención da a conocer una nueva
terapia basada en homoharringtonina para su utilización en el
tratamiento de los pacientes con leucemia mielógena crónica, otras
enfermedades mieloproliferativas relacionadas y leucemia
linfocítica aguda Ph positiva, con el fin de sortear la resistencia
primaria o secundaria y/o la intolerancia al STI571, y capaz de
inducir o mejorar la respuesta hematológica y/o la respuesta
citogenética y, finalmente, la supervivencia, con una toxicidad
suave no hematológica. La homoharringtonina se combina
preferentemente con uno o más otros agentes antileucémicos,
incluyendo el propio STI571. En otras formas de realización, la
homoharringtonina se combina simultáneamente con uno o más otros
agentes antileucémicos, incluyendo el propio STI571, del que se
prosigue la administración. En otros aspectos, la homoharringtonina
se puede combinar secuencialmente con uno o más otros agentes
antileucémicos, incluyendo el mismo STI571, del que se prosigue la
administración. En otros aspectos, la homoharringtonina se puede
combinar secuencialmente por adición a terapia con STI571
existente, incluyendo en pacientes que han perdido la respuesta o no
han respondido a dicho agente, según las siguientes etapas (a) a
(d), y opcionalmente (e): (a) los pacientes con leucemia mielógena
crónica, finalmente resistentes a la terapia estándar con interferón
alfa, son tratados con STI571 (400 a 800 mg diarios,
permanentemente) hasta obtener una respuesta citogenética completa
(para pacientes de novo) o, por lo menos, una respuesta
hematológica completa (para todas las demás fases más avanzadas);
(b) en dichos pacientes parcialmente resistentes al STI571, el mismo
no se elimina, sino que se reduce a de 300 a 400 mg diarios, en los
pacientes que no han presentado o han perdido su respuesta
citogenética o hematológica completa; (c) la homoharringtonina se
administra por vía subcutánea y/o intravenosa o/y oral, a una dosis
de 0,25 a 5 mg/m^{2}, preferentemente a una dosis de 2,5
mg/m^{2}, preferentemente durante 2 a 14 días por ciclo de 28
días; (d) finalmente, las dosis de homoharringtonina y/o STI571 se
ajustan de acuerdo con la citopenia y/o los efectos secundarios; y
(e) opcionalmente, un nucleósido de administración subcutánea o
intravenosa oral, sinérgico con la homoharringtonina,
preferentemente citarabina, se puede añadir simultánea o
secuencialmente a la homoharringtonina.
La presente invención se refiere a un método de
tratamiento de la leucemia mielógena crónica, una afección
mieloproliferativa relacionada o una leucemia linfocítica aguda
positiva a Ph en un sujeto animal, que comprende:
- (a)
- seleccionar o identificar un animal que sufre leucemia mielógena crónica o una afección mieloproliferativa relacionada y muestra resistencia o intolerancia al tratamiento con STI571; y
- (b)
- administrar a dicho animal homoharringtonina.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere además a un
método de tratamiento de la leucemia mielógena crónica o una
afección mieloproliferativa relacionada en un sujeto animal, que
comprende: (a) seleccionar o identificar un animal que sufre
leucemia mielógena crónica o una afección mieloproliferativa
relacionada o leucemia linfocítica aguda positiva a Ph y muestra
resistencia o intolerancia al tratamiento con STI571; y (b)
administrar homoharringtonina a dicho animal en una cantidad
efectiva con el fin de inhibir la proliferación de las células
mieloides. En determinadas formas de realización, la
homoharringtonina y el STI571 y/u otros agentes antileucémicos se
administran combinados, más preferentemente la homoharringtonina se
añade a un régimen terapéutico que comprende STI571 sin interrumpir
el tratamiento con STI571. En otras formas de realización, la
homoharringtonina y el STI571 y/u otros agentes antileucémicos se
administran en un tratamiento secuencial.
En una forma de realización preferida, la
homoharringtonina se combina con uno o más otros agentes
antileucémicos, incluyendo el STI571. Preferentemente, la
homoharringtonina se combina simultáneamente con uno o más otros
agentes antileucémicos, incluyendo el STI571. Más preferentemente,
la homoharringtonina se combina simultáneamente con uno o más otros
agentes antileucémicos, incluyendo el STI571, continuándose el
STI571 del tratamiento previo.
En otra forma de realización preferida, la
homoharringtonina se combina secuencialmente con uno o más otros
agentes antileucémicos. Preferentemente, la homoharringtonina se
combina secuencialmente con uno o más otros agentes antileucémicos,
incluyendo el propio STI571, del que se prosigue la
administración.
La presente invención también se refiere a un
método para inhibir la proliferación de una célula mieloide
hiperproliferativa, así como a un método para tratar la LMC o una
afección mieloproliferativa relacionada en un sujeto animal, que
comprende: a) poner en contacto dichas células con STI571, o
administrar a dicho animal STI571; y b) poner en contacto dichas
células con homoharringtonina o administrar a dicho animal
homoharringtonina. Correspondientemente, la presente invención
también se refiere a un método para prevenir la resistencia al
STI571 en un sujeto animal que padece LMC o una afección
mieloproliferativa relacionada. En otras formas de realización
preferidas, dicha célula mieloide hiperproliferativa o dicho animal
se tratan con uno o más otros compuestos terapéuticos
antileucémicos, preferentemente en un tratamiento secuencial. En la
presente memoria se mencionan adicionalmente diversos ejemplos de
compuestos adecuados. El STI571 y la homoharringtonina se
administran preferentemente en una cantidad efectiva con el fin de
inhibir la proliferación de las células mieloides.
\newpage
Por lo tanto, la presente invención se refiere
asimismo a un método de tratamiento en el que la homoharringtonina
se combina secuencialmente por adición a la terapia existente con
STI571, incluyendo en pacientes que han perdido la respuesta o no
han respondido al STI571, que comprende las siguientes etapas (a) a
(d), y opcionalmente (e):
- (a)
- administrar a los pacientes con leucemia mielógena crónica, opcionalmente resistentes a terapia estándar con interferón alfa, STI571 (preferentemente a razón de 400 a 800 mg diarios, permanentemente) hasta que se obtiene una respuesta citogenética completa (preferentemente para pacientes de novo) o, como mínimo, una respuesta hematológica completa (preferentemente para todas las otras fases más avanzadas),
- (b)
- en dichos pacientes parcialmente resistentes al STI571, reducir a de 300 a 400 mg diarios, pero sin eliminar el tratamiento con STI571, en los pacientes que no han presentado o han perdido su respuesta citogenética o hematológica completa,
- (c)
- administrar homoharringtonina por vía subcutánea y/o intravenosa o/y oral, a una dosis de 0,25 a 5 mg/m^{2}, preferentemente a una dosis de 2,5 mg/m^{2}, preferentemente durante 2 a 14 días por ciclo de 28 días;
- (d)
- ajustar la dosis de homoharringtonina y/o la dosis de STI571 de acuerdo con la citopenia y/o los efectos secundarios;
- (e)
- opcionalmente, administrar por vía subcutánea o intravenosa un nucleósido oral sinérgico con la homoharringtonina, pudiéndose añadir dicho nucleósido oral simultánea o secuencialmente a la homoharringtonina.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida, dicho
nucleósido oral de la etapa (e) es la citarabina, pudiéndose añadir
la citarabina simultánea o secuencialmente a la
homoharringtonina.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a un método para inhibir la proliferación de
una célula mieloide hiperproliferativa resistente al STI571, que
comprende:
- a)
- poner en contacto la célula con STI571; y
- b)
- poner en contacto la célula con homoharringtonina,
en la que el STI571 y la homoharringtonina se
proporcionan en una cantidad efectiva con el fin de inhibir la
proliferación de dicha célula mieloide.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a un método de tratamiento de la leucemia
mielógena crónica, una afección mieloproliferativa relacionada o
una leucemia linfocítica aguda positiva a Ph en un sujeto
animal:
- a)
- administrar a dicho animal, en un primer curso de tratamiento, STI571, mostrando dicha LMC o afección resistencia y/o intolerancia al STI571;
- (b)
- administrar al animal, en un segundo curso de tratamiento, una combinación de homoharringtonina y STI571 en una cantidad efectiva con el fin de inhibir la proliferación de las células mieloides.
\vskip1.000000\baselineskip
La célula mieloide (hiperproliferativa) o
afección mieloproliferativa se caracterizarán preferentemente como
resistentes y/o intolerantes al STI571, es decir, al STI571 cuando
no se combina con la homoharringtonina. Preferentemente, la
eficacia de la terapia aumenta a través de los efectos sinérgicos
del STI571 y la homoharringtonina.
Preferentemente, la presente invención puede
vencer la resistencia y/o intolerancia al STI571.
Más preferentemente, se inducen una respuesta
hematológica y/o una respuesta citogenética y/o supervivencia, con
una toxicidad no hematológica débil.
En una forma de realización preferida, la
eficacia de la terapia aumenta a través de los efectos sinérgicos
del STI571 y la homoharringtonina.
Preferentemente, los otros agentes
antileucémicos son el interferón alfa y/o uno o más nucleósidos y/o
un inhibidor de farnesil transferasa (FTI).
Más preferentemente, el otro agente
antileucémico es el interferón alfa o el PEG interferón.
Más preferentemente, el otro agente
antileucémico es un nucleósido. Más preferentemente, los nucleósidos
son citarabina (Ara-C) y/o decitabina y/o
troxacitabina. Más preferentemente, el nucleósido es citarabina
(Ara-C).
Más preferentemente, el otro agente
antileucémico es un inhibidor de farnesil transferasa (FTI).
Más preferentemente, los otros agentes son una
combinación de interferón alfa y citarabina.
En una forma de realización preferida, el animal
tratado mediante el tratamiento según la presente invención es un
ser humano.
La presente invención también se refiere a la
utilización de homoharringtonina con otro agente quimioterapéutico,
particularmente el STI571, como una preparación combinada para su
utilización simultánea, separada o secuencial, en terapia contra la
LMC o para tratar una afección mieloproliferativa relacionada,
ventajosamente para tratar la LMC o una afección mieloproliferativa
relacionada en un animal, ventajosamente un ser humano, que muestra
resistencia o intolerancia al tratamiento con STI571.
Tal como se ha mencionado, el STI571 y la
homoharringtonina se pueden administrar durante el mismo curso o
ciclo de tratamiento. En una forma de realización, se pueden
coadministrar, opcionalmente de forma sustancialmente simultánea,
opcionalmente como composición farmacéutica individual. Los métodos
según la presente invención también pueden incluir la
administración del STI571 y la homoharringtonina a un animal, tal
como un paciente humano, que no ha sido previamente tratado con
STI571. Preferentemente, sin embargo, el STI571 y la
homoharringtonina se administran a un animal que ha sido sometido a
un primer curso o ciclo de terapia para el tratamiento de la
afección mieloproliferativa. En aspectos relacionados, las
invenciones también comprenden métodos de tratamientos en los que
se lleva a cabo más de un curso de terapia. Se incluye un método de
tratamiento de la LMC o una afección mieloproliferativa relacionada
o una leucemia linfocítica aguda positiva a Ph en un sujeto animal,
que comprende: a) administrar al animal, en un primer curso o ciclo
de tratamiento, STI571; y b) administrar al animal, en un segundo
curso o ciclo de tratamiento, una combinación de homoharringtonina y
STI571 en una cantidad efectiva con el fin de inhibir la
proliferación de la célula. Generalmente, este método será utilizado
cuando dicho sujeto muestre resistencia o intolerancia al
tratamiento con STI571 en el primer curso o ciclo de
tratamiento.
Dichos otros agentes antileucémicos que pueden
ser utilizados en combinaciones terapéuticas según la presente
invención con homoharringtonina pueden incluir interferón alfa
(incluyendo interferón alfa o PEG interferón) y/o uno o más
nucleósidos (incluyendo citarabina (Ara-C) y/o
decitabina y/o troxacitabina) y/o un inhibidor de farnesil
transferasa (FTI). En formas de realización preferentes de los
métodos de tratamiento, los otros agentes son una combinación de
interferón alfa y citarabina.
Ventajosamente, la homoharringtonina se
administra por vía subcutánea, tal como se describe en la solicitud
de patente US 09/801 751. Ventajosamente, la homoharringtonina se
administra en forma de sal, tal como se describe en la solicitud de
patente US 09/801 751.
La presente invención se ilustra mediante las
figuras siguientes:
La figura 1 es un diagrama de un ejemplo de
estudios de grupo único de la adición secuencial de HHT en pacientes
en un tratamiento en curso con STI571 para la fase crónica (CP), la
fase acelerada (AP) o la fase blástica (BP) de la LMC, que han
perdido o no han presentado una respuesta hematológica mayor.
La figura 2 es un gráfico del recuento de
leucocitos (WBC) a lo largo del tiempo en el caso de un paciente
tratado con homoharringtonina más citarabina durante un periodo de
un año tras una intolerancia grave al STI571: La
Roche-Sur-Yon; paciente #14, Tar.
Fr., F, edad 43; fase acelerada de leucemia mielógena crónica
(diagn.: > 15% periférico, resistente a INF +
Ara-C, HU, BCNU, a continuación citolisis hepática
grave bajo STI571). Seguimiento del recuento de leucocitos.
La figura 3 es un gráfico del recuento de
leucocitos (WBC) a lo largo del tiempo en el caso de un paciente
sucesivamente resistente a cinco fármacos, incluyendo el STI571,
tratado con homoharringtonina: Paciente #15, MG, M, edad 44,
tratado con homoharringtonina. Fase crónica de la LMC (Diagn.:
resistente a INF 5 MU/día + Ara-C 200 mg/m^{2}/D;
HU; inhibidor de farnesil transferasa (FTI); a continuación STI571 a
600 mg, a continuación 800 mg/día: fallo hematológico). Seguimiento
de recuento de WBC.
La figura 4 es un diagrama de un estudio
controlado multicentro de fase III de adición de HHT a terapia
existente con STI571, en pacientes con CP de LMC que han perdido o
no han presentado una respuesta citogenética completa (CGR), bajo
terapia con STI571.
La figura 5 es un diagrama de un estudio de
grupo único multicentro de fase II de la adición secuencial de HHT
en pacientes con un tratamiento en curso con STI571 para la AP de la
LMC, que han perdido o no han presentado una respuesta hematológica
mayor.
El aspecto principal de la presente invención se
basa en el tratamiento con homoharringtonina y su combinación con
STI571 más, finalmente, un tercer fármaco tal como
Ara-C y más, finalmente, un cuarto fármaco, tal como
interferón alfa, con el fin de inducir una remisión o mejorar el
nivel existente de respuesta hematológica y/o citogenética y,
finalmente, la supervivencia en pacientes (particularmente humanos)
con leucemia mielógena crónica, o con otra enfermedad
mieloproliferativa relacionada, o con leucemia linfocítica aguda
positiva a Ph, que han perdido su respuesta con STI571 o no han
respondido o son intolerantes al STI571.
Además, la presente invención describe un nuevo
régimen de utilización de homoharringtonina basado en la adición
secuencial de homoharringtonina a tratamiento existente basado en
STI571 más, eventualmente, otro fármaco, tal como interferón alfa
y/o Ara-C, sin detener el tratamiento existente al
que el paciente es resistente, capaz de inducir una nueva remisión
o mejorar el nivel existente de respuesta hematológica y/o
citogenética en pacientes con leucemia mielógena crónica que no han
presentado o han perdido o en los que ha decrecido el nivel de
respuesta hematológica y/o citogenética a dicho tratamiento
existente.
Además, la presente invención se basa en
combinaciones secuenciales de homoharringtonina sustitutivas del
STI571 capaces de inducir una nueva remisión en pacientes con
leucemia mielógena crónica que no han presentado o han perdido la
respuesta biológica y/o clínica.
Se ha descubierto que las células leucémicas de
pacientes con crisis blástica de leucemia mielógena crónica que
recaen tras el tratamiento con STI571 son sensibles a la
homoharringtonina: no existe resistencia cruzada entre la
homoharringtonina y el STI571.
Además, se han seleccionado dos líneas celulares
resistentes al STI571 con el fin de analizar la combinación de los
dos fármacos: K562-s y LAMA84-s, dos
líneas celulares humanas que exhiben la característica de leucemia
mielógena crónica. El efecto de la homoharringtonina también se
determinó en sus correspondientes resistentes a STI571
K562-r y LAMA84-r, respectivamente.
La homoharringtonina era aparentemente aditiva, si no ligeramente
antagonista en K562-s y LAMA84-s,
pero, sorprendentemente, claramente sinérgica en sus
correspondientes resistentes a STI571 y LAMA84-r
(véase tabla II del ejemplo 2). En otras palabras, cuanto más
resistente es una línea celular, más sinérgica es la adición de
homoharringtonina al STI571 existente. Esta observación resulta
inesperada porque habitualmente el efecto sinérgico no está
relacionado con la resistencia cruzada. La consecuencia de esta
observación es uno de los aspectos clave de nuestra invención: la
combinación homoharringtonina-STI571 es más
eficiente en pacientes resistentes al STI571 de lo que el paciente
es sensible a dicho producto, y la eficacia será mayor si el STI571
se mantiene durante la administración de homoharringtonina.
Se utiliza el siguiente método terapéutico:
- -
- pacientes con leucemia mielógena crónica resistentes o no a terapia estándar basada en interferón se tratan con STI571 hasta obtener una respuesta hematológica completa;
- -
- a continuación, los pacientes que no han presentado o han perdido su respuesta hematológica se tratan con homoharringtonina utilizando el régimen habitual (2,5 mg/m^{2}, 5 a 7 días por ciclo de 28 días), pero, al contrario de la práctica habitual en quimioterapia, el primer fármaco al que el paciente es parcialmente resistente (STI571) no se elimina con el fin de permitir que se dé el efecto sinérgico.
- -
- a continuación, los pacientes que no han presentado o han perdido su respuesta hematológica se pueden tratar con un tercer agente, preferentemente citarabina (Ara-C).
\vskip1.000000\baselineskip
Este nuevo método terapéutico aditivo secuencial
puede dar lugar a una elevada proporción de respuesta hematológica
completa y la supervivencia promedio resultante alcanzará un periodo
de tiempo nunca alcanzado antes de la presente invención.
La expresión "afecciones celulares
proliferativas" se refiere a afecciones en las que tiene lugar
una proliferación celular no deseada de uno o más subconjuntos de
células en un organismo multicelular, lo que provoca un daño (por
ejemplo, incomodidad o disminución de la esperanza de vida) a dicho
organismo multicelular. Las afecciones celulares proliferativas se
pueden dar en diferentes tipos de animales y en humanos. Entre las
afecciones celulares proliferativas se encuentran afecciones
mieloproliferativas tales como la LMC.
El término "efecto terapéutico" se refiere
habitualmente a la inhibición, hasta cierto grado, del crecimiento
de las células que provocan o contribuyen a la afección celular
proliferativa. Un efecto terapéutico palia hasta cierto grado uno o
más de los síntomas asociados a una afección celular proliferativa.
Haciendo referencia al tratamiento de una afección
mieloproliferativa, un efecto terapéutico puede incluir, sin
limitarse al mismo, uno o más de los siguientes: 1) reducción en el
número de células cancerosas (por ejemplo, leucemia); 2) respuesta
hematológica; 3) respuesta citogenética; y/o 4) paliar hasta cierto
grado uno o más de los síntomas asociados a dicha afección.
Los compuestos según la presente invención
pueden ser administrados a un paciente individualmente o en una
composición farmacéutica que comprende el compuesto activo y un
portador o excipiente. Las formulaciones, dosificaciones y métodos
de administración para los compuestos preferentes individualmente
están disponibles, por ejemplo por el extendido uso comercial del
STI571 y los estudios previos llevados a cabo con homoharringtonina,
y los métodos de administración se pueden llevar a cabo utilizando
cualquier método adecuado conocido en la técnica, o tal como se
describe en los ejemplos. Sin embargo, los compuestos o
composiciones farmacéuticas pueden ser administrados por vías
diferentes, en diferentes formulaciones o dosificaciones, etc.,
incluyendo, sin limitarse a las mismas, por vía intravenosa,
subcutánea, oral o tópica.
Tal como se describe con mayor detalle a
continuación, los estudios clínicos han sido diseñados con el fin
de examinar pacientes con fase crónica de LMC y con un tratamiento
en curso solo con STI571, que han perdido o no han presentado una
respuesta hematológica completa (CHR) para las fases acelerada y
blástica, o una respuesta citogenética completa (CCGR) para la fase
crónica de la LMC. Los pacientes se escogen al azar para la adición
de homoharringtonina al STI571, y se comparan con el fin de observar
la continuación del tratamiento en curso con STI en el grupo de
control. El tiempo de progreso hacia la fase acelerada o blástica
(tras 15 meses con STI571, el riesgo de progreso hacia AP o BP es
> 30%) o la muerte del paciente se utilizan como punto final del
estudio. Opcionalmente, los mismos estudios se pudieron llevar a
cabo utilizando únicamente el grupo de investigación. Los criterios
de inclusión son: pacientes positivos a cromosoma Philadelphia;
características de fase blástica, acelerada o crónica; edad >
18; ausencia de enfermedad extramedular; ausencia de administración
previa de homoharringtonina; los pacientes deben presentar un
tratamiento en curso para la LMC de 1 a 4 meses o más solo con
STI571 en el momento de la inclusión, y dicho paciente tiene que
haber perdido o no haber presentado CCGR o CHR con dicho
tratamiento en curso con STI571. Inf+/-Ara-C previo
antes de autorizar el STI571.
Tratamiento: Los pacientes con un
tratamiento en curso con STI571 solo para LMC se incorporan al
estudio para el tratamiento aleatorio entre el grupo de
investigación para terapia aditiva secuencial de homoharringtonina
(adición de homoharringtonina al STI existente) o el grupo de
control para la observación de la continuación del tratamiento con
STI.
Criterios de evaluación: El tiempo de
progreso desde la fecha de adición de la homoharringtonina al STI571
comparado con la continuación del tratamiento con STI571 solo se
evalúa como punto final primario como base para la aprobación
estándar. La tasa de CHR o CCGR tras de 2 a 4 meses de adición de
homoharringtonina al STI571 en el grupo de investigación se compara
con la continuación del STI571 solo en el grupo de control como
punto final secundario. Además, la CCGR de cada paciente del grupo
de tratamiento se compara consigo mismo antes y después de la
adición de homoharringtonina. Estos dos tipos de comparación de
respuesta de homoharringtonina + STI571 frente a STI571 se evalúan
mediante análisis provisionales. En la versión de grupo único de
dichos estudios, se evalúa únicamente una comparación histórica de
la tasa de CHR o CCGR tras la adición de homoharringtonina al
STI571.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen muestras de sangre periférica tras
el consentimiento informado del paciente que padece leucemia
mielógena crónica y leucemia linfocítica aguda positiva a Ph. Las
muestras se recogen antes del inicio de la terapia con STI571 y en
el momento de recaída hematológica. Se separan los leucocitos
totales mediante lisis de glóbulos rojos y se mantienen
criogenizados en nitrógeno líquido hasta su procesamiento para el
ensayo. La respuesta de las células progenitoras de pacientes con
crisis blástica que recaen en terapia con STI571 se investigó
mediante ensayos CFU-GM en presencia o ausencia de
STI571 u homoharringtonina.
Ensayos CFU-GM: Se
separan células mononucleares (MNC) en Lymphoprep (Nycomed, Oslo,
Noruega) a partir de los leucocitos de sangre periférica anteriores
conservados por criogenización, y se disponen en placas a razón de
50.000 células/ml en medio de metilcelulosa de Iscove complementado
con 20 ng/ml de interleucina-3 humana recombinante.
Se añadió homoharringtonina a la metilcelulosa a la concentración
necesaria. Las colonias de, por lo menos, 50 células se visualizan
y se cuentan en un microscopio invertido el día 14 tras la
disposición en placa. Todos los ensayos clonogénicos se llevan a
cabo por duplicado o triplicado.
Resultados: Interesantemente, parecía
darse una inhibición mediada por STI571 despreciable de formación de
colonias en el material obtenido antes del tratamiento con el
fármaco, no siendo la respuesta in vitro al STI571
significativamente diferente de la exhibida por las células
recogidas en el momento de recaída. En cambio, se observó una
sensibilidad significativa a la homoharringtonina en progenitores de
dichos pacientes, tanto antes como después de la recaída, lo que
indica fuertemente que en la crisis blástica de la LMC con células
refractarias al STI751 no existe una resistencia cruzada
significativa a la homoharringtonina.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la evaluación de la combinación de
homoharringtonina con STI571, se utiliza el método isobolográfico
de efecto promedio de Chou y Talabay, [Ref 19] a través del programa
informático CalculSyn (Biosoft, Cambridge, Reino Unido). El punto
final de estos análisis se deriva de los ensayos de proliferación
celular (MTS), esencialmente tal como se describe a continuación,
pero incorporando un tercer conjunto de replicados en los que las
células están expuestas a combinaciones de proporción constante del
fármaco de ensayo con STI571. Las proporciones de combinación se
seleccionan, cuando es posible, de tal modo que los dos fármacos
están presentes en un intervalo relevante para sus concentraciones
alcanzables en suero. Las células sensibles y resistentes a STI571
se exponen a diluciones duplicadas de homoharringtonina en un
amplio intervalo (tabla 1). El grado de inhibición de la
proliferación celular en este ensayo en relación con controles no
expuestos se designa el "efecto", que varía de 0,0 (ninguna
inhibición de la proliferación) a 1,0 (ninguna conversión celular
del reactivo MTS, lo que indica la muerte celular completa). Los
efectos de los tratamientos con homoharringtonina se representan y
analizan con el fin de producir estimaciones computerizadas de las
respuestas relativas a homoharringtonina sola o en combinación. De
este modo, es posible detectar efectos sinérgicos, aditivos o
antagónicos. Se diseñan experimentos independientes por duplicado o
triplicado para cada línea celular/combinación de fármacos. En cada
caso, el análisis genera gráficos de CI (índice de combinación)
frente a efecto. Un valor de CI de 0,9-1,1 indica
una combinación aditiva, mientras que un CI > 1,1 indica una
interacción antagonista y un Cl < 0,9 indica sinergia entre la
homoharringtonina y el STI571. Estos valores son más significativos
en niveles elevados de efecto, ya que este es el nivel fisiológico
de efecto deseado. A continuación, las curvas de CI se pueden
representar como los valores promedio de CI en los efectos 0,5, 0,75
y 0,9 (IC50, IC75 e IC90 respectivamente).
Se lleva a cabo un seguimiento de la
proliferación celular mediante el ensayo de proliferación celular
CellTiter 96® AQ_{ueous} One Solution (Promega, Reino Unido). Los
cultivos para los primeros experimentos con cada línea celular y
fármacos se diseñan con 1x10^{5} células/ml en recipientes de
cultivo de tejido. La proliferación se evalúa en alícuotas tomadas
diariamente desde los días 1 a 4 con el fin de establecer el punto
temporal más representativo. A continuación se diseñan experimentos
de replicación disponiendo las células directamente en placas de 96
pocillos y llevando a cabo una tinción con MTS en el día 3. Un
mínimo del 95% de viabilidad determinada por tinción con azul
tripán resulta necesaria para el inicio de cada experimento. Para
cada línea celular, 50 \mul de una suspensión celular en RF10 se
cultivan a razón de 1x10^{5} células/ml en pocillos de fondo
plano (1x10^{4} células/pocillo), a los cuales se añaden 50 \mul
de una dilución del fármaco 2x en RF10. Los pocillos de blanco
contenían 100 \mul de RF10. Todas las muestras se disponen en
placa por cuadriplicado. La placa se incuba a 37ºC y 5% de CO_{2}
en entorno húmedo. En el día 3, se añaden 20 \mul de reactivo MTS
a cada pocillo y la placa se reincuba durante otras
3-4 horas adicionales para el desarrollo de la
tinción. Al final de dicho periodo, las placas se agitan suavemente
y se registra la absorbancia de cada pocillo a 490 nm en un lector
automático de microplaca (MRX, Dynatech, Billinashurst, Reino
Unido). Los valores de blanco promediados (sin células, sin
fármaco) se sustraen de los valores de muestra, y estos valores de
A_{490} corregidos se calculan como porcentajes de los cultivos de
control cultivados en ausencia de fármaco. Las barras de error
indican el intervalo definido en los experimentos por duplicado, y
se consideran diferencias significativas aquellas que caen fuera de
la región de superposición de los intervalos de los valores
promedio. Dicho enfoque se ve apoyado por el ensayo no paramétrico
de Mann-Whitney U.
Conclusión: HHT es aparentemente aditivo,
si no ligeramente antagonista, en K562-s y
LAMA84-s, pero claramente sinérgico en sus
correspondientes resistentes al STI571.
\vskip1.000000\baselineskip
Objetivo del estudio. Se describe la
terapia de salvamento con homoharringtonina y Ara-C
diaria en dosis baja en un paciente francés (#14, Sra. Tar. Fr.
tratada por el Dr. HM), con fase acelerada de leucemia mielógena
crónica (LMC) intolerante al STI571 iniciada en julio del 2000.
Descripción. Una paciente mujer, edad 43,
con una fase acelerada de leucemia mielógena crónica (tiempo de
progreso hacia fase acelerada: 36 meses) experimentó intolerancia
hepática grave tras dos cursos de tratamiento con STI571. Dicha
paciente era resistente al interferón alfa, BCNU, HU en el momento
de iniciación de la inducción con homoharringtonina (2,5
mg/m^{2}/día, 15 días). Tras recuperar los recuentos de leucocitos
y plaquetas, se le administraron diez ciclos de 7 días adicionales
de homoharringtonina combinada con 10 mg de citarabina
(Ara-C) diaria (dosis plana). Se utilizó un promedio
de 7 días de Ara-C diaria por ciclo de 28 días
(véase esquema de tratamiento de la figura 1).
Resultados: Tras el segundo ciclo de
terapia, todos los síntomas de la enfermedad y los efectos
secundarios atribuibles al tratamiento precedente desaparecieron.
El período de aplasia fue de 24 días, durante los cuales tuvo lugar
una infección tratable. Se produjo una ulceración de boca y una
hemorragia alveolar relacionadas con la citarabina, las cuales, a
pesar de la continuación de la homoharringtonina, desaparecieron
tras detener la administración de Ara-C y la
aplicación de corticosteroides. No se produjeron fenómenos adversos
no hematológicos atribuibles a la homoharringtonina durante el
periodo de terapia de un año. Se mantuvo una respuesta hematológica
completa durante un año. Sin embargo, la respuesta citogenética fue
menor y temporal.
Conclusión: Para este paciente en fase
acelerada de LMC con una intolerancia hepática grave al STI571, la
combinación de homoharringtonina intravenosa con
Ara-C fue extremadamente eficiente y bien
tolerada.
Esquema: Sra. Tar Fr.; C1 es el primer
ciclo de tratamiento con homoharringtonina.
El recuento de leucocitos (WBC) a lo largo del
tiempo en el caso del paciente del ejemplo 3 se muestra en la
figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
El Sr. MG, (paciente #15), edad 44, fue tratado
previamente de una fase crónica avanzada de leucemia mielógena
crónica positiva a cromosoma Philadelphia. Tras un tratamiento de
citorreducción con hidroxiurea, se administró una combinación de
interferón alfa (5 MU/m^{2}/día) y dosis baja de citarabina de
acuerdo con un régimen estándar (vía de administración subcutánea,
15 mg/m^{2}/día, diariamente, permanentemente). A continuación,
con el fin de mantener la respuesta hematológica al nivel inicial,
se aumentó el régimen de citarabina a una dosis intermedia (200
mg/m^{2}/día). El aumento del recuento de leucocitos (WBC) indicó
una primera recaída bajo interferón alfa. Una nueva terapia
investigativa con inhibidor de farnesil transferasa (es decir, FTI
de Sobering Plough Laboratory) indujo una respuesta de sangre
periférica temporal. Se utilizó el nuevo agente oral STI571 como
terapia de cuarta línea, a una dosis de 800 mg diarios. Se obtuvo
una respuesta hematológica parcial con normalización de sangre
periférica. Sin embargo, una tercera recaída tuvo lugar rápidamente
con STI571. Finalmente, se inició un tratamiento basado en
homoharringtonina sola. En el momento del inicio del tratamiento
con homoharringtonina, el recuento de WBC era de 31.000/\mul: 2,5
mg/m^{2}/día, 14 días. En el día 17, el WBC disminuyó a
2.400/\mul. Una segunda oleada de aumento de WBC se detuvo
mediante un segundo ciclo de homoharringtonina. A continuación, se
produjo una estabilización en un nivel de recuento de WBC
comprendido entre 3.000 y 4.500/\mul (véase esquema) durante un
mes (en el momento de la evaluación). Sin embargo, debido a la
persistencia de algunos signos clínicos, la respuesta hematológica
fue parcial. En conclusión, la homoharringtonina administrada como
agente individual es capaz de inducir claramente una respuesta
hematológica parcial en un paciente resistente sucesivamente a
interferón alfa, hidroxiurea, citarabina, FTI y STI571.
El recuento de leucocitos (WBC) a lo largo del
tiempo en el caso del paciente del ejemplo 4 se muestra en
la
figura 3.
figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Los pacientes con fase
crónica de LMC y sometidos a tratamiento en curso durante 4 meses o
más exclusivamente con STI571, que perdieron o no presentaron una
respuesta citogenética completa (CCGR), se escogen aleatoriamente
para la adición de homoharringtonina al STI571 y se comparan con la
observación de la continuación del tratamiento con STI en el grupo
de control. El tiempo de progreso hacia la fase acelerada o
blástica (tras 15 meses con STI571, el riesgo de progreso hacia AP o
BP es > 30%) o la muerte del paciente se utilizan como punto
final para aprobación estándar. Un análisis provisional de la
proporción de CCGR (o la recuperación) tras 4 meses de adición de
homoharringtonina al STI571 se utilizan para apoyar la aprobación
acelerada en el mismo estudio. Opcionalmente, el mismo estudio se
pudo llevar a cabo utilizando únicamente el grupo de investigación
para apoyar la aprobación acelerada (estudio HS1b), si un estudio
bien controlado capaz de aislar el efecto de la homoharringtonina
para la supervivencia está en curso con una acumulación activa en
el momento de la aprobación (es decir, en otra fase de la misma
enfermedad).
Tamaño: 120 x 2 pacientes (ó 120 pts en
la versión de grupo único del estudio, estudio HS1b).
Criterios de inclusión: Pacientes
positivos a cromosoma Philadelphia; características de fase crónica;
edad > 18; ausencia de enfermedad extramedular; ausencia de
administración previa de homoharringtonina; los pacientes deben
presentar un tratamiento en curso para la LMC de 4 meses o más con
terapia de STI571 solo en el momento de la inclusión, y dicho
paciente tiene que haber perdido o no haber presentado CCGR con
dicho tratamiento en curso con STI571. Inf+/-Ara-C
previo antes de autorizar el STI571.
Estratificación: Edad (límite 60). Tiempo
desde la diagnosis (límite 12 meses); categorías de respuesta
existente durante el tratamiento con STI571 para la evaluación de
los factores de prognosis: cuatro estratos: 1. CHR, 2. NEL (CHR con
citopenia), 3. Ausencia de CHR/NEL, sin citopenia; 4. Ausencia de
CHR/NEL pero presencia de citopenia.
Tratamiento: Los pacientes con un
tratamiento en curso con STI571 solo para LMC en fase crónica (es
decir, 400-600 mg diarios) se incorporan al estudio
para el tratamiento aleatorio entre el grupo de investigación para
terapia aditiva secuencial de homoharringtonina (adición de
homoharringtonina al STI existente) o el grupo de control para la
observación de la continuación del tratamiento con STI. En el grupo
de investigación, las dosis de STI571 se reducen a 300 mg diarios
y, simultáneamente, la inducción con homoharringtonina se instituye
por adición de tratamiento con homoharringtonina (2,5 mg/m^{2}, D1
a D6) al tratamiento así reducido con STI. Desde el segundo ciclo
de homoharringtonina, la regla del STI571 de ajuste de dosis se
utiliza en los dos grupos según la mielosupresión mediante etapa de
+/- (100 mg de STI571 diarios acoplados con 2 días al mes de
homoharringtonina). Por ejemplo, 400 mg diarios/8 días, o 200 mg
diarios/4 días. Excepto en caso de acontecimiento adverso no
hematológico de grado 3-4 atribuible a un agente,
las dosis de los dos agentes no se deben ajustar nunca por
separado. Se utilizan reglas de reducción de dosis de STI571 u
homoharringtonina relacionadas con cada fármaco para cualquier
efecto secundario no hematológico grave y/o incontrolable atribuible
a cada agente.
Criterios de evaluación: El tiempo de
progreso a la fase acelerada o blástica, desde la fecha de adición
de homoharringtonina al STI571 solo, se compara con la continuación
del tratamiento con STI571 solo y se evalúa como punto final
primario como base para la aprobación estándar. La tasa de CCGR tras
4 meses de adición de homoharringtonina al STI571 en el grupo de
investigación se compara con la continuación del STI571 solo en el
grupo de control como punto final secundario. Además, la CCGR de
cada paciente del grupo de tratamiento se compara consigo mismo
antes y después de la adición de homoharringtonina. Estos dos tipos
de comparación de respuesta de homoharringtonina + STI571 frente a
STI571 se evalúan mediante dos análisis provisionales a 4 meses
(primero tras una acumulación de 60 pts, después tras una
acumulación de 120 pacientes) y se utilizan para apoyar la
aprobación acelerada con el mismo estudio. En la versión de grupo
único del estudio, se evalúa únicamente una comparación histórica
de la tasa de CCGR tras la adición de homoharringtonina al STI571
con el único propósito de apoyar la aprobación acelerada.
La figura 4 proporciona un diagrama de un
estudio controlado multicentro de fase III de adición de HHT terapia
existente con STI571, en pacientes con CP de LMC que han perdido o
no han presentado una respuesta citogenética completa (CGR), bajo
terapia con STI571, según el ejemplo 5. La figura 4 incluye además
los números de referencia [1] a [6], correspondientes a las notas
siguientes:
- 1.
- El mismo diseño podría ser utilizado para un estudio de grupo único utilizando únicamente el procedimiento del grupo de investigación.
- 2.
- La respuesta citogenética completa (CCGR) se puede definir como ausencia de cromosoma Philadelphia. La CHR incluye: recuento sanguíneo normal en médula ósea y sangre periférica más ausencia de signos clínicos de LMC, incluyendo organomegalia. La PHR permite la persistencia de algunos elementos inmaduros en la sangre periférica (< 5%) y esplenomegalia (< 50% de línea base).
- 3.
- No se incluyen pacientes de CP-LMC con progreso hacia AP/BP de LMC (32% a 15 meses). Para AP de LMC, véase otro estudio.
- 4.
- La continuación de la terapia con STI571 en pacientes parcialmente resistentes a dicho agente prevendrá la emergencia de clones resistentes: se utilizó el mismo enfoque previamente cuando se combinó Ara-C con homoharringtonina en pacientes con CP avanzada de LMC resistente a (interferón alfa + Ara-C). El tiempo promedio de supervivencia fue de > 50 meses con homoharringtonina + Ara-C frente a 30 meses con homoharringtonina sola.
\newpage
- 5.
- La reducción de la dosis se basa en la experiencia clínica previa de diversas combinaciones basadas en homoharringtonina en el tratamiento de mantenimiento de la LMC: Con interferón alfa (IFN), la dosis de homoharringtonina se redujo a 4 días/ciclo de 28 días y el IFN a 1,67 MU diarios en lugar de 8,5 MU (división por 5); con Ara-C, la dosis de homoharringtonina se redujo a 5 días/ciclo de 28 días y Ara-C a 75 mg/m^{2}/mes (Kantarjian) en lugar de 200-300 mg (Sokal); con Ara-C + IFN (combinación triple), la homoharringtonina se redujo a 2 días/mes y Ara-C a 35 mg/m^{2}/mes únicamente (en mantenimiento). Para las reglas de ajuste, véase estudio de fase acelerada.
- 6.
- Para la aprobación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Los pacientes tratados
previamente para fase acelerada de LMC desde, por lo menos, 2 meses
con STI571 a una dosis estándar (600-800 mg
diarios), que no presentaban o perdieron su CHR o NEL, se reclutan
en el estudio para una aleatorización de dos grupos de observación
(grupo de control) frente a adición de homoharringtonina en el
grupo de investigación. La proporción de CHR inducida por cada
tratamiento (es decir {STI571 secuencia aditivo más
homoharringtonina} y {STI571 solo}) se comparan entre sí (véase a
continuación) y, con el fin de aislar el efecto de la
homoharringtonina, cada paciente se compara históricamente consigo
mismo al haber sido tratado previamente con STI571 solo). Un
análisis provisional de la proporción de CHR (o la recuperación)
tras 3 meses de adición de homoharringtonina al STI571 se utilizan
para apoyar la aprobación acelerada y la tasa de supervivencia a 2
años se utiliza para la aprobación estándar.
Tamaño: 80x2 pts.
Criterios de inclusión: Los pacientes
positivos a cromosoma Philadelphia; 10 a 29% de blastos en PB o BM;
ausencia de enfermedad extramedular; terapia previa con STI571
durante, como mínimo, 2 meses; ausencia de quimioterapia intensiva
previa para LMC; los pacientes con fracaso total con tratamiento
previo de STI571 (detención de STI571 por ausencia/pérdida de
respuesta hematológica) o los pacientes con CHR o NEL bajo STI571
no son seleccionables.
Estratificación: Edad (límite 60).
Categorías de respuesta existente durante el tratamiento con STI571
(RCP; PHR).
Métodos de tratamiento: Los pacientes
tratados con STI571 solo para LMC en fase crónica (es decir
400-600 mg diarios) durante, por lo menos, 2 meses,
se reclutan en el estudio para aleatorización. En el grupo de
investigación, la terapia secuencial con homoharringtonina se
administra por adición de homoharringtonina al STI existente. De
este modo, las dosis de STI571 se reducen en una etapa de 200 mg
diarios y, al mismo tiempo, la inducción con homoharringtonina se
instituye por adición de dosis diarias de homoharringtonina (dosis
inicial: 2 mg, dosis plana, diariamente, permanentemente). Se ajusta
la dosis diaria de homoharringtonina sobre la mielosupresión hasta
régimen continuo (permanente) con ambos fármacos, mediante una
infrecuencia creciente de inyecciones de homoharringtonina (es
decir, 2 mg cada dos días, etc.).
A continuación, se utiliza la regla de STI571 de
ajuste de dosis en los dos grupos de acuerdo con la mielosupresión
en el mantenimiento de la misma proporción de STI/homoharringtonina,
independientemente de la homoharringtonina en el grupo de
homoharringtonina. Se utiliza la regla de STI571 o de
homoharringtonina para cualquier efecto secundario no hematológico
grave y/o incontrolable.
Criterios de evaluación: El tiempo de
progreso a la fase blástica y la tasa de supervivencia a 30 meses
desde la fecha de adición de homoharringtonina al STI571 solo, se
compara con la continuación del tratamiento con STI571 solo como
punto final primario como base para apoyar la aprobación estándar.
La tasa de CHR tras 3 meses de adición de homoharringtonina al
STI571 en el grupo de investigación se compara con la observación
de la continuación del STI571 solo en el grupo de control como punto
final secundario. Además, la CHR de cada paciente del grupo de
tratamiento se compara consigo mismo antes y después de la adición
de homoharringtonina. Estos dos tipos de comparación de respuesta
de homoharringtonina + STI571 frente a STI571 se evalúan mediante
dos análisis provisionales de respuesta a 2 meses (primero tras una
acumulación de 80 pts, después tras una acumulación de 160
pacientes) y se utilizan para apoyar la aprobación acelerada con el
mismo estudio. En la versión de grupo único de este estudio (HS2b),
se evalúa únicamente una comparación histórica de la tasa de CCGR
tras la adición de homoharringtonina al STI571 con el propósito de
apoyar la aprobación acelerada si se encuentra en curso un estudio
controlado en otro escenario.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Los pacientes tratados de
LMC en fase acelerada durante, por lo menos, 2 meses con STI, que
han perdido o no han presentado una respuesta hematológica mayor (es
decir, CHR y NEL), pero que presentan una respuesta hematológica
mínima bajo tratamiento con STI, se reclutan para el estudio de la
adición de homoharringtonina a su terapia existente con STI571. Los
pacientes se estratifican de acuerdo con sus niveles de respuesta
existente bajo terapia con STI571. Para aislar de forma precisa el
efecto de la homoharringtonina, cada paciente debe haber completado
previamente su respuesta hematológica (recuentos de WBC y
diferencial estables), o debe presentar progreso de la enfermedad.
Los pacientes refractarios al STI571 (es decir, con resistencia
primaria al mismo) no son seleccionables. La evaluación de la tasa
de MHR (o recuperación) tras 3 meses de adición de homoharringtonina
al STI571 se propone con el fin de apoyar la aprobación
acelerada.
Tamaño: 80 pts;
Criterios de inclusión: Los pacientes
positivos al cromosoma Philadelphia; edad > 18; 10 a 29% de
blastos en sangre periférica (PB) o médula ósea (BM); ausencia de
enfermedad extramedular; ausencia de quimioterapia intensiva previa
para LMC; ausencia de homoharringtonina previa; terapia previa con
STI571 durante, como mínimo, 2 meses. Los pacientes deben presentar
progreso de la enfermedad o, como mínimo, haber completado su
respuesta hematológica máxima antes de entrar en el estudio por
comparación de dos recuentos de WBC llevados a cabo 2 semanas antes
del reclutamiento en el estudio (el tiempo promedio de respuesta
hematológica al STI es de un solo mes). Los pacientes que presentan
resistencia primaria al tratamiento previo con STI571 (detención
del STI571 por ausencia/pérdida de respuesta hematológica) o los
pacientes con CHR o NEL bajo terapia con STI571 no son
selecciona-
bles.
bles.
Estratificación: Edad (límite 60).
Categorías (2) de respuesta existente durante el tratamiento con
STI571 (retorno a fase crónica, RCP) o (únicamente respuesta en
sangre periférica, PBR).
Métodos de tratamiento: Las dosis
existentes de STI571 se reducen a 400 mg diarios (o 300 mg para
pacientes mayores > 60) y, al mismo tiempo, la inducción con
homoharringtonina se instituye por adición de dosis diarias de
homoharringtonina: 2,5 mg/m^{2} diarios, D1 a D8 (o D1 a D6, para
los pacientes mayores). El número de días de homoharringtonina se
ajustan sobre la mielosupresión para mantener la misma proporción de
dosis diaria de STI571/dosis mensuales de homoharringtonina,
mediante etapa de +/- (100 mg de STI571 diarios acoplados con 2
días al mes de homoharringtonina). Por ejemplo, en caso de
citopenia, el régimen estándar anterior se reduce a 300 mg diarios
de STI571 y 6 días (D1 a D6) de homoharringtonina. Excepto en caso
de acontecimiento adverso no hematológico de grado
3-4 atribuible a un agente, las dosis de los dos
agentes no se deben ajustar nunca por separado. Se utilizan reglas
de reducción de dosis de STI571 u homoharringtonina relacionadas
con cada fármaco para cualquier efecto secundario no hematológico
grave y/o incontrolable atribuible a cada agente.
Criterios de evaluación: La proporción de
(CHR + NEL) tras 3 meses de adición de homoharringtonina al STI571
se evalúa con el propósito de su aprobación acelerada (si se
encuentra en curso un estudio controlado con una acumulación activa
en el momento de la solicitud de aprobación).
La figura 5 es un diagrama del estudio de grupo
único multicentro de fase II de la adición secuencial de HHT en
pacientes con un tratamiento continuo con STI571 para la AP de la
LMC, que han perdido o no han presentado una respuesta hematológica
mayor según el ejemplo 7. La figura 5 incluye además los números de
referencia [1] a [7], correspondientes a las notas siguientes:
- 1.
- El mismo diseño se podría utilizar en teoría para un estudio controlado: La aleatorización se lleva a cabo mediante adición de homoharringtonina en el grupo de investigación frente a la observación de la continuación del STI571 en el grupo de control. El análisis de la proporción de MHR a 3 meses se utiliza para la aprobación acelerada. A continuación, el análisis final de supervivencia (o tiempo de progreso a la fase blástica) apoya la aprobación estándar en el mismo estudio.
- 2.
- La respuesta hematológica mayor (MHR) se puede definir como respuesta hematológica completa (CHR) o sin evidencia de leucemia (NEL). La CHR incluye: recuento sanguíneo normal en médula ósea y sangre periférica más ausencia de signos clínicos de LMC, incluyendo organomegalia. NEL incluye la definición de CHR pero con citopenia residual. Todas las demás respuestas se consideran fracaso.
- 3.
- La respuesta de sangre periférica (PBR) se puede definir como la característica de sangre periférica de la CHR (blastos periféricos < 5%).
- 4.
- La continuación de la terapia con STI571 en pacientes parcialmente resistentes a dicho agente prevendrá la emergencia de clones resistentes: se utilizó el mismo enfoque previamente cuando se combinó Ara-C con homoharringtonina en pacientes con CP avanzada de LMC resistente a (interferón alfa + Ara-C). El tiempo promedio de supervivencia fue de > 50 meses con homoharringtonina + Ara-C frente a 30 meses con homoharringtonina sola.
- 5.
- La reducción de la dosis se basa en la experiencia clínica previa de diversas combinaciones basadas en homoharringtonina en el tratamiento de mantenimiento de la LMC: con interferón alfa (IFN), la dosis de homoharringtonina se redujo a 4 días/ciclo de 28 días y el IFN a 1,67 MU diarios en lugar de 8,5 MU (división por 5); con Ara-C, la dosis de homoharringtonina se redujo a 5 días/ciclo de 28 días y Ara-C a 75 mg/m^{2}/mes (Kantarjian) en lugar de 200-300 mg (Sokal); con Ara-C + IFN (combinación triple), la homoharringtonina se redujo a 2 mg días/mes y Ara-C a 35 mg/m^{2}/mes únicamente (en mantenimiento).
- 6.
- Para mayor seguridad durante la inducción, la mielosupresión como punto final para detener STI + homoharringtonina se define por ANC < 1.000/\mul y/o PLT < 50.000/\mul (para anticipar el efecto mielosupresivo de la homoharringtonina). El siguiente ciclo con los dos fármacos se retoma cuando ANC > 1.500/\mul y PLT > 75.000/\mul. Mientras no se encuentra un punto final de mielosupresión en el curso de un determinado ciclo de inyección, un nuevo ciclo de inducción de los dos agentes (STI571 continuo y homoharringtonina intermitente) se retoma en función del nadir del ciclo precedente. A continuación, se prosigue el tratamiento para mantenimiento del modo siguiente: tras la recuperación de los recuentos sanguíneos (ANC > 1.500/\mul y PLT > 75.000/\mul), se retoma el STI571 solo a la misma dosis del ciclo precedente y a continuación, en caso de recuento sanguíneo decreciente (recuento de WBC y/o PLT), se aplica la regla de disminución de dosis para el STI571 solo. En caso de recuento sanguíneo estable y normal con STI571 solo, se aplica mensualmente una cura de homoharringtonina utilizando media dosis de la dosis utilizada en el último ciclo de inducción. En caso de recuento sanguíneo que crece por encima del recuento normal (recuento de WBC o PLT), o más del 50% de blastos periféricos o (blastos + promielocitos) por encima de la línea de base, se retoma un nuevo ciclo de inducción con homoharringtonina y el esquema se prosigue como anteriormente.
- 7.
- La mayoría de MHR se espera obtener tras únicamente 1 ciclo de tratamiento con homoharringtonina (7 días).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Los pacientes con un
tratamiento en curso con STI571 para fase blástica no linfoide de
LMC que han perdido o no han presentado respuesta hematológica
mayor (es decir, CHR o NEL) recibirán homoharringtonina además de
su terapia con STI571 en curso. La eficacia de la adición de la
homoharringtonina se evalúa por comparación de la proporción de
(CHR + NEL) antes y después de la adición de homoharringtonina al
STI571 (esperado: 30%). Este estudio es adecuado para aislar el
efecto de la adición de la homoharringtonina sobre la respuesta (no
supervivencia), y en consecuencia únicamente se puede utilizar con
el fin de apoyar la aprobación acelerada si un estudio bien
controlado capaz de evaluar el efecto de la homoharringtonina sobre
la supervivencia está en curso con una acumulación activa en el
momento de la solicitud de aprobación.
Criterios de inclusión: Los pacientes
positivos a cromosoma Philadelphia; 30% de blastos o más en PB o BM;
ausencia de enfermedad extramedular; ausencia de quimioterapia
intensiva previa para LMC; ausencia de fracaso total con
tratamiento previo con STI571 (detención de STI571 por
ausencia/pérdida total de respuesta hematológica); 1 mes o más de
tratamiento en curso con STI571 solo; los pacientes con CHR o NEL
bajo STI571 no son seleccionables.
Estratificación: Edad (límite 60).
Categorías de respuesta existente durante el tratamiento con STI:
retorno a fase crónica (RCP); respuesta hematológica parcial
(PHR).
Métodos de tratamiento: véase estudio
HS2b en AP de LMC.
Criterios de evaluación: véase estudio
HS2b en AP de LMC. El estudio HS2 se inicia tan pronto como se
completa la evaluación de la homoharringtonina en AP de LMC con
fracaso de tratamiento con STI571 (uso compasivo en Francia). Tan
pronto como una diferencia de proporción de CHR entre los dos grupos
de homoharringtonina en el estudio HS2 (pacientes sin CHR) es
estadísticamente significativo, el grupo menos eficiente se detiene
(putativamente el grupo con solo homoharringtonina).
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas de las referencias siguientes han sido
citadas en la presente solicitud:
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Claims (21)
1. Utilización de homoharringtonina para la
preparación de un fármaco destinado al tratamiento de la leucemia
mielógena crónica, una afección mieloproliferativa relacionada o una
leucemia linfocítica aguda Ph positiva en un sujeto animal que
muestra resistencia o intolerancia al tratamiento con STI571.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la homoharringtonina se combina con uno o más otros agentes
antileucémicos, que incluyen el STI571.
3. Utilización según las reivindicaciones 1 ó
2, en la que la homoharringtonina se administra simultáneamente con
uno o más otros agentes antileucémicos, que incluyen el STI571.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la
que el STI571 es continuado desde el tratamiento previo.
5. Utilización según la reivindicación 2, en la
que la homoharringtonina se administra secuencialmente con uno o
más otros agentes antileucémicos.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que la homoharringtonina se administra secuencialmente con uno o
más otros agentes antileucémicos que incluyen el mismo STI571, que
es continuado.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que la homoharringtonina se administra secuencialmente por adición
a la terapia de STI571 existente, que incluye a pacientes que han
perdido la respuesta o no han respondido al STI571, según las
etapas siguientes (a) a (d), y opcionalmente (e):
- (a)
- administrar a los pacientes con leucemia mielógena crónica, opcionalmente resistentes a terapia estándar con interferón alfa, STI571, preferentemente 400 a 800 mg diarios, hasta que se obtiene una respuesta citogenética completa, preferentemente para pacientes de novo, o por lo menos una respuesta hematológica completa, preferentemente para todas las otras fases más avanzadas,
- (b)
- en dichos pacientes parcialmente resistentes a STI571, reducir a de 300 a 400 mg diarios pero sin eliminar el tratamiento con STI571, en los pacientes que no han presentado o han perdido su respuesta citogenética o hematológica completa,
- (c)
- administrar homoharringtonina subcutáneamente y/o intravenosamente y/o oralmente, a una dosis de 0,25 a 5 mg/m^{2}, preferentemente a dosis de 2,5 mg/m^{2}, preferentemente durante 2 a 14 días por ciclo de 28 días;
- (d)
- ajustar la dosis de homoharringtonina y/o la dosis de STI571 de acuerdo con la citopenia y/o los efectos secundarios;
- (e)
- opcionalmente, administrar subcutáneamente o intravenosamente un nucleósido oral sinérgico con la homoharringtonina, en la que se puede añadir dicho nucleósido oral simultánea o secuencialmente a la homoharringtonina.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Utilización según la reivindicación 7, en la
que dicho nucleósido oral de la etapa (e) es la citarabina, en la
que se puede añadir la citarabina simultánea o secuencialmente a la
homoharringtonina.
9. Utilización de la homoharringtonina y el
STI571 para la preparación de un fármaco destinado a la inhibición
de la proliferación de una célula mieloide hiperproliferativa
resistente al STI571, en la que:
- se ponen inicialmente en contacto las células con STI571, antes de ponerse en contacto con la homoharringtonina,
- y en la que el STI571 y la homoharringtonina se proporcionan en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de dicha célula mieloide.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Utilización de homoharringtonina y STI571
para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento de la
leucemia mielógena crónica, una afección mieloproliferativa
relacionada o una leucemia linfocítica aguda Ph positiva en un
sujeto animal que presenta resistencia y/o intolerancia al STI571
tras un primer curso de tratamiento con STI571, en la que el
fármaco se administra al paciente en un segundo curso de tratamiento
en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de las
células mieloides.
11. Utilización según las reivindicaciones 1 a
6, en la que dicho fármaco puede superar la resistencia y/o la
intolerancia al STI571.
\newpage
12. Utilización según las reivindicaciones 1 a
6, en la que dicho fármaco induce una respuesta hematológica, y/o
una respuesta citogenética y/o la supervivencia, con una toxicidad
no hematológica débil.
13. Utilización según la reivindicación 2, en
la que la eficacia del fármaco aumenta a través de los efectos
sinérgicos del STI571 y la homoharringtonina.
14. Utilización según las reivindicaciones 2 a
6, en la que los otros agentes antileucémicos son el interferón
alfa y/o uno o más nucleósidos y/o un inhibidor de la farnesil
transferasa (FTI).
15. Utilización según la reivindicación 6, en
la que los otros agentes antileucémicos son el interferón alfa o el
PEG interferón.
16. Utilización según la reivindicación 6, en
la que los otros agentes antileucémicos son un nucleósido.
17. Utilización según la reivindicación 14, en
la que los otros agentes antileucémicos son un inhibidor de la
farnesil transferasa (FTI).
18. Utilización según la reivindicación 16, en
la que los nucleósidos son la citarabina (Ara-C) y/o
la decitabina y/o la troxacitabina.
19. Utilización según la reivindicación 18, en
la que un nucleósido es la citarabina (Ara-C).
20. Utilización según la reivindicación 14, en
la que los otros agentes son una combinación de interferón alfa y
citarabina.
21. Utilización según una de las
reivindicaciones anteriores, en la que el animal es un ser
humano.
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