JP2005508896A - ホモハリングトニンを単独で、または他の薬剤と組み合わせて用いる、sti571に耐性または不耐性の慢性骨髄性白血病の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
第一は、反応性酸素種(ROS)発生とは無関係のホモハリングトニンについての[参考文献15]、
第二は、ROS依存性のSTIについての[参考文献16]
経路によってカスパーゼ(アポトーシスの誘発における重要な分子シグナル)の阻害の放出を誘導することを示唆している最近の文献によって更に支持される。
(a) 慢性骨髄性白血病または関連の骨髄増殖性疾患に罹患しており、かつ、STI571による治療に耐性(resistant)または不耐性(intolerant)を示す動物を選択または同定する工程、および
(b) 前記動物にホモハリングトニンを投与する工程
を含んでなる方法に関する。
(a)慢性骨髄性白血病であって、場合によっては標準的なインターフェロンα療法に耐性の患者にSTI571(好ましくは1日当たり400〜800mgを永続的に)を、完全な細胞遺伝学的効果(好ましくはデ・ノボ患者について)または少なくとも完全な血液学的効果(好ましくは、総ての他の更なる進行期について)が得られるまで投与し、
(b)これらの部分的にSTI571耐性の患者において、完全な細胞遺伝学的または血液学的効果を有さない、またはこれを喪失した患者では、1日当たり300〜400mgに減少させるが、STI571治療を止めず、
(c)ホモハリングトニンを、0.25〜5mg/m2の用量で、好ましくは2.5mg/m2の用量で、好ましくは28日サイクル当たり2〜14日間、皮下および/または静脈内および/または経口投与し、
(d)ホモハリングトニン用量および/またはSTI571用量を、血球減少および/または副作用に従って調節し、
(e)場合によっては、ホモハリングトニンと相乗的に働くオーラルヌクレオシド(oral nucleoside)を皮下または静脈内投与する
ことを含んでなり、前記オーラルヌクレオシドはホモハリングトニンと同時または逐次的に添加することができる方法にも関する。
a) 細胞をSTI571と接触させる工程、および
b) 細胞をホモハリングトニンと接触させる工程
を含んでなり、STI571とホモハリングトニンが前記骨髄性細胞の増殖を阻害するのに有効な量で提供される方法に関する。
a) 治療の第一コースにおいて、この動物にSTI571を投与し、前記CMLまたは疾患がSTI571に耐性(resistance)および/または不耐性(intolerance)を示し、
b) 治療の第二コースにおいて、この動物にホモハリングトニンとSTI571の組合せを、骨髄性細胞の増殖を阻害するのに有効な量で投与する
ことを含んでなる方法に関する。
標準的インターフェロンをベースとした療法に耐性または非耐性の慢性骨髄性白血病の患者に、完全な血液学的効果が得られるまでSTI571を投与し;
次いで、血液学的効果を有さないか、またはこれを喪失した患者に、通常の計画(2.5mg/m2, 5-7日/28日サイクル)を用いて、しかし化学療法での通常の実施とは逆に、患者が部分的に耐性である第一の薬剤(STI571)の投与は中止せずに、ホモハリングトニンを投与することによって相乗効果を起こし;
次に、血液学的効果を有さないか、またはこれを喪失した患者を、第三の薬剤、好ましくはシタラビン(Ara−C)によって治療してもよい。
以下において更に説明するように、臨床的研究は、移行期および急性転化期における完全な血液学的効果(CHR)または慢性期CMLにおける完全な細胞遺伝学的効果(CCGR)を喪失し、またはこれを有さない、STI571のみの継続投与を受けている慢性期CML患者を検査する目的でデザインされている。患者を無作為化してホモハリングトニンをSTI571に添加し、コントロールアームにおけるST1での継続治療の観察と比較する。移行期もしくは急性転化期(STI571で15ヶ月後には、APまたはBPへ進行する統計的危険率は>30%である)または患者の死までの進行抑制期間を、評価項目として用いる。場合によっては、同一の検討を、検討アームのみを用いて行うことができた。包含基準は次の通りである:フィラデルフィア染色体陽性患者;急性転化期、移行期または慢性期の特徴;年齢>18;髄外疾患なし;ホモハリングトニンの投与経験なし;患者は、包含される時点で、STI571のみによるCMLの継続治療を1〜4月間以上受けていなければならず、また、患者はこのSTI571での継続治療によりCCGRまたはCHRを喪失し、または有さないものでなければならない。STI571の前にINF+/-Ara−Cを投与することは許される。
STI571療法での再発患者由来の細胞のホモハリングトニンに対する応答
慢性骨髄性白血病およびPh陽性急性リンパ性白血病の患者から、インフォームド・コンセントの後に末梢血標本を得る。試料は、STI571の開始前および血液学的再発の時点で採取する。総白血球を赤血球溶解によって分離し、試験の目的で加工するまで液体窒素で低温保存する。急性転化再発患者由来の前駆細胞のSTI571療法での応答を、STI571またはホモハリングトニンの存在下または非存在下においてCFU−GM分析法で検討した。
相乗効果がSTI571感受性細胞よりも耐性細胞での方が強いことを示すための薬剤併用分析
ホモハリングトニンとSTI571の併用を評価するため、コンピュータープログラムCalculSyn (Biosoft, ケンブリッジ, 英国)によるChou and Talabayのメジアン効果イソボログラフィック法(median effect isobolographic method)を用いる[参考文献19]。これらの分析の評価項目は、本質的には以下に記載の細胞増殖分析法(MTS)から誘導されるが、細胞を試験薬剤とSTI571との一定比率の組合せに暴露する第三の実験群が組込まれている。組合せの比率は、可能な場合には、両薬剤がそれらの達成可能な血清濃度に関連する範囲になるように選択される。STI571感受性および耐性細胞を、広範囲のホモハリングトニンの倍加希釈物に暴露する(表1)。暴露していないコントロールとの比較におけるこの分析法での細胞増殖の阻害の程度は、「効果」と表され、0.0 (増殖阻害なし)から1.0 (MTS試薬の細胞性転換なし、完全な細胞死を表す)の範囲であった。ホモハリングトニン治療の効果をプロットして分析し、ホモハリングトニン単独または組合せに対する相対応答のコンピューターによる推定値を得る。このようにして、相乗、相加または拮抗効果を検出することができる。それぞれの細胞系/薬剤の組合せについて、2回または3回の独立した実験を設定する。それぞれの場合に、分析により、CI (組合せインデックス)対効果のプロットが得られる。0.9-1.1のCI値は相加的組合せを表し、一方でCI>1.1は拮抗的相互作用を表し、CI<0.9はホモハリングトニンとSTI571との相乗作用を示す。これらの値は、所望な生理学的水準の作用である高い作用水準において最も重要である。従って、CI曲線は、効果0.5、0.75および0.9での平均CI値として表すことができる(それぞれ、IC50、IC75およびIC90)。
細胞増殖は、CellTiter 96(登録商標)AQucous One Solution Cell Proliferation Assay (Promega, 英国)で観察する。それぞれの細胞系と薬剤を用いる第一の実験の培養物は、組織培養フラスコで1x105個/mlに設定する。1日目から4日目まで毎日採取したアリコートについて増殖を評価して、最も代表的な時点を設定する。その後、反復実験を、細胞を96穴プレートで直接培養し、3日目にMTSで染色することによって設定する。トリパンブルー染色によって評価した最小でも95%の生育力が、全実験の開始に必要とされる。それぞれの細胞系について、50□lの細胞のRF10懸濁液をlx105個/mlで平底ウェルに播種し(1x104個/ウェル)、これに2x薬剤のRF10希釈液50□lを加える。ブランクウェルは、100μlのRF10を含んでいた。総ての試料は、4回ずつ播種する。プレートを、37℃、5%CO2で湿った環境でインキュベーションする。3日目に、MTS試薬20μlをそれぞれのウェルに加え、プレートを更に3-4時間再インキュベーションして発色させる。この期間の終了時に、プレートを緩やかに攪拌し、それぞれのウェルの490nmでの吸光度を自動マイクロプレートリーダー(MRX, Dynatech, ビリングスハースト, 英国)上に記録する。ブランク平均値(細胞なし、薬剤なし)を試料値から差し引き、これらのA490補正値を薬剤の非存在下で増殖させたコントロール培養物の百分率として算出する。誤差バーは、2回の実験で規定される範囲を示し、有意差は、平均値の範囲における重複の領域の外側になったものと考えられる。このような方法は、ノンパラメトリックMann-Whitney U検定によって支持される。
STI571 (Glyvec)に対する重篤な不耐性後にホモハリングトニン+シタラビンによって治療した患者の症例
研究の目的:2000年7月に発生したSTI571不耐性の慢性骨髄性白血病 (CML)の移行期のフランス人患者(#14, Dr. HMにより治療を受けたMrs. Tar. Fr.)での、ホモハリングトニンと毎日低用量のAra−Cを用いる救済療法を説明する。
STI571を含む5種類の薬剤に連続的に耐性の患者の症例
Mr. MG, (患者番号#15), 44才は、以前、進行した慢性期のフィラデルフィア陽性慢性骨髄性白血病の治療を受けた。ヒドロキシ尿素によるデバルキング(debulking)治療の後、インターフェロンα(5MU/m2/日)と低用量シタラビンとの組合せを標準的養生法(皮下方式の投与、15mg/m2/6日、毎日、永続的)に準じて投与した。次に、血液学的効果を初期レベルに保持するため、シタラビン養生法を中間用量(200mg/m2/日)まで増加させた。白血球(WBC)数の増加は、インターフェロンα下での最初の再発を示していた。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬(すなわち、FTI, Sobering Plough Laboratory)を用いる新たな研究的治療は、一過性の末梢血応答を誘導した。新規な経口薬剤STI571を、第四のライン療法として800mg/日の用量で用いた。部分的血液学的効果が、末梢血正常化と共に得られた。しかしながら、第三の再発は、STI571で速やかに起こった。最後に、ホモハリングトニンのみに基づく治療を開始した。ホモハリングトニン治療の開始時点では、WBC数は31,000/μlであり、2.5mg/m2/日, 14日間とした。17日目に、WBCは2,400/μlまで減少した。WBC増加の第二の波は、ホモハリングトニンの第二サイクルによって停止した。次に、3,000-4,500/μlのWBC数のレベルで、(評価の時点で)1ヶ月間安定化していた(計画参照)。しかしながら、幾つかの臨床的徴候が持続したため、血液学的効果は部分的であった。結論として、単一薬剤として投与されたホモハリングトニンは、インターフェロンα、ヒドロキシ尿素、シタラビン、FTIおよびSTI571に連続的に耐性の患者では、部分的血液学的効果を明確に誘導することができる。
研究HS1a:4ヶ月間以上STI571で治療を行った後、完全なCGRを喪失し、またはこれを有さないCMLの慢性期の患者における{ホモハリングトニンのSTI571への添加対STI571のみの継続の観察}の第III相比較研究(図4参照)
研究HS2a:主要な血液学的効果を喪失し、またはこれを有さないAP CMLについて治療した患者における{ホモハリングトニンのSTIへの逐次添加}対{STI571のみの観察}の大規模第III相比較研究
研究HS2b:主要な血液学的効果を喪失し、またはこれを有さない移行期のCMLについて治療を行った患者における、現在行っているSTI571のみの治療にホモハリングトニンを逐次添加する大規模第II相シングル・アーム研究(図5を参照)
研究HS3:急性転化期CMLについて治療を受け、主要な血液学的効果を喪失し、またはこれを有さない患者において、ホモハリングトニンを現在行っているSTI571のみの治療に逐次添加する大規模第II相シングル・アーム研究
下記の参考文献の幾つかは本願明細書に引用されており、その内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている。
1. Kantarjian. H. M., et al., 「慢性骨髄性白血病-過去20年にわたるM.D. Anderson Cancer Centerの進歩、および将来の方向:第一回Emil J Freireich賞受賞講演」 Clin Cancer Res, 1997.3 (12 Pt 2): p. 2723-33.
2. Kantarjian, H. M., et al. 「慢性骨髄性白血病の臨床的経過およびインターフェロンαおよび化学療法による治療」Hematol Oncol Clin North Am, 1998.12 (1) : p. 31-80.
3. Cortes, J. E., M. Talpaz, and H. Kantarjian, 「慢性骨髄性白血病: 総説」Am J Med, 1996. 100 (5) : p. 555-70.
4. Faderl, S. , H. M. Kantarjian, and M. Talpaz, 「慢性骨髄性白血病: 生物学および治療についての最新情報」 Oncology (Huntingt), 1999. 13 (2): p. 169-80; discussion 181, 184.
5. Silver, R. T., et al. 「慢性期の慢性骨髄性白血病の治療におけるブスルファン、ヒドロキシ尿素、インターフェロン、および同種骨髄移植の効果の徴候に基づく分析: 米国血液学会に対して展開[解説参照]」 Blood, 1999.94 (5): p. 1517-36.
6. Grem, J. L., et al. 「セファロタキサンエステル: 抗白血病の前進または治療の失敗?」 J Natl Cancer Inst, 1988.80 (14): p. 1095-103.
7. Slichenmyer, W. J. and D. D. Von Hoff, 「癌化学療法における新たな天然物」J Clin Pharmacol, 1990.30 (9): p. 770-88.
8. Novartis, 「Gleevec (イマチニブメシレート)、処方情報: 臨床研究」 Sponsor's Brochure T2001-14 90012401,2001 : p. 1.
9. Goldman, J., 私的情報 2001.
10. Tipping, A. J., et al., 「STI571耐性細胞の他の化学療法薬およびシグナル導入阻害薬に対する応答」Blood, 2000. Suppl. 1 abstract 420.
11. Scappini, B., et al., 「Ph陽性の骨髄性白血病由来細胞の増殖に対するSTI571含有薬剤の組合せのイン・ビトロ効果」 Blood, 2000. Suppl. 1 abstr. 425.
12. Kano, Y. , et al., 「普通に用いられる抗白血病薬と組み合わせたチロシンキナーゼ阻害薬STI571のイン・ビトロでの細胞毒性作用」
Blood, 2001.97 (7): p. 1999-2007.
13. Scappini, B., et al., 「フィラデルフィア陽性骨髄性白血病細胞の増殖に対するSTI571含有薬の組合せのイン・ビトロでの効果」 Cancer, 2001. 印刷中
14. Tiping, A., et al., 「STI571耐性細胞の薬剤応答: STI571と他の化学療法剤との相乗作用」 JNCI, 投稿中, 2001.
15. Cai, Z., et al., 「ヒトwt p53白血病細胞におけるホモハリングトニンに対するアポトーシス応答は反応性酸素種の発生とは独立し、Bax転移、ミトコンドリア性シトクロムc放出およびカスパーゼ活性化に関係する」 Leukemia, 2001.15 (4): p. 567-74.
16. Sattler, M., et al., 「BCR/ABLチロシンキナーゼは造血細胞における反応性酸素種の産生を誘導する」 J Biol Chem, 2000.275 (32): p. 24273-8.
17. Iacobini, M. , et al., 「ヒト多形核細胞におけるシタラビンによって誘導されるアポトーシスにおける酸素ラジカルの関与」 Biochem Pharmacol, 2001. 61 (8): p. 1033-40.
18. Hellstrand, K., et al., 「ヒスタミンおよびサイトカイン療法」 Acta Oncol, 1998. 37 (4): p. 347-53.
19. Chou, T. C. and P. Talalay, 「用量-効果関係の定量分析: 多剤または酵素阻害薬の併用効果」Adv Enzyme Regul, 1984.22 : p. 27-55.
Claims (21)
- 被験動物における慢性骨髄性白血病、関連の骨髄増殖性疾患またはPh陽性急性リンパ性白血病の治療方法であって、
(a) 慢性骨髄性白血病または関連の骨髄増殖性疾患に罹患しており、かつ、STI571による治療に耐性または不耐性を示す動物を選択または同定する工程、および
(b) 前記動物にホモハリングトニンを投与する工程
を含んでなる、方法。 - ホモハリングトニンが、STI571を含む一種類以上の他の抗白血病薬と併用される、請求項1に記載の方法。
- ホモハリングトニンが、STI571を含む一種類以上の他の抗白血病薬と同時に併用される、請求項1または2に記載の方法。
- ホモハリングトニンが、それ以前の治療から継続して用いられているSTI571を含む一種類以上の他の抗白血病薬と同時に併用される、請求項1または2に記載の方法。
- ホモハリングトニンが、一種類以上の他の抗白血病薬と逐次的に併用される、請求項1または2に記載の方法。
- ホモハリングトニンが、継続して用いられているSTI571を含む一種類以上の他の抗白血病薬と逐次的に併用される、請求項1、2または5のいずれか一項に記載の治療方法。
- ホモハリングトニンが、STI571に対する応答を喪失し、またはこれに応答できない患者において現在行っているSTI571治療に加えることによって逐次的に併用され、下記の工程(a)〜(d)、および場合により(e):
(a)慢性骨髄性白血病であって、場合によっては標準的なインターフェロンα療法に耐性の患者に、STI571(好ましくは1日当たり400〜800mgを永続的に)を、完全な細胞遺伝学的効果(好ましくはデ・ノボ患者について)または少なくとも完全な血液学的効果(好ましくは、総ての他の更なる進行期について)が得られるまで投与し、
(b)これらの部分的にSTI571耐性の患者において、完全な細胞遺伝学的または血液学的効果を有さない、またはこれを喪失した患者では、1日当たり300〜400mgに減少させるが、STI571治療を止めず、
(c)ホモハリングトニンを、0.25〜5mg/m2の用量で、好ましくは2.5mg/m2の用量で、好ましくは28日サイクル当たり2〜14日間、皮下および/または静脈内および/または経口投与し、
(d)ホモハリングトニン用量および/またはSTI571用量を、血球減少および/または副作用に従って調節し、
(e)場合によっては、ホモハリングトニンと相乗的に働くオーラルヌクレオシドを皮下または静脈内投与する
ことを含んでなり、前記オーラルヌクレオシドはホモハリングトニンと同時または逐次的に添加することができる、請求項1、2、5または6のいずれか一項に記載の治療方法。 - 工程(e)の前記オーラルヌクレオシドがシタラビンであり、シタラビンをホモハリングトニンと同時または逐次的に添加することができる、請求項7に記載の方法。
- STI571耐性の過剰増殖性骨髄性細胞の増殖を阻害する方法であって、
a) 細胞をSTI571と接触させる工程、および
b) 細胞をホモハリングトニンと接触させる工程
を含んでなり、STI571とホモハリングトニンが前記骨髄性細胞の増殖を阻害するのに有効な量で提供される、方法。 - 被験動物における慢性骨髄性白血病、関連の骨髄増殖性疾患またはPh陽性急性リンパ性白血病の治療方法であって、
a) 治療の第一コースにおいて、動物にSTI571を投与し、前記CMLまたは疾患がSTI571に耐性および/または不耐性を示し、
b) 治療の第二コースにおいて、動物にホモハリングトニンとSTI571の組合せを、骨髄性細胞の増殖を阻害するのに有効な量で投与する
ことを含んでなる、方法。 - 前記治療が、STI571に対する耐性および/または不耐性を克服することを可能とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、血液学的効果および/または細胞遺伝学的効果および/または生存を、弱い非血液学的毒性とともに誘導する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 治療の効果が、STI571とホモハリングトニンとの相乗作用によって高められる、請求項2に記載の方法。
- 他の抗白血病薬が、インターフェロンαおよび/または一種類以上のヌクレオシドおよび/またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬(FTI)である、請求項2〜6のいずれか一項に記載の治療方法。
- 他の抗白血病薬が、インターフェロンαまたはPEG-インターフェロンである、請求項6に記載の治療方法。
- 他の抗白血病薬がヌクレオシドである、請求項6に記載の治療方法。
- 他の抗白血病薬がファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬(FTI)である、請求項14に記載の治療方法。
- ヌクレオシドが、シタラビン(Ara−C)および/またはデシタビンおよび/またはトロキサシタビンである、請求項16に記載の治療方法。
- ヌクレオシドがシタラビン(Ara−C)である、請求項18に記載の治療方法。
- 他の薬剤が、インターフェロンαとシタラビンとの組合せである、請求項14に記載の治療方法。
- 動物がヒトである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の治療方法。
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