TW202302095A - 使用ｂｅｔ抑制劑治療骨髓纖維化 - Google Patents

使用ｂｅｔ抑制劑治療骨髓纖維化 Download PDF

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索戴迪 庫克
夏爾米拉 達斯
艾倫 霍普 菲法若夫
馬露恩達 卡拉 瓜瑞諾斯
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Abstract

本發明提供用於治療有需要之患者之癌症的方法、醫藥組合物及套組。該等方法包含向有需要之患者投與單獨或與一或多種JAK抑制劑組合的BET (溴域及末端外蛋白)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供用於治療癌症之藥劑。

Description

使用BET抑制劑治療骨髓纖維化
本發明係關於治療骨髓增生性腫瘤之方法。特定言之，本發明提供藉由單獨投與BET抑制劑或與一或多種詹納斯相關激酶(Janus associated kinase；JAK)抑制劑組合投與BET抑制劑來治療各種骨髓增生性腫瘤的方法。
骨髓增生性腫瘤(MPN)為一組緊密相關的罕見但潛在地危及生命的純系造血功能障礙，其由骨髓幹細胞之過度增殖引起。MPN表示一組慢性病況，包括真性紅血球增多症(PV)、自發性血小板增多症(ET)及原發性骨髓纖維化(PMF)。此等疾病中之主要分子病變為JAK2 V617F突變，其在超過90% PV及超過50% ET及PMF中出現。
骨髓纖維化(MF)係一種MPN，其特徵為成熟骨髓成分之擴增及進行性骨髓(BM)纖維化。患有MF之患者具有不良預後，確診至死亡之中位時間為2.3年，大部分患者由於轉變為急性白血病、BM衰竭、充血性心臟衰竭及其他疾病結果而死亡。
治療選擇方案有限且常常與顯著的發病率及死亡率相關。詹納斯相關激酶(JAK)/信號轉導子及轉錄活化子(STAT)路徑之組成性活化係MF之發病標誌，在約90% MF病例中，其係由JAK2、鈣網伴護蛋白(CALR)或骨髓增生性白血病病毒(MPL)基因之突變驅動。此引起對於細胞週期調控、細胞凋亡及蛋白酶體降解至關重要的基因之基因轉錄及表現的下游增加。然而，單獨的JAK抑製不足以達成長期緩解，且其提供的疾病改善作用較小(若有作用)。
非達替尼(Fedratinib)係一種口服激酶抑制劑，其針對野生型及突變活化之JAK2及FMS樣酪胺酸激酶3 (FLT3)具有活性。非達替尼係JAK2選擇性抑制劑，其對JAK2之抑製活性高於家族成員JAK1、JAK3及TYK2。JAK2之異常活化與MPN相關，包括MF及PV。在表現突變活化之JAK2V617F或FLT3ITD的細胞模型中，非達替尼減少STAT3及STAT5蛋白之磷酸化，抑製細胞增殖，且誘導凋亡細胞死亡。在JAK2V617F驅動之骨髓增生性疾病之小鼠模型中，非達替尼阻斷STAT3/5之磷酸化，且改善存活率、WBC計數、血容比、脾腫大及纖維化。
最近，BET蛋白作為一組表觀遺傳轉錄輔助調節因子出現。BET蛋白屬於染色質閱讀器家族(BRD2、BRD3、BRD4及BRDT)，其識別組蛋白及其他蛋白質中之乙醯化離胺酸。各蛋白質具有兩個高度保守的溴域。該等溴域之主要功能為將pTEF-b複合物之成員募集至啟動子以支援轉錄延伸，且其功能重要性因其在變得失調時與癌症之關聯而凸顯。BET蛋白之小分子抑制劑已證明在混合系白血病(MLL)融合蛋白驅動之白血病之臨床前模型中具有活性，且正在其他惡性腫瘤中進行研究。
抑製BET蛋白介導之細胞路徑及JAK-STAT路徑兩者可減少發炎並且逆轉或減少與骨髓纖維化相關之纖維化，且相較於單獨的任一藥劑可為疾病提供更有效的療法。
在第一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之血液惡性腫瘤的方法，該方法包含向該個體投與： 式(I)化合物：
Figure 02_image008
， 或其醫藥學上可接受之鹽；及 式(II)化合物：
Figure 02_image010
， 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物同時投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物依序投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之投與提供協同效應。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物各自經口投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約0.1 mg至約10 mg之劑量投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約0.25 mg至約4.5 mg之劑量投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1.0 mg、1.25 mg、1.5 mg或2.0 mg之劑量投與。
在一些態樣中，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以約50 mg至約500 mg之量投與。
在一些態樣中，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以約400 mg之量投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每日投與一次。
在一些態樣中，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每日投與一次。
在一些態樣中，投與式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物。
在一些態樣中，投與式(II)化合物之二鹽酸鹽單水合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之血液惡性腫瘤的方法，該方法包含向該個體投與： 式(I)化合物：
Figure 02_image012
， 或其醫藥學上可接受之鹽；及 式(III)化合物：
Figure 02_image014
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽依序投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與提供協同效應。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽各自經口投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約0.1 mg至約10 mg之劑量投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約0.25 mg至約4.5 mg之劑量投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以1.25 mg、2.0 mg、3.0 mg、4.0 mg或4.5 mg之劑量投與。
在一些態樣中，式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約5 mg至約50 mg之量投與。
在一些態樣中，式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約15 mg之量投與。
在一些態樣中，該劑量的式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一天投與兩次。
在一些態樣中，該劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一天投與兩次。
在一些態樣中，該劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一天投與兩次。
在一些態樣中，投與式(III)化合物之磷酸鹽。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之血液惡性腫瘤的方法，該方法包含向該個體投與式(I)化合物：
Figure 02_image016
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約0.1 mg至約10 mg之劑量，較佳以約0.25 mg至約4.5 mg之劑量，更佳以0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1.0 mg、1.25 mg、1.5 mg或2.0 mg之劑量投與。
在一些態樣中，血液惡性腫瘤為骨髓增生性腫瘤。
在一些態樣中，骨髓增生性腫瘤為骨髓纖維化。
在一些態樣中，骨髓纖維化為復發性/難治性骨髓纖維化。
在一些態樣中，個體未接受過治療。
在一些態樣中，個體先前已用魯索利替尼(ruxolitinib)治療。
在一些態樣中，骨髓纖維化為原發性骨髓纖維化。
在一些態樣中，原發性骨髓纖維化係選自中危原發性骨髓纖維化及高危原發性骨髓纖維化。
在一些態樣中，骨髓纖維化為繼發性骨髓纖維化。
在一些態樣中，骨髓纖維化為自發性血小板增多症後骨髓纖維化。
在一些態樣中，骨髓纖維化為真性紅血球增多症後骨髓纖維化。
在一些態樣中，骨髓增生性腫瘤為真性紅血球增多症。
在一些態樣中，骨髓增生性腫瘤為自發性血小板增多症。
在一些態樣中，血液惡性腫瘤為急性骨髓性白血病(AML)。
在一些態樣中，本發明提供一種組合物，其包含式(I)化合物：
Figure 02_image018
， 或其醫藥學上可接受之鹽；及 式(II)化合物：
Figure 02_image020
， 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，本發明提供一種組合物，其包含式(I)化合物：
Figure 02_image022
， 或其醫藥學上可接受之鹽；及
Figure 02_image024
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，組合物用於製造用以治療血液惡性腫瘤之藥劑。
在一些態樣中，組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
在一些態樣中，組合物用於治療血液惡性腫瘤。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年2月25日申請之歐洲申請案第21382163.0號、2021年8月13日申請之美國臨時申請案第63/232,866號及2022年1月6日申請之美國臨時申請案第63/297,098號之優先權益，該等申請案各自以全文引用之方式併入本文中。
提供了單獨使用以及與詹納斯相關激酶(JAK)抑制劑組合使用溴域及末端外模體(Bromodomain and Extra-Terminal motif；BET)蛋白抑制劑來治療個體之疾病的方法及組合物，其中該JAK抑制劑選自非達替尼及魯索利替尼。本發明之組合可用於抑製BET蛋白及/或JAK蛋白，且可用於治療對BET蛋白及/或JAK蛋白之抑製起反應的疾病、病症或病況，例如癌症，特定言之血液惡性腫瘤。
有利地，BET抑制劑與JAK抑制劑之組合提供協同效應。
在一些態樣中，BET抑制劑及JAK抑制劑以足以產生治療作用之治療有效量投與。投與組合療法之治療作用包括(但不限於)：延遲、減少或預防血液惡性腫瘤之再生長，脾臟體積反應，血紅蛋白增加，及輸血不依賴性。 定義
為使本說明書可更易於理解，首先定義某些術語。額外定義在整個實施方式中闡述。
應注意，術語「一(a/an)」實體係指一或多個彼實體；例如，「一核苷酸序列」應理解為表示一或多個核苷酸序列。因此，術語「一(a/an)」、「一或多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。
如本文所使用，除非另外特別指示，否則詞語「或(or)」係以「及/或」之包括性意義而非以「或(either/or)」之排他性意義使用。
此外，本文所使用之「及/或」應視為兩個指定特徵或組分中之每一者與另一者一起或不與另一者一起之特定揭示。因此，如本文中諸如「A及/或B」之片語中所使用的術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。類似地，諸如「A、B及/或C」之片語中所使用的術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
如本文所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指當投與(依序或同時投與)時引發所需生物或醫學反應，例如破壞目標癌細胞、減緩或抑製患者之癌症進展或以其他方式減輕疾病症狀嚴重程度的化合物或一或多種化合物之組合的量。治療有效量可視預期應用(活體外或活體內)、或待治療之患者及疾病病況(例如患者之體重及年齡、疾病病況之嚴重程度)、投藥方式及其類似因素而變化，其可容易由一般熟習此項技術者確定。該術語亦適用於在目標細胞中誘導特定反應，例如減少細胞增殖及/或細胞遷移的劑量。舉例而言，在一些態樣中，如本文所使用之「治療有效量」係指當分開或組合投與時具有有益效應的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量及JAK抑制劑的量。在一些態樣中，組合效應係相加的。在一些態樣中，組合效應係協同的。此外，熟習此項技術者將認識到，在組合療法的情況下，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量及/或JAK抑制劑的量可以「亞治療量(sub-therapeutic amount)」使用，亦即低於各化合物單獨使用時之治療有效量。
術語「約(about)」係指大致(approximately)、大約(in the region of)、大概(roughly)或約(around)。術語「約」在與數值或數值範圍結合使用時，其意謂所提及之數值或數值範圍係在實驗變化性之內(或在實驗統計誤差之內)的近似值，且因此該數值或數值範圍可例如在所陳述數值或數值範圍之1%與15%之間變化。一般而言，術語「約」在本文中用以將數值修改成比所陳述值高及低±10%之偏差。
如本文所使用，「患者」一般意謂已診斷患有疾病、病症或病況(諸如惡性腫瘤)，表現出疾病、病症或病況(諸如惡性腫瘤)之症狀，或在其他方面被認為罹患疾病、病症或病況(諸如惡性腫瘤)的哺乳動物(例如人類)。在一些態樣中，患者為成年患者(例如成年人類)。
術語「惡性腫瘤」係指血液惡性腫瘤及癌症。血液惡性腫瘤為血液/造血系統之細胞之癌症。一般而言，癌症為非血液/非造血系統之癌症，包括實體癌症。
術語「組合投與(combination administration)」、「組合地投與(administered in combination)」及「投與組合(administering a combination)」係指向患者投與超過一種醫藥活性成分(包括但不限於如本文所揭示之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及詹納斯相關激酶抑制劑)。組合投與可係指同時投與或可係指依序投與如本文所揭示之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及詹納斯相關激酶抑制劑。
術語「同時(simultaneous)」及「同時地(simultaneously)」係指同時或在相隔不超過2小時之兩個不同時間點向患者投與如本文所揭示之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及詹納斯相關激酶抑制劑。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及詹納斯相關激酶抑制劑之同時投與可以單一劑型或以分開劑型之形式。
術語「依序(sequential)」及「依序地(sequentially)」係指在兩個不同時間點向患者投與如本文所揭示之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及詹納斯相關激酶抑制劑，該等時間點相隔超過2小時，例如約3小時、約4小時、約5小時、約8小時、約12小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或甚至更長時間。
術語「間歇期」係指在間歇療程中向患者投與一或多種特定醫藥活性成分之後的時段。間歇期係指其中至少一天不投與特定醫藥活性成分的休息期。
術語「協同效應」係指兩種或更多種藥劑之組合產生的效應比各個別藥劑之效應總和更大的情形。該術語不僅涵蓋待治療之病症的症狀減少，且亦涵蓋經改良之副作用特徵、經改良之耐受性、經改良之患者順應性、經改良之功效或任何其他經改良之臨床結果。
BET抑制劑與JAK抑制劑之間的協同相互作用之判定可基於獲自本文所描述之分析的結果。舉例而言，可使用Bliss獨立模型來評估組合效應。Bliss分數量化單一藥劑之增強程度，且Bliss分數＞0表明大於簡單相加性。在一些態樣中，大於10之Bliss分數指示強協同效應。在其他態樣中，6或更大之分數指示協同效應。在一些態樣中，Bliss分數為約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20或約25。
如本文所使用，除非另外規定，否則說明性術語「包括(include)」、「諸如」、「例如」及其類似術語(及其變化形式，例如「包括(includes)」及「包括(including)」、「實例」)意欲為非限制性的。亦即，除非另外明確陳述，否則此類術語意欲暗示「但不限於」，例如「包括」意謂包括但不限於。
除非另外陳述，否則本文中所描繪之結構意謂包括不同之處僅在於存在一或多個同位素增濃原子之化學實體。舉例而言，具有本發明結構但其中氫原子經氘或氚置換或碳原子經 13C增濃或 14C增濃碳置換之化學實體在本發明之範疇內。
除非標示出立體化學構形，否則本文所描繪之結構意謂包括結構之所有立體化學形式，亦即關於各不對稱中心之 R及 S構形。因此，除非另外指明，否則本發明化學實體之單一立體化學異構體以及對映異構、外消旋及非對映異構混合物均在本發明之範疇內。當標示出化合物之立體化學構形時，化合物之非對映異構或對映異構過量為至少99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%。
如本文所使用，關於變數之數值範圍之引述意欲表示可以等於該範圍內任何值之變數來實踐本發明。因此,對於本質上離散之變數，變數可等於數值範圍內之任何整數值，包括範圍之端點。類似地，對於本質上連續之變數，變數可等於數值範圍內之任何實值，包括範圍之端點。舉例而言，且非限制性地，描述為具有在0與2之間的值之變數可採用值0、1或2 (若變數本質上離散)，且可採用值0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他＞ 0且＜ 2之實值(若變數本質上連續)。
所有本文中所引用之參考文獻皆以全文引用的方式併入本文中。 BET抑制劑
本發明提供用於患有惡性腫瘤(包括血液惡性腫瘤)之患者的組合療法。組合療法尤其包括向有需要之個體投與治療有效量的至少一種BET抑制劑。 溴域及末端外域蛋白(BET)抑制劑
在一些態樣中，BET抑制劑為式(I)化合物(亦稱為化合物(I))：
Figure 02_image026
， 或其醫藥學上可接受之鹽。式(I)化合物可如美國專利第9,458,156號中所描述來製備，該專利以全文引用之方式併入。在一些態樣中，BET抑制劑為CPI-0610。 詹納斯相關激酶(JAK)抑制劑
在一些態樣中，本發明提供一種組合療法，其尤其包括向有需要之個體投與治療有效量的至少一種詹納斯相關激酶(JAK)抑制劑(例如魯索利替尼、非達替尼、托法替尼(tofacitinib)、奧卡替尼(oclacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、皮非替尼(peficitinib)或優帕替尼(upadacitinib))。
在一些態樣中，JAK抑制劑為JAK1/2抑制劑。在一些態樣中，JAK1/2抑制劑為魯索利替尼，其具有下文所示之化學結構：
Figure 02_image028
； 且描述於美國專利第7,598,257號、第8,415,362號、第8,722,693號、第8,822,481號、第8,829,013號、第9,079,912號、第9,814,722號及第10,016,429號中。磷酸魯索利替尼為具有化學名稱(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽之激酶抑制劑。
在一些態樣中，JAK抑制劑為JAK2特異性抑制劑。在一些態樣中，JAK2抑制劑為非達替尼，其具有下文所示之化學結構：
Figure 02_image030
且先前已描述於例如美國專利第7,528,143號、第7,825,246號、第8,138,199號及第10,391,094號以及PCT申請公開案第WO 2020/167845號及第WO 2020/068755號中，其各自在此以全文引用之方式併入。 治療癌症之方法
在一些態樣中，本發明係關於一種治療患者之惡性腫瘤的方法，其係藉由向需要該治療之患者單獨投與BET抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或投與BET抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)組合之組合。
在一些態樣中，本發明係關於BET抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)之組合的用途，其係用於治療患者之惡性腫瘤。
在一些態樣中，本發明係關於一種包含用於治療患者之惡性腫瘤之BET抑制劑的組合物，其中該患者亦用JAK抑制劑治療。在一些態樣中，本發明係關於一種包含用於治療患者之癌症之BET抑制劑的組合物，其中該BET抑制劑與JAK抑制劑組合。在一些態樣中，BET抑制劑可與JAK抑制劑同時或依序投與。
在一些態樣中，本發明係關於治療惡性腫瘤之方法，其包含向需要此類治療之患者投與呈共調配物或分開調配物形式的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中調配物之投與係同時、依序或交替的。
在一些態樣中，本發明係關於治療癌症之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的單獨BET抑制劑或BET抑制劑與JAK抑制劑組合之組合。在一些態樣中，本發明之組合的毒性比單獨BET抑制劑更低。在一些態樣中，本發明之組合的毒性比單獨JAK抑制劑更低。
在一些態樣中，本發明係關於一種治療癌症之方法，其係藉由向患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合的用途，其係用於治療癌症。
在一些態樣中，JAK抑制劑與硫胺素共同投與。
在一些態樣中，本發明係關於一種治療病症之方法，其中該病症為血液惡性腫瘤。在一些態樣中，血液惡性腫瘤為急性骨髓性白血病(AML)。在一些態樣中，血液惡性腫瘤為骨髓增生性腫瘤。在一些態樣中，骨髓增生性腫瘤為骨髓纖維化。在一些態樣中，骨髓纖維化為原發性骨髓纖維化。在一些態樣中，原發性骨髓纖維化係選自中危原發性骨髓纖維化及高危原發性骨髓纖維化。在一些態樣中，骨髓纖維化為繼發性骨髓纖維化。在一些態樣中，骨髓纖維化為自發性血小板增多症後骨髓纖維化。在一些態樣中，骨髓纖維化為真性紅血球增多症後骨髓纖維化。
在一些態樣中，骨髓增生性腫瘤為真性紅血球增多症。在一些態樣中，骨髓增生性腫瘤為對羥基脲反應不充分或對羥基脲不耐受的成人之真性紅血球增多症。在一些態樣中，骨髓增生性腫瘤為成人之中危或高危骨髓纖維化，包括原發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症後骨髓纖維化及自發性血小板增多症後骨髓纖維化。在一些態樣中，骨髓增生性腫瘤為成年患者之中危-2或高危原發性或繼發性(真性紅血球增多症後或自發性血小板增多症後)骨髓纖維化(MF)。在一些態樣中，骨髓增生性腫瘤為自發性血小板增多症。
血液惡性腫瘤之其他非限制性實例包括慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速CML及CML急變期(CML-BP)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma；HL)，包括經典霍奇金淋巴瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤及伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)；多發性骨髓瘤(MM)；澱粉樣變性；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓發育不良症候群(MDS)，包括難治性貧血(RA)、難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多(RARS)、難治性貧血伴母細胞增多(RAEB)及RAEB轉變型(RAEB-T)；及骨髓增生性症候群。在一些態樣中，癌症為慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤，包括濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及伯基特淋巴瘤。
在一些態樣中，血液惡性腫瘤為復發性的。在一些態樣中，血液復發性惡性腫瘤為在其中並未檢測到血液惡性腫瘤的一段時間之後復發的惡性腫瘤。
在一些態樣中，血液惡性腫瘤為難治性的。在一些態樣中，難治性血液惡性腫瘤對治療不起反應；其亦被稱為耐藥性血液惡性腫瘤。在一些態樣中，惡性腫瘤對魯索利替尼具有耐藥性。
在一些態樣中，惡性腫瘤為血液惡性腫瘤，且先前尚未經過治療。
在一些態樣中，患者患有至少一種先前治療方案已失敗的晚期血液惡性腫瘤。 藥劑
在一些態樣中，本發明係關於一種用於治療需要此類治療之患者之癌症的藥劑。在一些態樣中，該藥劑包含BET抑制劑。在一些態樣中，該藥劑包含BET抑制劑及JAK抑制劑，且呈單一劑型或呈分開劑型。
在一些態樣中，如本文所描述之藥劑可包括BET抑制劑、JAK抑制劑及視情況存在之一或多種額外治療劑之組合。
在一些態樣中，本發明係關於BET抑制劑在製造用於治療癌症之藥劑中的用途，其中BET抑制劑單獨或與JAK抑制劑組合投與。在其中BET抑制劑與JAK抑制劑組合投與之一些態樣中，藥劑呈單一劑型或呈分開劑型。
在一些態樣中，本發明係關於BET抑制劑用於製造治療患者之癌症之藥劑的用途，其中該患者亦用JAK抑制劑治療。在一些態樣中，BET抑制劑可與JAK抑制劑同時或依序投與。在一些態樣中，本發明係關於BET抑制劑用於製造治療患者之癌症之藥劑的用途，其中該BET抑制劑與JAK抑制劑組合。在一些態樣中，BET抑制劑與JAK抑制劑在同一組合物中。在一些態樣中，BET抑制劑與JAK抑制劑在分開的組合物中。在一些態樣中，BET抑制劑與JAK抑制劑在同一組合物中。在一些態樣中，BET抑制劑與JAK抑制劑在分開的組合物中。
在一些態樣中，本發明係關於式(I)化合物(命名為式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽與JAK抑制劑之組合在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。在一些態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與JAK抑制劑之組合在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療癌症之藥劑中的用途，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽單獨或與JAK抑制劑一起投與。
在另一態樣中，本發明係關於適用作與JAK抑制劑組合之藥劑的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物及JAK抑制劑可同時或依序投與。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及JAK抑制劑在製造用於治療個體之癌症之藥劑中的用途。在一些態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及JAK抑制劑在製造用於治療個體之癌症之藥劑中的用途，其中式(I)化合物經調配成可向個體同時或依序投與。在一些態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及JAK抑制劑在製造用於治療個體之癌症之藥劑中的用途，其中式(I)化合物及JAK抑制劑經調配成可向個體同時或依序投與。
在一些態樣中，JAK抑制劑為非達替尼或魯索利替尼。 醫藥組合組合物
本發明之組合可以不存在任何其他組分之化學原料形式向哺乳動物投與，或本發明之組合亦可作為含有化合物以及適合的醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物之部分向哺乳動物投與(參見例如Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 第20版(2003)；Ansel等人, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版, Lippencott Williams and Wilkins (2004)；Kibbe等人, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第3版, Pharmaceutical Press (2000))。此類載劑可選自醫藥學上可接受之賦形劑及助劑。術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之媒劑」涵蓋標準醫藥載劑、溶劑、界面活性劑或媒劑中之任一者。標準醫藥載劑及其調配物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第19版1995中。
本發明之醫藥組合組合物可使用液體 (諸如油、水、醇及此等之組合)製備為液體懸浮液或溶液。
用於活體內投與之醫藥組合組合物可為無菌的。此容易藉由經由例如無菌過濾膜過濾來實現。
本發明範疇內之醫藥組合組合物包括其中本發明之BET抑制劑及JAK抑制劑與一或多種醫藥學上可接受之載劑組合的所有組合物。在一個態樣中，本發明之BET抑制劑及JAK抑制劑以有效達成其預期治療目的之量存在於組合物中。
本發明之醫藥組合組合物可向可經歷本發明組合之有益作用的任何患者投與。此類患者當中最先為哺乳動物，例如人類及伴侶動物，但本發明並不意欲如此受限。在一個態樣中，患者為人類。在一個態樣中，人類為成人。在另一態樣中，本發明之醫藥組合組合物可向患有JAK抑制劑耐藥性或難治性癌症之患者投與。在另一態樣中，本發明之醫藥組合組合物可向患有JAK抑制劑耐藥性或難治性癌症之患者投與。
在另一態樣中，本發明提供套組，其包含以有助於其實踐本發明方法之使用的方式封裝的本發明組合。在一個態樣中，套組包括封裝於容器(諸如密封燒瓶或器皿)中的本發明之BET抑制劑及JAK抑制劑，其中該容器貼附有或該套組中包括有描述該等化合物實踐本發明方法之使用的標籤。在一個態樣中，組合組合物以單位劑型封裝。套組可進一步包括適合於根據預期投藥途徑投與組合組合物JAK之裝置。在一些態樣中，本發明提供一種套組，其包含本發明之BET抑制劑及JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及用於向患有癌症之患者投與該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽的說明書。
在一些態樣中，本發明提供一種醫藥組合組合物，其包含本發明之BET抑制劑及JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
在一些態樣中，本發明提供一種醫藥組合組合物，其包含本發明之BET抑制劑及JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑，其中該組合結合至由BET基因及/或JAK基因編碼之蛋白質。
在一些態樣中，本發明提供一種醫藥組合組合物，其包含本發明之BET抑制劑及JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑，其中該醫藥組合物係用於治療癌症。
在一些態樣中，本發明提供一種醫藥組合組合物，其包含本發明之BET抑制劑及JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑，其中該醫藥組合物係用於製造用以治療癌症之藥劑。 組合之投與
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與JAK抑制劑組合，以單一劑型或以分開劑型之形式投與。在一些態樣中，當以分開劑型之形式投與時，JAK抑制劑可在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、與其同時或在其之後投與。在一些態樣中，當以分開劑型之形式投與時，可在JAK抑制劑之前投與一或多次劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，JAK抑制劑在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前投與。如本文所使用，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、JAK抑制劑之「組合」投與不僅係指該等藥劑之同時或依序投與，且亦係指該等藥劑在單一治療週期期間之投與，如熟習此項技術者所理解。當式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與JAK抑制劑組合投與時，投與該組合之治療有效量。
BET抑制劑可藉由熟習此項技術者已知之任何方法投與。舉例而言，在一些態樣中，BET抑制劑可以含有BET抑制劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物(諸如本文所描述之彼等)形式投與。在一些態樣中，醫藥組合物適合於經口投與。在一些態樣中，醫藥組合物為適合於經口投與之錠劑。
在一些態樣中，包含BET抑制劑之醫藥組合物經調配為適合於經口投與之膠囊。在一些態樣中，膠囊為硬明膠膠囊。在一些態樣中，醫藥組合物包含聚乙二醇。在一些態樣中，醫藥組合物包含PEG 1450。在一些態樣中，PEG 1450中之BET抑制劑之濃度在約1 mg/mL與約10 mg/mL之間。在一些態樣中，PEG 1450中之BET抑制劑之濃度在約1 mg/mL與約6 mg/mL之間。在一些態樣中，PEG 1450中之BET抑制劑之濃度為約1.25 mg/mL。在一些態樣中，PEG 1450中之BET抑制劑之濃度為約6 mg/mL。
在一些其他態樣中，醫藥組合物為適合於經口投與之液體劑型。在一些態樣中，醫藥組合物適合於非經腸投與。在一些態樣中，醫藥組合物適合於靜脈內投與。在一些態樣中，醫藥組合物適合於靜脈內輸注。在一些態樣中，醫藥組合物適合於注射。在一些態樣中，醫藥組合物適合於靜脈內注射。在一些態樣中，醫藥組合物適合於皮下注射。在一些態樣中，此等組合物視情況進一步包含一或多種額外治療劑。
JAK抑制劑可藉由熟習此項技術者已知之任何方法投與。在一些態樣中，JAK抑制劑經靜脈內(i.v.)投與。在一些態樣中，JAK抑制劑經皮下(s.c.)投與。在一些態樣中，JAK抑制劑經口投與。舉例而言，JAK抑制劑可以第二組合物，在一些態樣中以含有JAK抑制劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物(諸如本文所描述之彼等)形式投與。在一些態樣中，醫藥組合物適合於經口投與。在一些態樣中，醫藥組合物為適合於經口投與之錠劑或膠囊。在一些其他態樣中，醫藥組合物為適合於經口投與之液體劑型。在一些態樣中，此等組合物視情況進一步包含一或多種額外治療劑。
在一些態樣中，JAK抑制劑可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些態樣中，JAK抑制劑經口、經靜脈內或經皮下投與。在一些態樣中，JAK抑制劑經口投與。在一些態樣中，JAK抑制劑經靜脈內投與。在一些態樣中，靜脈內投與可為靜脈內輸注或靜脈內注射。在一些態樣中，JAK抑制劑藉由靜脈內輸注投與。在一些態樣中，JAK抑制劑藉由靜脈內注射投與。在一些態樣中，JAK抑制劑藉由皮下注射投與。在一些態樣中，JAK抑制劑藉由靜脈內輸注投與，且隨後藉由皮下注射投與。此等投藥方法可經設計為短效、快速釋放或長效的。此外，JAK抑制劑可以局部而非全身性方式投與，諸如在腫瘤部位投與(例如藉由注射)。
在一些態樣中，本文所揭示之組合中之各治療劑(例如式(I)化合物及JAK抑制劑)可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，組合之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而組合之其他一或多種治療劑可經口投與。或者，例如，所有治療劑可經口投與或所有治療劑可藉由靜脈內注射投與。治療劑亦可交替投與。
在一些態樣中，JAK抑制劑亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入投與。JAK抑制劑可根據此項技術中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合之防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為生理鹽水溶液。
本發明方法之量或合適劑量視多種因素而定，包括待治療病況之嚴重程度性質、特定抑制劑、投藥途徑以及個別患者之年齡、體重、一般健康狀況及反應。在一些態樣中，適合之劑量水準為達成如藉由腫瘤消退或藉由疾病進展、無進展存活期或總存活期之其他標準量測值所量測之治療反應的劑量水準。在一些態樣中，適合之劑量水準為達成此治療反應且亦使得與投與治療劑相關之任何副作用減至最小的劑量水準。適合之劑量水準可為延長治療反應及/或延長壽命之劑量水準。
應理解，適合劑量之BET抑制劑、JAK抑制劑及視情況存在之一或多種額外治療劑可在白天或夜晚之任何時間服用。在一些態樣中，適合劑量之各藥劑在早晨服用。在一些其他態樣中，適合劑量之各藥劑在晚上服用。在一些態樣中，適合劑量之各藥劑在早晨及晚上服用。應理解，適合劑量之各藥劑可在飯後或飯前服用。在一些態樣中，適合劑量之藥劑在飯後服用。在一些態樣中，適合劑量之藥劑空腹服用。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽按每日時程投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每天投與兩次。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每天投與三次。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一天投與四次。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一天投與五次。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每隔一天投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每三天投與一次。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽按每週兩次之時程投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽按一週三次之時程投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽按每週時程投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽按每兩週一次之時程投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在7天週期內每隔一天投與至少3次。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在7天週期之第1天及第4天投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在7天週期中連續每日投與，接著為間歇期。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽連續投與2天接著為5個連續日之間歇期，持續至少一個7天週期。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽連續投與3天接著為4個連續日之間歇期，持續至少一個7天週期。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽連續投與4天接著為3個連續日之間歇期，持續至少一個7天週期。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽連續投與5天接著為2個連續日之間歇期，持續至少一個7天週期。在一些態樣中，一或多個7天治療週期之間將存在休息期。在一些態樣中，一或多個7天治療週期之間將存在7天休息。
本說明書涵蓋投與BET抑制劑持續一或多個治療週期，例如1、2、3、4、5、6或更多個治療週期。在一些態樣中，治療週期為約7天至約56天或更長時間。在一些態樣中，治療週期為7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天或56天。在一些態樣中，治療週期為21天或28天。在一些態樣中，在一或多個治療週期內或之間將存在休息期。舉例而言，在一些態樣中，在治療週期結束時將存在休息期。在一些態樣中，第二個治療週期與第三個治療週期之間將存在休息期，但第一個治療週期與第二個治療週期之間沒有休息期。在另一態樣中，第一個治療週期與第二個治療週期之間可能存在休息期，但第二個治療週期與第三個治療週期之間沒有休息期。給藥時程包括例如在治療時程期間投與BET抑制劑一次，例如在21天週期之第1天投與；在治療週期期間投與兩次，例如在21天週期之第1及15天或在28天週期之第1及15天投與；在治療週期期間投與三次，例如在21天週期之第1、8及15天或在28天週期之第1、8及15天投與；以及在治療週期期間投與四次，例如在21天週期之第1、4、8及11天或在28天週期之第1、4、8及11天投與。本發明涵蓋其他給藥時程。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內投與至少兩次。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內投與至少四次。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第1天投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第4天投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第8天投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第11天投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第1、4、8及11天投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與持續1年或更短時間之持續時間。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與持續1年或更長時間之持續時間。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與持續24個月或更短時間之持續時間。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與持續24個月或更長時間之持續時間。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一週投與一次。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一週投與一次，持續兩週。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內一週投與一次，持續兩週。
在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.1 mg至約20 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.1 mg至約15 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.1 mg至約10 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.1 mg至約8 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.1 mg至約5 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.2 mg至約5 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.25 mg至約5 mg。
在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.1 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.2 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.25 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.3 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.4 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.5 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.6 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.7 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.8 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.9 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1.1 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1.2 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1.3 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1.4 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1.5 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1.6 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1.7 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1.8 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1.9 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.1 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.2 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.3 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.4 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.5 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.6 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.7 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.8 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.9 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約3 mg。
在一些態樣中，該方法包含以約0.25 mg至約6 mg、或約3.1 mg、約3.2 mg、約3.3 mg、約3.4 mg、約3.5 mg、約3.6 mg、約3.7 mg、約3.8 mg、約3.9 mg、約4.0 mg、約4.1 mg、約4.2 mg、約4.3 mg、約4.4 mg、約4.5 mg、約4.6 mg、約4.7 mg、約4.8 mg、約4.9 mg、約5.0 mg、約5.1 mg、約5.2 mg、約5.3 mg、約5.4 mg、約5.5 mg、約5.6 mg、約5.7 mg、約5.8 mg、約5.9 mg或6 mg之每日劑量向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
所有給藥量均係指所投與的式(I)化合物的量，且不包括任何醫藥學上可接受之鹽的重量。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約0.25 mg至約4.5 mg之劑量投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以28天為週期，連續投與5天接著為2天休息期。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以21天為週期，連續投與14天接著為7天休息期。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以21天為週期，連續投與7天接著為14天休息期。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以靜脈內(IV)輸注之形式投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以60 ±10分鐘IV輸注之形式投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以300分鐘或更少時間IV輸注之形式投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以60分鐘至300分鐘IV輸注之形式投與。
在一些態樣中，JAK抑制劑按每日時程投與。在一些態樣中，JAK抑制劑每隔一天投與。在一些態樣中，JAK抑制劑每三天投與一次。在一些態樣中，JAK抑制劑按每週兩次之時程投與。在一些態樣中，JAK抑制劑按一週三次之時程投與。在一些態樣中，JAK抑制劑按每週時程投與。在一些態樣中，JAK抑制劑按每兩週一次之時程投與。在一些態樣中，JAK抑制劑按每三週一次之時程投與。在一些態樣中，JAK抑制劑按每四週一次之時程投與。在一些態樣中，JAK抑制劑按每八週一次之時程投與。在一些態樣中，JAK抑制劑按每十二週一次之時程投與。
在一些態樣中，JAK抑制劑在7天週期內每隔一天投與至少3次。在一些態樣中，JAK抑制劑在治療週期之第1天投與。在一些態樣中，JAK抑制劑在7天週期之第1天及第4天投與。在一些態樣中，JAK抑制劑在7天週期中連續每日投與，接著為間歇期。在一些態樣中，JAK抑制劑連續投與2天接著為5個連續日之間歇期，持續至少一個7天週期。在一些態樣中，JAK抑制劑連續投與3天接著為4個連續日之間歇期，持續至少一個7天週期。在一些態樣中，JAK抑制劑連續投與4天接著為3個連續日之間歇期，持續至少一個7天週期。在一些態樣中，JAK抑制劑連續投與5天接著為2個連續日之間歇期，持續至少一個7天週期。
本說明書涵蓋投與JAK抑制劑持續一或多個治療週期，例如1、2、3、4、5、6或更多個治療週期。在一些態樣中，治療週期為約7天至約84天或更長時間。在一些態樣中，治療週期為7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天或84天。在一些態樣中，治療週期為21天或28天。在一些態樣中，在一或多個治療週期內或之間將存在休息期。舉例而言，在一些態樣中，在治療週期結束時將存在休息期。在一些態樣中，第二個治療週期與第三個治療週期之間將存在休息期，但第一個治療週期與第二個治療週期之間沒有休息期。在另一態樣中，第一個治療週期與第二個治療週期之間可能存在休息期，但第二個治療週期與第三個治療週期之間沒有休息期。給藥時程包括例如在治療時程期間投與JAK抑制劑一次，例如在21天週期之第1天投與；在治療週期期間投與兩次，例如在21天週期之第1及15天或在28天週期之第1及15天投與；在治療週期期間投與三次，例如在21天週期之第1、8及15天或在28天週期之第1、8及15天投與；以及在治療週期期間投與四次，例如在21天週期之第1、4、8及11天或在28天週期之第1、4、8及11天投與。本發明涵蓋其他給藥時程。
在一些態樣中，JAK抑制劑在21天週期內投與。在一些態樣中，JAK抑制劑在21天週期之第1天投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與JAK抑制劑在同一天投與。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與JAK抑制劑在同一天投與時在其之前投與。在一些態樣中，JAK抑制劑與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在同一天投與時在其之前投與。
在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的給藥在21天週期內延遲1至3天。在一些態樣中，JAK抑制劑的給藥在21天週期內延遲1至3天。在一些態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及JAK抑制劑兩者的給藥在21天週期內延遲1至3天。
在一些態樣中，JAK抑制劑藉由皮下注射投與。在一些態樣中，JAK抑制劑藉由靜脈內輸注投與，接著進行一或多次後續皮下注射。在一些態樣中，靜脈內輸注及一或多次後續皮下注射係根據本文所揭示之給藥時程及方法進行投與。
在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約200 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約190 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約180 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約170 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約160 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約150 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約140 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約130 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約120 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約110 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約100 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約90 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約80 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約70 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約60 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約50 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約40 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約5 mg至約30 mg。
在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約50 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約55 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約60 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約70 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約80 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約90 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約100 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約120 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約130 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約140 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約150 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約160 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約170 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約180 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約190 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約200 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約210 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約220 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約230 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約240 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約250 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約260 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約270 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約280 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約290 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約300 mg至約500 mg。
在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約50 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約55 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約60 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約70 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約80 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約90 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約100 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約120 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約130 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約140 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約150 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約160 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約170 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約180 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約190 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約200 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約210 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約220 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約230 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約240 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約250 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約260 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約270 mg至約500 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約280 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約290 mg至約400 mg。在一些態樣中，在各給藥日投與的JAK抑制劑的量為約300 mg至約400 mg。
在一些態樣中，JAK抑制劑為非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，JAK抑制劑為魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，JAK抑制劑為托法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，JAK抑制劑為奧卡替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，JAK抑制劑為巴瑞替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，JAK抑制劑為皮非替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，JAK抑制劑為優帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽或魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物以約0.25 mg至約6 mg、或約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1.0 mg、約1.1 mg、約1.2 mg、約1.3 mg、約1.4 mg、約1.5 mg、約1.6 mg、約1.7 mg、約1.8 mg、約1.9 mg、約2.0 mg、約2.1 mg、約2.2 mg、約2.3 mg、約2.4 mg、約2.5 mg、約2.6 mg、約2.7 mg、約2.8 mg、約2.9 mg、約3.0 mg、約3.1 mg、約3.2 mg、約3.3 mg、約3.4 mg、約3.5 mg、約3.6 mg、約3.7 mg、約3.8 mg、約3.9 mg、約4.0 mg、約4.1 mg、約4.2 mg、約4.3 mg、約4.4 mg、約4.5 mg、約4.6 mg、約4.7 mg、約4.8 mg、約4.9 mg、約5.0 mg、約5.1 mg、約5.2 mg、約5.3 mg、約5.4 mg、約5.5 mg、約5.6 mg、約5.7 mg、約5.8 mg、約5.9 mg或6 mg之每日劑量投與。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中非達替尼以約25 mg至約600 mg、或約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg、約410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg或約600 mg之每日劑量投與。
在一些態樣中，非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽以50 mg、100 mg、200 mg、300或400 mg之每日劑量與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中魯索利替尼以約5 mg至約100 mg、或約6 mg、約8 mg、約10 mg、約12 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約18 mg、約20 mg、約22 mg、約24 mg、約26 mg、約28 mg、約30 mg、約32 mg、約34 mg、約36 mg、約38 mg、約40 mg、約42 mg、約44 mg、約46 mg、約48 mg、約50 mg、約52 mg、約54 mg、約56 mg、約58 mg、約60 mg、約62 mg、約64 mg、約66 mg、約68 mg、約70 mg、約72 mg、約74 mg、約76 mg、約78 mg、約80 mg、約82 mg、約84 mg、約86 mg、約88 mg、約90 mg、約92 mg、約94 mg、約96 mg、約98 mg或約100 mg之每日劑量投與。
在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽以10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg或60 mg之每日劑量與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與0.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與0.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及400 mg之起始劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與0.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與0.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與0.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與0.75 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與0.75 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與2.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與2.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。
在一些態樣中，用0.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用0.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用0.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用0.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用0.75 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用0.75 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用1.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用1.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用1.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用1.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用1.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用1.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用2.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及200 mg、300 mg或400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，用2.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及400 mg之劑量的非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體患有復發性疾病、難治性疾病或對魯索利替尼不耐受。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與0.75 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與0.75 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與0.75 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與1.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與2.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與2.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與2.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與3.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與3.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與3.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與4.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與4.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與4.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與4.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與4.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與4.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，該方法包含向個體投與2.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及30 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用0.75 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用0.75 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用0.75 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用1.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用1.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用1.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用1.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用1.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用1.25 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用1.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用1.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用1.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用2.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用2.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用2.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用3.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用3.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用3.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用4.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用4.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用4.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用4.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用4.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之起始劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用4.5 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及15 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。
在一些態樣中，用2.0 mg之劑量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及30 mg之劑量的魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)治療的個體未用魯索利替尼治療過且未用其他JAK抑制劑治療過。在一些態樣中，魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如水合物)一天投與兩次。 醫藥組合物
用於本文所描述之方法及套組中的BET抑制劑及JAK抑制劑可調配成適合於投與之醫藥組合物。醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之賦形劑。如本文所使用，醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於任何及所有溶劑、分散介質或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、稀釋劑、成粒劑及/或分散劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑或油、著色劑、甜味劑或調味劑、穩定劑、抗氧化劑、抗微生物劑或抗真菌劑、重量莫耳滲透濃度調節劑、pH調節劑、緩衝劑、螯合劑、低溫保護劑及/或增積劑，如適合於所需特定劑型。用於調配醫藥組合物之各種賦形劑及用於製備該組合物之技術為此項技術中已知的(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD), 2006；以全文引用之方式併入)。
本文所描述之治療劑中之任一者可呈醫藥學上可接受之鹽形式。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；以及酸基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒性無機酸或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括彼等衍生自無機酸之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及由有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羥乙基磺酸及其類似物。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合鹽之清單見於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Allen, L. V. Jr.編; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)中，其揭示內容在此以引用之方式併入。
醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之載劑。如本文所使用，「醫藥學上可接受之載劑」係指與接受個體(人類)相容且適用於將活性劑遞送至目標部位而不會終止藥劑之活性的物質。與載體相關之毒性或不良作用(若存在)較佳與活性劑之預期用途的合理風險/權益比相稱。
可用於此等組合物中的醫藥學上可接受之載劑包括離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽或碳酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸、水、鹽或電解液之偏甘油酯混合物(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。
適用於本發明之方法的醫藥組合物可藉由此項技術中熟知之方法製造，諸如習知成粒、混合、溶解、囊封、凍乾或乳化方法以及其他。組合物可以各種形式製造，包括顆粒、沈澱或微粒、粉末(包括冷凍乾燥、旋轉乾燥或噴霧乾燥之粉末、非晶形粉末)、錠劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳液、酏劑、懸浮液或溶液。調配物可含有穩定劑、pH調節劑、界面活性劑、增溶劑、生物可用性調節劑及此等之組合。此等醫藥組合物經調配用於向人類進行醫藥投與。此類組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些態樣中，組合物經口、經靜脈內或經皮下投與。在一些態樣中，組合物經口投與。在一些態樣中，組合物經靜脈內投與。在一些態樣中，靜脈內投與可為靜脈內輸注或靜脈內注射。在一些態樣中，組合物藉由靜脈內輸注投與。在一些態樣中，組合物藉由靜脈內注射投與。在一些態樣中，組合物藉由皮下注射投與。在一些態樣中，組合物藉由靜脈內輸注投與，且隨後藉由皮下注射投與。此等調配物可經設計為短效、快速釋放或長效的。此外，組合物可以局部而非全身性方式投與，諸如在腫瘤部位投與(例如藉由注射)。
醫藥調配物可使用液體(諸如油、水、醇及此等之組合)製備為液體懸浮液或溶液。可包括增溶劑，諸如環糊精。可添加醫藥學上適合之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑以用於經口或非經腸投與。懸浮液可包括油，諸如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油及橄欖油。懸浮液製劑亦可含有脂肪酸之酯，諸如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯及乙醯化脂肪酸甘油酯。懸浮液調配物可包括醇，諸如乙醇、異丙醇、十六烷基醇、丙三醇及丙二醇；醚，諸如聚(乙二醇)；石油烴，諸如礦物油及礦脂；及水。
此等醫藥組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。諸如油酸及其甘油酯衍生物之脂肪酸適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化型式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。出於調配之目的，亦可使用常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型的其他常用界面活性劑(諸如去水山梨醇烷基酯，諸如Tween或Span)及其他乳化劑或生物可用性增強劑。化合物可經調配用於藉由注射，諸如藉由彈丸注射或連續輸注進行非經腸投與。注射用單位劑型可在安瓿中或在多劑量容器中。
此等醫藥組合物可以包括膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液在內的任何經口可接受之劑型經口投與。當口服使用需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑合併。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。對於以膠囊形式經口投與，有用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。在用於口服使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。包衣可用於多種目的，例如以掩蔽味道，影響溶解或吸收之部位，或延長藥物作用。包衣可施加至錠劑或施加至用於膠囊之顆粒狀粒子。
或者，此等醫藥組合物可以供直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與合適的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
此等醫藥組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用可容易接近之區域或器官時，該治療目標包括眼、皮膚或低位腸道之疾病。容易製備用於此等區域或器官中之每一者的適合局部調配物。
用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。為了局部施用，醫藥組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合軟膏形式調配。用於局部投與本發明化合物之載劑包括礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分之適合洗劑或乳膏形式調配。適合的載劑包括礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2辛基十二醇、苯甲醇及水。
為了眼用用途，醫藥組合物可經調配為於等張pH調節無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH調節無菌生理鹽水中之溶液，其具有抑或不具有防腐劑(諸如苯紮氯銨)。或者，對於眼用用途，醫藥組合物可以軟膏(諸如礦脂)形式調配。
醫藥組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合之防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為生理鹽水溶液。
在一些態樣中，式(I)化合物(該式(I)化合物)調配為用於靜脈內輸注之溶液。在一些態樣中，式(I)化合物與緩衝劑或pH調節劑及環糊精(諸如β-環糊精)調配於溶液中。在一些態樣中，溶液包括於水中之磷酸及Captisol (倍他環糊精磺基丁基醚鈉)。在一些態樣中，用於靜脈內輸注之溶液含有10 mg/mL之式(I)化合物。
在一些態樣中，式(I)化合物調配為藥品，其中該藥品含有溶於磷酸及Captisol (倍他環糊精磺基丁基醚鈉)於水中之溶液中之式(I)化合物。在一些態樣中，藥品封裝有10 mL體積之式(I)化合物無菌溶液。
在一些態樣中，JAK抑制劑調配為注射用溶液。
在一些態樣中，本發明係關於一種用於治療或預防有需要之個體之癌症的醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及JAK抑制劑。在一些態樣中，本發明係關於一種用於治療或預防有需要之個體之癌症的醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及JAK抑制劑。在一些態樣中，該醫藥組合物經調配用於同時或依序投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，該醫藥組合物經調配用於同時或依序投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、該JAK抑制劑。 套組
在一些態樣中，本文所描述之BET抑制劑或JAK抑制劑可經製造以包括於套組中。「套組」為包含至少一種試劑或化學治療劑之任何製品(例如包裝或容器)。適用於本文中之方法的套組可包含BET抑制劑(諸如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽在一些態樣中，套組可進一步包括JAK抑制劑。在一些態樣中，套組可包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、JAK抑制劑。在一些態樣中，套組可包括一或多種BET抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，套組可包括一或多種JAK抑制劑。
在一些態樣中，本發明係關於一種套組，其包含用於治療需要此類治療之患者之癌症的藥劑。該套組包含有包含BET抑制劑之藥劑以及投與BET抑制劑及JAK抑制劑之說明書；或該套組包含有包含JAK抑制劑之藥劑以及投與JAK抑制劑及BET抑制劑之說明書。該套組可含有包含BET抑制劑及JAK抑制劑之藥劑以及投與BET抑制劑及JAK抑制劑之說明書。 實例 實例1 - 化合物(I)及JAK抑制劑在骨髓纖維化細胞株中之抗增生作用
HEL92.1.7及SET-2為MPN後繼發性急性骨髓性白血病(sAML)細胞株，其具有JAK2 V617F突變且充當驅動MPN中之疾病的惡性純系之細胞株模型。
將HEL92.1.7 (MPN後sAML) (純合突變型(V617F))、SET-2 (MPN後sAML) (雜合突變型(V617F))在洛斯維帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute；RPMI) 1640培養基(ATCC)中進行培養，該培養基補充有10%或20%胎牛血清(FBS) (Corning) (分別用於HEL92.1.7或SET-2)、2 mM L-麩醯胺酸(L-glu) (Gibco)及非必需胺基酸1X (NEAA)細胞培養補充劑(Gibco)。將WI-38原代肺纖維母細胞WI-38在含有10% FBS、2 mM L-glu及1X NEAA之伊格爾氏最低必需培養基(Eagle's Minimum Essential Medium；EMEM) (ATCC)中進行培養。用呈單一藥劑形式或與魯索利替尼(Rux)或非達替尼(Fed)組合的化合物(I)處理細胞以研究抗增生活性及細胞毒性。
使用量測腺苷-5'-三磷酸酯(ATP)之發光染料CellTiter-Glo® (CTG)重複兩次定量3種細胞類型中之細胞增生。將化合物(I)預點樣至384孔盤中(針對50 μL之分析體積以0.1%之最終二甲亞碸[DMSO]濃度稀釋)。測試各細胞株之10點劑量-反應，其始於1 μM以4倍進行稀釋，包括一個DMSO點及九個藥物點。亦將JAK抑制劑(JAKi) Rux及Fed以0、0.03、0.1、0.3及0.6 µM之濃度以及針對各10點化合物(I)劑量-反應曲線(DRC)之HEL92.1.7常數預點樣，以產生在各細胞株中各JAKi之五個式(I)化合物DRC。
將各別接種密度的50 μL體積之細胞懸浮液添加至含有化合物(I)加JAKi之384孔盤中。培育3天後，評定化合物(I)單一藥劑或JAKi組合對細胞之增生/活力的影響。然後將每孔二十五微升之CTG施配至細胞懸浮液，且培育30分鐘後，使用EnVision盤讀取器(PerkinElmer, Covina, CA)以相對發光單位(RLU)之形式量測活細胞所釋放之ATP。與第0天ATP水準相比，3天藥物處理後培養基中ATP水準之降低指示細胞毒性。讀取HEL92.1.7及SET-2懸浮細胞株之第0天CTG，而因WI-38為黏附細胞株，因此無法讀取其第0天CTG讀數。
生長百分比(生長%)用等式[生長% = (第5天RLU - 第0天RLU)/(第0天RLU)]來進行計算，而DMSO百分比(DMSO%)用等式[DMSO% = (處理RLU/DMSO RLU) × 100]來進行計算。所有資料均藉由GraphPad Prism 7，用XY分析下之非線性回歸曲線擬合使用「log(抑制劑)與反應-可變斜率(四個參數)」之參數進行分析。若DRC CTG信號之任何部分低於第0天CTG讀數，則稱為細胞毒性，且保持高於第0天線之DRC CTG信號指示細胞生長抑製效應。
組合分析用軟體Combenefit 2.021版進行。描述相加效應之組合矩陣圖使用最高單一藥劑(Highest Single-Agent；HSA)模型產生，描述協同效應之組合矩陣圖使用Bliss模型產生，且將各組合矩陣圖之HSA及Bliss分數製成表。使用HSA及Bliss分數之任意10截點分別反映顯著的相加性及協同性。
最後，繪製化合物(I)劑量-反應曲線(DRC)加Rux或Fed之相對50%抑製濃度(IC50)值，以說明可支持所計算之相加/協同分數的任何效力變化。所報告之相加及協同分數不考慮拮抗作用數值。
化合物(I)在HEL92.1.7中顯示6.2 nM之單一藥劑IC50，其具有細胞毒性效應；添加固定濃度之Rux引起效力變化(圖1A、圖1B)。
HEL92.1.7中之化合物(I)劑量-反應曲線加Rux顯示相加性，其中HSA相加分數為15.8 (圖2A)且Bliss協同分數為7.6 (圖2B)，最佳給藥為4 nM式(I)化合物 + 600 nM Rux。
化合物(I)在SET-2中顯示1.9 nM之單一藥劑IC50，其具有細胞毒性效應；添加固定濃度之Rux引起效力變化(圖3A、圖3B)。
SET-2中之化合物(I)劑量-反應曲線加Rux顯示相加性，其中HSA相加分數為20.5 (圖4A)且Bliss協同分數為5.8 (圖4B)，最佳給藥為1 nM化合物(I) + 30 nM Rux。
JAK2突變型MPN後sAML細胞株(HEL92.1.7及SET-2)與JAK2野生型黏附WI-38纖維母細胞細胞株中化合物(I)劑量-反應曲線加Rux之比較結果表明化合物(I) -/+ Rux之可能治療窗(圖5A、圖5B及圖5C)。
在第二組實驗中，化合物(I)在HEL92.1.7中顯示5.6 nM之單一藥劑IC50，其具有細胞毒性效應，且添加固定濃度之非達替尼(Fed)並未引起效力變化(圖6A、圖6B)。
HEL92.1.7中之化合物(I)劑量-反應曲線加Fed顯示相加性，其中HSA相加分數為13.9 (圖7A)且Bliss協同分數為5.4 (圖7B)，最佳給藥為16 nM化合物(I) + 600 nM。
在SET-2細胞中，化合物(I)顯示1.9 nM之單一藥劑IC50，其具有細胞毒性效應；添加固定濃度之Fed引起較小效力變化(圖8A、圖8B)。
SET-2中之化合物(I)劑量-反應曲線加Fed顯示相加性，其中HSA相加分數為28.9 (圖9A)且Bliss協同分數為16.9 (圖9B)，最佳給藥為1 nM化合物(I) + 600 nM Fed。
JAK2突變型MPN後sAML細胞株HEL92.1.7及SET-2與JAK2野生型黏附WI-38纖維母細胞細胞株中化合物(I)劑量-反應曲線加Fed之比較結果表明化合物(I) -/+ Fed之可能治療窗(圖10A、圖10B及圖10C)。
此等結果表明，化合物(I)作為單一藥劑以及與Rux及Fed組合時在MPN後sAML細胞株HEL92.1.7及SET-2中具有活性。 實例2 - 評估化合物(I)作為單一藥劑或與非達替尼(Fed)或魯索利替尼(Rux)組合時對骨髓纖維化(MF)原始樣品之功效
將來自骨髓纖維化(MF)患者之骨髓或外周血液單核細胞直接接種於僅含有化合物(I) (濃度在1.25至10 nM之範圍內)或含有化合物(I)與Fed (100及300 nM)或Rux (30及100 nM)之組合的半固體Methocult培養基(H3404)中。在開始時添加處理且在整個14天培育期期間維持，不清除化合物。
為了測試化合物(I)對正常造血原始細胞之功能性的影響，亦使用與針對MF樣品所描述相同的處理條件，用來自健康志願者之骨髓CD34 +細胞進行群落形成分析。
使用STEMvision裝置及軟體(StemCell Technologies, Vancouver, Canada)進行群落形成單位(CFU)資料獲取及自動群落計數。由經培訓之使用者人工地進行根據標準準則之計數校正。使用GraphPad Prism 7進行資料繪製及分析。
在10個原代人類骨髓纖維化樣品中觀測到對化合物(I)之不同敏感性(圖11)。群落抑製之IC50值在1.25至4.46 nM之範圍內(圖11)。
使用群落形成分析進行的正常原始細胞中化合物(I)效應之評估顯示顆粒球/單核細胞CFU (CFU-GM)及紅血球爆發群落形成單位(BFU-E)兩者之功能性減弱。結果展示CFU-GM及BFU-E抑製之IC50值，其在供體之間在量值上類似且在3及2.3 nM之範圍內(圖12A及圖12B)。
為了分析化合物(I)在MF細胞中相對於在正常骨髓原始細胞中之有益效應，計算被稱為治療指數(TI)之分數，其為各MF樣品中之IC50相對於正常骨髓CD34 +細胞中之平均IC50的比率。如表1中所展示，在測試之10個MF樣品中之7個中治療指數值＞1倍，且對化合物(I)之敏感性與JAK2突變狀態無明顯關聯。 表1：來自外周血液樣品之原代骨髓纖維化細胞中化合物(I)之IC50值
樣品 ID IC50 化合物 (I) (nM) 突變
MF 54 1.25 JAK2
MF 77 1.27 JAK2
MF 18 1.58 JAK2
MF 31 2.02 CALR
MF 38 2.11 WT
MF 29 2.56 JAK2
MF 63 2.60 CALR
MF 76 3.43 JAK2
MF 22 3.70 WT
MF 33 4.46 CALR
nM=奈莫耳；MF=骨髓纖維化
為了進一步研究化合物(I)在MF中之治療潛力，亦使用群落形成分析在來自MF患者及健康供體之原代細胞中測試化合物與Fed或Rux之組合。
化合物(I)與兩種JAK2抑制劑之組合減少了正常原始細胞之數目(圖13A及圖13B)。
觀測到化合物(I)與Fed之組合對來自骨髓纖維化患者之細胞之群落形成的增強之作用(圖14A)。
如表2中所示，10個樣品中之8個中觀測到化合物(I)與Fed之組合的中度協同/相加效應，但此等效應不伴隨TI改良。當化合物(I)與Fed組合時並未展現效應的樣品對Fed具有耐藥性( 粗體)。 表2：當化合物(I)與非達替尼組合時原代骨髓纖維化細胞中之IC50值
樣品 ID IC50 化合物 (I) (nM) IC50 FEDR (nM) IC50 化合物 (I)+F100 (nM) IC50 化合物 (I)+F300 (nM) 突變
MF 54 1.25 381 0.99 1.09 JAK2
MF 77 1.27 695 1.89 0.9 JAK2
MF 18 1.58 146.2 1.23 0.77 JAK2
MF 31 2.02 908 1.98 1.73 CALR
MF 38 2.11 931 1.68 1.65 WT
MF 29 2.56 472 1.74 1.56 JAK2
MF 63 2.6 779 1.4 1.15 CALR
MF 76 3.43 ＞1000 3.77 3.2 JAK2
MF 22 3.7 309 2.56 1.94 WT
MF 33 4.46 930 NA 4.22 CALR
在10個MF樣品中之6個中，與Rux之組合增強了化合物(I)活性。然而，當該效應與在正常原始細胞中之效應相比較時，僅在1個樣品中觀測到此組合介導之TI改良(圖14B，MF22)。當化合物(I)與Rux組合時並未展現效應的樣品對Rux具有極大耐藥性( 粗體；表3)。 表3：當化合物(I)與魯索利替尼組合時原代骨髓纖維化細胞中之IC50值
樣品 ID IC50 化合物 (I) (nM) IC50 RUX (nM) IC50 化合物 (I)+R30 (nM) IC50 化合物 (I)+R100 (nM) 突變
MF 54 1.25 685.6 1.5 0.9 JAK2
MF 77 1.27 527.8 1.2 0.9 JAK2
MF 18 1.58 35.5 1 0.8 JAK2
MF 31 2.02 283.6 2.1 1 CALR
MF 38 2.11 216.7 1.5 1.2 WT
MF 29 2.56 211.8 1.2 1.2 JAK2
MF 63 2.6 70.6 2 1.4 CALR
MF 76 3.43 685.6 3.3 3.1 JAK2
MF 22 3.7 211.8 1.4 1.1 WT
MF 33 4.46 862 5.2 4.3 CALR
實例3 - 單獨或與魯索利替尼或非達替尼組合的化合物(I) (亦稱為化合物(1))在患有中危或高危骨髓纖維化之參與者中的IB/2期研究 目標及終點：
目標 終點
主要目標 劑量遞增 ( 部分 1)•   評定安全性及耐受性，並且測定化合物(I)與魯索利替尼之組合在先前未經治療(1L)之MF參與者中以及化合物(I)與非達替尼之組合在經歷過魯索利替尼(2L)之MF參與者中的MTD及/或RP2D。 劑量擴展 ( 部分 2)•   進一步測定在RP2D下，化合物(I)與魯索利替尼之組合在1L MF參與者中，或化合物(I)作為魯索利替尼之「補充物」在MF參與者中，以及化合物(I)與非達替尼之組合或作為單藥療法在2L MF參與者中的安全性及耐受性。    •   AE、SAE、滿足方案所定義之DLT準則之AE、導致中止之AE以及死亡之發生率。    •   AE、SAE、導致中止之AE以及死亡之發生率。
次要目標•   基於SVR (經修訂之IWG-MRT 2013)，評定化合物(I)與魯索利替尼之組合在1L MF參與者中，或化合物(I)作為魯索利替尼之「補充物」在MF參與者中，或化合物(I)與非達替尼之組合或作為單藥療法在2L MF參與者中的初步功效。 •   評估部分2中之MF相關症狀，如藉由用化合物(I)單藥療法及與魯索利替尼或非達替尼之組合治療的參與者之MFSAF所量測。 •   基於TI參與者及TD參與者兩者中之預定義變化，評估部分2中之貧血改善(經修訂之IWG-MRT 2013)。    •   藉由BICR藉由MRI (較佳)或CT (若MRI禁忌)評定的第6週期結束時之SVR (及定義為SVR ≥ 35%之參與者比例的反應率)。    •   SRR及基於藉由MFSAF所量測之TSS的額外量測結果；SRR在第6週期結束時進行計算(且定義為TSS減少≥ 50%的參與者比例)。 •   對於TI，具有≥ 2.0 g/dL Hgb之參與者比例相比於基線增加，且對於TD，參與者比例變成TI，如藉由在任何連續12週時間內不存在RBC輸注、ESA及羥基脲所量測。
•   表徵與魯索利替尼組合及與非達替尼組合以及呈單藥療法形式之化合物(I)之PK。 •   化合物(I)與魯索利替尼之組合及與非達替尼之組合以及化合物(I)單藥療法之PK參數彙總。
•   用與魯索利替尼或非達替尼組合或呈單藥療法形式之化合物(I)治療的參與者之SDPFS。 •   藉由BICR評定的由於任何原因或疾病進展(根據經修訂之IWG-MRT 2013)引起的第1天第1次給藥至死亡之時間；6個月及12個月時之中位SDPFS與SDPFS比率。
縮寫：1L=一線；2L=二線；AE=不良事件；BICR=盲態獨立中心評估；CT=電腦斷層掃描；DLT=劑量限制性毒性；ESA=紅血球生成刺激劑；Hgb=血紅蛋白；MF=骨髓纖維化；MFSAF=骨髓纖維化症狀評定表；MRI=磁共振成像；MTD=最大耐受劑量；PK=藥物動力學；RBC=紅血球；RP2D=2期推薦劑量；SAE=嚴重不良事件；SDPFS=無脾臟及疾病進展之存活期；SRR=症狀反應率；SVR=脾臟體積減少；TD=輸注依賴性；TI=非輸注依賴性；TSS=總症狀分數。 總體設計：
此研究為在患有中危或高危PMF、真性紅血球增多症後MF或自發性血小板增多症後MF之參與者中進行的多中心、開放標記、1b/2期劑量遞增及擴增研究。
研究將由以下3個週期組成：
至多28天之 篩選期：篩選期將在簽署知情同意書時開始，且在研究治療之第1次給藥之前持續至多28天(+3天)。 治療期：
部分1：劑量遞增
部分1A - 魯索利替尼組合組(化合物(I)+魯索利替尼)及
部分1B - 非達替尼組合組(化合物(I)+非達替尼)，接著為
部分2：劑量擴展
部分2A1 - 魯索利替尼組合組(化合物(I)+魯索利替尼)
部分2A2 - 魯索利替尼組之補充物(化合物(I)+魯索利替尼)及
隨機化之部分2B1 - 非達替尼組合小組(化合物(I)+非達替尼)與部分2B2 - 化合物(I)單一小組(僅化合物(I))
安全性隨訪：第一次訪視係在最後一次化合物(I)給藥之後28天，且每30天(±7天)安排一次後續訪視，直至最後一次化合物(I)給藥後最多90天。
存活隨訪期：對於所有組/小組均為兩年。針對存活隨訪，後續每3個月(±2週)追蹤一次參與者，持續至多2年或直至死亡、撤回同意書、失訪或研究結束，看哪一者先發生。
研究設計之示意圖呈現於圖15A及圖15B中。 實例 4- 凋亡蛋白酶3/7 Incucyte活細胞分析
對於單一藥劑及組合藥物實驗，在96孔盤中，將細胞以5,000個細胞/孔接種於100 µL含有0.1% DMSO、不同濃度之藥物或BET及JAK抑制劑藥物之組合的1:1000凋亡蛋白酶3/7綠色染料(Essen Bioscience, Ann Arbor, Michigan, US)培養基中，持續5天。
將細胞放入Incucyte Zoom系統(Essen Bioscience, Ann Arbor, Michigan, US)中，且程式化以每隔4小時捕捉影像，持續5天(120小時)。然後使用Incucyte Zoom 2018A軟體分析細胞。
CellTiter-Glo® (CTG)分析(Promega Corporation, Madison, Wisconsin, US)結果表示為重複三次的平均生長百分比±SD。使用GraphPad Prism 8中之非線性回歸(三個參數)統計套裝軟體(GraphPad軟體, La Jolla, CA, USA)計算活性化合物之IC50 S形曲線。曲線圖呈現代表性實驗之IC50計算之S形曲線。
凋亡蛋白酶3/7 Incucyte活細胞成像結果表示為代表性實驗的重複兩次的平均凋亡蛋白酶3/7計數(1/影像)±SD。
如圖16及圖17中所示，化合物(I)與非達替尼之組合或化合物(I)與魯索利替尼之組合以比單獨的非達替尼或魯索利替尼更高的速率使凋亡蛋白酶-3活化，其指示組合有效地誘導細胞死亡/細胞凋亡。圖18A及圖18B展示在120小時時圖16及圖17中之資料的定量。 實例 5- 細胞活力分析
在96孔盤中，將細胞以10,000個細胞/孔接種於100 μL含有0.1% DMSO或不同濃度之藥物的培養基中。根據製造商之方案，經由來自Promega (Madison, WI)之CellTiter GloLuminescent細胞活力分析測定3天及5天後之細胞活力。特定言之，將50 μL試劑添加至各孔中且將盤在暗處培育10分鐘以使發光信號穩定。然後使用化學發光偵測系統(EnVision多模式微量盤讀取器；PerkinElmer)偵測發光。
化合物(I)在第3天及第5天在HEL92.1.7中分別顯示15 nM及19 nM之單一藥劑IC50 (圖19A及圖19B)。
化合物(I)在第3天及第5天在SET-2中分別顯示2.8 nM及2.4 nM之單一藥劑IC50 (圖20A及圖20B)。
在HEL92.1.7及SET-2細胞中化合物(I)相對於已知BET抑制劑CPI-0610之比較結果分別展示於圖19A及圖19B中。如圖中所示，相較於CPI-0610，化合物(I)針對兩種細胞株展現出較佳活性。 實例 6- PK研究 - 化合物(I)
在挑選晚期腫瘤及血液惡性腫瘤的情況下，進行化合物(I)之首次人體研究。可獲得5種劑量及3種時程中來自65個個體之PK資料。基於給藥時程(服藥5天/停藥2天、服藥7天/停藥14天及服藥14天/停藥7天)，在第1週期第1天及第2週期第5天、第7天或第14天收集密集樣品。服藥5天/停藥2天時程之PK資料展示於表4中。在此給藥時程期間單次劑量之化合物(I)的終末半衰期發現為大約64小時。 表4：化合物(I) C max值(幾何平均值)
劑量(mg) 個體人數 第2週期穩態C max(nM)*
0.75 5 272
1.25 4 577
2.0 7 892
3.0 9 1202
4.5 8 1842
*在對應於給藥時程服藥5天/停藥2天之第2週期第5天獲取Cmax值之幾何平均值。
相比之下，其中CPI-0610以125 mg QD給藥之臨床研究得到4微莫耳之Cmax及16小時之T 1/2。
應瞭解，實施方式部分而非發明內容及摘要部分意欲用以解釋申請專利範圍。發明內容及摘要部分可闡述如由發明人考慮的本發明之一或多個而非所有例示性態樣，且因此，不意欲以任何方式限制本發明及隨附申請專利範圍。
上文已藉助於說明特定功能及其關係之實施的功能建置區塊來描述本發明。為了便於描述，本文已任意地定義此等功能建置區塊之邊界。只要適當地執行指定功能及其關係，就可界定替代邊界。
對特定態樣之前述描述將因此充分地揭露本發明之一般性質，以至於其他人在不脫離本發明之一般概念的情況下，可藉由應用此項技術之技能範圍內的知識針對各種應用而容易地修改及/或調適此等特定態樣，而無需進行不當實驗。因此，基於本文中所呈現之教示及指導，此等調適及修改意欲在所揭示態樣之等效者的涵義及範圍內。應理解，本文中之措詞或術語係出於描述而非限制之目的，以使得本說明書之術語或措辭應由熟習此項技術者按照教示及指導進行解譯。
本發明之範圍及範疇不應由上述例示性態樣中之任一者限制，而應僅根據以下申請專利範圍及其等效者進行界定。
圖1A展示HEL92.1.7細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加魯索利替尼(Rux)之圖以及IC50值。
圖1B展示在各魯索利替尼濃度下，HEL92.1.7細胞中化合物(I)劑量-反應曲線之活力IC50值之圖。
圖2A展示HEL92.1.7細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加魯索利替尼(Rux)之組合矩陣圖，其描述在HSA模型下之相加效應以及HSA相加分數。正數展示相對協同效應，而負數展示相對拮抗作用。
圖2B展示組合矩陣圖，其描述在Bliss模型下之抗增生協同效應以及HEL92.1.7細胞中化合物(I)劑量-反應曲線加魯索利替尼之Bliss協同效應分數。正數展示相對協同效應，而負數展示相對拮抗作用。
圖3A展示SET-2細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加魯索利替尼(Rux)之圖以及IC50值。
圖3B展示在各魯索利替尼(Rux)濃度下，SET-2細胞中化合物(I)劑量-反應曲線之活性IC50值之圖。
圖4A展示SET-2細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加魯索利替尼之組合矩陣圖，其描述在HSA模型下之相加效應以及HSA相加分數。正數展示相對協同效應，而負數展示相對拮抗作用。
圖4B展示組合矩陣圖，其描述在Bliss模型下之抗增生協同效應以及SET-2細胞中化合物(I)劑量-反應曲線加魯索利替尼之Bliss協同效應分數。正數展示相對協同效應，而負數展示相對拮抗作用。
圖5A展示HEL92.1.7細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加魯索利替尼(Rux)之圖。
圖5B展示SET-2細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加魯索利替尼(Rux)之圖。
圖5C展示WI-38細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加魯索利替尼(Rux)之圖。
圖6A展示HEL92.1.7細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加非達替尼(Fed)之圖以及IC50值。
圖6B展示在各非達替尼濃度下，HEL92.1.7細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線之IC50值之圖。
圖7A展示HEL92.1.7細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加非達替尼之組合矩陣圖，其描述在HSA模型下之相加效應以及HSA相加分數。正數展示相對協同效應，而負數展示相對拮抗作用。
圖7B展示組合矩陣圖，其描述在Bliss模型下之抗增生協同效應以及HEL92.1.7細胞中化合物(I)劑量-反應曲線加非達替尼之Bliss協同效應分數。正數展示相對協同效應，而負數展示相對拮抗作用。
圖8A展示SET-2細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加非達替尼(Fed)之圖以及IC50值。
圖8B展示在各非達替尼(Fed)濃度下，SET-2細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線之IC50值之圖。
圖9A展示SET-2細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加非達替尼之組合矩陣圖，其描述在HSA模型下之相加效應以及HSA相加分數。正數展示相對協同效應，而負數展示相對拮抗作用。
圖9B展示組合矩陣圖，其描述在Bliss模型下之抗增生協同效應以及SET-2細胞中化合物(I)劑量-反應曲線加非達替尼之Bliss協同效應分數。正數展示相對協同效應，而負數展示相對拮抗作用。
圖10A展示HEL92.1.7細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加非達替尼(Fed)之圖。
圖10B展示SET-2細胞中化合物(I)存活率劑量-反應曲線加非達替尼(Fed)之圖。
圖10C展示WI-38細胞中化合物(I)活性劑量-反應曲線加非達替尼(Fed)之圖。
圖11展示化合物(I)對來自骨髓纖維化患者之原代人類樣品中之群落形成的影響。
圖12A展示對來自用化合物(I)治療之兩個不同健康供體的顆粒球-單核細胞原始細胞(CFU-GM，顆粒球/單核細胞之群落形成單位)之抑製。
圖12B展示對來自用化合物(I)治療之兩個不同健康供體的紅細胞原始細胞(BFU-E，紅血球/單核細胞之爆發群落形成單位)之抑製。
圖13A展示由來自兩個健康供體之骨髓CD34 +細胞形成的相對群落數目之圖，該兩個健康供體經化合物(I) (淺藍色曲線)、非達替尼(灰色曲線)及化合物(I)與100 nM非達替尼之組合(中藍色曲線)或化合物(I)與300 nM非達替尼之組合(深藍色曲線)治療14天。資料展示供體之平均值及對CFU-GM之影響。
圖13B展示由來自兩個健康供體之骨髓CD34 +細胞形成的相對群落數目之圖，該兩個健康供體經化合物(I) (淺藍色曲線)、魯索利替尼(灰色曲線)及化合物(I)與30 nM魯索利替尼之組合(中藍色曲線)或化合物(I)與100 nM魯索利替尼之組合(深藍色曲線)治療14天。資料展示供體之平均值及對CFU-GM之影響。
圖14A展示由來源於骨髓纖維化患者(患者A)之細胞形成的相對群落數目之圖，該患者經化合物(I) (淺藍色曲線)、非達替尼(灰色曲線)及化合物(I)與100 nM非達替尼之組合(中藍色曲線)或化合物(I)與300 nM非達替尼之組合(深藍色曲線)治療14天。
圖14B展示由來源於骨髓纖維化患者(患者B)之細胞形成的相對群落數目之圖，該患者經化合物(I) (淺藍色曲線)、魯索利替尼(灰色曲線)及化合物(I)與30 nM魯索利替尼之組合(中藍色曲線)或化合物(I)與100 nM魯索利替尼之組合(深藍色曲線)治療14天。
圖15A及圖15B展示實例3中所描述之IB/2期研究設計之示意圖。
圖16展示當用化合物(I) (綠色三角形)、非達替尼(黃色圓形及紅色正方形)、魯索利替尼(灰色圓形及金色符號)、化合物(I)與非達替尼之組合(黑色圓形及黑色三角形)或化合物(I)與魯索利替尼之組合(桃紅色三角形或淡紫色圓形)處理時，HEL細胞中凋亡蛋白酶-3隨時間推移之活化。
圖17展示當用化合物(I) (綠色三角形)、非達替尼(黃色圓形及紅色正方形)、魯索利替尼(灰色圓形及金色符號)、化合物(I)與非達替尼之組合(黑色圓形及黑色三角形)或化合物(I)與魯索利替尼之組合(桃紅色三角形或淡紫色圓形)處理時，SET-2細胞中凋亡蛋白酶-3隨時間推移之活化。
圖18A展示當用化合物(I)、非達替尼、魯索利替尼、化合物(I)與非達替尼之組合或化合物(I)與魯索利替尼之組合治療時，HEL 92.1.7細胞中凋亡蛋白酶-3在120小時時之活化。
圖18B展示當用化合物(I)、非達替尼、魯索利替尼、化合物(I)與非達替尼之組合或化合物(I)與魯索利替尼之組合治療時，SET-2細胞中凋亡蛋白酶-3在120小時時之活化。
圖19A展示第3天時HEL92.1.7細胞中之化合物(I)及CPI-0610活性之圖。
圖19B展示第3天時SET-2細胞中之化合物(I)及CPI-0610活性之圖。
Figure 111107087-A0101-11-0002-1

Claims (48)

  1. 一種治療有需要之個體之血液惡性腫瘤的方法，該方法包含向該個體投與： 式(I)化合物：
    Figure 03_image002
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽；及 式(II)化合物：
    Figure 03_image004
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物同時投與。
  3. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物依序投與。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之投與提供協同效應。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物各自經口投與。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約0.1 mg至約10 mg之劑量投與。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約0.25 mg至約4.5 mg之劑量投與。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1.0 mg、1.25 mg、1.5 mg或2.0 mg之劑量投與。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以約50 mg至約500 mg之量投與。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以約400 mg之量投與。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每日投與一次。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每日投與一次。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中投與該式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中投與該式(II)化合物之二鹽酸鹽單水合物。
  15. 一種治療有需要之個體之血液惡性腫瘤的方法，該方法包含向該個體投與： 式(I)化合物：
    Figure 03_image034
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽；及 式(III)化合物：
    Figure 03_image006
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項15之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時投與。
  17. 如請求項15之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽依序投與。
  18. 如請求項15至17中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與提供協同效應。
  19. 如請求項15至18中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽各自經口投與。
  20. 如請求項15至19中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約0.1 mg至約10 mg之劑量投與。
  21. 如請求項15至20中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約0.25 mg至約4.5 mg之劑量投與。
  22. 如請求項15至21中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以1.25 mg、2.0 mg、3.0 mg、4.0 mg或4.5 mg之劑量投與。
  23. 如請求項15至22中任一項之方法，其中該式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約5 mg至約50 mg之量投與。
  24. 如請求項15至23中任一項之方法，其中該式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約15 mg之量投與。
  25. 如請求項15至24中任一項之方法，其中該劑量的該式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一天投與兩次。
  26. 如請求項15至25中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每日投與一次。
  27. 如請求項15至25中任一項之方法，其中該劑量的該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一天投與兩次。
  28. 如請求項15至27中任一項之方法，其中投與該式(III)化合物之磷酸鹽。
  29. 一種治療有需要之個體之血液惡性腫瘤的方法，該方法包含向該個體投與式(I)化合物：
    Figure 03_image037
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項29之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約0.1 mg至約10 mg之劑量，較佳以約0.25 mg至約4.5 mg之劑量，更佳以0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1.25 mg或2.0 mg之劑量投與。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該血液惡性腫瘤為骨髓增生性腫瘤。
  32. 如請求項31之方法，其中該骨髓增生性腫瘤為骨髓纖維化。
  33. 如請求項32之方法，其中該骨髓纖維化為復發性/難治性骨髓纖維化。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該個體未接受過治療。
  35. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該個體先前已用魯索利替尼(ruxolitinib)治療。
  36. 如請求項32之方法，其中該骨髓纖維化為原發性骨髓纖維化。
  37. 如請求項36之方法，其中該原發性骨髓纖維化係選自中危原發性骨髓纖維化及高危原發性骨髓纖維化。
  38. 如請求項32之方法，其中該骨髓纖維化為繼發性骨髓纖維化。
  39. 如請求項32之方法，其中該骨髓纖維化為自發性血小板增多症後骨髓纖維化。
  40. 如請求項32之方法，其中該骨髓纖維化為真性紅血球增多症後骨髓纖維化。
  41. 如請求項31之方法，其中該骨髓增生性腫瘤為真性紅血球增多症。
  42. 如請求項31之方法，其中該骨髓增生性腫瘤為自發性血小板增多症。
  43. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該血液惡性腫瘤為急性骨髓性白血病(AML)。
  44. 一種組合物，其包含式(I)化合物：
    Figure 03_image039
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽；及 式(II)化合物：
    Figure 03_image041
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  45. 一種組合物，其包含式(I)化合物：
    Figure 03_image043
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽；及 式(III)化合物：
    Figure 03_image045
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  46. 一種如請求項40或41之組合物之用途，其係用於製造用以治療血液惡性腫瘤之藥劑。
  47. 一種醫藥組合物，其包含如請求項44或45之組合物及醫藥學上可接受之載劑。
  48. 如請求項44或45之醫藥組合物，其係用於治療血液惡性腫瘤。
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