JP2024507938A - 骨髄線維症の治療としてのbet阻害剤の使用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、治療を必要とする患者におけるがんを治療するための方法、医薬組成物、およびキットを提供する。方法は、必要とする患者に、BET(ブロモドメインおよび末端外タンパク質)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を単独で、または一つ以上のJAK阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とする。がんの治療に使用するための薬物もまた、提供される。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2021年2月25日提出の欧州出願番号第21382163.0号、2021年8月13日提出の米国仮出願番号第63/232,866号、および2022年1月6日提出の米国仮出願番号第63/297,098号の優先権の利益を主張し、それぞれが参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
本出願は、2021年2月25日提出の欧州出願番号第21382163.0号、2021年8月13日提出の米国仮出願番号第63/232,866号、および2022年1月6日提出の米国仮出願番号第63/297,098号の優先権の利益を主張し、それぞれが参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
分野
本開示は、骨髄増殖性腫瘍を治療する方法に関する。特に、本開示は、BET阻害剤を単独で、または一つ以上のヤヌス関連キナーゼ(JAK)阻害剤と組み合わせて投与することによって様々な骨髄増殖性腫瘍を治療する方法を提供する。
本開示は、骨髄増殖性腫瘍を治療する方法に関する。特に、本開示は、BET阻害剤を単独で、または一つ以上のヤヌス関連キナーゼ(JAK)阻害剤と組み合わせて投与することによって様々な骨髄増殖性腫瘍を治療する方法を提供する。
骨髄増殖性腫瘍(MPN)は、まれであるが生命に関わる恐れのある、骨髄幹細胞の過剰な増殖によって引き起こされるクローン性造血障の密接に関連するグループである。MPNは、真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)、および原発性骨髄線維症(PMF)などの一群の慢性疾患を示す。これらの疾患における主な分子損傷は、PVの90%超ならびにETおよびPMFの50%超で起こるJAK2 V617F変異である。
骨髄線維症(MF)は、成熟骨髄成分の増殖および進行性の骨髄(BM)線維症を特徴とするMPNである。MF患者は予後が悪く、診断から死亡までの期間の中央値は2.3年であり、ほとんどの患者は、急性白血病への転化、BM不全、うっ血性心不全、およびその他の疾患転帰により死亡する。
治療法の選択肢は限られており、しばしば著しく高い罹病率および死亡率を伴う。ヤヌス関連キナーゼ(JAK)/シグナル伝達兼転写活性化因子(STAT)経路の恒常的活性化は、MFの病因の特徴であり、MF症例の約90%で、JAK2、カルレティキュリン(CALR)、または骨髄増殖性白血病ウイルス(MPL)遺伝子の変異によって駆動される。これは、細胞周期制御、アポトーシス、およびプロテアソーム分解に重要な遺伝子転写および遺伝子発現の増加を下流でもたらす。しかしながら、JAK阻害だけでは長期寛解に不十分であり、たとえあるにしてもわずかな疾患修飾効果である。
フェドラチニブは、野生型および変異によって活性化されたJAK2およびFMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)に対する活性を有する経口キナーゼ阻害剤である。フェドラチニブは、JAK2に対する阻害活性がファミリーメンバーであるJAK1、JAK3、およびTYK2よりも高い、JAK2選択的阻害剤である。JAK2の異常活性化は、MFおよびPVなどのMPNと関連する。変異によって活性なJAK2V617FまたはFLT3ITDを発現する細胞モデルにおいて、フェドラチニブは、STAT3およびSTAT5タンパク質のリン酸化を減少させ、細胞増殖を阻害し、アポトーシス細胞死を誘導した。JAK2V617Fによる骨髄増殖性疾患のマウスモデルにおいて、フェドラチニブは、STAT3/5のリン酸化をブロックし、生存期間、WBC数、ヘマトクリット、脾腫、および線維症を改善した。
近年、BETタンパク質は、一群のエピジェネティック転写コレギュレーターとして現れている。それらは、ヒストンおよびその他のタンパク質におけるアセチル化リシンを認識するクロマチンリーダー(BRD2、BRD3、BRD4およびBRDT)のファミリーに属する。各タンパク質は、2つの高度に保存されたブロモドメインを有する。それらの主な機能は、pTEF-b複合体のメンバーをプロモーターにリクルートして転写伸長を補助することであり、それらの機能的重要性は、それらが調節不全となったときのがんとの関連によって強調される。BETタンパク質の小分子阻害剤は、混合型白血病(MLL)融合タンパク質によって起こる白血病の前臨床モデルにおいて活性を示しており、他の悪性腫瘍については研究中である。
BETタンパク質介在細胞経路およびJAK-STAT経路の両方の阻害は、炎症を軽減し、骨髄線維症に関連する線維症を回復または減少させることがあり、疾患に対して、いずれかの薬剤単独よりも効果的な治療法を提供し得る。
第1の態様において、本開示は、治療を必要とする対象における造血器腫瘍を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;および
式(II)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物
を投与することを特徴とする、方法を提供する。
式(I)の化合物:
式(II)の化合物:
を投与することを特徴とする、方法を提供する。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物は、同時に投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物は、連続的に投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物の投与は、相乗効果をもたらす。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物は、それぞれ経口投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約0.1mg~約10mgの用量で投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約0.25mg~約4.5mgの用量で投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.25mg、1.5mg、または2.0mgの用量で投与される。
いくつかの態様において、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物は、約50mg~約500mgの量で投与される。
いくつかの態様において、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物は、約400mgの量で投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1日1回投与される。
いくつかの態様において、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1日1回投与される。
いくつかの態様において、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩および/または水和物が投与される。
いくつかの態様において、式(II)の化合物の二塩酸塩一水和物が投与される。
いくつかの態様において、本開示は、治療を必要とする対象における造血器腫瘍を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;および
式(III)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩
を投与することを特徴とする、方法を提供する。
式(I)の化合物:
式(III)の化合物:
を投与することを特徴とする、方法を提供する。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、同時に投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、連続的に投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与は、相乗効果をもたらす。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、それぞれ経口投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約0.1mg~約10mgの用量で投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約0.25mg~約4.5mgの用量で投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1.25mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、または4.5mgの用量で投与される。
いくつかの態様において、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約5mg~約50mgの量で投与される。
いくつかの態様において、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約15mgの量で投与される。
いくつかの態様において、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の用量は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の用量は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の用量は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、式(III)の化合物のリン酸塩が投与される。
いくつかの態様において、本開示は、治療を必要とする対象における造血器腫瘍を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩
を投与することを特徴とする、方法を提供する。
式(I)の化合物:
を投与することを特徴とする、方法を提供する。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約0.1mg~約10mgの用量で;好ましくは約0.25mg~約4.5mgの用量で;より好ましくは0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.25mg、1.5mg、または2.0mgの用量で投与される。
いくつかの態様において、造血器腫瘍は、骨髄増殖性腫瘍である。
いくつかの態様において、骨髄増殖性腫瘍は、骨髄線維症である。
いくつかの態様において、骨髄線維症は、再発/難治性骨髄線維症である。
いくつかの態様において、対象は、治療未経験である。
いくつかの態様において、対象は、以前にルキソリチニブで治療されている。
いくつかの態様において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。
いくつかの態様において、原発性骨髄線維症は、中間リスク原発性骨髄線維症および高リスク原発性骨髄線維症から選択される。
いくつかの態様において、骨髄線維症は、二次性骨髄線維症である。
いくつかの態様において、骨髄線維症は、本態性血小板血症後の骨髄線維症である。
いくつかの態様において、骨髄線維症は、真性多血症後の骨髄線維症である。
いくつかの態様において、骨髄増殖性腫瘍は、真性多血症である。
いくつかの態様において、骨髄増殖性腫瘍は、本態性血小板血症である。
いくつかの態様において、造血器腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)である。
いくつかの態様において、本開示は、式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;および
式(II)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)
を含む、組成物を提供する。
式(II)の化合物:
を含む、組成物を提供する。
いくつかの態様において、組成物は、造血器腫瘍の治療のための薬物を製造するために使用される。
いくつかの態様において、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
いくつかの態様において、組成物は、造血器腫瘍の治療に使用される。
詳細な説明
対象における疾患の治療のための、ブロモドメインおよび末端外モチーフ(BET)タンパク質阻害剤の単独使用、およびヤヌス関連キナーゼ(JAK)阻害剤との併用の方法およびそれらのための組成物が提供され、ここでJAK阻害剤は、フェドラチニブおよびルキソリチニブから選択される。本開示の組み合わせは、BETタンパク質および/またはJAKタンパク質の阻害、ならびに疾患、障害、または病態、例えば、がん、具体的にはBETタンパク質および/またはJAKタンパク質の阻害に反応性である血液系腫瘍の治療に有用である。
対象における疾患の治療のための、ブロモドメインおよび末端外モチーフ(BET)タンパク質阻害剤の単独使用、およびヤヌス関連キナーゼ(JAK)阻害剤との併用の方法およびそれらのための組成物が提供され、ここでJAK阻害剤は、フェドラチニブおよびルキソリチニブから選択される。本開示の組み合わせは、BETタンパク質および/またはJAKタンパク質の阻害、ならびに疾患、障害、または病態、例えば、がん、具体的にはBETタンパク質および/またはJAKタンパク質の阻害に反応性である血液系腫瘍の治療に有用である。
有利には、BET阻害剤およびJAK阻害剤の組み合わせは、相乗効果をもたらす。
いくつかの態様において、BET阻害剤およびJAK阻害剤は、治療効果をもたらすのに十分な治療有効量で投与される。併用療法の実施の治療効果には、造血器腫瘍の再増殖の遅延、低下、または予防、脾臓体積応答、ヘモグロビンの増加、および輸血非依存が挙げられるが、これらに限らない。
定義
本明細書をより容易に理解できるように、特定の用語が最初に定義される。さらなる定義は、詳細な説明を通して記載される。
本明細書をより容易に理解できるように、特定の用語が最初に定義される。さらなる定義は、詳細な説明を通して記載される。
「一つの(a)」または「一つの(an)」実体という用語は、その実体のうちの一つ以上を指すことが留意されるべきであり、例えば、「一つのヌクレオチド配列(a nucleotide sequence)」は、一つ以上のヌクレオチド配列を表すと理解される。したがって、「一つの(a)」(または「一つの(an)」)、「一つ以上の」、および「少なくとも一つの」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
本明細書で使用される「または」という単語は、別段の指示がない限り、「いずれか/または」という排他的な意味ではなく、「および/または」という包括的な意味で使われる。
さらに、本明細書で使用される「および/または」は、2つの指定される特徴または構成要素のそれぞれが、もう一方とともに、またはもう一方を伴わないで具体的に開示されるものとして受け取られるべきである。それゆえ、本明細書における「Aおよび/またはB」などの語句で使用される「および/または」という用語は、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」(単独)、および「B」(単独)を含むことが意図される。同様に、「A、B、および/またはC」などの語句で使用される「および/または」という用語は、以下の態様:A、B、およびC;A、B、またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;AおよびC;AおよびB;BおよびC;A(単独);B(単独);およびC(単独)のそれぞれを包含することが意図される。
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、投与された場合(連続または同時投与)に、望ましい生物学的または医薬的反応、例えば、標的がん細胞の破壊、患者におけるがんの進行の緩徐化もしくは停止、そうでなければ疾患症状の重症度の低下のいずれかを引き起こす、化合物、または一つ以上の化合物の組み合わせの量を指す。治療有効量は、意図する用途(インビトロまたはインビボ)、または治療されている患者および病状、例えば、患者の体重および年齢、病状の重症度、投与方法および同類のものに応じて異なる場合があり、当業者によって容易に決定されることがある。この用語は、標的細胞における特定の反応、例えば、細胞増殖および/または細胞遊走の減少を引き起こす用量にもまた適用する。例えば、いくつかの態様において、本明細書で使用される「治療有効量」は、別々に、または組み合わせて投与された場合に有益な効果をもたらす、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量、およびJAK阻害剤の量を指す。いくつかの態様において、併用効果は、相加的である。いくつかの態様において、併用効果は、相乗的である。さらに、併用療法の場合、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量、および/またはJAK阻害剤の量は、「治療量以下の量」、すなわち、単独で使用したときの各化合物の治療有効量よりも少ない量で使用され得ることが当業者によって認識される。
「約」という用語は、およそ(approximately)、ほぼ(in the regions of)、大まかに(roughly)、またはおおよそ(around)を指す。「約」という用語が数または数値範囲とともに使用される場合、それは、言及される数または数値範囲が実験上のばらつきの範囲内(または統計的実験誤差の範囲内)での近似であることを意味し、それゆえ数または数値範囲は、例えば、記載される数または数値範囲の1%~15%の間で異なる場合が。一般に、「約」という用語は、±10%の変動によって、記載される値の上下に数値を修正するために本明細書で使用される。
本明細書で使用される「患者」は、概して、疾患、障害、または病態(例えば悪性腫瘍など)と診断されているか、その症状を呈するか、そうでなければそれに苦しんでいると考えられる哺乳動物(例えば、ヒト)を意味する。いくつかの態様において、患者は、成人患者(例えば、成人)である。
「悪性腫瘍」という用語は、造血器腫瘍およびがんを指す。造血器腫瘍は、血液/造血系の細胞のがんである。がんは、概して、固形がんなどの非血液/非造血系のがんである。
「併用投与」、「組み合わせて投与される」、および「組み合わせを投与する」という用語は、2以上の有効活性成分(本明細書に開示される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびヤヌス関連キナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限らない)の患者への投与を指す。併用投与は、本明細書に開示される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびヤヌス関連キナーゼ阻害剤の同時投与を指す場合もあれば、連続投与を指す場合もある。
「同時の」および「同時に」という用語は、本明細書に開示される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびヤヌス関連キナーゼ阻害剤を患者に、同じ時間に、または2時間以下の時間で分けられている2つの異なる時点で投与することを指す。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびヤヌス関連キナーゼ阻害剤の同時投与は、単一の剤形または別々の剤形であり得る。
「連続の」および「連続的に」という用語は、本明細書に開示される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびヤヌス関連キナーゼ阻害剤を患者に、2時間超、例えば、約3時間、約4時間、約5時間、約8時間、約12時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日またはさらに長い時間で分けられている2つの異なる時点で投与することを指す。
「間欠期」という用語は、間欠的なレジメンにおける、一つ以上の特定の有効活性成分の患者への投与の後の期間を指す。間欠期は、特定の有効活性成分が少なくとも1日間投与されない休息期を指す。
「相乗効果」という用語は、二つ以上の薬剤の組み合わせが、各薬剤のそれぞれの効果の和よりも大きな効果をもたらす状況を指す。この用語は、治療されるべき障害の症状の軽減だけでなく、副作用プロファイルの改善、忍容性の向上、患者コンプライアンスの向上、有効性の向上、またはあらゆるその他の臨床転帰の改善も包含する。
BET阻害剤とJAK阻害剤の相乗的相互作用の決定は、本明細書に記載のアッセイから得た結果に基づき得る。例えば、組み合わせ効果は、Bliss独立性モデルを用いて評価され得る。Blissスコアは、単剤による相乗作用の程度を数量化し、Blissスコア>0は、単純な相加性よりも大きいことを示唆する。いくつかの態様において、10より大きいBlissスコアは、強い相乗作用を示す。その他の態様において、6以上のスコアは、相乗作用を示す。いくつかの態様において、Blissスコアは、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20または約25である。
本明細書で使用される、「・・・には~が挙げられる(include)」、「例えば~など(such as)」、「例えば(for example)」という例示的な用語および同類のもの(並びにそのバリエーション、例えば、「・・・には~が挙げられる(includes)」および「・・・には~が挙げられる(including)」、「例(examples)」)は、特に断らない限り、非限定的であることが意図される。すなわち、他で明確に記載がない限り、かかる用語は、「しかしこれらに限らない(but not limited to)」を意味することが意図され、例えば、「・・・には~が挙げられる(including)」は、・・・には~が挙げられるがこれらに限らないという意味である。
特に断らない限り、本明細書に描かれる構造は、一つ以上の同位体濃縮された原子が存在する点でのみ異なる化学物質を含むことを意図している。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素原子の置換、または13Cもしくは14C濃縮炭素による炭素原子の置換を除く本構造を有する化学物質は、本開示の範囲内である。
立体化学的配置が表示されない限り、本明細書に描かれる構造は、構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心についてRおよびS立体配置を含むことを意図している。したがって、特に断らない限り、単一の立体化学異性体ならびに本化学物質のエナンチオマー、ラセミおよびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。立体化学的配置が化合物について表示される場合、化合物のジアステレオ異性体またはエナンチオマー過剰率は、少なくとも99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%である。
本明細書で使用されるとき、変数の数値範囲の記載は、本開示がその変数がその範囲内の値のいずれかに等しい状態で実施され得ることを伝えることが意図される。それゆえ、本質的に離散的である変数について、変数は、端点を含む数値範囲内の任意の整数値に等しくあり得る。同様に、本質的に連続的である変数について、変数は、端点を含む数値範囲内の任意の実値に等しくあり得る。これに限定されるわけではないが、一例として、0~2の値を有するとして記載される変数は、変数が本質的に離散的である場合、0、1または2の値を取り得、変数が本質的に連続的である場合、0.0、0.1、0.01、0.001、または0より大きく2より小さい任意のその他の実値を取り得る。
本明細書に引用される全ての参考文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
BET阻害剤
本開示は、造血器腫瘍を含む悪性腫瘍を有する患者のための併用治療を提供する。併用治療には、とりわけ、治療を必要とする患者への治療有効量の少なくとも一つのBET阻害剤の投与が挙げられる。
本開示は、造血器腫瘍を含む悪性腫瘍を有する患者のための併用治療を提供する。併用治療には、とりわけ、治療を必要とする患者への治療有効量の少なくとも一つのBET阻害剤の投与が挙げられる。
ブロモドメインおよび末端外ドメインタンパク質(BET)阻害剤
いくつかの態様において、BET阻害剤は、式(I)の化合物(化合物(I)とも呼ばれる):
またはその薬学的に許容される塩である。式(I)の化合物は、米国特許第9,458,156号に記載の通りに調製され得、この文献は参照によってその全体が組み込まれる。いくつかの態様において、BET阻害剤は、CPI-0610である。
いくつかの態様において、BET阻害剤は、式(I)の化合物(化合物(I)とも呼ばれる):
ヤヌス関連キナーゼ(JAK)阻害剤
いくつかの態様において、本開示は、とりわけ、治療を必要とする対象への治療有効量の少なくとも一つのヤヌス関連キナーゼ(JAK)阻害剤(例えば、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、またはウパダシチニブ)の投与が挙げられる併用治療を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、とりわけ、治療を必要とする対象への治療有効量の少なくとも一つのヤヌス関連キナーゼ(JAK)阻害剤(例えば、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、またはウパダシチニブ)の投与が挙げられる併用治療を提供する。
いくつかの態様において、JAK阻害剤は、JAK1/2阻害剤である。いくつかの態様において、JAK1/2阻害剤は、ルキソリチニブであり、これは以下:
に示す化学構造を有し、米国特許第7,598,257号;第8,415,362号;第8,722,693号;第8,822,481号;第8,829,013号;第9,079,912号;第9,814,722号;および第10,016,429号に記載される。ルキソリチニブリン酸塩は、(R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリルホスフェートという化学名を持つキナーゼ阻害剤である。
いくつかの態様において、JAK阻害剤は、JAK2特異的阻害剤である。いくつかの態様において、JAK2阻害剤は、フェドラチニブであり、これは以下:
に示す化学構造を有し、例えば、米国特許第7,528,143号;第7,825,246号;第8,138,199号;および第10,391,094号;ならびにPCT公開公報WO2020/167845号およびWO2020/068755号にすでに記載されており、これらの文献はそれぞれが参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
がんの治療方法
いくつかの態様において、本開示は、治療を必要とする患者に、BET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の組み合わせを単独で、またはJAK阻害剤、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)と組み合わせて投与することによって、患者における悪性腫瘍を治療する方法に関する。
いくつかの態様において、本開示は、治療を必要とする患者に、BET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の組み合わせを単独で、またはJAK阻害剤、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)と組み合わせて投与することによって、患者における悪性腫瘍を治療する方法に関する。
いくつかの態様において、本開示は、患者における悪性腫瘍の治療のための、JAK阻害剤、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)との組み合わせによるBET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
いくつかの態様において、本開示は、患者における悪性腫瘍の治療に使用するためのBET阻害剤を含む組成物であって、前記患者が、JAK阻害剤でも治療される、組成物に関する。いくつかの態様において、本開示は、患者におけるがんの治療に使用するためのBET阻害剤を含む組成物であって、前記BET阻害剤が、JAK阻害剤と併用される、組成物に関する。いくつかの態様において、BET阻害剤は、JAK阻害剤と同時に、または連続的に投与され得る。
いくつかの態様において、本開示は、悪性腫瘍を治療する方法であって、前記方法が、かかる治療を必要とする患者に、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびJAK阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を合剤または別々の製剤として投与することを特徴とし、前記製剤の投与が、同時、連続、または交互である、方法に関する。
いくつかの態様において、本開示は、がんを治療する方法であって、前記方法が、かかる治療を必要とする患者に、治療有効量のBET阻害剤の組み合わせを単独で、またはJAK阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法に関する。いくつかの態様において、本開示の組み合わせは、BET阻害剤単独よりも毒性が低い。いくつかの態様において、本開示の組み合わせは、JAK阻害剤単独よりも毒性が低い。
いくつかの態様において、本開示は、患者に、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびJAK阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の組み合わせを投与することによって、がんを治療する方法に関する。
もう一つの態様において、本開示は、がんの治療のための、JAK阻害剤、またはその薬学的に許容される塩との組み合わせによる式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
いくつかの態様において、JAK阻害剤は、チアミンと共投与される。
いくつかの態様において、本開示は、障害を治療する方法であって、前記障害が、造血器腫瘍である、方法に関する。いくつかの態様において、造血器腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)である。いくつかの態様において、造血器腫瘍は、骨髄増殖性腫瘍である。いくつかの態様において、骨髄増殖性腫瘍は、骨髄線維症である。いくつかの態様において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。いくつかの態様において、原発性骨髄線維症は、中間リスク原発性骨髄線維症および高リスク原発性骨髄線維症から選択される。いくつかの態様において、骨髄線維症は、二次性骨髄線維症である。いくつかの態様において、骨髄線維症は、本態性血小板血症後の骨髄線維症である。いくつかの態様において、骨髄線維症は、真性多血症後の骨髄線維症である。
いくつかの態様において、骨髄増殖性腫瘍は、真性多血症である。いくつかの態様において、骨髄増殖性腫瘍は、ヒドロキシ尿素に不十分な反応を示したか、またはそれに不耐性である成人における真性多血症である。いくつかの態様において、骨髄増殖性腫瘍は、成人における原発性骨髄線維症、真性多血症後の骨髄線維症および本態性血小板血症後の骨髄線維症などの、中間リスクまたは高リスク骨髄線維症である。いくつかの態様において、骨髄増殖性腫瘍は、成人患者における中間-2または高リスク原発性または二次性(真性多血症後または本態性血小板血症後の)骨髄線維症(MF)である。いくつかの態様において、骨髄増殖性腫瘍は、本態性血小板血症である。
血液系腫瘍のその他の非限定的な例には、移行期CMLおよびCML急性転化期(CML-BP)などの慢性骨髄性白血病(CML);急性リンパ芽球性白血病(ALL);慢性リンパ性白血病(CLL);古典的ホジキンリンパ腫などのホジキンリンパ腫(HL);B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫(FL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、縦隔原発大細胞型B細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫などの非ホジキンリンパ腫(NHL);多発性骨髄腫(MM);アミロイド症;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;不応性貧血(RA)、環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RARS)、芽球増加を伴う不応性貧血(RAEB)、および移行期のRAEB(RAEB-T)などの骨髄異形成症候群(MDS);および骨髄増殖性症候群が挙げられる。いくつかの態様において、がんは、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、または濾胞性リンパ腫(FL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)およびバーキットリンパ腫などの非ホジキンリンパ腫である。
いくつかの態様において、造血器腫瘍は、再発したものである。いくつかの態様において、再発造血器腫瘍は、造血器腫瘍を検出できなかった期間の後に再発した悪性腫瘍である。
いくつかの態様において、造血器腫瘍は、難治性である。いくつかの態様において、難治性造血器腫瘍は、治療に反応せず、抵抗性造血器腫瘍としても知られる。いくつかの態様において、悪性腫瘍は、ルキソリチニブに対して抵抗性である。
いくつかの態様において、悪性腫瘍は、造血器腫瘍であり、以前に治療されていない。
いくつかの態様において、患者は、少なくとも一つの前治療レジメンが失敗した進行性造血器腫瘍を有する。
薬物
いくつかの態様において、本開示は、治療を必要とする患者におけるがんの治療に使用するための薬物に関する。いくつかの態様において、薬物は、BET阻害剤を含む。いくつかの態様において、薬物は、BET阻害剤およびJAK阻害剤を含み、単一の剤形または別々の剤形である。
いくつかの態様において、本開示は、治療を必要とする患者におけるがんの治療に使用するための薬物に関する。いくつかの態様において、薬物は、BET阻害剤を含む。いくつかの態様において、薬物は、BET阻害剤およびJAK阻害剤を含み、単一の剤形または別々の剤形である。
いくつかの態様において、本明細書に記載される薬物は、BET阻害剤、JAK阻害剤、および任意で一つ以上の追加の治療剤の組み合わせを含み得る。
いくつかの態様において、本開示は、がんを治療するための薬物の製造におけるBET阻害剤の使用であって、前記BET阻害剤が、単独で、またはJAK阻害剤と組み合わせて投与される、使用に関する。いくつかの態様において、BET阻害剤がJAK阻害剤と組み合わせて投与される場合、薬物は、単一の剤形または別々の剤形である。
いくつかの態様において、本開示は、患者におけるがんの治療における薬物の製造のためのBET阻害剤の使用であって、前記患者が、JAK阻害剤でも治療される、使用に関する。いくつかの態様において、BET阻害剤は、JAK阻害剤と同時に、または連続的に投与され得る。いくつかの態様において、本開示は、患者におけるがんの治療における薬物の製造のためのBET阻害剤の使用であって、前記BET阻害剤が、JAK阻害剤と併用される、使用に関する。いくつかの態様において、BET阻害剤は、JAK阻害剤と同じ組成物中にある。いくつかの態様において、BET阻害剤は、JAK阻害剤とは別の組成物中にある。いくつかの態様において、BET阻害剤は、JAK阻害剤と同じ組成物中にある。いくつかの態様において、BET阻害剤は、JAK阻害剤とは別の組成物中にある。
いくつかの態様において、本開示は、がんの治療に使用するための薬物の製造における、JAK阻害剤との組み合わせによる、式(I)の化合物という名称の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。いくつかの態様において、本開示は、がんの治療に使用するための薬物の製造における、JAK阻害剤との組み合わせによる式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
もう一つの態様において、本開示は、がんを治療するための薬物の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、単独で、またはJAK阻害剤とともに投与される、使用に関する。
もう一つの態様において、本開示は、JAK阻害剤と組み合わせた薬物として使用するための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式(I)の化合物および前記JAK阻害剤が、同時に、または連続的に投与され得る、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの態様において、本開示は、対象におけるがんの治療のための薬物の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびJAK阻害剤の使用に関する。いくつかの態様において、本開示は、対象におけるがんの治療のための薬物の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびJAK阻害剤の使用であって、式(I)の化合物が、同時に、または連続的に前記対象に投与できるように製剤化される、使用に関する。いくつかの態様において、本開示は、対象におけるがんの治療のための薬物の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびJAK阻害剤の使用であって、式(I)の化合物および前記JAK阻害剤が、同時に、または連続的に前記対象に投与できるように製剤化される、使用に関する。
いくつかの態様において、JAK阻害剤は、フェドラチニブまたはルキソリチニブである。
複合医薬組成物
本開示の組み合わせは、あらゆるその他の成分が存在しない化学原料の形態で哺乳動物に投与され得るか、または本開示の組み合わせは、適当な薬学的に許容される担体と組み合わせた化合物を含有する医薬組成物の一部としても哺乳動物に投与され得る(例えば、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)を参照)。かかる担体は、薬学的に許容される添加剤および助剤から選択され得る。「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビークル」という用語は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤、またはビークルのいずれかを包含する。標準的な医薬担体およびその製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載される。
本開示の組み合わせは、あらゆるその他の成分が存在しない化学原料の形態で哺乳動物に投与され得るか、または本開示の組み合わせは、適当な薬学的に許容される担体と組み合わせた化合物を含有する医薬組成物の一部としても哺乳動物に投与され得る(例えば、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)を参照)。かかる担体は、薬学的に許容される添加剤および助剤から選択され得る。「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビークル」という用語は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤、またはビークルのいずれかを包含する。標準的な医薬担体およびその製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載される。
本開示の複合医薬組成物は、液体(例えば、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなど)を用いて、液体懸濁液または溶液として調製され得る。
インビボ投与のために使用される複合医薬組成物は、無菌であり得る。これは、例えば、無菌濾過膜に通す濾過によって容易に達成される。
本開示の範囲内の複合医薬組成物は、本開示のBET阻害剤およびJAK阻害剤が一つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わされる、全ての組成物を含む。一つの態様において、本開示のBET阻害剤およびJAK阻害剤は、意図される治療目的を達成するのに十分な量で組成物中に存在する。
本開示の複合医薬組成物は、本開示の組み合わせの有益な効果を経験する可能性があるあらゆる患者に投与され得る。かかる患者のうち最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、本開示はそのように限定されることを意図しない。一つの態様において、患者は、ヒトである。一つの態様において、ヒトは、成人である。もう一つの態様において、本開示の複合医薬組成物は、JAK阻害剤抵抗性または難治性がんを有する患者に投与され得る。もう一つの態様において、本開示の複合医薬組成物は、JAK阻害剤抵抗性または難治性がんを有する患者に投与され得る。
もう一つの態様において、本開示は、本開示の方法を実施するための使用を容易にする方法で包装された本開示の組み合わせを含むキットを提供する。一つの態様において、キットには、密閉ボトルまたは容器(vessel)などの容器(container)に包装された本開示のBET阻害剤およびJAK阻害剤が挙げられ、本開示の方法を実施するための化合物の使用を記載したラベルが容器に貼られるか、またはキットに同梱される。一つの態様において、複合組成物は、単位剤形(unit dosage form)で包装される。キットはさらに、複合組成物JAKを意図される投与経路に投与するのに適するデバイスを含み得る。いくつかの態様において、本開示は、本開示のBET阻害剤およびJAK阻害剤、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびがんを有する患者に化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するための説明書を含む、キットを提供する。
いくつかの態様において、本開示は、本開示のBET阻害剤およびJAK阻害剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、複合医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、本開示のBET阻害剤およびJAK阻害剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む複合医薬組成物であって、前記組み合わせが、BET遺伝子および/またはJAK遺伝子によってコードされるタンパク質に結合する、組成物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、本開示のBET阻害剤およびJAK阻害剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む複合医薬組成物であって、前記医薬組成物が、がんの治療に使用するためのものである、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、本開示のBET阻害剤およびJAK阻害剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む複合医薬組成物であって、前記医薬組成物が、がんの治療のための薬物の製造のためのものである、医薬組成物を提供する。
組み合わせの投与
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、JAK阻害剤と組み合わせて、単一の剤形で、または別々の剤形として投与され得る、いくつかの態様において、別々の剤形として投与される場合、JAK阻害剤は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与され得る。いくつかの態様において、別々の剤形として投与される場合、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の一つ以上の用量が、JAK阻害剤の前に投与され得る。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与の前に投与される。本明細書で使用される、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、JAK阻害剤の「組み合わせ」による投与は、当業者によって理解されるように、薬剤の同時または連続投与だけでなく、単一の治療サイクルの間での薬剤の投与も指す。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、JAK阻害剤と組み合わせて投与される場合、治療有効量の組み合わせが投与される。
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、JAK阻害剤と組み合わせて、単一の剤形で、または別々の剤形として投与され得る、いくつかの態様において、別々の剤形として投与される場合、JAK阻害剤は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与され得る。いくつかの態様において、別々の剤形として投与される場合、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の一つ以上の用量が、JAK阻害剤の前に投与され得る。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与の前に投与される。本明細書で使用される、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、JAK阻害剤の「組み合わせ」による投与は、当業者によって理解されるように、薬剤の同時または連続投与だけでなく、単一の治療サイクルの間での薬剤の投与も指す。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、JAK阻害剤と組み合わせて投与される場合、治療有効量の組み合わせが投与される。
BET阻害剤は、当業者に既知のあらゆる方法によって投与され得る。例えば、いくつかの態様において、BET阻害剤は、BET阻害剤および薬学的に許容される担体(例えば本明細書に記載されるようなものなど)の医薬組成物の形で投与され得る。いくつかの態様において、医薬組成物は、経口投与に適する。いくつかの態様において、医薬組成物は、経口投与に適する錠剤である。
いくつかの態様において、BET阻害剤を含む医薬組成物は、経口投与に適するカプセルとして製剤化される。いくつかの態様において、カプセルは、硬ゼラチンカプセルである。いくつかの態様において、医薬組成物は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、PEG 1450を含む。いくつかの態様において、PEG 1450中のBET阻害剤の濃度は、約1mg/mL~約10mg/mLである。いくつかの態様において、PEG 1450中のBET阻害剤の濃度は、約1mg/mL~約6mg/mLである。いくつかの態様において、PEG 1450中のBET阻害剤の濃度は、約1.25mg/mLである。いくつかの態様において、PEG 1450中のBET阻害剤の濃度は、約6mg/mLである。
いくつかのその他の態様において、医薬組成物は、経口投与に適する液体剤形である。いくつかの態様において、医薬組成物は、非経口投与に適する。いくつかの態様において、医薬組成物は、静脈内投与に適する。いくつかの態様において、医薬組成物は、静脈内注入に適する。いくつかの態様において、医薬組成物は、注射に適する。いくつかの態様において、医薬組成物は、静脈内注射に適する。いくつかの態様において、医薬組成物は、皮下注射に適する。いくつかの態様において、これらの組成物は、一つ以上の追加の治療剤を任意でさらに含む。
JAK阻害剤は、当業者に既知のあらゆる方法によって投与され得る。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、静脈内(i.v.)投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、皮下(s.c.)投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、経口投与される。例えば、JAK阻害剤は、第2の組成物の形で、いくつかの態様においては、JAK阻害剤および薬学的に許容される担体(例えば本明細書に記載されるようなものなど)の医薬組成物の形で、投与され得る。いくつかの態様において、医薬組成物は、経口投与に適する。いくつかの態様において、医薬組成物は、経口投与に適する錠剤またはカプセルである。いくつかのその他の態様において、医薬組成物は、経口投与に適する液体剤形である。いくつかの態様において、これらの組成物は、一つ以上の追加の治療剤を任意でさらに含む。
いくつかの態様において、JAK阻害剤は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、経鼻、バッカル、膣内投与または埋め込み式リザーバーによる投与がされ得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、経口、静脈内または皮下投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、経口投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、静脈内投与される。いくつかの態様において、静脈内投与は、静脈内注入または静脈内注射であり得る。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、静脈内注入によって投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、静脈内注射によって投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、皮下注射によって投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、静脈内注入によって投与され、続いて皮下注射によって投与される。これらの投与方法は、短時間作用性、速放出性、または長時間作用性となるように設計され得る。さらに、JAK阻害剤は、全身的な方法よりも局所的な方法(例えば腫瘍部位での(例えば、注射による)投与など)で投与され得る。
いくつかの態様において、本明細書に開示される組み合わせ(例えば、式(I)の化合物およびJAK阻害剤)におけるそれぞれの治療剤は、同じ経路または異なる経路で投与され得る。例えば、組み合わせの第1の治療剤が静脈内注射によって投与され得る一方で、組み合わせの他の治療剤が、経口投与され得る。あるいは、例えば、全ての治療剤が経口投与されてもよく、全ての治療剤が静脈内注射によって投与されてもよい。治療剤は、交互に投与されることもある。
いくつかの態様において、JAK阻害剤は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与される場合もある。JAK阻害剤は、当技術分野で周知の技術に従って調製され得、ベンジルアルコールまたはその他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、および/またはその他の従来の可溶化剤または分散剤を利用して、食塩水中の溶液として調製され得る。
本開示の方法の量または適当な用量は、治療されるべき病態の重症度の性質、特定の阻害剤、投与経路ならびにそれぞれの患者の年齢、体重、全体的な健康、および反応などの複数の因子によって異なる。いくつかの態様において、適当な用量レベルは、腫瘍退縮、または疾患進行、無増悪生存期間もしくは全生存期間というその他の標準的な尺度によって測定される治療反応を達成する用量レベルである。いくつかの態様において、適当な用量レベルは、この治療反応を達成し、治療剤の投与に関連するあらゆる副作用の最小化もする用量レベルである。適当な用量レベルは、治療反応を延長させる、および/または寿命を延ばす用量レベルであり得る。
適当な用量のBET阻害剤、JAK阻害剤、および任意で一つ以上の追加の治療剤が、昼夜を問わずいつでも服用され得ることが理解される。いくつかの態様において、適当な用量の各薬剤は、朝に服用される。いくつかのその他の態様において、適当な用量の各薬剤は、夜に服用される。いくつかの態様において、適当な用量の各薬剤は、朝および夜の両方に服用される。適当な用量の各薬剤は、食事とともに、または食事なしで服用され得ることが理解される。いくつかの態様において、適当な用量の薬剤は、食事とともに服用される。いくつかの態様において、適当な用量の薬剤は、空腹時に服用される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、毎日のスケジュールで投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1日2回投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1日3回投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1日4回投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1日5回投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、隔日に投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、3日に1回投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、週2回のスケジュールで投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、週3回のスケジュールで投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、週1回のスケジュールで投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、2週に1回のスケジュールで投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、7日周期内で隔日に少なくとも3回投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、7日周期の1日目および4日目に投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、7日周期中に連日で投与され、続いて間欠期となる。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも一つの7日周期について、2日間連続で投与され、続いて連続5日間の間欠期となる。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも一つの7日周期について、3日間連続で投与され、続いて連続4日間の間欠期となる。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも一つの7日周期について、4日間連続で投与され、続いて連続3日間の間欠期となる。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも一つの7日周期について、5日間連続で投与され、続いて連続2日間の間欠期となる。いくつかの態様において、7日治療サイクルのうちの一つ以上の間に休息期間がある。いくつかの態様において、7日治療サイクルのうちの一つ以上の間に7日の休息がある。
本明細書は、一つ以上の治療サイクル、例えば、1、2、3、4、5、6、またはそれ以上の治療サイクルの間での、BET阻害剤の投与を企図する。いくつかの態様において、治療サイクルは、約7日~約56日、またはそれ以上である。いくつかの態様において、治療サイクルは、7日、14日、21日、28日、35日、42日、49日、または56日である。いくつかの態様において、治療サイクルは、21日または28日である。いくつかの態様において、治療サイクルのうちの一つ以上の中または間に休息期間がある。例えば、いくつかの態様において、治療サイクルの終わりに休息期間がある。いくつかの態様において、第2の治療サイクルと第3の治療サイクルとの間に休息期間があるが、第1の治療サイクルと第2の治療サイクルとの間にはない。もう一つの態様において、第1の治療サイクルと第2の治療サイクルとの間に休息期間があるが、第2の治療サイクルと第3の治療サイクルとの間にはない場合がある。投薬スケジュールは、例えば、BET阻害剤を治療スケジュールの間に1回投与すること(例えば、21日周期の1日目)、治療サイクルの間に2回投与すること(例えば、21日周期の1日目および15日目または28日周期の1日目および15日目)、治療サイクルの間に3回投与すること(例えば、21日周期の1日目、8日目、および15日目または28日周期の1日目、8日目、および15日目)、および治療サイクルの間に4回投与すること(例えば、21日周期の1日目、4日目、8日目、および11日目または28日周期の1日目、4日目、8日目、および11日目)を含む。その他の投与計画は、本開示によって包含される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、21日周期で投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、21日周期内に少なくとも2回投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、21日周期内に少なくとも4回投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、21日周期の1日目に投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、21日周期の4日目に投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、21日周期の8日目に投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、21日周期の11日目に投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、21日周期の1、4、8、および11日目に投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1年以下の期間投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1年以上の期間投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、24か月以下の期間投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、24か月以上の期間投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1週間に1回投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、2週間の間、1週間に1回投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、21日周期のうち、2週間の間、1週間に1回投与される。
いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.1mg~約20mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.1mg~約15mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.1mg~約10mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.1mg~約8mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.1mg~約5mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.2mg~約5mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.25mg~約5mgである。
いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.1mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.2mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.25mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.3mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.4mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.5mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.6mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.7mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.8mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約0.9mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約1mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約1.1mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約1.2mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約1.3mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約1.4mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約1.5mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約1.6mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約1.7mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約1.8mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約1.9mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約2mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約2.1mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約2.2mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約2.3mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約2.4mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約2.5mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約2.6mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約2.7mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約2.8mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約2.9mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約3mgである。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を約0.25mg~約6mg、または約3.1mg、約3.2mg、約3.3mg、約3.4mg、約3.5mg、約3.6mg、約237mg、約3.8mg、約3.9mg、約4.0mg、約4.1mg、約4.2mg、約4.3mg、約4.4mg、約4.5mg、約4.6mg、約4.7mg、約4.8mg、約4.9mg、約5.0mg、約5.1mg、約5.2mg、約5.3mg、約5.4mg、約5.5mg、約5.6mg、約5.7mg、約5.8mg、約5.9mg、または6mgの1日用量で投与することを特徴とする。
全ての投与量は、投与される式(I)の化合物の量を指し、いかなる薬学的に許容される塩の重量も含まない。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、約0.25mg~約4.5mgの用量で投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、28日周期において、5日間連続で投与され、続いて2日間の休息期間となる。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、21日周期において、14日間連続で投与され、続いて7日間の休息期間となる。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、21日周期において、7日間連続で投与され、続いて14日間の休息期間となる。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、静脈内(IV)注入として投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、60±10分のIV注入として投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、300分以下のIV注入として投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、60分~300分のIV注入として投与される。
いくつかの態様において、JAK阻害剤は、毎日のスケジュールで投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、隔日に投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、3日に1回投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、週2回のスケジュールで投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、週3回のスケジュールで投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、週1回のスケジュールで投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、2週に1回のスケジュールで投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、3週に1回のスケジュールで投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、4週に1回のスケジュールで投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、8週に1回のスケジュールで投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、12週に1回のスケジュールで投与される。
いくつかの態様において、JAK阻害剤は、7日周期内で隔日に少なくとも3回投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、治療サイクルの1日目に投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、7日周期の1日目および4日目に投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、7日周期中に連日で投与され、続いて間欠期となる。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、少なくとも一つの7日周期について、2日間連続で投与され、続いて連続5日間の間欠期となる。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、少なくとも一つの7日周期について、3日間連続で投与され、続いて連続4日間の間欠期となる。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、少なくとも一つの7日周期について、4日間連続で投与され、続いて連続3日間の間欠期となる。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、少なくとも一つの7日周期について、5日間連続で投与され、続いて連続2日間の間欠期となる。
本明細書は、一つ以上の治療サイクル、例えば、1、2、3、4、5、6、またはそれ以上の治療サイクルの間での、JAK阻害剤の投与を企図する。いくつかの態様において、治療サイクルは、約7日~約84日、またはそれ以上である。いくつかの態様において、治療サイクルは、7日、14日、21日、28日、35日、42日、49日、56日、または84日である。いくつかの態様において、治療サイクルは、21日または28日である。いくつかの態様において、治療サイクルのうちの一つ以上の中または間に休息期間がある。例えば、いくつかの態様において、治療サイクルの終わりに休息期間がある。いくつかの態様において、第2の治療サイクルと第3の治療サイクルとの間に休息期間があるが、第1の治療サイクルと第2の治療サイクルとの間にはない。もう一つの態様において、第1の治療サイクルと第2の治療サイクルとの間に休息期間があるが、第2の治療サイクルと第3の治療サイクルとの間にはない場合がある。投薬スケジュールは、例えば、JAK阻害剤を治療スケジュールの間に1回投与すること(例えば、21日周期の1日目)、治療サイクルの間に2回投与すること(例えば、21日周期の1日目および15日目または28日周期の1日目および15日目)、治療サイクルの間に3回投与すること(例えば、21日周期の1日目、8日目、および15日目または28日周期の1日目、8日目、および15日目)、および治療サイクルの間に4回投与すること(例えば、21日周期の1日目、4日目、8日目、および11日目または28日周期の1日目、4日目、8日目、および11日目)を含む。その他の投与計画は、本開示によって包含される。
いくつかの態様において、JAK阻害剤は、21日周期で投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、21日周期の1日目に投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、JAK阻害剤と同日に投与される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、両方が同日に投与される場合、JAK阻害剤より前に投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、両方が同日に投与される場合、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩より前に投与される。
いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与は、21日周期内で1~3日遅延される。いくつかの態様において、JAK阻害剤の投与は、21日周期内で1~3日遅延される。いくつかの態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩およびJAK阻害剤の投与の両方が、21日周期内で1~3日遅延される。
いくつかの態様において、JAK阻害剤は、皮下注射によって投与される。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、静脈内注入によって投与され、続いて皮下注射によって1回以上投与される。いくつかの態様において、静脈内注入およびその後の1回以上の皮下注射は、本明細書に開示される投薬スケジュールおよび方法に従って投与される。
いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約200mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約190mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約180mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約170mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約160mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約150mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約140mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約130mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約120mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約110mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約100mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約90mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約80mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約70mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約60mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約50mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約40mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約5mg~約30mgである。
いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約50mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約55mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約60mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約70mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約80mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約90mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約100mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約120mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約130mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約140mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約150mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約160mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約170mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約180mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約190mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約200mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約210mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約220mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約230mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約240mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約250mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約260mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約270mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約280mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約290mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約300mg~約500mgである。
いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約50mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約55mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約60mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約70mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約80mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約90mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約100mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約120mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約130mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約140mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約150mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約160mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約170mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約180mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約190mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約200mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約210mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約220mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約230mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約240mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約250mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約260mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約270mg~約500mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約280mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約290mg~約400mgである。いくつかの態様において、投与の各日に投与されるJAK阻害剤の量は、約300mg~約400mgである。
いくつかの態様において、JAK阻害剤は、フェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、トファシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、オクラシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、バリシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、ペフィシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、JAK阻害剤は、ウパダシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、およびフェドラチニブ、もしくはその薬学的に許容される塩、またはルキソリチニブ、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、ここで式(I)の化合物は、約0.25mg~約6mg、または約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1.0mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3.0mg、約3.1mg、約3.2mg、約3.3mg、約3.4mg、約3.5mg、約3.6mg、約237mg、約3.8mg、約3.9mg、約4.0mg、約4.1mg、約4.2mg、約4.3mg、約4.4mg、約4.5mg、約4.6mg、約4.7mg、約4.8mg、約4.9mg、約5.0mg、約5.1mg、約5.2mg、約5.3mg、約5.4mg、約5.5mg、約5.6mg、約5.7mg、約5.8mg、約5.9mg、または6mgの1日用量で投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、ここでフェドラチニブは、約25mg~約600mg、または約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg、または約600mgの1日用量で投与される。
いくつかの態様において、フェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩は、50mg、100mg、200mg、300、または400mgの1日用量で、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩とともに投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、ここでルキソリチニブは、約5mg~約100mg、または約6mg、約8mg、約10mg、約12mg、約14mg、約15mg、約16mg、約18mg、約20mg、約22mg、約24mg、約26mg、約28mg、約30mg、約32mg、約34mg、約36mg、約38mg、約40mg、約42mg、約44mg、約46mg、約48mg、約50mg、約52mg、約54mg、約56mg、約58mg、約60mg、約62mg、約64mg、約66mg、約68mg、約70mg、約72mg、約74mg、約76mg、約78mg、約80mg、約82mg、約84mg、約86mg、約88mg、約90mg、約92mg、約94mg、約96mg、約98mgまたは約100mgの1日用量で投与される。
いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩は、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mgまたは60mgの1日用量で、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩とともに投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を0.25mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を200mg、300mg、または400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を0.25mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を400mgの開始用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を0.25mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を0.5mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を200mg、300mg、または400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を0.5mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を0.75mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を200mg、300mg、または400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を0.75mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.0mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を200mg、300mg、または400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.0mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.25mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を200mg、300mg、または400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.25mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.5mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を200mg、300mg、または400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.5mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を2.0mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を200mg、300mg、または400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を2.0mgの用量で、およびフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を400mgの用量で投与することを特徴とする。
いくつかの態様において、0.25mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および200mg、300mg、または400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、0.25mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、0.5mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および200mg、300mg、または400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、0.5mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、0.75mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および200mg、300mg、または400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、0.75mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、1.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および200mg、300mg、または400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、1.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、1.25mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および200mg、300mg、または400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、1.25mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、1.5mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および200mg、300mg、または400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、1.5mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、2.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および200mg、300mg、または400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、2.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および400mgの用量のフェドラチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、再発性疾患または難治性疾患を有しているか、またはルキソリチニブに不耐性である。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を0.75mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を5mg、10mg、15mg、または20mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を0.75mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの開始用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を0.75mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を5mg、10mg、15mg、または20mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの開始用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.25mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を5mg、10mg、15mg、または20mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.25mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの開始用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.25mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.5mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を5mg、10mg、15mg、または20mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.5mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの開始用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1.5mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を2.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を5mg、10mg、15mg、または20mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を2.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの開始用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を2.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を3.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を5mg、10mg、15mg、または20mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を3.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの開始用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を3.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を4.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を5mg、10mg、15mg、または20mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を4.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの開始用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を4.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を4.5mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を5mg、10mg、15mg、または20mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を4.5mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの開始用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を4.5mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を15mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、方法は、対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を2.0mgの用量で、およびルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)を30mgの用量で投与することを特徴とする。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、0.75mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および5mg、10mg、15mg、または20mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、0.75mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの開始用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、0.75mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、1.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および5mg、10mg、15mg、または20mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、1.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの開始用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、1.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、1.25mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および5mg、10mg、15mg、または20mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、1.25mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの開始用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、1.25mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、1.5mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および5mg、10mg、15mg、または20mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、1.5mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの開始用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、1.5mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、2.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および5mg、10mg、15mg、または20mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、2.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの開始用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、2.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、3.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および5mg、10mg、15mg、または20mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、3.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの開始用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、3.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、4.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および5mg、10mg、15mg、または20mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、4.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの開始用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、4.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、4.5mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および5mg、10mg、15mg、または20mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、4.5mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの開始用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、4.5mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および15mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
いくつかの態様において、2.0mgの用量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および30mgの用量のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)で治療される対象は、ルキソリチニブ未投与であり、その他のJAK阻害剤に関して未投与である。いくつかの態様において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、水和物)は、1日2回投与される。
医薬組成物
本明細書に記載される方法およびキットに使用されるBET阻害剤およびJAK阻害剤は、投与に適する医薬組成物に製剤化され得る。医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤を含む場合がある。本明細書で使用されるとき、薬学的に許容される添加剤には、望ましい特定の剤形に適するような、あらゆる全ての溶媒、分散媒、またはその他の液体ビークル、分散または懸濁助剤、希釈剤、造粒剤および/または分散剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、結合剤、滑沢剤または油、着色剤、甘味剤または風味剤、安定化剤、抗酸化剤、抗菌剤または抗真菌剤、浸透圧調整剤、pH調整剤、緩衝液、キレート剤(chelant)、抗凍結剤、および/または増量剤が挙げられるが、これらに限らない。医薬組成物を製剤するための様々な添加剤および組成物を調製するための技術は、当技術分野で既知である(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD), 2006; incorporated by reference in its entiretyを参照)。
本明細書に記載される方法およびキットに使用されるBET阻害剤およびJAK阻害剤は、投与に適する医薬組成物に製剤化され得る。医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤を含む場合がある。本明細書で使用されるとき、薬学的に許容される添加剤には、望ましい特定の剤形に適するような、あらゆる全ての溶媒、分散媒、またはその他の液体ビークル、分散または懸濁助剤、希釈剤、造粒剤および/または分散剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、結合剤、滑沢剤または油、着色剤、甘味剤または風味剤、安定化剤、抗酸化剤、抗菌剤または抗真菌剤、浸透圧調整剤、pH調整剤、緩衝液、キレート剤(chelant)、抗凍結剤、および/または増量剤が挙げられるが、これらに限らない。医薬組成物を製剤するための様々な添加剤および組成物を調製するための技術は、当技術分野で既知である(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD), 2006; incorporated by reference in its entiretyを参照)。
本明細書に記載される治療剤のいずれも、薬学的に許容される塩の形であり得る。薬学的に許容される塩の例には、塩基性基(例えばアミンなど)の鉱酸または有機酸塩;および酸性基(例えばカルボン酸など)のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これらに限らない。薬学的に許容される塩には、従来の無毒な塩、または例えば、無毒な無機または有機酸から形成される親化合物の第4級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒な塩には、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など)由来の塩;および有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸など)から調製される塩が挙げられる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。通常、かかる塩は、水中で、または有機溶媒中で、またはこれら2つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基の形を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得る。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012) に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む場合がある。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」は、受取対象(ヒト)に適合し、薬剤の活性を終了させることなく活性薬剤を標的部位へ送達するのに適する物質を指す。担体に伴う毒性または有害作用は、もしあれば、好ましくは活性薬剤の意図した使用についての合理的なリスク/ベネフィット比に見合っている。
これらの組成物において使用され得る薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミンなど)、緩衝物質(例えば、ホスフェートまたはカーボネートなど)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解液(例えば、プロタミンサルフェートなど)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
本開示の方法に使用するための医薬組成物は、 当技術分野で周知の方法(特に従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスなど)によって製造され得る。組成物は、粒剤、沈殿物、または微粒子、粉末(凍結乾燥、回転乾燥または噴霧乾燥粉末など)、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐薬、注射剤、エマルジョン、エリキシル、懸濁液または溶液などの様々な形態で作製され得る。製剤は、安定化剤、pH調整剤、界面活性剤、可溶化剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組み合わせを含む場合がある。これらの医薬組成物は、ヒトへの医薬投与のために製剤される。かかる組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、経鼻、バッカル、膣内投与または埋め込み式リザーバーによる投与がされ得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
いくつかの態様において、組成物は、経口、静脈内または皮下投与される。いくつかの態様において、組成物は、経口投与される。いくつかの態様において、組成物は、静脈内投与される。いくつかの態様において、静脈内投与は、静脈内注入または静脈内注射であり得る。いくつかの態様において、組成物は、静脈内注入によって投与される。いくつかの態様において、組成物は、静脈内注射によって投与される。いくつかの態様において、組成物は、皮下注射によって投与される。いくつかの態様において、組成物は、静脈内注入によって投与され、続いて皮下注射によって投与される。これらの製剤は、短時間作用型、速放出型、または長時間作用型となるように設計され得る。さらに、組成物は、全身的な方法よりも局所的な方法(例えば腫瘍部位での(例えば、注射による)投与など)で投与され得る。
いくつかの態様において、組成物は、経口、静脈内または皮下投与される。いくつかの態様において、組成物は、経口投与される。いくつかの態様において、組成物は、静脈内投与される。いくつかの態様において、静脈内投与は、静脈内注入または静脈内注射であり得る。いくつかの態様において、組成物は、静脈内注入によって投与される。いくつかの態様において、組成物は、静脈内注射によって投与される。いくつかの態様において、組成物は、皮下注射によって投与される。いくつかの態様において、組成物は、静脈内注入によって投与され、続いて皮下注射によって投与される。これらの製剤は、短時間作用型、速放出型、または長時間作用型となるように設計され得る。さらに、組成物は、全身的な方法よりも局所的な方法(例えば腫瘍部位での(例えば、注射による)投与など)で投与され得る。
医薬製剤は、液体(例えば油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなど)を用いて液体懸濁液または溶液として調製され得る。シクロデキストリンなどの可溶化剤が含まれ得る。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤が、経口または非経口投与のために添加され得る。懸濁液は、油(例えばピーナツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、およびオリーブ油など)を含む場合がある。懸濁液製剤は、脂肪酸のエステル(例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリドなど)も含む場合がある。懸濁液製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどのアルコール;ポリ(エチレングリコール)などのエーテル;鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素;ならびに水を含む場合がある。
これらの医薬組成物の滅菌注射剤型は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液(例えば1,3 ブタンジオール中の溶液として)である場合もある。利用され得る、許容されるビークルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水が挙げられる。さらに、滅菌固定油(fixed oil)は、溶媒または懸濁化剤として慣習的に利用される。このために、合成モノまたはジグリセリドなどのあらゆる無味の固定油が利用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンも同様である。これらの油溶液または油懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤(例えばエマルジョンおよび懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤など)も含む場合がある。薬学的に許容される固体、液体、またはその他の剤形の製造に一般的に使用される、ソルビタンアルキルエステル(例えばTweenまたはSpanなど)などのその他の一般的に使用される界面活性剤、およびその他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤のために使用される場合がある。化合物は、注射による(例えばボーラス注射または持続注入などによる)非経口投与のために製剤化され得る。注射用の単位剤形は、アンプル中またはマルチドーズ容器中にあり得る。
これらの医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液などのあらゆる経口的に許容される剤形で経口投与され得る。水性懸濁液が経口使用に必要である場合、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、風味剤または着色剤もまた、添加される場合がある。カプセルでの経口投与について、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用の錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常添加される。コーティングは、様々な目的で、例えば、味を隠すため、溶解または吸収の場所に影響を与えるため、または薬物作用を延長するために使用され得る。コーティングは、錠剤に、またはカプセルに使用するための顆粒状粒子に適用され得る。
あるいは、これらの医薬組成物は、直腸投与用の坐薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解し、薬物を放出する適当な非刺激性の添加剤と混合することによって調製され得る。かかる物質には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
これらの医薬組成物は、特に、眼、皮膚、または下部腸管の疾患など、治療標的が局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含む場合、局所投与されることもある。適当な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれについて容易に調製される。
下部腸管への局所適用は、肛門坐薬製剤(上記を参照)または適当な注腸製剤で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用される場合がある。局所適用のために、医薬組成物は、一つ以上の担体中に懸濁または溶解した活性成分を含む適当な軟膏に製剤され得る。本開示の化合物を局所投与するための担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解した活性成分を含む適当なローションまたはクリームに製剤され得る。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2 オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。
眼科使用のために、医薬組成物は、等張pH調整滅菌食塩水中に微粒子化された懸濁液として、または好ましくは等張pH調整滅菌食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウム(benzylalkonium chloride)などの防腐剤とともに、またはそれなしで製剤され得る。あるいは、眼科使用のために、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤され得る。
医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与される場合もある。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、および/またはその他の従来の可溶化剤または分散剤を利用して、食塩水中の溶液として調製され得る。
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、静脈内注入のための溶液として製剤化され得る。いくつかの態様において、式(I)の化合物は、緩衝剤またはpH調整剤、およびベータシクロデキストリンなどのシクロデキストリンとともに溶液中に製剤化される。いくつかの態様において、溶液は、水中にリン酸およびCaptisol(ベータデクススルホブチルエーテルナトリウム)を含む。いくつかの態様において、静脈内注入のための溶液は、式(I)の化合物を10mg/mLで含む。
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、薬剤製品として製剤化され、ここで前記薬剤製品は、式(I)の化合物をリン酸およびCaptisol(ベータデクススルホブチルエーテルナトリウム)の水溶液中に含む。いくつかの態様において、薬剤製品は、10mLの体積の式(I)の化合物滅菌溶液とともにパッケージ化される。
いくつかの態様において、JAK阻害剤は、注射用の溶液として製剤される。
いくつかの態様において、本開示は、治療または予防を必要とする対象におけるがんを治療または予防するための、(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびJAK阻害剤を含む医薬組成物に関する。いくつかの態様において、本開示は、治療または予防を必要とする対象におけるがんを治療または予防するための、(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびJAK阻害剤を含む医薬組成物に関する。いくつかの態様において、医薬組成物は、前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の同時または連続投与のために製剤される。いくつかの態様において、医薬組成物は、前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、前記JAK阻害剤の同時または連続投与のために製剤される。
キット
いくつかの態様において、本明細書に記載されるBET阻害剤またはJAK阻害剤は、キットに含めるために製造され得る。「キット」は、少なくとも一つの試薬または化学療法剤を含むあらゆる製品(例えば、パッケージまたは容器)である。本明細書に記載の方法に使用するためのキットは、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩などのBET阻害剤を含む場合がある。いくつかの態様において、キットは、JAK阻害剤をさらに含む場合がある。いくつかの態様において、キットは、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、JAK阻害剤を含む場合がある。いくつかの態様において、キットは、一つ以上のBET阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む場合がある。いくつかの態様において、キットは、一つ以上のJAK阻害剤を含む場合がある。
いくつかの態様において、本明細書に記載されるBET阻害剤またはJAK阻害剤は、キットに含めるために製造され得る。「キット」は、少なくとも一つの試薬または化学療法剤を含むあらゆる製品(例えば、パッケージまたは容器)である。本明細書に記載の方法に使用するためのキットは、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩などのBET阻害剤を含む場合がある。いくつかの態様において、キットは、JAK阻害剤をさらに含む場合がある。いくつかの態様において、キットは、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、JAK阻害剤を含む場合がある。いくつかの態様において、キットは、一つ以上のBET阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む場合がある。いくつかの態様において、キットは、一つ以上のJAK阻害剤を含む場合がある。
いくつかの態様において、本開示は、かかる治療を必要とする患者におけるがんを治療するための薬物を含むキットに関する。キットは、BET阻害剤を含む薬物、ならびにBET阻害剤およびJAK阻害剤を投与するための説明書を含むか;またはキットは、JAK阻害剤を含む薬物、ならびにJAK阻害剤およびBET阻害剤を投与するための説明書を含む。キットは、BET阻害剤およびJAK阻害剤を含む薬物、ならびにBET阻害剤およびJAK阻害剤を投与するための説明書を含む場合がある。
実施例1-骨髄線維症細胞株における化合物(I)およびJAK阻害剤の抗増殖効果
HEL92.1.792.1.7およびSET-2は、JAK2 V617F変異を有し、MPNにおける疾患を促進する悪性クローンの細胞株モデルとして機能する、MPN後二次性急性骨髄性白血病(sAML)細胞株である。
HEL92.1.792.1.7およびSET-2は、JAK2 V617F変異を有し、MPNにおける疾患を促進する悪性クローンの細胞株モデルとして機能する、MPN後二次性急性骨髄性白血病(sAML)細胞株である。
HEL92.1.792.1.7(MPN後sAML)、ホモ変異体(V617F)、SET-2(MPN後sAML)、ヘテロ変異体(V617F)を、HEL92.1.792.17またはSET-2についてそれぞれ10%または20% ウシ胎児血清 (FBS) (Corning)、2mM L-グルタミン(L-glu) (Gibco)、および非必須アミノ酸 1X(NEAA)細胞培養添加剤(Gibco)を添加したRoswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培養液(ATCC)中で培養した。WI-38 初代肺線維芽細胞WI-38を10% FBS、2 mM L-glu、および1X NEAAとともにEagle's Minimum Essential Medium (EMEM) (ATCC)中で培養した。細胞を単剤としての化合物(I)、およびルキソリチニブ(Rux)またはフェドラチニブ(Fed)と組み合わせた化合物(I)で処置し、抗増殖活性および細胞毒性を調べた。
アデノシン-5'-三リン酸(ATP)を測定する蛍光染料であるCellTiter-Glo (登録商標) (CTG)を用いて、3つの細胞型における細胞増殖をデュプリケートで定量化した。化合物(I)を384ウェルプレートに前もってスポットした(最終濃度0.1%のジメチルスルホキシド[DMSO]で希釈し、アッセイ体積を50μLとした)。1μMから開始、4倍希釈、DMSOで1点、薬物で9点含む10点用量反応をそれぞれの細胞株について試験した。それぞれの化合物(I)10点用量反応曲線(DRC)に対して、JAK阻害剤(JAKi)のRuxおよびFedもまた、0、0.03、0.1、0.3、および0.6μMの濃度で、HEL92.1.7を一定濃度で前もってスポットし、それぞれの細胞株において、各JAKiについて5つの式(I)の化合物DRCを作成した。
それぞれの播種密度で体積50μLの細胞懸濁液を、化合物(I)+JAKiを含む384ウェルプレートに添加した。3日間のインキュベートの後、細胞の増殖/生存率に及ぼす化合物(I)単剤またはJAKiとの組み合わせの効果を評価した。次に1ウェルあたり25マイクロリットルのCTGを細胞懸濁液に分配し、30分インキュベート後、生細胞によって放出されるATPを発光量(RLU)として、EnVisionプレートリーダー(カリフォルニア州コビーナ、PerkinElmer)を用いて測定した。0日目のATPレベルと比較してより低い、3日間薬物処置した後の培養液中のATPレベルによって、細胞毒性が示された。0日目のCTGはHEL92.1.およびSET-2懸濁細胞株について読み取ったが、0日目のCTGのWI-38の読み取りは、それが接着細胞株であるためできなかった。
増殖率(%増殖)を等式[%増殖=(5日目のRLU-0日目のRLU)/(0日目のRLU)]で算出し、パーセントDMSO(%DMSO)を等式[%DMSO=(処置RLU/DMSO RLU)x100]で算出した。GraphPad Prism 7のXY分析非線形回帰カーブフィットで、「log(inhibitor) vs. response - Variable slope (four parameters)」のパラメータを用いて全てのデータを解析した。細胞毒性は、DRC CTGシグナルの一部が0日目のCTG読み取りを下回った場合に呼ばれ、細胞増殖抑制効果は、DRC CTGシグナルが0日目のラインより上にとどまることによって示された。
組み合わせ解析は、ソフトウェアCombenefitバージョン2.021で実行された。相加効果を記述する組み合わせマトリックスプロットをHighest Single-Agent(HSA)モデルで生成し、相乗効果を記述する組み合わせマトリックスプロットをBlissモデルで生成し、各組み合わせマトリックスプロットのHSAおよびBlissスコアを表にした。HSAおよびBlissスコアについて、10という任意のカットオフ値が、それぞれ有意な相加および相乗効果を反映するために使用された。
最後に、化合物(I)用量反応曲線(DRC)+RuxまたはFedの相対的な50%阻害濃度(IC50)値をプロットし、算出される相加/相乗スコアを支持し得るあらゆる効力変化を説明した。報告される相加および相乗スコアは、拮抗作用の数値を考慮しなかった。
化合物(I)は、HEL92.1.7で6.2nMの単剤IC50を細胞毒性効果とともに示し、固定濃度のRuxの添加が効力変化をもたらした(図1A、1B)。
HEL92.1.7におけるRuxとの化合物(I)用量反応曲線は、15.8のHSA相加スコア(図2A)および7.6のBliss相乗スコア(図2B)で相加効果を示し、至適用量は4nM 式(I)の化合物+600nM Ruxであった。
化合物(I)は、SET-2で1.9nMの単剤IC50を細胞毒性効果とともに示し、固定濃度のRuxの添加が効力変化をもたらした(図3A、3B)。
SET-2におけるRuxとの化合物(I)用量反応曲線は、20.5のHSA相加スコア(図4A)および5.8のBliss相乗スコア(図4B)で相加効果を示し、至適用量は1nMの化合物(I)+30nM Ruxであった。
JAK2変異体MPN後sAML株(HEL92.1.792.1.7およびSET-2)におけるRuxとの化合物(I)用量反応曲線と、JAK2野生型、接着WI-38線維芽細胞細胞株の比較は、化合物(I)-/+Ruxの考えられる治療濃度域を示唆した(図5A、5B、および5C)。
第2の一連の実験において、化合物(I)は、HEL92.1.792.1.7で5.6nMの単剤IC50を細胞毒性効果とともに示し、固定濃度のフェドラチニブ(Fed)の添加は効力変化をもたらさなかった(図6A、6B)。
HEL92.1.7におけるFedとの化合物(I)用量反応曲線は、13.9のHSA相加スコア(図7A)および5.4のBliss相乗スコア(図7B)で相加効果を示し、至適用量は16nMの化合物(I)+600nMであった。
SET-2細胞において、化合物(I)は、1.9nMの単剤IC50を細胞毒性効果とともに示し、固定濃度のFedの添加がわずかな効力変化をもたらした(図8A、8B)。
SET-2におけるFedとの化合物(I)用量反応曲線は、28.9のHSA相加スコア(図9A)および16.9のBliss相乗スコア(図9B)で相乗効果を示し、至適用量は1nMの化合物(I)+600nM Fedであった。
JAK2変異体MPN後sAML株、HEL92.1.792.1.7およびSET-2におけるFedとの化合物(I)用量反応曲線と、JAK2野生型、接着WI-38線維芽細胞細胞株の比較は、化合物(I)-/+Fedの考えられる治療濃度域を示唆した(図10A、10B、および10C)。
これらの結果は、化合物(I)がMPN後sAML細胞株、HEL92.1.7およびSET-2において、単剤として、並びにRuxおよびFedとの併用で活性であることを示した。
実施例2-骨髄線維症(MF)プライマリサンプルにおける、単剤としての、またはフェドラチニブ(Fed)もしくはルキソリチニブ(Rux)との併用での化合物(I)の有効性の評価
(1.25~10nMの濃度で)化合物(I)を単独で含むか、または(100および300nMの)Fedもしくは(30および100nMの)Ruxと一緒に含む半固形Methocult培地(H3404)に、骨髄線維症(MF)患者由来の骨髄または末梢血単核細胞を直接播種した。処置は最初に加えられ、化合物を洗い流すことなく、14日のインキュベート期間を通して維持された。
(1.25~10nMの濃度で)化合物(I)を単独で含むか、または(100および300nMの)Fedもしくは(30および100nMの)Ruxと一緒に含む半固形Methocult培地(H3404)に、骨髄線維症(MF)患者由来の骨髄または末梢血単核細胞を直接播種した。処置は最初に加えられ、化合物を洗い流すことなく、14日のインキュベート期間を通して維持された。
正常造血前駆細胞の機能性に及ぼす化合物(I)の効果を試験するために、コロニー形成アッセイを、MFサンプルについて記載されるのと同じ処置条件を用いて健常人由来の骨髄CD34+細胞でも行った。
STEMvisionデバイスおよびソフトウェア(カナダ、バンクーバー、StemCell Technologies)を用いて、コロニー形成単位(CFU)データ収集および自動コロニーカウンティングを行った。標準的な基準に従うカウンティングの補正は、訓練を受けたユーザーによって手動で行われた。データのプロッティングおよび解析のために、GraphPad Prism 7を用いた。
化合物(I)に対する異なる感受性が10のプライマリヒト骨髄線維症サンプルの間で観察された(図11)。コロニーの阻害のIC50値は、1.25~4.46nMの範囲内であった(図11)。
コロニー形成アッセイを用いる、正常前駆細胞における化合物(I)の効果の評価は、顆粒球マクロファージCFU(CFU-GM)および赤芽球バースト形成細胞(BFU-E)の両方の機能性低下を示した。結果は、ドナー間で大きさが同程度で、3および2.3nMの範囲内であるCFU-GMおよびBFU-Eの阻害のIC50値を示した(図12Aおよび12B)。
MF細胞対正常骨髄前駆細胞における化合物(I)の有益な効果を解析するために、治療指数(TI)と呼ばれるスコアを各MFサンプルにおけるIC50対正常骨髄CD34+細胞におけるIC50の平均の比として算出した。表1に示すように、治療指数値は試験された10のMFサンプルのうち7つで1倍より大きく、化合物(I)に対する感受性はJAK2の変異状態と明らかに関連していなかった。
MFにおける化合物(I)の治療可能性をさらに調査するために、MF患者および健常ドナー由来の両方の初代細胞で、コロニー形成アッセイを用いて、FedまたはRuxとの併用でも化合物を試験した。
正常前駆細胞の数は、化合物(I)と両方のJAK2阻害剤の組み合わせによって減少した(図13Aおよび13B)。
骨髄線維症患者由来の細胞のコロニー形成に及ぼす化合物(I)およびFedの組み合わせの増強された効果が観察された(図14A)。
表2に示すように、化合物(I)とFedの組み合わせの中程度の相乗/相加効果が10のサンプルのうち8つで観察されたが、これらの効果はTIの改善を伴わなかった。化合物(I)およびFedを組み合わせたときに効果を示さなかったサンプルは、Fedに対して抵抗性であった(太字)。
Ruxとの組み合わせは、化合物(I)の活性を10のMFサンプルのうち6つで増強させた。しかしながら、その効果を正常前駆細胞における効果と比較すると、この組み合わせによってもたらされるTIの改善は、1つのサンプルでのみ観察された(図14B、MF22)。化合物(I)およびRuxを組み合わせたときに効果を示さなかったサンプルは、Ruxに対して非常に抵抗性が強かった(太字;表3)。
実施例3-中間または高リスク骨髄線維症を有する参加者における、化合物(I)(別名化合物(1))単独またはルキソリチニブもしくはフェドラチニブとの組み合わせの第IB/2相試験
目的およびエンドポイント:
目的およびエンドポイント:
全体的なデザイン:
本試験は、中間または高リスクPMF、真性多血症後のMF、または本態性血小板血症後のMFを有する参加者における、多施設非盲検第1b/2相用量漸増および拡大試験である。
本試験は、中間または高リスクPMF、真性多血症後のMF、または本態性血小板血症後のMFを有する参加者における、多施設非盲検第1b/2相用量漸増および拡大試験である。
本試験は、以下の3つの期間からなる。
最大28日間のスクリーニング期間:スクリーニング期間はインフォームド・コンセント用紙に署名したときから始まり、試験治療の投与1より前の最大28日(+3日)間である。
治療期間:
パート1:用量漸増
パート1A-ルキソリチニブ併用コホート(化合物(I)+ルキソリチニブ)および
パート1B-フェドラチニブ併用コホート(化合物(I)+フェドラチニブ)、続いて
パート2:用量拡大
パート2A1-ルキソリチニブ併用コホート(化合物(I)+ルキソリチニブ)
パート2A2-ルキソリチニブコホートへの上乗せ(化合物(I)+ルキソリチニブ)および
無作為化パート2B1-フェドラチニブ併用アーム(化合物(I)+フェドラチニブ)対パート2B2-化合物(I)単剤アーム(化合物(I)単独)
安全性フォローアップ:最初の来診は化合物(I)の最終投与の28日後で、以降の来診は化合物(I)の最終投与後最大90日まで、30日(±7日)ごとに予定される。
生存フォローアップ期間:全てのコホート/アームについて2年間。
参加者は、生存フォローアップのために、その後3か月(±2週間)ごとに、最大2年間または死亡、同意の撤回、追跡不能、もしくは試験の終了のいずれかが最初に起こるまでフォローされる。
パート1:用量漸増
パート1A-ルキソリチニブ併用コホート(化合物(I)+ルキソリチニブ)および
パート1B-フェドラチニブ併用コホート(化合物(I)+フェドラチニブ)、続いて
パート2:用量拡大
パート2A1-ルキソリチニブ併用コホート(化合物(I)+ルキソリチニブ)
パート2A2-ルキソリチニブコホートへの上乗せ(化合物(I)+ルキソリチニブ)および
無作為化パート2B1-フェドラチニブ併用アーム(化合物(I)+フェドラチニブ)対パート2B2-化合物(I)単剤アーム(化合物(I)単独)
安全性フォローアップ:最初の来診は化合物(I)の最終投与の28日後で、以降の来診は化合物(I)の最終投与後最大90日まで、30日(±7日)ごとに予定される。
生存フォローアップ期間:全てのコホート/アームについて2年間。
参加者は、生存フォローアップのために、その後3か月(±2週間)ごとに、最大2年間または死亡、同意の撤回、追跡不能、もしくは試験の終了のいずれかが最初に起こるまでフォローされる。
研究デザインの模式図を図15Aおよび15Bに示す。
実施例4-カスパーゼ3/7 Incucyte生細胞アッセイ
単剤および併用薬剤実験のために、0.1% DMSO、様々な濃度の薬物、またはBETおよびJAK阻害剤の組み合わせのいずれかを含む100μLの1:1000 カスパーゼ3/7緑色色素(米国ミシガン州アナーバー、Essen Bioscience)培養液中、1ウェルあたり5,000細胞で5日間、細胞を96ウェルプレートに播種した。
単剤および併用薬剤実験のために、0.1% DMSO、様々な濃度の薬物、またはBETおよびJAK阻害剤の組み合わせのいずれかを含む100μLの1:1000 カスパーゼ3/7緑色色素(米国ミシガン州アナーバー、Essen Bioscience)培養液中、1ウェルあたり5,000細胞で5日間、細胞を96ウェルプレートに播種した。
細胞をIncucyte Zoom System(米国ミシガン州アナーバー、Essen Bioscience)の中に置き、5日(120時間)間、4時間ごとに画像を取り込むようにプログラムした。その後、Incucyte Zoom 2018A Softwareを用いて細胞を解析した。
CellTiter-Glo (登録商標) (CTG) アッセイ(米国ウィスコンシン州マディソンPromega Corporation)の結果は、トリプリケートで平均増殖率±SDとして表される。GraphPad Prism 8(米国カリフォルニア州ラホヤ、GraphPad Software)の非線形回帰(3つのパラメータ)統計ソフトウェアパッケージを用いて、活性化合物からIC50シグモイド曲線を算出した。グラフは、代表的実験のIC50算出のためのシグモイド曲線を表す。
カスパーゼ3/7 Incucyte生細胞イメージングの結果は、代表的実験のデュプリケートで平均カスパーゼ3/7カウント数(1/画像)±SDとして表される。
図16および17に示すように、化合物(I)とフェドラチニブまたは化合物(I)とルキソリチニブの組み合わせは、フェドラチニブまたはルキソリチニブ単独よりも大きな割合でカスパーゼ-3を活性化し、これは、組み合わせが細胞死/アポトーシスを効率的に誘導することを示す。図18Aおよび18Bは、図16および17のデータを120時間で定量化したものである。
実施例5-細胞生存率アッセイ
0.1% DMSOまたは様々な濃度の薬物のいずれかを含む100μLの培養液中、1ウェルあたり10,000細胞で、細胞を96ウェルプレートに播種した。製造業者のプロトコルに従って、3日後および5日後にPromega(ウィスコンシン州マディソン)のCellTiter GloLuminescent Cell Viability Assayで細胞生存率を決定した。具体的には、50μLの試薬を各ウェルに添加し、発光シグナルを安定化させるためにプレートを暗所で10分間インキュベートした。その後、化学発光検出システムを用いて発光を検出した(EnVision Multimode Microplate Reader; PerkinElmer)。
0.1% DMSOまたは様々な濃度の薬物のいずれかを含む100μLの培養液中、1ウェルあたり10,000細胞で、細胞を96ウェルプレートに播種した。製造業者のプロトコルに従って、3日後および5日後にPromega(ウィスコンシン州マディソン)のCellTiter GloLuminescent Cell Viability Assayで細胞生存率を決定した。具体的には、50μLの試薬を各ウェルに添加し、発光シグナルを安定化させるためにプレートを暗所で10分間インキュベートした。その後、化学発光検出システムを用いて発光を検出した(EnVision Multimode Microplate Reader; PerkinElmer)。
化合物(I)は、HEL92.1.7において、それぞれ3日目および5日目に15nMおよび19nMの単剤IC50を示した(図19Aおよび19B)。
化合物(I)は、SET-2において、それぞれ3日目および5日目に2.8nMおよび2.4nMの単剤IC50を示した(図20Aおよび20B)。
HEL92.1.7およびSET-2細胞における、化合物(I)と既知のBET阻害剤 CPI-0610の比較は、それぞれ図19Aおよび19Bに示される。これらの図に示されるように、化合物(I)は両方の細胞株に対して、CPI-0610と比較してより優れた活性を示した。
実施例6-PK試験-化合物(I)
化合物(I)について、特定の進行性腫瘍および血液系腫瘍でファースト・イン・ヒューマン試験を行った。PKデータは、5つの用量および3つのスケジュールにわたって、65人の対象から入手可能であった。投薬スケジュール(5日間オン/2日間オフ、7日間オン/14日間オフ、および14日間オン/7日間オフ)に基づき、サイクル1の1日目およびサイクル2の5日目、7日目、または14日目にインテンシブサンプルを回収した。数日間オン/2日間オフのスケジュールのPKデータを表4に示す。この投薬スケジュールの間における化合物(I)の単回投与の終末相半減期は、およそ64時間であることが分かった。
化合物(I)について、特定の進行性腫瘍および血液系腫瘍でファースト・イン・ヒューマン試験を行った。PKデータは、5つの用量および3つのスケジュールにわたって、65人の対象から入手可能であった。投薬スケジュール(5日間オン/2日間オフ、7日間オン/14日間オフ、および14日間オン/7日間オフ)に基づき、サイクル1の1日目およびサイクル2の5日目、7日目、または14日目にインテンシブサンプルを回収した。数日間オン/2日間オフのスケジュールのPKデータを表4に示す。この投薬スケジュールの間における化合物(I)の単回投与の終末相半減期は、およそ64時間であることが分かった。
対照的に、CPI-0610が125mg QDで投与された臨床試験は、4マイクロモル濃度のCmaxおよび16時間のT1/2を示した。
発明の概要および要約書のセクションではなく、詳細な説明のセクションが、特許請求の範囲を解釈するために使用されることが意図されるということを理解されたい。発明の概要および要約書のセクションは、全てではないが一つ以上の、発明者が考えるような本開示の代表的な態様を明記する場合があり、それゆえ、何らかの方法で本開示および添付の特許請求の範囲を限定することは意図されない。
本開示は、明示される機能およびその関係の実装を説明する機能的構成要素を用いて、上に記載されている。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜上、本明細書で任意に定義されている。代替の境界は、明示される機能およびその関係が適切に実施される限り、定義され得る。
先に述べた具体的な態様の説明は、他人が、当技術分野の技術の範囲内の知識を応用することによって、様々な応用のために、過度の実験をすることなく、本開示の全体的概念から逸脱することなく、かかる具体的な態様を容易に修正する、および/または適応させることができるように、本開示の全体的性質を十分に明らかにする。したがって、かかる適応および修正は、本明細書で提示される教示および手引きに基づく、開示される態様の均等物の意味および範囲の内にあることが意図される。本明細書の言い回しまたは専門用語が、教示および手引きを踏まえて当業者に解釈されるべきであるように、本明細書における言い回しまたは専門用語は、限定ではなく説明を目的としているということを理解されたい。
本開示の広さおよび範囲は、上記の代表的な態様のいずれによっても限定されるべきではないが、下記の請求項およびそれらの均等物に従ってのみ定義されるべきである。
Claims (48)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物が、同時に投与される、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物が、連続的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物の投与が、相乗効果をもたらす、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物が、それぞれ経口投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約0.1mg~約10mgの用量で投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約0.25mg~約4.5mgの用量で投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.25mg、1.5mg、または2.0mgの用量で投与される、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物が、約50mg~約500mgの量で投与される、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物が、約400mgの量で投与される、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、1日1回投与される、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、1日1回投与される、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩および/または水和物が投与される、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 式(II)の化合物の二塩酸塩一水和物が投与される、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、同時に投与される、請求項15に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、連続的に投与される、請求項15に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与が、相乗効果をもたらす、請求項15~17のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、それぞれ経口投与される、請求項15~18のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約0.1mg~約10mgの用量で投与される、請求項15~19のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約0.25mg~約4.5mgの用量で投与される、請求項15~20のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、1.25mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、または4.5mgの用量で投与される、請求項15~21のいずれか1項に記載の方法。
- 式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約5mg~約50mgの量で投与される、請求項15~22のいずれか1項に記載の方法。
- 式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約15mgの量で投与される、請求項15~23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の用量が、1日2回投与される、請求項15~24のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、1日1回投与される、請求項15~25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の用量が、1日2回投与される、請求項15~25のいずれか1項に記載の方法。
- 式(III)の化合物のリン酸塩が投与される、請求項15~27のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、約0.1mg~約10mgの用量で;好ましくは約0.25mg~約4.5mgの用量で;より好ましくは0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.25mg、または2.0mgの用量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 前記造血器腫瘍が、骨髄増殖性腫瘍である、請求項1~30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性腫瘍が、骨髄線維症である、請求項31に記載の方法。
- 前記骨髄線維症が、再発/難治性骨髄線維症である、請求項32に記載の方法。
- 前記対象が、治療未経験である、請求項1~33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、以前にルキソリチニブで治療されている、請求項1~33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症である、請求項32に記載の方法。
- 前記原発性骨髄線維症が、中間リスク原発性骨髄線維症および高リスク原発性骨髄線維症から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記骨髄線維症が、二次性骨髄線維症である、請求項32に記載の方法。
- 前記骨髄線維症が、本態性血小板血症後の骨髄線維症である、請求項32に記載の方法。
- 前記骨髄線維症が、真性多血症後の骨髄線維症である、請求項32に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性腫瘍が、真性多血症である、請求項31に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性腫瘍が、本態性血小板血症である、請求項31に記載の方法。
- 前記造血器腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)である、請求項1~30のいずれか1項に記載の方法。
- 造血器腫瘍の治療のための薬物を製造するための、請求項40または41に記載の組成物の使用。
- 請求項44または45に記載の組成物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 造血器腫瘍の治療に使用するための、請求項44または45に記載の医薬組成物。
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