KR102004559B1 - 데시타빈 유도체 제제 - Google Patents

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춘린 탕
산지브 레드카
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Abstract

본 발명은 우수한 화학적 안정성과 보관 수명을 갖고, 유사한 생리학적 활성을 갖는 데시타빈의 유도체를 제시한다. 이들 유도체는 비-수성 제제에 담겨 제공되고, 이것은 이들 유도체를 더욱 안정화시킨다. 이들 제제를 이용하여 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하는 방법이 설명된다.

Description

데시타빈 유도체 제제{DECITABINE DERIVATIVE FORMULATIONS}
관련된 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119 하에, 2011년 8월 30일자 제출된 United States 특허가출원 61/529,081에 우선권을 주장하고, 이의 내용은 본원에 전체로서 참고문헌으로 편입된다.
참고문헌으로 편입
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 그리고 특허 출원은 마치 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참고문헌으로 편입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시되는 것처럼, 본원에 참고문헌으로 편입된다.
배경
데시타빈은 현재, 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 비소세포 폐 (NSCL) 암, 겸상 적혈구 빈혈, 그리고 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위한 약제로서 개발되고 있다. 데시타빈은 복수의 약리학적 특징을 갖는다. 데시타빈은 세포 주기의 S 기 동안 DNA 내로 함입될 수 있고, 또는 세포 분화를 유도하고 혈액학적 독성을 발휘할 수 있다. 짧은 생리학적 반감기를 가짐에도 불구하고, 데시타빈은 우수한 조직 분포를 갖는다.
CML, MDS, 그리고 AML에서 입증된 항백혈병성 효과에도 불구하고, 데시타빈의 잠재적 적용은 지연되고 연장된 골수억제에 의해 방해된다. 데시타빈의 더욱 낮은 분량은 더욱 긴 기간에 걸쳐 제공될 때, 하이포메틸화 효과를 통해 암을 억제하는 이의 능력을 약화시키지 않으면서 골수억제를 관리가능한 수준까지 최소화시킨다. 더욱 높은 분량에서, 연관된 독성은 금지적이었다. 하지만, 데시타빈의 최대허용량에서 혈액학적 종양과 고형 종양의 치료는 무효하였다. 골수억제의 원인은 명확하지 않다. 데시타빈이 정상적인 조혈에 관여하는 골수 세포를 비롯한 S 기 세포의 DNA 내로 무작위로 및 광범위하게 함입되기 때문에, 데시타빈의 불안정성에 기인한 심각한 DNA 손상이 괴사를 유발할 수도 있다. 데시타빈의 함입이 CpG-풍부한 서열에만 국한되지 않기 때문에, DNA는 데시타빈의 불안정성으로 인하여 파괴되고, 그리고 CpG 섬의 외부에 다수의 위치에서 수복을 필요로 할 수 있다.
데시타빈과 아자시티딘은 수성 매체에서 불안정하고 수성 매체에서 가수적 분해를 겪는다. 이러한 분해는 중성 pH에서 가장 느리다.
유사한 징후에 대한 요법의 개발을 위한 데시타빈으로부터 유래된 디뉴클레오티드 화합물은 U.S. Patent No. 7,700,567에서 설명되고, 이것은 전체로서 참고문헌으로 편입된다.
발명의 요약
본 발명의 첫 번째 양상에서, (b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 실질적으로 무수성 용매에 용해된, (a) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제가 제시된다:
Figure 112014029460213-pct00001
일부 구체예에서, 상기 용매는 약 65% 내지 약 70% 프로필렌 글리콜; 약 25% 내지 약 30% 글리세린, 그리고 0% 내지 약 10% 에탄올을 포함한다.
본 발명의 제제에서 실질적으로 무수성 용매의 이용은 용해도에서 극적인 증가를 발생시키는 것으로 밝혀졌다 (화학식 I-1의 화합물의 경우에 약 130 내지 약 150 mg/mL). 이것은 피하 투여를 향상시키는데, 그 이유는 동일한 화합물의 더욱 낮은 농도와 비교하여 더욱 적은 양의 부형제가 필요하기 때문에, 이런 높은 농도가 주사의 용적을 낮추고 화합물의 안전성을 증가시키기 때문이다.
또한, 본 발명의 제제에서 실질적으로 무수성 용매의 이용은 증가된 보관 수명 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (본원에서 실시예 2 참조). 가령, 0.1 %의 물 함량을 갖는 재구성된 제형은 2-8℃에서 적어도 12개월 동안 안정하게 존속한다.
에탄올은 감점제 (thinning agent)로서 함입될 수 있고, 또는 적절한 취급/재구성 특징을 보존하면서 제거될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 용매는 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함하고, 예로써 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 그리고 10% 에탄올이다.
일부 구체예에서, 상기 용매는 65% 내지 70% 프로필렌 글리콜 및 25% 내지 30% 글리세린을 포함하고, 나머지가 에탄올이다.
일부 구체예에서, 상기 용매는 약 70% 프로필렌 글리콜 및 약 30% 글리세린을 포함하고, 에탄올이 부재한다.
일부 구체예에서, 상기 용매는 45% 내지 85% 프로필렌 글리콜; 5% 내지 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 30% 에탄올; 또는 65% 내지 70% 프로필렌 글리콜; 25% 내지 30% 글리세린, 그리고 0% 내지 10% 에탄올을 포함한다.
제약학적으로-허용되는 염의 무제한적 구체예에는 본원에서 설명된 임의의 염이 포함된다. 일부 구체예에서, 상기 염은 나트륨 염이다. 화합물은 약 80 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 예를 들면, 약 100 mg/mL의 농도에서 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 제제는 디메틸 술폭시드 (DMSO)를 선택적으로, 약 2: 약 1; 약 1: 약 1; 약 0.5: 약 1; 약 0.3: 약 1; 또는 약 0.2 - 약 0.3: 약 1의 DMSO: 화합물 비율에서 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 제제는 피하 주사에 의한 투여에 적합하다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기를 포함하는 키트를 제시한다: (a) 본원에서 설명된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약학적으로-허용되는 염을 내포하는 첫 번째 용기; 그리고 (b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 실질적으로 무수성 용매를 내포하는 두 번째 용기.
일부 구체예에서, 본 발명의 키트 내에 화합물은 실질적으로 무수성 분말, 예를 들면, 냉동 건조된 분말의 형태에서 존재한다. 화합물은 첫 번째 용기 내에 약 80 mg 내지 약 110 mg, 예를 들면, 약 100 mg의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 피하 주사에 의한 투여를 위한 설명서를 더욱 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 제약학적 조성물을 제조하기 위한 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본원에서 설명된 바와 같은 화합물을 실질적으로 무수성 용매에 용해시키는 것을 포함한다. 이런 실질적으로 무수성 용매의 무제한적 실례에는 본원에서 설명된 임의의 실질적으로 무수성 용매가 포함된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계를 더욱 포함한다: 상기 화합물을 DMSO에 용해시켜 상기 화합물의 용액을 DMSO에서 생산하는 단계; 그리고 상기 용액을 냉동 건조시켜 상기 화합물을 실질적으로 무수성 분말로서 제공하는 단계.
다른 양상에서, 본 발명은 실질적으로 무수성 분말의 형태에서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 생산하기 위한 방법을 제시한다:
Figure 112014029460213-pct00002

상기 방법은 상기 화합물 또는 이의 염을 DMSO에 용해시켜 용액을 DMSO에서 생산하고, 그리고 이후, 상기 용액을 냉동 건조시켜 상기 화합물 또는 이의 염을 실질적으로 무수성 분말로서 제공하는 것을 포함한다. 상기 실질적으로 무수성 분말은 예로써, 약 2000 mg/g까지; 약 1000 mg/g까지; 약 600 mg/g까지; 약 500 mg/g까지; 약 400 mg/g까지; 약 300 mg/g까지 또는 약 200 - 약 300 mg/g의 화학식 I-1의 상기 화합물의 양으로 DMSO를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 분말은 약 200%까지, 약 100%까지, 약 60%까지, 약 50%까지, 약 40%까지, 약 30%까지, 또는 약 20% - 약 30% w/w DMSO/화학식 I-1의 화합물을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 DMSO로 본질적으로 구성되는 실질적으로 무수성 분말을 제시한다:
Figure 112014029460213-pct00003
DMSO는 약 200%까지 w/w DMSO/화학식 I-1의 화합물의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, DMSO는 약 100%까지, 약 60%까지, 약 50%까지, 약 40%까지, 또는 약 30%까지 w/w DMSO/화학식 I-1의 화합물의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, DMSO는 약 20 - 약 30% w/w DMSO/화학식 I-1의 화합물의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 분말의 염은 나트륨 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 획득가능한 제약학적 조성물을 제시한다.
다른 양상에서, 본 발명은 암, 골수이형성 증후군, 백혈병 또는 고형 종양을 치료하기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 본 발명의 제제, 키트, 분말 또는 조성물을 이것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 암, 골수이형성 증후군, 백혈병 또는 고형 종양을 치료하는 방법에서 이용을 위한 본 발명의 제제, 키트, 분말 또는 조성물을 제시하고, 상기 방법은 본 발명의 상기 제제, 키트, 분말 또는 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 암, 골수이형성 증후군, 백혈병 또는 고형 종양을 치료하는 방법에서 이용을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 제제, 키트, 분말 또는 조성물의 용도를 제시하고, 상기 방법은 본 발명의 상기 제제, 키트, 분말 또는 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 이들 방법, 제제, 조성물, 키트, 분말 또는 용도는 무제한적 실례로서 본원에서 설명된 질환을 비롯하여, 데시타빈으로 치료에 민감한 매우 다양한 질환의 치료에서 적용될 수 있다.
일부 구체예에서, 투여는 피하 투여이다.
본원에서 설명된 임의의 화합물은 본원에서 설명된 임의의 제제, 분말, 또는 키트에서 이용하기 적합하다.
도면의 간단한 설명
도 1은 약동학적 연구에서 화합물 I-1의 주1회 피하 분량이 제공된 수컷과 암컷 시노몰구스 원숭이에서 화합물 I-1의 평균 혈장 농도를 보여준다.
도 2는 약동학적 연구에서 데시타빈의 주1회 피하 분량이 제공된 수컷과 암컷 시노몰구스 원숭이에서 데시타빈의 평균 혈장 농도를 보여준다.
도 3은 예비 시험 후 다양한 일자 (D)에서, 시노몰구스 원숭이로부터 채취된 혈액 샘플에서 관찰된 LINE1 메틸화 수준에서 감소를 보여준다.
도 4는 다양한 DMSO와 DMSO/물 조성물에서 화학식 I-1의 화합물의 나트륨 염의 총 관련된 물질에서 변화를 보여준다.
발명의 상세한 설명
데시타빈으로 현재의 임상적 치료에서, 분해를 최소화하기 위해, 데시타빈은 냉동 건조된 분말로서 공급되고, 그리고 적어도 40% 물 (v/v), 예를 들면, 주사용수 (WFI)를 내포하는 차가운 용액에서 투여전 재구성된다. 이러한 방법은 용해 상태에서 데시타빈의 냉동을 요구하지만, 이런 보관은 주변 온도에서 보관보다 불편하고 경제학적으로 덜 바람직하다. 수성 용액에서 데시타빈의 급속한 분해로 인하여, 재구성된 데시타빈 용액은 재구성의 수시간 이내에만 주입될 수 있다. 재구성 후 냉동은 바람직하지 않은데, 그 이유는 차가운 유체의 주입이 개체에서 불쾌감, 통증, 그리고 차후, 불이행을 유발할 수 있다. 본원에서 설명된 발명은 화학적 분해에 저항하는 제제에서 데시타빈 유도체의 제제를 제공함으로써 이들 문제점을 해결하고, 그리고 치료 섭생 (therapeutic regimen)에서 더욱 큰 편의함과 융통성을 제공한다.
본 발명은 개선된 화학적 안정성 및 제약학적으로-활성 작용제를 이것이 필요한 개체에 전달하는 더욱 큰 능력을 갖는, 데시타빈으로부터 유래된 화합물의 제제를 설명한다. 이들 화합물은 선택적으로, 5-아자-2'-데옥시시티딘 기 (데시타빈) 또는 5-아자-시티딘 기의 형태에서 5-아자-시토신 기를 함입한다. 이들 화합물은 또한, 선택적으로 2'- 데옥시구아니딘 기 또는 구아니딘 기의 형태에서 구아닌 기를 함입한다. 5-아자-시토신 기 및 구아닌 기는 다양한 인-내포 링커 중에서 한 가지에 의해 연결된다.
인-내포 링커는 인 원자를 포함하는 모이어티이다. 일부 구체예에서, 인-내포 링커 내에 인 원자의 숫자는 1이다. 인-내포 링커의 무제한적 실례에는 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르, 보라노포스페이트 디에스테르, 그리고 메틸포스포네이트 디에스테르를 포함하는 기가 포함된다.
이들 화합물은 그들이 우수한 화학적 안정성을 나타내는 매체를 제공함으로써, 이들 화합물의 효능을 유지하는 제제에 담겨 제공된다.
화합물
일부 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제제를 제시한다: a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에서 인 원자의 숫자는 1이고; 그리고 b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 용매; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제제를 제시한다: a) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
Figure 112014029460213-pct00004
;
b) 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함하는 용매, 여기서 상기 용매는 실질적으로 무수성이고; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 제제를 이것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제제는 하기를 포함한다: a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에서 인 원자의 숫자는 1이고; b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 용매; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 제제를 이것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제제는 하기를 포함한다: a) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량:
Figure 112014029460213-pct00005
;
b) 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함하는 용매, 여기서 상기 용매는 실질적으로 무수성이고; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 제시한다:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에서 인 원자의 숫자는 1이다.
L은 5-아자시토신 기를 구아닌 기와 연결하는데 적합한 기이다. 일부 구체예에서, L은 탄수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, L은 하나 이상의 탄수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, L은 2개의 탄수화물을 포함한다. L이 하나 이상의 탄수화물을 포함할 때, 탄수화물은 동일하거나 상이할 수 있다. 탄수화물은 닫힌 고리 형태, 예를 들면, 피라노오스 또는 푸라노오스 형태에서 단당류일 수 있다. 탄수화물은 임의의 위치에서 치환되거나, 또는 탄수화물의 자연 발생 형태에서 산소화되는 임의의 위치에서 산소제거될 수 있다. 일부 구체예에서, 탄수화물은 리보오스이다. 일부 구체예에서, 탄수화물은 2-데옥시리보오스이다. 리보오스 또는 2-데옥시리보오스는 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
L의 인산염 원자는 인 원자를 내포하는 임의의 자연 발생 또는 합성 기능 기에서 존재할 수 있다. 이런 기능 기의 무제한적 실례에는 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르, 보라노포스페이트 디에스테르, 그리고 메틸포스포네이트 디에스테르가 포함된다.
일부 구체예에서, L은 화학식 II를 포함한다. 일부 구체예에서, L은 화학식 II이다.
Figure 112014029460213-pct00006
여기서 R1과 R2는 독립적으로 H, OH, 알콕시 기, 알콕시알콕시 기, 아실옥시 기, 탄산염 기, 카르밤산염 기, 또는 할로겐이고; R3은 H이거나, 또는 R3은 R3이 결합되는 산소 원자와 합쳐 에테르, 에스테르, 탄산염, 또는 카르밤산염을 형성하고; R4는 H이거나, 또는 R4는 R4가 결합되는 산소 원자와 합쳐 에테르, 에스테르, 탄산염, 또는 카르밤산염을 형성하고; 그리고 X는 X가 결합되는 산소 원자와 합쳐 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르, 보라노포스페이트 디에스테르, 또는 메틸포스포네이트 디에스테르를 형성한다.
화합물이 1개의 5-아자시토신 기 및 1개의 구아닌 기를 내포하기만 하면, 5-아자시토신 기는 L의 한쪽 단부에 연결될 수 있고, 그리고 구아닌 기는 L의 다른 단부에 연결될 수 있다. 구조성 이성질체는 따라서, 5-아자시토신 기와 구아닌 기의 연결성을 교환함으로써 제조될 수 있다.
R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, R1과 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, OEt, OPh, OCH2CH2OMe, OCH2CH2OEt, OCH2CH2OBn, OBn, OAc, OBz, OCOOMe, OCOOEt, OCOOBn, OCONH2, OCONMe2, OCONEt2, OCONBn2, OCONHMe, OCONHEt, OCONHBn, F, CI, Br, 또는 I이다. 일부 구체예에서, R1과 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn, 또는 F이다. 일부 구체예에서, R1과 R2는 독립적으로 H 또는 OH이다. 일부 구체예에서, R1과 R2는 H이다. 일부 구체예에서, R1과 R2는 OH이다.
R3과 R4는 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 구체예에서, R3은 H이거나, 또는 R3은 R3이 결합되는 산소 원자와 합쳐 OH, OMe, OEt, OPh, OCH2CH2OMe, OCH2CH2OEt, OCH2CH2OBn, OBn, OAc, OBz, OCOOMe, OCOOEt, OCOOBn, OCONH2, OCONMe2, OCONEt2, OCONBn2, OCONHMe, OCONHEt, 또는 OCONHBn을 형성한다. 일부 구체예에서, R3은 H이거나, 또는 R3은 R3이 결합되는 산소 원자와 합쳐 OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, 또는 OBn을 형성한다. 일부 구체예에서, R3은 H이다.
일부 구체예에서, R4는 H이거나, 또는 R4는 R4가 결합되는 산소 원자와 합쳐 OH, OMe, OEt, OPh, OCH2CH2OMe, OCH2CH2OEt, OCH2CH2OBn, OBn, OAc, OBz, OCOOMe, OCOOEt, OCOOBn, OCONH2, OCONMe2, OCONEt2, OCONBn2, OCONHMe, OCONHEt, 또는 OCONHBn을 형성한다. 일부 구체예에서, R4는 H이거나, 또는 R4는 R4가 결합되는 산소 원자와 합쳐 OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, 또는 OBn을 형성한다. 일부 구체예에서, R4는 H이다.
일부 구체예에서, X는 P(0)OH, P(0)SH, P(→0)BH3 -, 또는 P(0)Me이다. 일부 구체예에서, X는 P(0)OH이다. 일부 구체예에서, X는 X가 결합되는 산소 원자와 합쳐 포스포디에스테르를 형성한다.
알킬의 무제한적 실례에는 직선형, 분지형, 그리고 환상 알킬 기가 포함된다. 직선형 알킬 기의 무제한적 실례에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 그리고 데실이 포함된다.
분지형 알킬 기는 임의의 숫자의 알킬 기로 치환된 임의의 직선형 알킬 기를 포함한다. 분지형 알킬 기의 무제한적 실례에는 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 그리고 t-부틸이 포함된다.
환상 알킬 기의 무제한적 실례에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 그리고 시클로옥틸 기가 포함된다. 환상 알킬 기에는 또한, 융합된-, 가교된- 및 스피로-이중환, 그리고 고급 융합된-, 가교된- 및 스피로-시스템이 포함된다. 환상 알킬 기는 임의의 숫자의 직선형 또는 분지형 알킬 기로 치환될 수 있다.
할로-알킬 기는 임의의 숫자의 할로겐 원자, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 그리고 요오드 원자로 치환된 임의의 알킬 기일 수 있다.
알콕시 기는 예로써, 임의의 알킬 기로 치환된 산소 원자일 수 있다. 에테르 또는 에테르 기는 알콕시 기를 포함한다. 알콕시 기의 무제한적 실례에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 그리고 이소부톡시가 포함된다.
알콕시알콕시 기는 예로써, 임의의 위치에서 임의의 알콕시 기로 치환된 알콕시 기일 수 있다. 알콕시알콕시 기의 무제한적 실례에는 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 에톡시에톡시에톡시, 임의의 순서의 글림 (glyme)으로부터 유래된 기, 그리고 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 기가 포함된다.
아릴 기는 헤테로환상 또는 비-헤테로환상일 수 있다. 아릴 기는 단일환상 또는 다중환상일 수 있다. 아릴 기는 예로써, 임의의 숫자의 히드로카르빌 기, 알킬 기, 그리고 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 아릴 기의 무제한적 실례에는 페닐, 톨루일, 나프틸, 피롤릴, 피리딜, 이미다졸릴, 티오페닐, 그리고 푸릴이 포함된다.
아릴옥시 기는 예로써, 임의의 아릴 기로 치환된 산소 원자, 예를 들면, 페녹시일 수 있다.
아르알킬 기는 예로써, 임의의 아릴 기로 치환된 임의의 알킬 기, 예를 들면, 벤질일 수 있다.
아릴알콕시 기는 예로써, 임의의 아르알킬 기로 치환된 산소 원자, 예를 들면, 벤질옥시일 수 있다.
헤테로환은 탄소가 아닌 고리 원자를 내포하는 임의의 고리일 수 있다. 헤테로환은 예로써, 임의의 숫자의 알킬 기와 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 헤테로환의 무제한적 실례에는 피롤, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 숙신아미드, 말레이미드, 모르폴린, 이미다졸, 티오펜, 푸란, 테트라히드로푸란, 피란, 그리고 테트라히드로피란이 포함된다.
아실 기는 예로써, 히드로카르빌, 알킬, 히드로카르빌옥시, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아릴알콕시, 또는 헤테로환으로 치환된 카르보닐 기일 수 있다. 아실의 무제한적 실례에는 아세틸, 벤조일, 벤질옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 메톡시카르보닐, 그리고 에톡시카르보닐이 포함된다.
아실옥시 기는 아실 기로 치환된 산소 원자일 수 있다. 에스테르 또는 에스테르 기는 아실옥시 기를 포함한다.
탄산염 기는 히드로카르빌옥시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 또는 아릴알콕시카르보닐로 치환된 산소 원자일 수 있다.
카르밤산염 기는 카르바모일 기로 치환된 산소 원자일 수 있고, 여기서 카르바모일 기의 질소 원자는 치환되지 않거나, 또는 히드로카르빌, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 아르알킬 중에서 하나 또는 그 이상으로 단일치환되거나 또는 이중치환된다. 질소 원자가 이중치환될 때, 이들 2개의 치환기는 질소 원자와 합쳐 헤테로환을 형성할 수 있다.
본원에서 설명된 화합물의 임의의 기능 기는 캡핑 기로 선택적으로 캡핑될 수 있다. 캡핑 기의 실례에 대하여, GREENE'S PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 4th Ed. (Wiley 2006) (1980) 및 PROTECTING GROUPS, 3d Ed. (Thieme 2005) (1994)을 참조하고, 이들은 각각 본원에 전체로서 참고문헌으로 편입된다.
히드록실 기에 적합한 캡핑 기의 무제한적 실례에는 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 탄산염, 카르밤산염, 그리고 아실 기가 포함된다.
질소-기능성에 적합한 캡핑 기의 무제한적 실례에는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실 기, 알콕시카르보닐 기, 아릴옥시카르보닐 기, 그리고 아미노카르보닐 기가 포함된다. 캡핑 기는 캡핑 기가 결합되는 질소 원자와 합쳐 예로써, 아미드, 카르밤산염, 우레탄, 헤테로환, 또는 아민을 형성할 수 있다. 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 캡핑 기는 질소 원자와 합쳐 헤테로환을 형성할 수 있다.
본 발명은 본원에서 설명된 임의의 화합물의 제약학적으로-허용되는 염을 제시한다. 제약학적으로-허용되는 염에는 예로써, 산-첨가 염 및 염기-첨가 염이 포함된다. 산-첨가 염을 형성하기 위해 화합물에 첨가되는 산은 유기산 또는 무기산일 수 있다. 염기-첨가 염을 형성하기 위해 화합물에 첨가되는 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 일부 구체예에서, 제약학적으로-허용되는 염은 금속 염이다. 일부 구체예에서, 제약학적으로-허용되는 염은 암모늄 염이다.
산 첨가 염은 본원에서 설명된 화합물에 산의 첨가로부터 발생할 수 있다. 일부 구체예에서, 산은 유기이다. 일부 구체예에서, 산은 무기이다. 적절한 산의 무제한적 실례에는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 아질산, 황산, 아황산, 인산, 니코틴산, 이소니코틴산, 젖산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 타르타르산, 아스코르브산, 겐티신산, 글루콘산, 글루카론산, 사카린산, 포름산, 벤조산, 글루타민산, 판토텐산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 푸마르산, 숙신산, 구연산, 옥살산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 글리콜산, 말산, 신남산, 만델산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 파모산, 페닐아세트산, N-시클로헥실술팜산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 2-포스포글리세린산, 3-포스포글리세린산, 글루코오스-6-인산, 그리고 아미노산이 포함된다.
적절한 산 첨가 염의 무제한적 실례에는 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 아질산염, 황산염, 아황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 탄산염, 중탄산염, 니코틴산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 4-아미노살릴실산염, 타르타르산염, 아스코르브산염, 겐티신산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 사카린산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 판토텐산염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 푸마르산염, 숙신산염, 구연산염, 옥살산염, 말레인산염, 히드록시말레인산염, 메틸말레인산염, 글리콜산염, 말산염, 신남산염, 만델산염, 2-페녹시벤조산염, 2-아세톡시벤조산염, 파모산염, 페닐아세트산염, N-시클로헥실술파민산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 에탄-1,2-디술폰산염, 4-메틸벤젠술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 나프탈렌-1,5-디술폰산염, 2-포스포글리세르산염, 3-포스포글리세르산염, 글루코오스-6-인산염, 그리고 아미노산 염이 포함된다.
금속 염은 본원에서 설명된 화합물에 무기 염기의 첨가로부터 발생할 수 있다. 무기 염기는 염기성 반대이온, 예를 들면, 예로써 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 또는 인산염과 대합된 금속 양이온으로 구성된다. 금속은 알칼리 금속, 알칼리성 토류 금속, 전이 금속, 또는 주족 금속일 수 있다. 적절한 금속의 무제한적 실례에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 세륨, 마그네슘, 망간, 철, 칼슘, 스트론튬, 코발트, 티타늄, 알루미늄, 구리, 카드뮴, 그리고 아연이 포함된다.
적절한 금속 염의 무제한적 실례에는 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염, 세륨 염, 마그네슘 염, 망간 염, 철 염, 칼슘 염, 스트론튬 염, 코발트 염, 티타늄 염, 알루미늄 염, 구리 염, 카드뮴 염, 그리고 아연 염이 포함된다.
암모늄 염은 본원에서 설명된 화합물에 암모니아 또는 유기 아민의 첨가로부터 발생할 수 있다. 적절한 유기 아민의 무제한적 실례에는 트리에틸 아민, 디이소프로필 아민, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올 아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질 아민, 피페라진, 피리딘, 피라졸, 피피라졸, 이미다졸, 피라진, 피피라진, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌 디아민, 프로카인, 클로로프로카인, 콜린, 디시클로헥실 아민, 그리고 N-메틸글루카민이 포함된다.
적절한 암모늄 염의 무제한적 실례에는 트리에틸 아민 염, 디이소프로필 아민 염, 에탄올 아민 염, 디에탄올 아민 염, 트리에탄올 아민 염, 모르폴린 염, N-메틸모르폴린 염, 피페리딘 염, N-메틸피페리딘 염, N-에틸피페리딘 염, 디벤질 아민 염, 피페라진 염, 피리딘 염, 피라졸 염, 피피라졸 염, 이미다졸 염, 피라진 염, 피피라진 염, 에틸렌 디아민 염, N,N'-디벤질에틸렌 디아민 염, 프로카인 염, 클로로프로카인 염, 콜린 염, 디시클로헥실 아민 염, 그리고 N-메틸글루카민 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 무제한적 실례에는 하기가 포함된다:
Figure 112014029460213-pct00007
Figure 112014029460213-pct00008
Figure 112014029460213-pct00009
Figure 112014029460213-pct00010
Figure 112014029460213-pct00011
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Figure 112014029460213-pct00014
Figure 112014029460213-pct00015
Figure 112014029460213-pct00016
Figure 112014029460213-pct00017
Figure 112014029460213-pct00018
Figure 112014029460213-pct00019
Figure 112014029460213-pct00020
그리고 이들 중에서 한 가지의 제약학적으로-허용되는 염.
본원에서 설명된 화합물은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면, 용액 상 또는 고체 상 합성에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성의 설명을 위해, 그리고 본 발명의 화합물의 작용 기전의 설명을 위해, U.S. Patent No. 7,700,567을 참조하고, 이것은 본원에 전체로서 참고문헌으로 편입된다.
본 발명의 제제 .
본원에서 설명된 제제는 높은 용해도, 낮은 주사 용적, 그리고 우수한 화학적 안정성과 보관 수명을 갖는 형태에서 본원에서 설명된 임의의 화합물을 포함하는 제약학적으로-유용한 조성물을 제시한다. 이들 성질은 실온에서 또는 실온 미만에서 연장된 기간 동안 보관 이후에도 최초 효능의 높은 백분율을 보존하고 화합물의 치료 효과량을 전달하는 제제를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 제시한다:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에 인 원자의 숫자는 1이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에 인 원자의 숫자는 1이고; b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 용매; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제를 포함하는 제제를 제시한다. 본 발명의 제제에서 이용하기 적합한 화합물의 무제한적 실례에는 L이 화학식 II인 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명의 제제에서 이용하기 적합한 화합물의 무제한적 실례에는 화합물 I-(1-44)가 포함된다.
제제는 용매 또는 용매의 혼합물에서 화합물의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 적절한 용매의 무제한적 실례에는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 에탄올, 그리고 이들의 임의의 조합이 포함된다. 이들 제제는 비-수성 제제로서 제조될 수 있다. 제제는 무수성 또는 실질적으로 무수성일 수 있다.
용매의 혼합물은 질량 또는 부피 기초에서 백분율의 프로필렌 글리콜을 내포할 수 있다. 일부 구체예에서, 프로필렌 글리콜의 백분율은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%일 수 있다. 일부 구체예에서, 프로필렌 글리콜의 백분율은 기껏해야 90%, 기껏해야 80%, 기껏해야 70%, 기껏해야 60%, 기껏해야 약 90%, 기껏해야 약 80%, 기껏해야 약 70%, 또는 기껏해야 약 60%일 수 있다. 일부 구체예에서, 프로필렌 글리콜의 백분율은 30% 내지 90%, 45% 내지 85%, 55% 내지 75%, 60% 내지 70%, 약 30% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 75%, 또는 약 60% 내지 약 70%일 수 있다. 일부 구체예에서, 프로필렌 글리콜의 백분율은 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 약 90%일 수 있다.
용매의 혼합물은 질량 또는 부피 기초에서 백분율의 글리세린을 내포할 수 있다. 일부 구체예에서, 글리세린의 백분율은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%일 수 있다. 일부 구체예에서, 글리세린의 백분율은 기껏해야 70%, 기껏해야 60%, 기껏해야 50%, 기껏해야 40%, 기껏해야 30%, 기껏해야 약 70%, 기껏해야 약 60%, 기껏해야 약 50%, 기껏해야 약 40%, 또는 기껏해야 약 30%일 수 있다. 일부 구체예에서, 글리세린의 백분율은 0% 내지 50%, 5% 내지 45%, 15% 내지 35%, 20% 내지 30%, 0% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 45%, 약 15% 내지 약 35%, 또는 약 20% 내지 약 30%일 수 있다. 일부 구체예에서, 글리세린의 백분율은 0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%일 수 있다.
용매의 혼합물은 질량 또는 부피 기초에서 백분율의 에탄올을 내포할 수 있다. 일부 구체예에서, 에탄올의 백분율은 적어도 1%, 적어도 3%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%일 수 있다. 일부 구체예에서, 에탄올의 백분율은 기껏해야 30%, 기껏해야 25%, 기껏해야 20%, 기껏해야 15%, 기껏해야 10%, 기껏해야 약 30%, 기껏해야 약 25%, 기껏해야 약 20%, 기껏해야 약 15%, 또는 기껏해야 약 10%일 수 있다. 일부 구체예에서, 에탄올의 백분율은 0% 내지 30%, 0% 내지 25%, 0% 내지 20%, 5% 내지 15%, 0% 내지 약 30%, 0% 내지 약 25%, 0% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 15%일 수 있다. 일부 구체예에서, 에탄올의 백분율은 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15%일 수 있다.
일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 45% 내지 85% 프로필렌 글리콜, 5% 내지 45% 글리세린, 그리고 0% 내지 30% 에탄올을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜, 약 5% 내지 약 45% 글리세린, 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 45% 내지 85% 프로필렌 글리콜, 5% 내지 45% 글리세린, 그리고 0% 내지 30% 에탄올로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜, 약 5% 내지 약 45% 글리세린, 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 45% 내지 85% 프로필렌 글리콜, 5% 내지 45% 글리세린, 그리고 0% 내지 30% 에탄올이다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜, 약 5% 내지 약 45% 글리세린, 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올이다.
일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 55% 내지 75% 프로필렌 글리콜, 15% 내지 35% 글리세린, 그리고 0% 내지 20% 에탄올을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 55% 내지 약 75% 프로필렌 글리콜, 약 15% 내지 약 35% 글리세린, 그리고 0% 내지 약 20% 에탄올을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 55% 내지 75% 프로필렌 글리콜, 15% 내지 35% 글리세린, 그리고 0% 내지 20% 에탄올로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 55% 내지 약 75% 프로필렌 글리콜, 약 15% 내지 약 35% 글리세린, 그리고 0% 내지 약 20% 에탄올로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 55% 내지 75% 프로필렌 글리콜, 15% 내지 35% 글리세린, 그리고 0% 내지 20% 에탄올이다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 55% 내지 약 75% 프로필렌 글리콜, 약 15% 내지 약 35% 글리세린, 그리고 0% 내지 약 20% 에탄올이다.
일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 60% 내지 70% 프로필렌 글리콜; 20% 내지 30% 글리세린; 그리고 5% 내지 15% 에탄올을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 60% 내지 약 70% 프로필렌 글리콜; 약 20% 내지 약 30% 글리세린; 그리고 약 5% 내지 약 15% 에탄올을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 60% 내지 70% 프로필렌 글리콜; 20% 내지 30% 글리세린; 그리고 5% 내지 15% 에탄올로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 60% 내지 약 70% 프로필렌 글리콜; 약 20% 내지 약 30% 글리세린; 그리고 약 5% 내지 약 15% 에탄올로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 60% 내지 70% 프로필렌 글리콜; 20% 내지 30% 글리세린; 그리고 5% 내지 15% 에탄올이다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 60% 내지 약 70% 프로필렌 글리콜; 약 20% 내지 약 30% 글리세린; 그리고 약 5% 내지 약 15% 에탄올이다.
일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 그리고 10% 에탄올을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 그리고 10% 에탄올로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 그리고 10% 에탄올이다. 일부 구체예에서, 용매 또는 용매의 혼합물은 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올이다.
제제는 무수성 또는 실질적으로-무수성 형태에서 제조되고, 보관되고, 수송되고, 그리고 취급될 수 있다. 용매는 제제를 제조하기에 앞서 건조될 수 있고, 그리고 화합물은 예로써, 냉동 건조에 의해 건조될 수 있다. 건조 작용제, 또는 건조제가 수분 함량을 조절하기 위해 제조, 보관, 수송, 또는 취급 동안 이용될 수 있다. 건조 작용제의 무제한적 실례에는 실리카 겔, 황산칼슘, 염화칼슘, 인산칼슘, 염화나트륨, 중탄산나트륨, 황산나트륨, 인산나트륨, 몬모릴로나이트, 분자체 (구슬 또는 분말), 알루미나, 티타니아, 지르코니아, 그리고 피로인산나트륨이 포함된다. 건조 작용제는 제제와 직접적으로 접촉하거나, 투과성 막을 갖는 패킷의 형태에서 제제 내로 삽입되거나, 또는 건조 작용제와 제제가 동일한 조절 공기에 동시에 노출되도록 밀봉된 환경, 예를 들면, 건조기 내에서 제제와 함께 보관될 수 있다. 건조 작용제는 예로써, 여과 또는 삽관에 의해 제제로부터 제거될 수 있다. 부가적으로, 제제는 질소 또는 아르곤으로 본질적으로 구성되는, 또는 질소 또는 아르곤이 풍부한 조절 공기 내에 밀봉된 용기에서 보관될 수 있다
무수성 또는 실질적으로-무수성 조건은 주위 온도와 감소된 온도 둘 모두에서 본원에서 개시된 제제의 보관 수명에 이롭다. 이러한 이익은 제제의 보관, 수송과 손상과 연관된 비용을 감소시키고, 보관과 취급의 편의를 증가시키고, 그리고 차가운 제제를 투여해야 하는 필요를 회피하고, 따라서 본 발명의 제제의 섭생에 대한 개체 인내와 순응도를 개선한다.
제제는 제약학적으로-허용되는 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 부형제의 무제한적 실례에는 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 덱스트로스, 그리고 시클로덱스트린이 포함된다. 부형제는 제제의 밀도, 유동학, 균일성, 그리고 점성을 조정하기 위해 첨가될 수 있다.
제제는 제제의 산도 또는 염기도를 조정하기 위해 산성 또는 염기성 부형제를 포함할 수 있다. 제제의 산도를 증가시키는데 적합한 산의 무제한적 실례에는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 질산, 아스코르브산, 구연산, 타르타르산, 젖산, 옥살산, 포름산, 벤젠술폰산, 벤조산, 말레산, 글루타민산, 숙신산, 아스파르트산, 디아트리조산, 그리고 아세트산이 포함된다. 제제의 염기도를 증가시키는데 적합한 염기의 무제한적 실례에는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨, 벤조산나트륨, 테트라부틸암모늄 아세트산염, 테트라부틸암모늄 벤조산염, 그리고 트리알킬 아민이 포함된다. 다중기능성 부형제, 예를 들면, 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA) 또는 이의 염 역시 산도 또는 염기도를 조정하는데 이용될 수 있다.
본원에서 개시된 화합물은 제제 내에 임의의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 1 mg/mL 내지 130 mg/mL, 10 mg/mL 내지 130 mg/mL, 40 mg/mL 내지 120 mg/mL, 80 mg/mL 내지 110 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 40 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 또는 약 80 mg/mL 내지 약 110 mg/mL의 농도에서 존재한다. 일부 구체예에서, 화합물은 10 mg/mL, 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, 150 mg/mL, 160 mg/mL, 170 mg/mL, 180 mg/mL, 190 mg/mL, 200 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 190 mg/mL, 또는 약 200 mg/mL의 농도에서 존재한다. 일부 구체예에서, 화합물은 100 mg/mL의 농도에서 존재한다. 일부 구체예에서, 화합물은 약 100 mg/mL의 농도에서 존재한다.
제제는 본원에서 설명된 화합물을 용매 또는 용매의 혼합물과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 대안으로, 화합물은 단일 용매와 접촉될 수 있고, 그리고 다른 용매가 차후에, 혼합물로서, 또는 순차적으로 첨가될 수 있다. 최종 제제가 용액일 때, 완전한 용매화는 제조를 위해 실용적인 과정의 어떤 단계에서든 달성될 수 있다. 선택적 부형제는 제조를 위해 실용적인 어떤 단계에서든 제제에 첨가될 수 있다.
제제의 제조는 교반, 가열, 또는 용해 기간의 연장에 의해 선택적으로 증진될 수 있다. 교반의 무제한적 실례에는 진탕, 초음파 처리, 혼합, 휘젓기, 와동, 그리고 이들의 조합이 포함된다.
일부 구체예에서, 제제는 선택적으로 살균된다. 살균 기술의 무제한적 실례에는 여과, 화학적 소독, 방사, 그리고 가열이 포함된다.
본 발명의 제제는 보관과 취급 동안 치료 화합물을 보존하고 분해를 지체시키는데 효과적이고, 따라서 화합물 및 이의 제제의 효능을 유지한다.
보관 조건의 한 가지 실례는 본 발명의 제제를 2-8℃에서 일정한 기간, 예를 들면, 1일, 1주, 1개월, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월, 약 1년, 또는 1년 이상 동안 보관하는 것이다. 일부 구체예에서, 제제는 2-8℃에서 3개월 동안 보관 후 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 효능을 보존한다.
보관 조건의 한 가지 실례는 본 발명의 제제를 25℃와 60% 상대 습도에서 일정한 기간, 예를 들면, 1일, 1주, 1개월, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월, 약 1년, 또는 1년 이상 동안 보관하는 것이다. 일부 구체예에서, 제제는 25℃와 60% 상대 습도에서 3개월 동안 보관 후 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 효능을 보존한다.
본 발명에 따른 용도를 위한 디메틸 술폭시드 (DMSO)
본 발명에 따른 용매로서 DMSO의 이용은 벌크 용액과 충전 부피를 감소시키고 (벌크와 충전 부피 둘 모두 수성 시스템에서 이용되는 것들의 1/5로 감소될 수 있다), 그리고 정률 증가 (scale-up) 시에 시간과 온도 제한을 제거할 수 있다. 게다가, 실질적으로 무수성 DMSO의 이용은 안정성을 크게 증가시킨다: 증가하는 물 농도는 안정성에서 감소와 상관된다 (25℃/60% RH에서 24시간 동안 DMSO 또는 DMSO/물 (주사용수, "WFI")에서 보관될 때, 화학식 I-1의 화합물의 나트륨 염의 총 관련된 물질에서 변화 %를 보여주는 도 4에서 확인되는 바와 같이).
DMSO의 임의의 공급원이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, DMSO 공급원은 건강관리와 약물 전달 적용에 적합하다, 예를 들면, USP 또는 Ph. Eur 모노그래프를 준수하거나, 또는 cGMP와 API 가이드라인 하에 제조된다. 무수성, 분석 등급, HPLC 등급, 또는 Pharma 용매와 같은 등급이 본 발명에 따라 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 이용을 위한 DMSO는 낮은 수준의 불순물, 예를 들면, KF에 의해 <0.2% 물, <0.01% 비-휘발성 잔류물, 및/또는 <0.1%의 관련된 화합물을 갖는다.
일부 구체예에서, DMSO의 동배체가 DMSO 대신에 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, DMSO의 동배체는 하나 또는 그 이상의 원자(들)가 동계 동위원소에 의해 대체되는, 예를 들면, 수소가 중수소에 의해 대체되는 것이다.
추가의 구체예
구체예 1. 하기를 포함하는 제제: a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에 인 원자의 숫자는 1이고; b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 용매; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
구체예 2. 구체예 1의 제제, 여기서 L은 화학식 (II)이다:
Figure 112014029460213-pct00021
여기서 R1과 R2는 독립적으로 H, OH, 알콕시 기, 알콕시알콕시 기, 아실옥시 기, 탄산염 기, 카르밤산염 기, 또는 할로겐이고; R3은 H이거나, 또는 R3은 R3이 결합되는 산소 원자와 합쳐 에테르, 에스테르, 탄산염, 또는 카르밤산염을 형성하고; R4는 H이거나, 또는 R4는 R4가 결합되는 산소 원자와 합쳐 에테르, 에스테르, 탄산염, 또는 카르밤산염을 형성하고; 그리고 X는 X가 결합되는 산소 원자와 합쳐 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르, 보라노포스페이트 디에스테르, 또는 메틸포스포네이트 디에스테르를 형성한다.
구체예 3. 구체예 2의 제제, 여기서 R1과 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn, 또는 F이다.
구체예 4. 구체예 2와 3 중에서 어느 한 가지의 제제, 여기서 X는 X가 결합되는 산소 원자와 합쳐 포스포디에스테르를 형성한다.
구체예 5. 구체예 2-4 중에서 어느 한 가지의 제제, 여기서 R1과 R2는 H이다.
구체예 6. 구체예 1-5 중에서 어느 한 가지의 제제, 여기서 화학식 I의 화합물은 I-(1-44) 중에서 임의의 한 가지이다.
구체예 7. 구체예 1-6 중에서 어느 한 가지의 제제, 여기서 화학식 I의 화합물은
Figure 112014029460213-pct00022
또는
Figure 112014029460213-pct00023
이다.
구체예 8. 구체예 1-7 중에서 어느 한 가지의 제제, 여기서 용매는 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함한다.
구체예 9. 구체예 1-8 중에서 어느 한 가지의 제제, 여기서 제제는 실질적으로 무수성이다.
구체예 10. 구체예 1-9 중에서 어느 한 가지의 제제, 여기서 화합물은 약 10 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 농도에서 존재한다.
구체예 11. 구체예 1-10 중에서 어느 한 가지의 제제, 여기서 제제는 용액이다.
구체예 12. 구체예 1-11 중에서 어느 한 가지의 제제, 여기서 제제는 2-8℃에서 3개월 동안 보관 후 약 95% 효능, 또는 25℃와 60% 상대 습도에서 3개월 동안 보관 후 약 68% 효능을 보존한다.
구체예 13. 하기를 포함하는 제제: a) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
Figure 112014029460213-pct00024
b) 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함하는 용매, 여기서 상기 용매는 실질적으로 무수성이고; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
구체예 14. 구체예 13의 제제, 여기서 화합물은 나트륨 염으로서 존재한다.
구체예 15. 구체예 13과 14 중에서 어느 한 가지의 제제, 여기서 용매는 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 그리고 10% 에탄올이다.
구체예 16. 구체예 13-15 중에서 어느 한 가지의 제제, 여기서 화합물은 약 100 mg/mL의 농도에서 존재한다.
구체예 17. 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하는 방법, 상기 방법은 제제를 이것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제제는 하기를 포함한다: a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에서 인 원자의 숫자는 1이고; b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 용매; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
구체예 18. 구체예 17의 방법, 여기서 L은 화학식 (II)이다:
Figure 112014029460213-pct00025
여기서 R1과 R2는 독립적으로 H, OH, 알콕시 기, 알콕시알콕시 기, 아실옥시 기, 탄산염 기, 카르밤산염 기, 또는 할로겐이고; R3은 H이거나, 또는 R3은 R3이 결합되는 산소 원자와 합쳐 에테르, 에스테르, 또는 카르밤산염을 형성하고; R4는 H이거나, 또는 R4는 R4가 결합되는 산소 원자와 합쳐 에테르, 에스테르, 또는 카르밤산염을 형성하고; 그리고 X는 X가 결합되는 산소 원자와 합쳐 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르, 보라노포스페이트 디에스테르, 또는 메틸포스포네이트 디에스테르를 형성한다.
구체예 19. 구체예 18의 방법, 여기서 R1과 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn, 또는 F이다.
구체예 20. 구체예 18과 19 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 X는 X가 결합되는 산소 원자와 합쳐 포스포디에스테르를 형성한다.
구체예 21. 구체예 18-20 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 R1과 R2는 H이다.
구체예 22. 구체예 17-21 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 화학식 I의 화합물은 I-(1-44) 중에서 임의의 한 가지이다.
구체예 23. 구체예 17-22 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 화학식 I의 화합물은
Figure 112014029460213-pct00026
또는
Figure 112014029460213-pct00027
이다.
구체예 24. 구체예 17-23 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 용매는 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함한다.
구체예 25. 구체예 17-24 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 제제는 실질적으로 무수성이다.
구체예 26. 구체예 17-25 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 화합물은 약 10 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 농도에서 존재한다.
구체예 27. 구체예 17-26 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 제제는 용액이다.
구체예 28. 구체예 17-27 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 골수이형성 증후군은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
구체예 29. 구체예 17-28 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 투여는 피하이다.
구체예 30. 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하는 방법, 상기 방법은 제제를 이것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제제는 하기를 포함한다: a) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량:
Figure 112014029460213-pct00028

b) 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함하는 용매, 여기서 상기 용매는 실질적으로 무수성이고; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
구체예 31. 구체예 30의 방법, 여기서 골수이형성 증후군은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
구체예 32. 구체예 30과 31 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 화합물은 나트륨 염으로서 존재한다.
구체예 33. 구체예 30-32 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 용매는 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 그리고 10% 에탄올이다.
구체예 34. 구체예 30-33 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 화합물은 약 100 mg/mL의 농도에서 존재한다.
구체예 35. 구체예 30-34 중에서 어느 한 가지의 방법, 여기서 투여는 피하이다.
구체예 36. 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화합물의 용도, 상기 약제는 하기를 포함한다: a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에서 인 원자의 숫자는 1이고; b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 용매; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
구체예 37. 구체예 36의 용도, 여기서 L은 화학식 (II)이다:
Figure 112014029460213-pct00029
여기서 R1과 R2는 독립적으로 H, OH, 알콕시 기, 알콕시알콕시 기, 아실옥시 기, 탄산염 기, 카르밤산염 기, 또는 할로겐이고; R3은 H이거나, 또는 R3은 R3이 결합되는 산소 원자와 합쳐 에테르, 에스테르, 또는 카르밤산염을 형성하고; R4는 H이거나, 또는 R4는 R4가 결합되는 산소 원자와 합쳐 에테르, 에스테르, 또는 카르밤산염을 형성하고; 그리고 X는 X가 결합되는 산소 원자와 합쳐 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르, 보라노포스페이트 디에스테르, 또는 메틸포스포네이트 디에스테르를 형성한다.
구체예 38. 구체예 37의 용도, 여기서 R1과 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn, 또는 F이다.
구체예 39. 구체예 37과 38 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 X는 X가 결합되는 산소 원자와 합쳐 포스포디에스테르를 형성한다.
구체예 40. 구체예 37-39 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 R1과 R2는 H이다.
구체예 41. 구체예 36-40 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 화학식 I의 화합물은 I-(1-44) 중에서 임의의 한 가지이다.
구체예 42. 구체예 36-41 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 화학식 I의 화합물은
Figure 112014029460213-pct00030
또는
Figure 112014029460213-pct00031
이다.
구체예 43. 구체예 36-42 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 용매는 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함한다.
구체예 44. 구체예 36-43 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 약제는 실질적으로 무수성이다.
구체예 45. 구체예 36-44 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 화합물은 약 10 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 농도에서 존재한다.
구체예 46. 구체예 36-45 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 약제는 용액이다.
구체예 47. 구체예 36-46 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 골수이형성 증후군은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
구체예 48. 구체예 36-47 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 약제는 피하 투여에 적합하다.
구체예 49. 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화합물의 용도, 상기 약제는 하기를 포함한다: a) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량:
Figure 112014029460213-pct00032

b) 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함하는 용매, 여기서 상기 용매는 실질적으로 무수성이고; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
구체예 50. 구체예 49의 용도, 여기서 골수이형성 증후군은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
구체예 51. 구체예 49와 50 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 화합물은 나트륨 염으로서 존재한다.
구체예 52. 구체예 49-51 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 용매는 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 그리고 10% 에탄올이다.
구체예 53. 구체예 49-52 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 화합물은 약 100 mg/mL의 농도에서 존재한다.
구체예 54. 구체예 49-53 중에서 어느 한 가지의 용도, 여기서 약제는 피하 투여에 적합하다.
구체예 55. 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양의 치료에서 이용을 위한 화합물, 상기 화합물은 하기를 포함한다: 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에서 인 원자의 숫자는 1이고, 여기서 상기 화합물은 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 용매에 담겨, 그리고 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제와 함께 제공된다.
구체예 56. 구체예 55의 화합물, 여기서 L은 화학식 (II)이다:
Figure 112014029460213-pct00033
여기서 R1과 R2는 독립적으로 H, OH, 알콕시 기, 알콕시알콕시 기, 아실옥시 기, 탄산염 기, 카르밤산염 기, 또는 할로겐이고; R3은 H이거나, 또는 R3은 R3이 결합되는 산소 원자와 합쳐 에테르, 에스테르, 또는 카르밤산염을 형성하고; R4는 H이거나, 또는 R4는 R4가 결합되는 산소 원자와 합쳐 에테르, 에스테르, 또는 카르밤산염을 형성하고; 그리고 X는 X가 결합되는 산소 원자와 합쳐 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르, 보라노포스페이트 디에스테르, 또는 메틸포스포네이트 디에스테르를 형성한다.
구체예 57. 구체예 56의 화합물, 여기서 R1과 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn, 또는 F이다.
구체예 58. 구체예 56과 57 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 X는 X가 결합되는 산소 원자와 합쳐 포스포디에스테르를 형성한다.
구체예 59. 구체예 56-58 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 R1과 R2는 H이다.
구체예 60. 구체예 55-59 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 화학식 I의 화합물은 I-(1-44) 중에서 임의의 한 가지이다.
구체예 61. 구체예 55-60 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 화학식 I의 화합물은
Figure 112014029460213-pct00034
또는
Figure 112014029460213-pct00035
이다.
구체예 62. 구체예 55-61 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 용매는 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함한다.
구체예 63. 구체예 55-62 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 용매는 실질적으로 무수성이다.
구체예 64. 구체예 55-63 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 화합물은 약 10 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 농도에서 존재한다.
구체예 65. 구체예 55-64 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 화합물은 용매와 함께 용액을 형성한다.
구체예 66. 구체예 55-65 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 골수이형성 증후군은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
구체예 67. 구체예 55-66 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 용매에 담겨 제공된 화합물은 피하 투여에 적합하다.
구체예 68. 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양의 치료에서 이용을 위한 화합물, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure 112014029460213-pct00036

여기서 상기 화합물은 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함하는 용매에 담겨, 그리고 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제와 함께 제공되고, 이때 상기 용매는 실질적으로 무수성이다.
구체예 69. 구체예 68의 화합물, 여기서 골수이형성 증후군은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
구체예 70. 구체예 68과 69 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 화합물은 나트륨 염으로서 존재한다.
구체예 71. 구체예 68-70 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 용매는 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 그리고 10% 에탄올이다.
구체예 72. 구체예 68-71 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 화합물은 약 100 mg/mL의 농도에서 존재한다.
구체예 73. 구체예 68-72 중에서 어느 한 가지의 화합물, 여기서 용매에 담겨 제공된 화합물은 피하 투여에 적합하다.
약액주입과 투여 .
본 발명의 제제의 분량은 당분야에 공지된 방법에 의해 개체에 투여될 수 있다. 투여 방법의 무제한적 실례에는 피하 주사, 정맥내 주사, 그리고 주입이 포함된다. 일부 구체예에서, 개체는 제제가 필요하다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제형을 제시한다: 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에 인 원자의 숫자는 1이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제형을 제시한다: a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에 인 원자의 숫자는 1이고; 그리고 b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 용매; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제. 본 발명의 제형에서 이용하기 적합한 화합물의 무제한적 실례에는 L이 화학식 II인 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명의 제형에서 이용하기 적합한 화합물의 무제한적 실례에는 화합물 I-(1-44)가 포함된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제형을 투여하는 방법을 제시한다: 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에 인 원자의 숫자는 1이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제형을 투여하는 방법을 제시한다: a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에 인 원자의 숫자는 1이고; 그리고 b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 용매; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제. 투여에 적합한 화합물의 무제한적 실례에는 L이 화학식 II인 화학식 I의 화합물이 포함된다. 투여에 적합한 화합물의 무제한적 실례에는 화합물 I-(1-44)가 포함된다.
제제의 분량은 징후에 대해 치료 효과적인 양을 내포한다. 일부 구체예에서, 개체는 이러한 징후에 대한 요법이 필요하다.
본 발명의 화합물의 치료 효과량은 개체 체중 kg당 화합물의 mg으로 표시될 수 있다. 일부 구체예에서, 치료 효과량은 1-1,000 mg/kg, 1-500 mg/kg, 1-250 mg/kg, 1-100 mg/kg, 1-50 mg/kg, 1-25 mg/kg, 또는 1-10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 치료 효과량은 5 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 1,000 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 250 mg/kg, 약 300 mg/kg, 약 400 mg/kg, 약 500 mg/kg, 약 600 mg/kg, 약 700 mg/kg, 약 800 mg/kg, 약 900 mg/kg, 또는 약 1,000 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 치료 효과량은 주 1-35회, 주 1-14회, 또는 주 1-7회 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 치료 효과량은 하루 1-10회, 하루 1-5회, 하루 1회, 하루 2회, 또는 하루 3회 투여될 수 있다.
치료적 용도
본 발명에 따른 제약학적 제제는 본원에서 설명된 것들을 비롯하여, 데시타빈으로 치료에 민감한 매우 다양한 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 제약학적 제제를 이용하여 치료될 수 있는 징후의 실례에는 바람직하지 않은 또는 통제되지 않은 세포 증식을 수반하는 것들이 포함된다. 이런 징후에는 양성 종양, 다양한 유형의 암, 예를 들면, 원발성 종양과 종양 전이, 재협착 (가령, 관상동맥, 경동맥, 그리고 뇌 병소), 혈액학적 장애, 내피 세포의 비정상적인 자극 (죽상경화증), 수술에 기인한 신체 조직에 손상, 비정상적인 상처 치유, 비정상적인 혈관신생, 조직의 섬유증을 유발하는 질환, 되풀이 운동 장애, 고도로 혈관화되지 않은 조직의 장애, 그리고 장기 이식과 연관된 증식 반응이 포함된다.
일반적으로, 양성 종양에서 세포는 그들의 분화된 특질을 보존하고 완전히 통제되지 않은 방식으로 분열하지 않는다. 양성 종양은 통상적으로 국한되고 비전이성이다. 본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 특정 유형의 양성 종양에는 혈관종 (hemangioma), 간세포 선종 (hepatocellular adenoma), 해면 혈관종 (cavernous haemangioma), 국소 결절성 과증식 (focal nodular hyperplasia), 청신경종 (acoustic neuroma), 신경섬유종 (neurofibroma), 담관 선종 (bile duct adenoma), 담관 낭선종 (bile duct cystanoma), 섬유종 (fibroma), 지방종 (lipoma), 평활근종 (leiomyoma), 중피종 (mesothelioma), 기형종 (teratoma), 점액종 (myxoma), 결절 재생 과다형성 (nodular regenerative hyperplasia), 트라코마 (trachoma) 및 화농성 육아종 (pyogenic granuloma)이 포함된다.
악성 종양에서 세포는 미분화되고, 신체의 성장 제어 신호에 응답하지 않고, 그리고 통제되지 않은 방식으로 증가한다. 악성 종양은 침해성이고 먼 거리까지 퍼질 수 있다 (전이성). 악성 종양은 전반적으로, 2가지 범주로 나눠진다: 원발성과 이차성. 원발성 종양은 그들이 발견되는 조직으로부터 직접적으로 발생한다. 이차성 종양, 또는 전이는 신체의 다른 곳에서 기원하지만 현재 멀리 떨어진 장기까지 퍼져 있는 종양이다. 전이에 대한 통상의 루트는 인접한 구조 내로 직접적인 성장, 혈관계 또는 림프계를 통한 확산, 그리고 조직 평면과 신체 공간 (복막액, 뇌척수액 등)을 따라서 트래킹 (tracking)이다.
본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 특정한 유형의 암 또는 악성 종양 (원발성 또는 이차성)에는 유방 암, 피부 암, 골 암, 전립선 암, 간 암, 폐 암, 뇌 암, 후두, 담낭, 췌장, 직장, 부갑상선, 갑상선, 부신, 신경 조직, 두경부, 대장, 위, 기관지, 신장의 암, 기저 세포 암종, 궤양 형과 유두 형 둘 모두의 편평 세포 암종, 전이성 피부 암종, 골육종, 유잉 육종, 세망 세포 육종, 골수종, 거대 세포 종양, 소-세포 폐 종양, 담석, 섬 세포 종양, 원발성 뇌 종양, 급성과 만성 림프구성과 과립구성 종양, 모양 세포성 종양, 선종, 과형성, 수질 암종, 크롬 친화성 세포종, 점막 신경종, 장 신경절신경종, 과형성 각막 신경 종양, 마르파노이드 체질 종양, 윌름 종양, 정상피종, 난소 종양, 평활근종 종양, 자궁경부 이형성과 내암종, 신경아종, 망막아종, 연조직 육종, 악성 유암종, 국소 피부 병소, 균상식육종, 횡문근육종, 카포시 육종, 골원성 육종 및 기타 육종, 악성 고칼슘혈증, 신장 세포 종양, 진성 적혈구증가증, 선암종, 다형성 교아세포종, 백혈병, 림프종, 악성 흑색종, 표피암, 그리고 기타 암종과 육종이 포함된다.
혈액학적 장애에는 혈액 세포에서 형성이상 변화를 유발할 수 있는 혈액 세포의 비정상적인 성장 및 혈액학적 악성, 예를 들면, 다양한 백혈병이 포함된다. 혈액학적 장애의 실례에는 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 그리고 겸상 적혈구 빈혈이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
수술 동안 신체 조직에 대한 손상에 기인한 비정상적인 세포 증식의 치료는 관절 수술, 장 수술, 그리고 켈로이드 흉터형성 (cheloid scarring)을 비롯한 다양한 외과적 시술 (surgical procedure)에 대해 가능할 수 있다. 섬유증 조직을 발생시키는 질환에는 기종이 포함된다.
본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 되풀이 운동 장애에는 손목 터널 증후군이 포함된다. 본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 세포 증식성 장애의 실례는 골 종양이다.
본 발명을 이용하여 치료될 수 있는, 장기 이식과 연관된 증식 반응에는 잠재적 장기 거부 또는 연관된 합병증의 원인이 되는 증식 반응이 포함된다. 구체적으로, 이들 증식 반응은 심장, 폐, 간, 신장, 그리고 기타 신체 장기 또는 장기 시스템의 이식 동안 발생할 수 있다.
본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 비정상적인 혈관신생에는 류머티스성 관절염, 허혈성 재관류 관련된 뇌 부종과 손상, 외피 허혈, 난소 과형성과 혈관과다 (다낭성 난소 증후군), 자궁내막증, 건선, 당뇨병성 망막증, 그리고 기타 눈 혈관신생 질환, 예를 들면, 미숙아 망막증 (수정체후부 섬유증식), 황반 변성, 각막 이식 거부, 신경근육 녹내장 및 오슬러 웨버 증후군에 동반되는 비정상적인 혈관신생이 포함된다.
비정상적인 혈관신생과 연관된 질환은 혈관 성장을 필요로 하거나 또는 유도한다. 가령, 각막 혈관신생은 3가지 단계: 전-혈관 잠복기, 활성 신혈관형성, 그리고 혈관 성숙과 퇴행을 수반한다. 염증 반응의 요소, 예를 들면, 백혈구, 혈소판, 사이토킨, 그리고 아이코사노이드, 또는 미확인 혈장 구성물을 비롯한 다양한 혈관신생 인자의 정체와 기전이 여전히 밝혀져야 한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제약학적 제제는 원치 않는 또는 비정상적인 혈관신생과 연관된 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 이러한 방법은 원치 않는 또는 비정상적인 혈관신생을 앓는 환자에 본 발명의 제약학적 제제를 단독으로, 또는 생체내에서 항-신생물제로서 활성이 높은 수준의 DNA 메틸화에 의해 부정적인 영향을 받는 항-신생물제와 공동으로 투여하는 것을 포함한다. 혈관신생 및/또는 혈관신생 질환을 저해하는데 요구되는 이들 작용제의 특정 용량은 질환의 심각도, 투여 루트, 그리고 담당 의사에 의해 결정될 수 있는 관련된 인자에 좌우될 수 있다. 일반적으로, 허용되는 효과적인 일일 분량은 혈관신생 및/또는 혈관신생 질환을 효과적으로 저해하는데 충분한 양이다.
본 발명의 제약학적 제제는 바람직하지 않은 혈관신생, 예를 들면, 망막/맥락막 신혈관형성 및 각막 신혈관형성과 연관된 다양한 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 망막/맥락막 신혈관형성의 실례에는 베스트병, 근시, 시신경 유두 소와, 스타르가르트병, 파제트병, 정맥 폐색, 동맥 폐색, 겸상 적혈구 빈혈, 사르코이드, 매독, 탄력섬유거짓황색종, 목동맥 폐쇄 병, 만성 포도막염/유리체염, 미코박테리아 감염, 라임병, 전신성 홍반성 낭창, 미숙아 망막증, 일스병, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 베체트병, 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염, 추정 안구 히스토플라스마증, 평면부염, 만성 망막 박리, 과다점성 증후군, 톡소포자충증, 외상 및 포스트-레이저 합병증, 피부홍조와 연관된 질환 (각의 신혈관형성), 그리고 증식성 유리망막병증의 모든 형태를 비롯하여 섬유혈관 또는 섬유 조직의 비정상적인 증식에 의해 유발된 질환이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 각막 신혈관형성의 실례에는 유행성 각막결막염, 비타민 A 결핍, 콘택트렌즈 과도착용, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 익상편 건성각막염, 쇼그렌, 장미 여드름, 폴리텐각결막염, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 무렌 궤양, 테리엔 변연 변성, 변연부 각질용해, 다발동맥염, 베게너 유육종증, 공막염, 유천포창, 방사상 각막절개, 신생혈관 녹내장 및 수정체후부 섬유증식, 매독, 항산균 감염, 지질 변성, 화학적 화상, 박테리아 궤양, 진균 궤양, 단순 포진 감염, 대상 포진 감염, 원충 감염, 그리고 카포시 육종이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제약학적 제제는 비정상적인 혈관신생과 연관된 만성 염증 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 이러한 방법은 비정상적인 혈관신생과 연관된 만성 염증 질환을 앓는 환자에 본 발명의 제약학적 제제를 단독으로, 또는 생체내에서 항-신생물제로서 활성이 높은 수준의 DNA 메틸화에 의해 부정적인 영향을 받는 항-신생물제와 공동으로 투여하는 것을 포함한다. 만성 염증은 염증 세포의 유입을 지속하는 모세관 발아 (capillary sprout)의 연속 형성에 의존한다. 염증 세포의 유입과 존재는 육아종을 발생시키고, 따라서 만성 염증 상태를 지속한다. 본 발명의 제약학적 제제를 이용한 혈관신생의 저해는 육아종의 형성을 예방하고, 따라서 이러한 질환을 경감할 수 있다. 만성 염증 질환의 실례에는 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병과 궤양성 대장염, 건선, 유육종증, 그리고 류머티스성 관절염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병과 궤양성 대장염은 위장관 내에 다양한 부위에서 만성 염증과 혈관신생에 의해 특징된다. 가령, 크론병은 원위 회장과 결장에 가장 흔히 영향을 주고, 또한 입에서부터 항문과 항문주위 부위까지 위장관의 임의의 부분에서 발생할 수 있는 만성 경점막 염증 질환으로서 발생한다. 크론병을 앓는 환자는 일반적으로, 복통과 연관된 만성 설사, 열병, 식욕 부진, 체중 감소 및 복부 팽창을 갖는다. 궤양성 대장염 역시 결장 점막에서 발생하는 만성, 비특이적, 염증성 및 궤양성 질환이고, 그리고 혈성 설사의 존재에 의해 특징된다. 이들 염증성 장 질환은 일반적으로, 위장관 전역에서 만성 육아종성 염증에 의해 유발되고, 염증 세포의 원통에 의해 둘러싸인 새로운 모세관 발아를 수반한다. 본 발명의 제약학적 제제에 의한 혈관신생의 저해는 이들 발아의 형성을 저해하고 육아종의 형성을 예방할 것이다. 염증성 장 질환은 또한, 특별한 장 증후 발현, 예를 들면, 피부 병소를 나타낸다. 이런 병소는 염증과 혈관신생에 의해 특징되고 위장관 이외의 많은 부위에서 발생할 수 있다. 본 발명의 제약학적 제제에 의한 혈관신생의 저해는 염증 세포의 유입을 감소시키고 병소 형성을 예방할 것이다.
다른 만성 염증 질환인 유육종증은 다중시스템 육아종성 장애로서 특징된다. 이러한 질환의 육아종은 신체의 어디에서나 형성될 수 있고, 따라서 이들 증상은 육아종의 부위 및 상기 질환이 활동성인지에 좌우된다. 육아종은 염증 세포의 일정한 공급을 제공하는 혈관신생 모세관 발아에 의해 발생된다. 혈관신생을 저해하기 위해 본 발명의 제약학적 제제를 이용함으로써, 이런 육아종 형성이 저해될 수 있다. 건선 역시 다양한 크기의 구진과 플라크에 의해 특징되는 만성 재발성 염증 질환이다. 본 발명의 제약학적 제제를 이용한 치료는 특징적인 병소를 지속하는데 필요한 새로운 혈관의 형성을 예방하고, 그리고 이들 증상으로부터 경감을 환자에게 제공할 것이다.
류머티스성 관절염 (RA) 역시 말초 관절의 비-특이적 염증에 의해 특징되는 만성 염증 질환이다. 이들 관절의 윤활 내막 (synovial lining) 내에 혈관은 혈관신생을 겪는 것으로 생각된다. 새로운 혈관 네트워크를 형성하는 것에 더하여, 이들 내피 세포는 판누스 성장 및 연골 파괴를 유발하는 인자와 반응성 산소종을 방출한다. 혈관신생에 관여하는 인자는 류머티스성 관절염의 만성 염증 상태에 능동적으로 기여하고, 그리고 이를 지속하는데 조력할 수 있다. 본 발명의 제약학적 제제를 단독으로, 또는 다른 항-RA 작용제와 공동으로 이용한 치료는 만성 염증을 지속하는데 필요한 새로운 혈관의 형성을 예방하고, 그리고 이들 증상으로부터 경감을 RA 환자에게 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제약학적 제제는 비정상적인 헤모글로빈 합성과 연관된 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 상기 방법은 본 발명의 제약학적 제제를 비정상적인 헤모글로빈 합성과 연관된 질환을 앓는 환자에 투여하는 것을 포함한다. 데시타빈 내포 제제는 태아 헤모글로빈 합성을 자극하는데, 그 이유는 DNA 내로 함입의 기전이 DNA 하이포메틸화와 연관되기 때문이다. 비정상적인 헤모글로빈 합성과 연관된 질환의 실례에는 겸상 적혈구 빈혈 및 β-지중해빈혈증이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제약학적 제제는 세포내 유전자 발현을 제어하는데 이용될 수 있다. 상기 방법은 본 발명의 제약학적 제제를 비정상적인 수준의 유전자 발현과 연관된 질환을 앓는 환자에 투여하는 것을 포함한다. DNA 메틸화는 유전자 발현의 제어와 연관된다. 구체적으로, 프로모터 내에 또는 인근에서 메틸화는 전사를 저해하고, 반면 탈메틸화는 발현을 복원한다. 설명된 기전의 가능한 적용의 실례에는 치료적으로 조정된 성장 저해, 아폽토시스의 유도, 그리고 세포 분화가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 제약학적 제제에 의해 조장된 유전자 활성화는 치료 목적으로 세포의 분화를 유도할 수 있다. 세포내 분화는 하이포메틸화의 기전을 통해 유도된다. 형태학적 및 기능적 분화의 실례에는 근육 세포, 근관, 적혈구와 림프구 계통의 세포의 형성을 지향하는 분화가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
골수이형성 증후군 (MDS)은 골수, 적혈구, 그리고 거핵구 계열의 형성이상 변화를 비롯하여, 하나 또는 그 이상의 조혈 계통에서 형성이상 변화의 존재와 연관된 이종 클론 조혈 줄기 세포 질환이다. 이들 변화는 이들 3가지 계통 중에서 하나 또는 그 이상에서 혈구 감소를 유발한다. MDS를 앓는 개체는 전형적으로, 빈혈, 호중구감소증 (감염), 또는 혈소판 감소 (출혈)에 관련된 합병증이 발생한다. 일반적으로, MDS를 앓는 개체 중에서 약 10% 내지 약 70%는 급성 백혈병이 발생한다. 대표적인 골수이형성 증후군에는 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 그리고 만성 골수성 백혈병이 포함된다.
급성 골수성 백혈병 (AML)은 성인에서 가장 일반적인 유형의 급성 백혈병이다. 몇몇 유전성 유전병 및 면역결핍 상태는 AML의 증가된 위험과 연관된다. 이들에는 무작위 염색체 절단을 유발하는 DNA 안정성에서 결함을 갖는 장애, 예를 들면, 불룸증후군, 판코니 빈혈, 리-프라우메니 일족, 모세혈관확장성운동실조, 그리고 X연관성 무γ글로불린혈증이 포함된다.
급성 전골수구성 백혈병 (APML)은 AML의 독특한 하위군을 대표한다. 이러한 아류형은 15; 17 염색체 전위를 내포하는 전골수구성 폭발 (promyelocytic blast)에 의해 특징된다. 이러한 전위는 레티노산 수용체 서열 및 전골수구성 백혈병 서열을 포함하는 융합 구조체의 산출로 이어진다.
급성 림프아구성 백혈병 (ALL)은 다양한 아류형에 의해 전시되는 독특한 임상적 특징을 갖는 이종 질환이다. 재발하는 세포유전학적 비정상이 ALL에서 나타났다. 가장 통상적인 연관된 세포유전학적 비정상은 필라델피아 염색체의 발달로 귀결되는 9; 22 전위이다.
만성 골수성 백혈병 (CML)은 일반적으로, 전리 방사선에 의해 유발된, 만능성 줄기 세포의 클론 골수증식성 장애이다. CML은 필라델피아 염색체를 발생시키는 염색체 9와 22의 전위를 수반하는 특이적 염색체 비정상에 의해 특징된다.
본원에서 설명된 화합물 및 이들의 제제는 MDS에 대한 요법을 제공하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 또는 이의 제제는 단일 투여에서 하나 이상의 MDS에 대한 요법을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 제제를 이것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 포함한다:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에 인 원자의 숫자는 1이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 제제를 이것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제제는 하기를 포함한다: a) 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로-허용되는 이의 염의 치료 효과량:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에 인 원자의 숫자는 1이고; 그리고 b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 용매; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제. 투여에 적합한 화합물의 무제한적 실례에는 L이 화학식 II인 화학식 I의 화합물이 포함된다. 투여에 적합한 화합물의 무제한적 실례에는 화합물 I-(1-44)가 포함된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하기 위한 방법을 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하기 위한 방법을 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하기 위한 방법을 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 개체에서 급성 전골수구성 백혈병 (APML)을 치료하기 위한 방법을 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 급성 림프아구성 백혈병 (ALL)을 치료하기 위한 방법을 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 만성 골수성 백혈병 (CML)을 치료하기 위한 방법을 제시한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화합물의 용도를 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화합물의 용도를 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화합물의 용도를 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 개체에서 급성 전골수구성 백혈병 (APML)을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화합물의 용도를 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 급성 림프아구성 백혈병 (ALL)을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화합물의 용도를 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 만성 골수성 백혈병 (CML)을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화합물의 용도를 제시한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는데 이용하기 위한 화합물을 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하는데 이용하기 위한 화합물을 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 이용하기 위한 화합물을 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 개체에서 급성 전골수구성 백혈병 (APML)을 치료하는데 이용하기 위한 화합물을 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 급성 림프아구성 백혈병 (ALL)을 치료하는데 이용하기 위한 화합물을 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 만성 골수성 백혈병 (CML)을 치료하는데 이용하기 위한 화합물을 제시한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제제를 제시한다: a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에 인 원자의 숫자는 1이고; 그리고 b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 용매; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
일부 구체예에서, L은 화학식 (II)이다:
Figure 112014029460213-pct00037
여기서 R1과 R2는 독립적으로 H, OH, 알콕시 기, 알콕시알콕시 기, 아실옥시 기, 탄산염 기, 카르밤산염 기, 또는 할로겐이고; R3은 H이거나, 또는 R3은 R3이 결합되는 산소 원자와 합쳐 에테르, 에스테르, 탄산염, 또는 카르밤산염을 형성하고; R4는 H이거나, 또는 R4는 R4가 결합되는 산소 원자와 합쳐 에테르, 에스테르, 탄산염, 또는 카르밤산염을 형성하고; 그리고 X는 X가 결합되는 산소 원자와 합쳐 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르, 보라노포스페이트 디에스테르, 또는 메틸포스포네이트 디에스테르를 형성한다.
일부 구체예에서, R1과 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn, 또는 F이다.
일부 구체예에서, X는 X가 결합되는 산소 원자와 합쳐 포스포디에스테르를 형성한다.
일부 구체예에서, R1과 R2는 H이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은
Figure 112014029460213-pct00038
또는
Figure 112014029460213-pct00039
이다.
일부 구체예에서, 용매는 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함한다.
일부 구체예에서, 제제는 실질적으로 무수성이다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 10 mg/mL 내지 약 130-150 mg/mL의 농도에서 존재한다.
일부 구체예에서, 제제는 용액이다.
일부 구체예에서, 제제는 2-8℃에서 3개월 동안 보관 후 약 95% 효능, 또는 25℃와 60% 상대 습도에서 3개월 동안 보관 후 약 68% 효능을 보존한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제제를 제시한다: a) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
Figure 112014029460213-pct00040
b) 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함하는 용매, 여기서 상기 용매는 실질적으로 무수성이고; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
일부 구체예에서, 화합물은 나트륨 염으로서 존재한다.
일부 구체예에서, 용매는 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 그리고 10% 에탄올이다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 100 mg/mL의 농도에서 존재한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 제제를 이것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제제는 하기를 포함한다: a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량:
(5-아자시토신 기)-L-(구아닌 기) (I),
여기서 L은 인-내포 링커이고, 이때 L 내에서 인 원자의 숫자는 1이고; b) 약 45% 내지 약 85% 프로필렌 글리콜; 약 5% 내지 약 45% 글리세린; 그리고 0% 내지 약 30% 에탄올을 포함하는 용매; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
일부 구체예에서, 골수이형성 증후군은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
일부 구체예에서, 투여는 피하이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 골수이형성 증후군, 백혈병, 또는 고형 종양을 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 제제를 이것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 제제는 하기를 포함한다: a) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량:
Figure 112014029460213-pct00041
b) 약 65% 프로필렌 글리콜; 약 25% 글리세린; 그리고 약 10% 에탄올을 포함하는 용매, 여기서 상기 용매는 실질적으로 무수성이고; 그리고 c) 선택적으로, 제약학적으로-허용되는 부형제.
일부 구체예에서, 골수이형성 증후군은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
실시예
실시예 1: 본 발명의 화합물에 의한 DNA 메틸화의 저해 .
본 발명의 화합물의 탈메틸화 활성은 세포-기초된 녹색 형광 단백질 (GFP) 검정에서 조사되었다. 상기 검정에서, 메틸화 저해제에 노출에 기인한 메틸화에서 감소는 GFP 발현을 유발하고, 그리고 쉽게 채점되었다.
후성적으로 침묵된 GFP 도입유전자를 내포하는 CMV-EE210 세포주가 유세포분석 (flow cytometry)에 의해 GFP 발현의 재활성화를 검정하는데 이용되었다. CMV-EE210은 NIH 3T3 세포를 pTR-UF/UF1/UF2 플라스미드로 형질감염함으로써 만들어지고, 상기 플라스미드는 포유류 세포에서 발현에 적합한 인간화된 GFP 유전자를 구동하는 시토메갈로 (CMV) 프로모터와 함께 pBS(+) (Stratagene, Inc.)를 내포하였다. 형질감염 후, 높은-수준 GFP 발현 세포는 MoFlo 세포계산기 (Cytomation, Inc.)를 이용한 FACS 분석과 분류에 의해 최초 선별되었다.
포유류 DNMT1의 강력한 저해제인 데시타빈은 양성 대조로서 이용되었다. CMV-EE210의 재활성화를 스크리닝하기 위하여, 데시타빈 (1 μΜ) 또는 검사 화합물 (30-50 μΜ)이 완전 배지 (10% 우 태아 혈청 (Hyclone)으로 보충된 페놀 레드 없는 DMEM (Gibco, Life Technologies))에 첨가되었다. 세포는 이후, 검사 화합물을 내포하는 96-웰 평판에서 30% 합류 (~5000개 세포/웰)까지 접종되고, 그리고 37℃와 5% C02에서 3일 동안 성장되었다.
평판은 450-490 여기 필터 (I3 필터 큐브, Leica, Deerfield III1.)를 이용하여 형광 현미경 하에 조사되었다. 웰은 GFP가 생존 세포의 10%, 30%, >75%에서 발현되면, 각각 g1 양성, g2 양성, 또는 g3으로 채점되었다.
표 1에서는 DNA 메틸화 저해제로서 데시타빈과 검사 화합물에 대한 검사의 결과를 제공한다. GFP50은 녹색 형광 단백질 (GFP) 발현 수준이 g3에서 g1/2로 감소하는 저해제의 농도이다. 표 1은 검사 화합물이 DNA 메틸화를 낮은 농도에서 효과적으로 저해하고, GFP 유전자 전사의 재활성화를 유발한다는 것을 증명한다.
Figure 112014029460213-pct00042
Figure 112014029460213-pct00043
.
실시예 2: 용매 제제에서 대표적인 화합물의 안정성 .
다양한 보관 조건 하에 다양한 제제에서 본 발명의 화합물의 안정성이 조사되었다. 안정성은 지정된 시간 간격에서 HPLC에 의해 결정되었다. 결과는 화합물 I-1의 나트륨 염을 포함하는 제제에 대해 표 2에서 요약된다:
Figure 112014029460213-pct00044

Figure 112014029460213-pct00045
pH 7 (이러한 부류의 화합물이 가장 안정한 pH)에서 물에서 화합물 I-1의 용액은 심지어 더욱 낮은 온도에서도 수시간 이내에 급속한 분해를 유발하였다. DMSO / 물 (1:1)의 이용은 더욱 높은 온도에서 약간 나은 결과를 제공하였다. 개선은 3:1 DMSO/물 제제를 이용할 때 관찰되었다. 상기 화합물은 무수성 DMSO에서 안정하였다. 이러한 안정성은 제조 공정을 용이하게 할 수 있다.
투여가 용이한 최종 제제를 위한 제약학적으로 허용되는 용매의 선별과 관련하여, 무수성 프로필렌 글리콜 / 글리세린 시스템이 더욱 나은 안정성을 제공하였다. 최종 제제는 프로필렌 글리콜 / 글리세린 / 에탄올 (65:25:10)을 제공하기 위해, 소량의 프로필렌 글리콜과 글리세린을 에탄올로 대체함으로써 제조되었다. 이러한 제제는 더욱 높은 온도와 더욱 낮은 온도 둘 모두에서, 화합물의 용해도와 안정성에서 현저한 개선을 제공하였다.
물에서 수행된 실험에 기초하여, 실온 보관 조건에서 더욱 차가운 (2-8℃) 보관 조건으로 변화시키면 안정성에서 10-배 개선이 예상될 수 있었다. 하지만, 프로필렌 글리콜 / 글리세린 / 에탄올 (65:25:10) 시스템에서, 더욱 따뜻한 보관 조건에서 더욱 차가운 보관 조건으로 변화시키는 것은 안정성에서 40-배 개선을 제공하였다. 냉각 + 프로필렌 글리콜 / 글리세린 시스템에 에탄올 첨가의 합동 효과는 안정성에서 66-배 개선을 제공하였다. 보관 동안 화합물 I-1의 안정성에서 이런 현저한 개선은 예상할 수 없었던 것이다.
프로필렌 글리콜 / 글리세린 / 에탄올 (65:25:10) 시스템은 화합물 I-1을 부드럽고, 자유-유동하고, 그리고 교착 또는 막힘없이 23-게이지 바늘을 통한 통과에 적합한 용액으로서 제공하였다. 이러한 매체 내에 상기 화합물의 최대 용해도는 약 130-150 mg/mL인 것으로 결정되었는데, 이것은 20 mg/mL의 수성 용해도에 우호적으로 필적한다. 우수한 용해도와 합쳐진 우수한 화학적 안정성은 글리콜 / 글리세린 / 에탄올 (65:25:10) 시스템을 동물 실험에서 이용을 위한 제제로서 확인하였다.
실시예 3: 실시예 2의 제제를 이용한 동물 연구.
화합물 I-1의 나트륨 염의 100 mg/mL 유리 염기 등가물을 내포하는, 실시예 2의 글리콜 / 글리세린 / 에탄올 (65:25:10) 제제가 살아있는 동물에 투여되었다. 유사한 데시타빈 제제가 비교를 위해 이용되었다 (주사용수로 10 mg/mL로 재구성되고, 그리고 주입 백에서 희석함으로써 주입물로서 투여된 50 mg 냉동 건조된 데시타빈 분말 바이알).
원숭이에 단일 분량의 제제의 투여 (10 mg/kg)는 데시타빈 (Cmax 160 ng/mL; 340 ngㆍhr/mL의 AUC)보다 화합물 I-1 (Cmax 1,130 ng/mL; 1,469 ngㆍhr/mL의 AUC)의 더욱 높은 생리학적 농도를 산출하였다.
반복 약액주입 연구에서, 원숭이는 주 3x 피하 약액주입되었다 (3 mg/kg). 15일자에, 화합물 I-1 (Cmax 181 ng/mL; 592 ngㆍhr/mL의 AUC)에 대한 전신 노출은 데시타빈 (Cmax 28 ng/mL; 99 ngㆍhr/mL의 AUC)보다 컸다. 이들 화합물의 약동학적 파라미터는 22-일 관찰 기간에 걸쳐 유의미하게 변하지 않았고, 그리고 최소 축적이 검출되었다 (도 1과 2). 약역학적 성질 (제시되지 않음)은 모니터링되고 용인되었다. LINE-1 DNA 메틸화를 검정하기 위해 혈액 샘플이 주기적으로 채취되었다.
생물학적 활성의 인디케이터인 LINE-1 DNA 메틸화에서 감소가 관찰되고, 그리고 이러한 감소는 22일자에 연구의 종결 때까지 지속되었다. 관찰된 LINE-1 메틸화는 최초 약액주입에 앞서 관찰된 메틸화 수준과 유의미하게 상이하였다 (p < 0.05) (도 3).
상기 제제는 검사된 종에서 충분히 내약성이었다. 3가지 섭생이 평가되었다: a) 쥐와 토끼에서 5일 동안 하루 1회 피하 약액주입; b) 내약성이면, 토끼와 시노몰구스 원숭이에서 28일 동안 주1회 피하 약액주입; 그리고 c) 내약성이면, 쥐에서 28일 동안 주2회 피하 약액주입. 토끼는 인간에서 18 mg/kg/일에 상당하는 1.5 mg/kg/일의 분량까지 5-일 섭생, 그리고 3주 동안 1.5 mg/kg/주의 분량까지 주1회 섭생을 잘 견뎌냈다.
시노몰구스 원숭이는 36 mg/kg/주에 상당하는, 3주 동안 3.0 mg/kg/주의 분량까지 주1회 섭생을 잘 견뎌냈다. 쥐는 훨씬 높은 분량을 견뎌냈다: 5일에 걸쳐 30 mg/kg/일; 그리고 4주 동안 20 mg/kg 주2회.
모든 실험에서 주요 독성은 골수억제이었다. 하지만, 검사된 피하 제제는 더욱 적은 골수억제 및 더욱 신속한 회복을 보였다.
실시예 4: 본 발명에 따른 키트의 제조
첫 번째 용기: 주사를 위한 화학식 I-1의 화합물, 100 mg
하기 화학식의 화합물의 나트륨 염:
Figure 112014029460213-pct00046
은 1s (여기서 R1 = 카르밤산염 보호 기)를 포스포라미디트 빌딩 블록 1d와 커플링함으로써, US 7700567 (이의 내용은 본원에 참조문헌으로 편입된다)에서 설명된 바와 같이 제조되었다:
Figure 112014029460213-pct00047
Figure 112014029460213-pct00048

보호된 2'-데옥시구아노신-연결된 CPG 고형 지지체 1s (여기서 R1 = tert-부틸 페녹시아세틸)는 60%의 0.3 M 벤질티오테트라졸 활성제 (아세토니트릴에서)의 존재에서 2-2.5 당량의 페녹시아세틸 데시타빈 포스포라미디트 (1d, 여기서 R1 = 페녹시아세틸)과 10분 동안 커플링되었다. 보호된 DpG 디뉴클레오티드를 내포하는 CPG 고형 지지체는 메탄올에서 20 mL의 50 mM K2CO3으로 1시간 20분 동안 처리되었다. 커플링된 산물은 산화되고, 보호 기가 제거되고, 그리고 결과의 화합물은 세척되고, 여과되고, 그리고 Gemini C18 예비 칼럼 (Phenomenex), 250x21.2 mm, 10μm로, 가드 칼럼 (Phenomenex), 50x21.2mm, 10μm로, MilliQ 물에서 50 mM 트리에틸암모늄 아세트산염 (pH 7) (이동 상 A) 및 MilliQ 물에서 80% 아세토니트릴 (이동 상 B)로, 칼럼 용적에서 2% 내지 20/25% 이동 상 B로
Figure 112014029460213-pct00049
KTA Explorer 100 HPLC에 의해 정제되었다.
DpG 디뉴클레오티드 2b의 ESI-MS (-ve):
Figure 112014029460213-pct00050
여기서 X+ = 트리에틸암모늄 (중성 화합물 C18H24N9O10P에 대한 계산된 정확한 질량은 557.14이다)은 m/z 556.1 [M-H]- 및 [2M-H]-에 대해 1113.1을 보였다 (US 7700567의 도 31에서 질량 스펙트럼을 참조한다).
화학식 I-1의 화합물의 나트륨 염, 다시 말하면, DpG 디뉴클레오티드 2b (여기서 X+ = 나트륨)는 트리에틸암모늄 염을 4 mL 물, 0.2 mL 2M NaClO4 용액에 재-용해시킴으로써 획득되었다. 36 mL 아세톤이 첨가될 때, 디뉴클레오티드가 침전되었다. 용액은 여러 시간 동안 -20℃에서 유지되고 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리되었다. 상층액은 폐기되고, 그리고 고체는 30 mL 아세톤으로 세척되고, 4000 rpm에서 20분 동안 추가의 원심분리가 뒤를 이었다. 물에서 용해되고 냉동 건조된 침전물은 m/z 556.0 [M-H]-를 보였다 (US 7700567의 도 36에서 질량 스펙트럼을 참조한다).
벌크 제제의 배합과 충전
1. 화학식 I-1의 화합물의 나트륨 염의 로트의 검정 값에 기초하여, 필요한 양의 상기 염과 DMSO는 계산되고, 그리고 의도된 배치 규모를 위해 적절하게 가중되었다.
2. 화학식 I-1의 화합물의 나트륨 염은 적절한 크기의 스테인리스 강 (SS) 용기 내에서 오버헤드 혼합기를 이용하여 DMSO에서 용해되었다.
3. DMSO에서 약물의 완전한 용해화 직후에, 벌크 용액의 샘플은 화학식 I-1의 화합물의 나트륨 염의 양이 표적 농도의 95-105% 내에 있는 지를 결정하기 위해 UV 또는 HPLC 인-프로세스 방법을 이용하여 조사되었다.
4. 벌크 용액은 DMSO 양립성인 일련의 2개 미리-살균된 0.2 마이크론 멸균 필터를 통해 여과되고, 그리고 2L SS 서지 용기 내로 수집되었다.
5. 여과 속도는 서지 용기에서 충전에 가용한 양의 시각적 모니터링에 의해 연속적으로 조정되었다.
6. 1 그램의 여과된 벌크 용액은 각 5 cc 발열원 제거된, 투명 유리 바이알 내로 충전되고, 그리고 이러한 작업은 여과된 벌크 용액 모두가 충전될 때까지 계속되었다.
7. 각 바이알은 미리-멸균된 불소중합체 코팅된, 클로로부틸 고무 리오 마개로 충전 라인 (fill line)에서 자동적으로 및 부분적으로 마개 막음되었다.
8. 산물 바이알은 냉동 건조 사이클의 개시를 위해, 무균 이전 조건 하에 냉동 건조기에 이전되었다.
바이알의 냉동 건조와 캡핑
1. 바이알은 하기와 같은 사이클 파라미터를 이용하여 냉동 건조되었다.
Figure 112014029460213-pct00051

2. 냉동 건조 사이클의 완결 직후에, 냉동 건조기는 질소로 뒤채움되고, 그리고 바이알은 완전하게 및 자동적으로 마개 막음되었다.
3. 바이알은 격리기에 무균 이전되고, 여기서 각 바이알은 파란색 알루미늄 플립-오프 캡으로 자동적으로 캡핑되었다.
4. 바이알은 방출 검사를 위한 샘플링, 그리고 라벨링과 포장 작업을 진행하기에 앞서 시각적으로 검사되었다. 바이알은 이용 때까지 2-8℃에서 유지되었다.
라벨링과 포장
각 바이알은 승인된 함량에 따라서 표지되고, 그리고 진공 하에 건조제와 함께, 가열-밀봉된 알루미늄 호일 주머니 내로 개별적으로 포장되었다. 호일 주머니는 산물 바이알에 이용된 것과 동일한 라벨로 외부에 표지되었다. 표지되고 포장된 바이알은 추가의 분배 때까지 2-8℃에서 보관되었다.
잔여 DMSO
3000 바이알/배치의 동일한 규모의 4가지 배치 (batch)가 앞서 설명된 바와 동일한 과정을 이용하여 제조되었다. DMSO는 고형 백색 분말을 산출하기 위해 다음의 잔여 수준까지 일관되게 제거되었는데, 이것은 앞서 설명된 바와 같이 DMSO의 외부로 화학식 I-1의 화합물의 나트륨 염의 냉동 건조가 화학식 I-1의 화합물의 안전하고 화학적으로 안정된 나트륨 염을 분말로서 산출한다는 것을 증명하였다:
Figure 112014029460213-pct00052
두 번째 용기: 화학식 I-1의 화합물의 나트륨 염의 재구성을 위한 희석액, 3 mL
벌크 제제의 배합과 충전
1. 계산된 양 (하기 표 참조)의 프로필렌 글리콜, 에탄올, 그리고 글리세린이 전술한 순서에서, 오버헤드 혼합기가 구비된 적절한 크기의 스테인리스 강 용기 내로 첨가되었다.
Figure 112014029460213-pct00053
2. 성분의 첨가 동안 간헐적 혼합 이후에, 충분히 혼합된 용액을 산출하기 위해 적어도 30분의 혼합이 수행되었다.
3. 벌크 용액은 일련의 2개 미리-살균된 0.2 마이크론 양립성 멸균 필터를 통해 여과되고, 그리고 2L SS 서지 용기 내로 수집되었다.
4. 여과 속도는 서지 용기에서 충전에 가용한 양의 시각적 모니터링에 의해 조정되었다.
5. 3.0 mL에 상당하는 적어도 3.15 g의 여과된 벌크 용액은 각 5 cc 발열원 제거된, 투명 유리 바이알 내로 충전되고, 그 이후에 불소중합체 코팅된 클로로부틸 고무마개를 이용한 자동적 마개 막음이 수행되었다.
6. 마개 막음된 바이알은 멸균된 백색 알루미늄 플립-오프 캡으로 캡핑되었다.
7. 바이알은 방출 검사를 위한 샘플링 및 라벨링 작업에 앞서 시각적으로 검사되고, 그리고 이용 때까지 2-30℃에서 보관되었다.
라벨링과 포장
각 희석 바이알은 승인된 함량에 따라서 표지되었다. 표지된 바이알은 추가의 분배 때까지 2-30℃에서 보관되었다.

Claims (34)

  1. (b) 60% 내지 70% 프로필렌 글리콜; 20% 내지 30% 글리세린; 및 5% 내지 15% 에탄올(w/w/w)인 실질적으로 무수성 용매에 용해된, (a) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제:
    Figure 112019032559435-pct00061
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 용매는 65% 프로필렌 글리콜; 25% 글리세린; 및 10% 에탄올(w/w/w)인 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 염은 나트륨 염인 제제.
  4. 제1항에 있어서, 화합물은 80 mg/mL 내지 110 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 제제.
  5. 제1항에 있어서, 피하 주사에 의한 투여에 적합한 제제.
  6. (a) 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물을 함유하는 첫 번째 용기; 및
    (b) 제1항에서 정의된 바와 같은 실질적으로 무수성 용매를 함유하는 두 번째 용기
    를 포함하는 키트.
  7. 제6항에 있어서, 화합물은 실질적으로 무수성 분말의 형태인 키트.
  8. 제7항에 있어서, 화합물은 냉동 건조된 것인 키트.
  9. 제6항에 있어서, 첫 번째 용기는 80 mg 내지 110 mg의 상기 화합물을 함유하는 것인 키트.
  10. 제6항에 있어서, 피하 주사에 의한 투여를 위한 설명서를 더 포함하는 키트.
  11. 제7항에 있어서, 실질적으로 무수성 분말은 상기 화합물 및 DMSO로 구성되고, DMSO는 최대 200% w/w의 양으로 존재하는 것인 키트.
  12. 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물을 제1항에서 정의된 바와 같은 실질적으로 무수성 용매에 용해시키는 단계를 포함하는, 제약학적 조성물을 제조하는 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    (a) 상기 화합물을 DMSO에 용해시켜 DMSO 중 상기 화합물의 용액을 제조하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)의 상기 용액을 냉동 건조시켜 상기 화합물을 실질적으로 무수성 분말로서 제공하는 단계
    를 더 포함하는 제조 방법.
  14. 제12항에 있어서, 화합물이 실질적으로 무수성 분말인 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 골수이형성 증후군, 백혈병 또는 고형 종양을 치료하기 위한 제제.
  16. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 골수이형성 증후군, 백혈병 또는 고형 종양을 치료하기 위한 키트.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
WO2012068549A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
CN103945902B (zh) 2011-08-30 2018-07-20 阿斯泰克斯制药公司 地西他滨衍生物制剂
SG11201506727RA (en) * 2013-03-01 2015-09-29 Astex Pharmaceuticals Inc Drug combinations
EP2968113B8 (en) 2013-03-14 2020-10-28 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
KR20170040798A (ko) 2014-08-08 2017-04-13 포사이트 비젼4, 인크. 수용체 티로신 키나제 억제제의 안정한 가용성 제제 및 그의 제조 방법
CA2991167A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
KR20200035438A (ko) 2017-08-03 2020-04-03 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 약물 화합물 및 이의 정제 방법
CA3090291C (en) * 2018-02-07 2023-10-17 Lovelace Biomedical Research Institute Inhalable dry powder cytidine analogue composition and method of use as a treatment for cancer
KR20220083704A (ko) * 2019-10-18 2022-06-20 후지필름 와코 준야쿠 가부시키가이샤 포스포아미다이트 활성화제
US20220096507A1 (en) * 2020-07-01 2022-03-31 Sandoz Ag Parenteral Pharmaceutical Composition Comprising Azacitidine or Decitabine in DMSO

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030229047A1 (en) 2002-06-05 2003-12-11 Rajashree Joshi-Hangal Liquid formulation of decitabine and use of the same
US20070072796A1 (en) 2005-09-29 2007-03-29 Pasit Phiasivongsa Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
CN101361718A (zh) 2008-09-26 2009-02-11 深圳万乐药业有限公司 稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133858A (en) * 1954-03-24 1964-05-19 Abbott Lab Stable thiobarbituric acid solution
CH527207A (de) 1968-05-08 1972-08-31 Ceskoslovenska Akademie Ved Verfahren zur Herstellung von 1-Glycosyl-5-azacytosinen
DE2105468A1 (en) 1970-04-23 1971-11-18 Czeskoslovenska akademie ved, Prag; VtnKarstedt, E., Dipl.-Ing. Dr., Pat-Anw., 4200 Oberhausen 1-glycosyl-5-aza-cytosines prepn
US5157120A (en) 1980-09-16 1992-10-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Guanine derivatives
US4855304A (en) 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
JPS61176523A (ja) 1985-01-30 1986-08-08 Teruhiko Beppu 制癌剤
GB8612826D0 (en) 1986-05-27 1986-07-02 Boots Co Plc Insecticidal compositions
DE3712786A1 (de) 1987-04-15 1988-11-03 Merck Patent Gmbh Verfahren und mittel zur bestimmung von nucleinsaeuren
CS269077B1 (cs) 1987-10-01 1990-04-11 Piskala Alois Způsob přípravy 5-azacytosinů
US5968914A (en) 1987-10-28 1999-10-19 Pro-Neuron, Inc. Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
US5736531A (en) 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
US4904770A (en) 1988-03-24 1990-02-27 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US5324831A (en) 1988-04-06 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Phosphoramidite reagent for chemical synthesis of modified DNA
PT93772A (pt) 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
ZA923640B (en) 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
ATE205850T1 (de) 1991-07-05 2001-10-15 Pro Neuron Inc Behandlung der toxischen wirkung von chemotherapeutischen und antiviralen wirkstoffen mit acylierten pyrimidinnukleosiden
IL103311A0 (en) 1991-10-07 1993-03-15 Univ Johns Hopkins Formation of triple helix complexes of single stranded nucleic acids using nucleoside oligomers
JPH05219974A (ja) 1992-02-13 1993-08-31 Mitsui Petrochem Ind Ltd トロパンアルカロイドの製造方法
JPH05246891A (ja) * 1992-03-09 1993-09-24 Kobayashi Seiyaku Kogyo Kk 安定な抗膵炎用注射液
US5607691A (en) 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
AU6081294A (en) 1993-05-14 1994-12-12 Pro-Neuron, Inc. Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
GB9311252D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Hafslund Nycomed As Cell growth regualtors
KR100392057B1 (ko) 1993-11-30 2003-10-30 맥길 유니버시티 세포의 CpG 디뉴클레오티드 내의 시토신의 메틸화를 감소하는 방법
US6432924B1 (en) 1993-12-26 2002-08-13 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
US5856090A (en) 1994-09-09 1999-01-05 The Scripps Research Institute DNA-methylase linking reaction
US20030104576A1 (en) 1994-10-07 2003-06-05 Jonathan W. Nyce Dna construct, composition, formulations & methods for making the construct & for modulating expression
WO1996036693A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Phytera, Inc. Manipulation of plant cell and tissue cultures
AU706026B2 (en) 1995-06-06 1999-06-10 Case Western Reserve University Myogenic differentiation of human mesenchymal stem cells
WO1997023230A1 (en) 1995-12-22 1997-07-03 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
DK1132393T3 (da) 1996-10-16 2003-07-21 Ribapharm Inc L-Ribavirin og anvendelser heraf
US6423692B2 (en) 1997-04-24 2002-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method of enhancing the effectiveness of DCK phosphorylated molecules
US6153383A (en) 1997-12-09 2000-11-28 Verdine; Gregory L. Synthetic transcriptional modulators and uses thereof
KR100824105B1 (ko) 1998-02-05 2008-04-21 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신접종을 위한 융합 단백질 및 조성물의 제조를 위해사용되는 ｍａｇｅ 군으로부터의 종양 관련 항원 유도체 및이들을 암호화하고 있는 핵산 서열
EP1123111B1 (en) 1998-10-19 2004-09-15 Methylgene, Inc. Modulation of dna methyltransferase expression by combination therapy
SI2112166T1 (sl) 1998-12-23 2019-05-31 Pfizer Inc. Človeška monoklonska protitelesa proti CTLA-4
WO2000040269A2 (en) 1999-01-05 2000-07-13 Lee Clarence C Pharmaceutical compositions for treatment of diseased tissues
WO2000062075A1 (en) 1999-04-13 2000-10-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Ubiquitin cross-reactive protein as a prognostic marker for tumor cell chemosensitivity
US6599912B1 (en) 1999-06-03 2003-07-29 Jessie L. -S. Au Methods and compositions for modulating cell proliferation and cell death
DE19935303A1 (de) 1999-07-28 2001-02-08 Aventis Pharma Gmbh Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5
CA2589418A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
JP2001163776A (ja) * 1999-09-30 2001-06-19 Nisshin Oil Mills Ltd:The 安定化された液剤
CA2386476A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 Emory University Tms1 compositions and methods of use
US20020115117A1 (en) 2000-03-15 2002-08-22 Shuk-Mei Ho ERbeta-mediated gene expression
DE60141588D1 (de) 2000-09-08 2010-04-29 Seoul Nat Univ Ind Foundation Nukleinsäuresequenz und protein, das eine rolle bei der zellulären alterung spielt
JP2004536026A (ja) * 2000-11-28 2004-12-02 トランスフォーム ファーマシューティカルズ，インコーポレーティッド． パクリタキセル、その誘導体、および薬剤として許容される塩を含む医薬品製剤
US20040092583A1 (en) 2001-01-02 2004-05-13 Elizabeth Shanahan-Prendergast Treatment for inhibiting neoplastic lesions
MY134070A (en) 2001-01-22 2007-11-30 Isis Pharmaceuticals Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP2002223753A (ja) 2001-01-30 2002-08-13 Hitachi Ltd 薬物応答解析用オリゴヌクレオチドアレイ
ATE308335T1 (de) 2001-02-05 2005-11-15 Innoventus Project Ab Histidine-rich glycoprotein (hrgp) zur hemmung der angiogenese
US6613753B2 (en) 2001-02-21 2003-09-02 Supergen, Inc. Restore cancer-suppressing functions to neoplastic cells through DNA hypomethylation
AU2002252183A1 (en) 2001-03-06 2002-09-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
US20060194275A1 (en) 2001-04-13 2006-08-31 Incyte Corporation Transporter and ion channels
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
EP2283845A1 (en) 2001-04-26 2011-02-16 pSivida Inc. Sustained release drug delivery system containing codrugs
US20030148973A1 (en) 2001-05-23 2003-08-07 Peter Emtage MAGE-A1 peptides for treating or preventing cancer
AU2002318336A1 (en) 2001-06-08 2002-12-23 U.S. Genomics, Inc. Methods and products for analyzing nucleic acids based on methylation status
JP2002370939A (ja) 2001-06-12 2002-12-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd 育毛剤
US20030045497A1 (en) 2001-07-27 2003-03-06 Geneinvent Bbl Ab Methylation resistant vectors
SE0102627L (sv) 2001-07-27 2002-11-19 Geneinvent Bbl Ab Vektorer motståndskraftiga mot metylering
WO2003012085A1 (en) 2001-07-30 2003-02-13 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Antigen presenting cells, method for their preparation and their use for cancer vaccines
EP2177223B9 (en) 2001-09-05 2012-10-31 Ivax International Gmbh Homoharringtonine alone or combined with other agents for use in treating chronic myelogenous leukemia resistant or intolerant to protein kinase inhibitors other than STI 571
IN2014DN10834A (ko) 2001-09-17 2015-09-04 Psivida Inc
US20030158598A1 (en) 2001-09-17 2003-08-21 Control Delivery Systems, Inc. System for sustained-release delivery of anti-inflammatory agents from a coated medical device
AU2002330088B2 (en) 2001-09-24 2009-09-03 Jessie L.-S. Au Methods and compositions to determine the chemosensitizing dose of suramin used in combination therapy
WO2003031932A2 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Case Western Reserve University Methods and compositions for detecting colon cancers
WO2003040363A1 (fr) 2001-11-08 2003-05-15 Japan Science And Technology Agency Genes d'un transposon du riz
EP1492523A2 (en) 2001-11-23 2005-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for identification of tumor targeting enzymes
IL161832A0 (en) 2001-11-29 2005-11-20 Dandrit Biotech As Pharmaceutical composition for inducing an immune response in a human or animal
AU2002352195A1 (en) 2001-11-30 2003-06-10 Medigene Aktiengesellschaft Optimized production of viral vectors derived from paroviruses in packaging and production cells by hsv infection or treatment with dna methylation inhibitors
GB0201498D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Biotech Res Ventures Pte Ltd Materials and methods for treating cancer
US20030147813A1 (en) 2002-02-07 2003-08-07 John Lyons Method for treating chronic myelogenous leukemia
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
WO2003076660A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Method for selecting drug sensitivity-determining factors and method for predicting drug sensitivity using the selected factors
JP2003310293A (ja) 2002-04-26 2003-11-05 Mitsui Chemicals Inc ヌクレオシド化合物の製造法
HUE057124T2 (hu) 2002-05-02 2022-04-28 Wyeth Holdings Llc Calicheamicin származék - hordozó konjugátumok
WO2003104427A2 (en) 2002-06-05 2003-12-18 Case Western Reserve University Methods and compositions for detecting cancers
AU2003286836A1 (en) 2002-10-31 2004-06-07 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
US20050037992A1 (en) 2003-07-22 2005-02-17 John Lyons Composition and method for treating neurological disorders
US20050059682A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Supergen, Inc., A Delaware Corporation Compositions and methods for treatment of cancer
WO2005033278A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Ludwig Institute For Cancer Research In vivo efficacy of ny-eso-1 plus iscom
US7846436B2 (en) 2003-11-28 2010-12-07 Chemgenes Corporation Oligonucleotides and related compounds
US20050266012A1 (en) 2004-05-26 2005-12-01 Jean-Marie Andrieu Compositions comprising demethylating agents as enhancers of immunotherapy for the treatment of chronic infections and neoplastic diseases and methods for treating the same
US20060014949A1 (en) 2004-07-13 2006-01-19 Supergen Inc. Compositions and formulations of decitabine polymorphs and methods of use thereof
US20060063735A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Supergen, Inc. Salts of 5-azacytidine
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
RU2007114111A (ru) 2004-11-04 2008-12-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лечение рака молочной железы с помощью комбинации антитела против ctla4 и ингибитора ароматазы
US20060128653A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of decitabine
US20060128654A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of cytidine analogs and derivatives
JP2008526760A (ja) 2004-12-29 2008-07-24 マンカインド コーポレイション 種々の腫瘍関連抗原を含む組成物の抗癌ワクチンとしての使用
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
KR101339628B1 (ko) 2005-05-09 2013-12-09 메다렉스, 인코포레이티드 예정 사멸 인자 1(ｐｄ-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-ｐｄ-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법
NZ564592A (en) 2005-07-01 2011-11-25 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (PD-L1)
US20070105792A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Dimartino Jorge F Administration Of DNA Methylation Inhibitors For Treating Epigenetic Diseases
US20070117776A1 (en) 2005-11-04 2007-05-24 John Lyons Low Dose Therapy Of DNA Methylation Inhibitors
CN101637444B (zh) * 2006-03-17 2012-08-15 山东蓝金生物工程有限公司 含吉西他滨的抗癌药物缓释注射剂
US20090142337A1 (en) * 2006-05-08 2009-06-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Combinations of Diazole Derivatives for Cancer Treatment
US8003324B2 (en) * 2007-10-18 2011-08-23 U.S. Department Of Veterans Affairs Modulation of sodium channels by nicotinamide adenine dinucleotide
CN101570553B (zh) * 2008-05-04 2012-03-28 上海医药工业研究院 一种2-脱氧-d-核糖的衍生物及其制备方法和用途
CN101787046B (zh) * 2010-02-11 2012-12-26 福建南方制药股份有限公司 地西他滨的中间体化合物的制备方法
GB201006096D0 (en) 2010-04-13 2010-05-26 Alligator Bioscience Ab Novel compositions and uses thereof
WO2012033953A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Halozyme, Inc. Methods for assessing and identifying or evolving conditionally active therapeutic proteins
CN101966157B (zh) * 2010-10-14 2013-08-14 苏州特瑞药业有限公司 一种地西他滨缓释微球及其制备方法
CN105601741A (zh) 2011-04-15 2016-05-25 卡姆普根有限公司 多肽和多核苷酸及其用于治疗免疫相关失调和癌症的用途
CN103945902B (zh) 2011-08-30 2018-07-20 阿斯泰克斯制药公司 地西他滨衍生物制剂
EP2811984B1 (en) 2012-02-06 2015-08-26 Fresenius Kabi Oncology Limited Process for preparing stable pharmaceutical compositions of compounds susceptible to hydrolysis
SG11201506727RA (en) 2013-03-01 2015-09-29 Astex Pharmaceuticals Inc Drug combinations
CA2991167A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
KR20200035438A (ko) 2017-08-03 2020-04-03 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 약물 화합물 및 이의 정제 방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030229047A1 (en) 2002-06-05 2003-12-11 Rajashree Joshi-Hangal Liquid formulation of decitabine and use of the same
US20070072796A1 (en) 2005-09-29 2007-03-29 Pasit Phiasivongsa Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
CN101361718A (zh) 2008-09-26 2009-02-11 深圳万乐药业有限公司 稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法

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Publication number Publication date
CN108635367B (zh) 2020-08-21
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