UA116528C2 - Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування - Google Patents

Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування Download PDF

Info

Publication number
UA116528C2
UA116528C2 UAA201403130A UAA201403130A UA116528C2 UA 116528 C2 UA116528 C2 UA 116528C2 UA A201403130 A UAA201403130 A UA A201403130A UA A201403130 A UAA201403130 A UA A201403130A UA 116528 C2 UA116528 C2 UA 116528C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
salt
ethanol
solvent
propylene glycol
Prior art date
Application number
UAA201403130A
Other languages
English (en)
Inventor
Раджашрі Джоши-Хангал
Чунлін Танг
Санджив РЕДКАР
Харіш Равіварапу
Original Assignee
Астекс Фармасьютікалз, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астекс Фармасьютікалз, Інк. filed Critical Астекс Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA116528C2 publication Critical patent/UA116528C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Abstract

У винаході пропонуються похідні децитабіну з більш високими хімічною стабільністю й строком придатності, що мають аналогічну фізіологічну активність. Похідні постачаються в безводній сполуці, що додатково стабілізує похідні. Описані способи лікування одного або більше мієлодиспластичних синдромів, лейкозу або солідних пухлин з використанням складів.

Description

РОДИННІ ЗАЯВКИ
І0001) Відповідно до 35 0.5.С.5119 проголошується пріоритет даної заявки у відношенні попередньої патентної заявки США 61/529081, поданої 30 серпня 2011, зміст якої включено сюди за допомогою посилання у всій повноті.
ВКЛЮЧЕННЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ПОСИЛАННЯ
00021 Усі публікації, патенти й патентні заявки, згадані в цьому описі, включені сюди за допомогою посилання тією самою мірою, як для кожної окремої публікації, патенту або патентної заявки було б конкретне й окремо зазначене про включення за допомогою посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ЇОООЗ| У цей час децитабін досліджується в якості засобу для лікування хронічного мієлогенного лейкозу (ХМЛ), мієлодиспластичного синдрому (МДС), недрібноклітинного раку легені (НМКЛ), серповидноклітинної анемії й гострого мієлолейкозу (ГМЛ). Децитабін має безліч фармакологічних властивостей. Децитабін може бути вбудований у ДНК протягом 5-фази клітинного циклу або може індукувати диференціювання клітини й проявляти гематологічну токсичність. Незважаючи на малий фізіологічний період напівжиття, децитабін має чудовий розподіл у тканинах.
І0004| Незважаючи на доведені противолейкозні ефекти при ХМЛ, МДС і ГМЛ, потенційне застосування децитабіну утрудняється через відкладену й тривалу мієлосупресію. Низькі дози децитабіну при введенні протягом більш тривалого періоду часу мінімізували мієлосупресію до коректованих рівнів, не зачіпаючи здатність пригнічувати онкологічне захворювання за допомогою ефекту гіпометилювання. Використовувати більш високі дози не дозволяла токсичність. Однак лікування гематологічних і солідних пухлин децитабіном у максимально стерпних дозах було неефективним. Причини мієлосупресії не встановлені. Правдоподібне припущення про те, що оскільки децитабін випадково й активно вбудовується в ДНК клітин на 5- фазі, включаючи клітини кісткового мозку, які беруть участь у нормальному гемопоезі, важке ушкодження ДНК внаслідок нестабільності децитабіну приводить до некрозу. Оскільки включення децитабіну не обмежується тільки СрОо-багатими послідовностями, ДНК може розпадатися внаслідок нестабільності децитабіну й вимагати відновлення на безлічі ділянок поза острівцями Сро.
Зо І0005| Децитабініаза цитидін нестабільні у водному середовищі й зазнають у ньому гідролітичне розкладання. Розпад відбувається повільніше всього при нейтральному рН.
ІЇ0006| Динуклеотидні сполуки, похідні від децитабіну й призначені для терапевтичних випробувань по тим же показанням, були описані в Патенті США Мо 7700567, який включений у всій повноті за допомогою посилання.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
І0007| У першому аспекті заданим винаходом пропонується склад, що містить: (а) сполуку формули: мно 2
СА; 7 о о о М сг лити ОВ -- а М Мн о он І-! або її фармацевтично прийнятну сіль; розчинену в (б) практично безводному розчиннику, що містить від приблизно 4595 до приблизно 8595 пропиленгліколю, від приблизно 595 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу. 0008) У деяких варіантах втілення зазначений розчинник містить від приблизно 65 95 до приблизно 70 95 пропиленгліколю, від приблизно 25 95 до приблизно 30 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 10 95 етанолу.
І0009| Було виявлено, що при використанні практично безводного розчинника в складах за винаходом відбувається виражене підвищення розчинності (від приблизно 130 до приблизно 150 мг/мл для сполуки з формулою 1-1). Це вдосконалює підшкірне введення, оскільки при таких високих концентраціях знижується об'єм ін'єкції й підвищується безпека сполуки, оскільки потрібні менші кількості допоміжних компонентів у порівнянні з випадками низьких концентрацій тієї ж сполуки. 0010 Також було виявлено, що при використанні практично безводних розчинників у складах за винаходом спостерігається підвищення стабільності при зберіганні (див. Приклад 2 тут). Наприклад, відновлені дозовані форми, що мають вміст води, рівний 0,1 95, залишаються стабільними при 2-8 "С протягом щонайменше 12 місяців.
ЇОО11| Етанол може включатися в якості додатку для зниження в'язкості або може виключатися зі збереженням підходящих характеристик обігу/відновлення.
ІЇО012| У деяких варіантах втілення зазначений розчинник містить приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 2595 гліцерину й приблизно 1095 етанолу, наприклад, 65 95 пропиленгліколю, 25 95 гліцерину й 10 95 етанолу.
Ї0013| У деяких варіантах втілення зазначений розчинник містить від 65905 до 70905 пропиленгліколю й від 25 95 до 30 95 гліцерину, а залишок припадає на етанол.
ЇО0О14| У деяких варіантах втілення зазначений розчинник містить приблизно 70 95 пропиленгліколю й приблизно 30 95 гліцерину, а етанол відсутній.
Ї0015| У деяких варіантах втілення зазначений розчинник містить: від 4595 до 8595 пропиленгліколю, від 5 95 до 45 95 гліцерину й від 0 95 до 30 95 етанолу або від 65 95 до 70 95 пропиленгліколю, від 25 95 до 30 95 гліцерину й від 0 95 до 10 95 етанолу.
І0016| Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей включають будь-яку сіль, описану тут. У деяких варіантах втілення зазначена сіль є натрієвою сіллю. Сполука може перебувати в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 110 мг/мл, наприклад, приблизно 100 мг/мл. 0017) У деяких варіантах втілення сполука додатково містить диметилсульфоксид (ДМСО), необов'язково, у співвідношенні ДМСО:сполука, рівна приблизно 2: приблизно 1; приблизно 1: приблизно 1; приблизно 0,5: приблизно 1; приблизно 0,3: приблизно 1; або приблизно 0,2 - приблизно 0,3: приблизно 1.
Зо 0018) У деяких варіантах втілення сполука, розкрита тут, придатна для введення шляхом підшкірної ін'єкції. 0019) В іншому аспекті за винаходом пропонується набір, що містить: (а) перша судина, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, як описано тут; і (б) другу судину, що містить практично безводний розчинник, що включає від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 5 95 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу.
І0020| У деяких варіантах втілення сполука в наборі за винаходом перебуває у формі практично безводного порошку, наприклад, ліофілізованного порошку. Сполука може перебувати в першій судині в кількості від приблизно 80 мг до приблизно 110 мг, наприклад, приблизно 100 мг. У деяких варіантах втілення до набору додатково додаються інструкції із уведення шляхом підшкірної ін'єкції.
І0021) В іншому аспекті за винаходом пропонується спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, спосіб, що включає розчинення сполуки, описаної тут, у практично безводному розчиннику. Необмежуючі приклади такого практично безводного розчинника включають будь- який практично безводний розчинник, описаний тут. (0022) У деяких варіантах втілення спосіб додатково містить етапи: розчинення зазначеної сполуки в ДМСО з одержанням розчину зазначеної сполуки в ДМСО; і ліофілізації зазначеного розчину для одержання згаданої сполуки у вигляді практично безводного порошку.
І0023| В іншому аспекті за винаходом пропонується спосіб виготовлення сполуки з формулою:
АХ ва що но: о ? 7 Ми он он с | Ж.
М м о ї Мн ще он І-! або її фармацевтично прийнятної солі у формі практично безводного порошку, спосіб, що містить розчинення зазначеної сполуки або її солі в ДМСО з одержанням розчину в ДМСО й наступну ліофілізацію зазначеного розчину для одержання згаданої сполуки або її солі у вигляді практично безводного порошку. Зазначений практично безводний порошок може містити ДМСО, наприклад, у кількості аж до приблизно 2000 мг/г, до приблизно 1000 мг/г, до приблизно 600 мг/г, до приблизно 500 мг/г, до приблизно 400 мг/г, до приблизно 300 мг/г або приблизно 200 - приблизно 300 мг/г зазначеної сполуки формули І-1.У деяких варіантах втілення порошок містить аж до приблизно 200 95, до приблизно 100 95, до приблизно 60 95, до приблизно 50 95, до приблизно 4095, до приблизно 3095 або приблизно 2095 - приблизно 3095 мас/мас
ДМСО)/сполука формули 1-1.
І0024| В іншому аспекті за винаходом пропонується практично безводний порошок, що складається переважно зі сполуки з формулою:
МН ак
ОА но Й
Он пе а М
Й М ср ОН г я о М Мн. щ-е он І-! 00251 або її фармацевтично прийнятної солі й ДМСО, ДМСО є присутнім у кількості аж до приблизно 200 95 мас/мас ДМСО/сполука формули І-1.В8 одному варіанті втілення ДМСО є присутнім у кількості аж до приблизно 100 95, до приблизно 60 95, до приблизно 50 95, до приблизно 40 95 або до приблизно 30 95 мас/мас ДМСО/сполука формули 1-1.У деяких варіантах втілення ДМСО є присутнім у кількості приблизно 2095 - приблизно 3095 мас/мас
ДМСО/сполука формули 1-1.У деяких варіантах втілення сіль у порошку є натрієвою сіллю.
І0026| В іншому аспекті за винаходом пропонується фармацевтична композиція, що одержана способом згідно з винаходом.
І0027| В іншому аспекті за винаходом пропонується спосіб лікування онкологічного захворювання, мієлодиспластичного синдрому, лейкемії або солідної пухлини, що містить уведення сполуки, набору, порошку або композиції за винаходом суб'єктові, що потребує в цьому або, що відчуває в цьому потребу. 0028) В іншому аспекті за винаходом пропонується склад, набір, порошок або композиція за винаходом для використання в способі лікування онкологічного захворювання, мієлодиспластичного синдрому, лейкемії або солідної пухлини, зазначений спосіб містить уведення зазначених сполуки, набору, порошку або композиції за винаходом суб'єктові. 0029) В іншому аспекті за винаходом пропонується використання сполуки, набору, порошку або композиції за винаходом для виробництва лікарського препарату, використовуваного в способі лікування онкологічного захворювання, мієлодиспластичного синдрому, лейкемії або солідної пухлини, зазначений спосіб містить уведення зазначених сполуки, набору, порошку або композиції за винаходом суб'єктові. 00301) Способи, сполуки, композиції, набори, порошки або види використання за винаходом знаходять застосування для лікування великої кількості захворювань, чутливих до лікування децитабіном, включаючи ті, які описані тут, у якості необмежуючих прикладів. 0031) У деяких варіантах втілення введення являє собою підшкірне введення.
І0032| Будь-яка сполука, описана тут, придатна для використання в будь-яких сполуках, порошках або наборах, описаних тут.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
0033) На ФІГУРІ 1 показані середні концентрації сполуки І-ї у плазмів самців і самок яванських макак при щотижневому підшкірному введенні доз сполуки 1-1 протягом фармакокінетичного дослідження.
І0034| На ФІГУРІ 2 показані середні концентрації в плазмі децитабіну в самців і самок яванських макак при щотижневому підшкірному введенні доз децитабіну у фармакокінетичному дослідженні.
І0035| На ФІГУРІ З показане зниження рівнів метилювання ГІМЕТЇ, що спостерігалося в зразках крові, узятих у яванських макак нарізну добу (0) після попереднього аналізу. (0036) На ФІГУРІ 4 показана зміна суми родинних домішок у натрієвій солі для сполуки
Формули 1-1 у різних сполуках ДМСО й ДМСО/вода.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
І0037| У рамках поточної клінічної терапії децитабіном для мінімізації розпаду децитабін поставляють у вигляді ліофілізованого порошку й перед уведенням відновлюють у холодному розчині, що містить щонайменше 40 95 води (об'єм/об'єм), такому як вода для ін'єкцій (ВДІ). За цим способом потрібне охолодження децитабіну після розчинення, але такий вид зберігання незручний і економічно менш бажаний, чим зберігання при кімнатній температурі. Внаслідок
Зо швидкого розпаду децитабіну у водяному розчині відновлений розчин децитабіну можна переливати тільки протягом декількох годин після відновлення. Охолодження після відновлення небажане, оскільки переливання холодної рідини може викликати дискомфорт, біль і, згодом, неприхильність терапії в суб'єкта. У винаходах, описаних тут, вирішені ці проблеми шляхом надання сполук з похідними децитабіну в сполуках, стійких до хімічного розкладання, що й забезпечують більші зручність і універсальність терапевтичного режиму. 0038) У винаходах описані сполуки сполук, похідних від децитабіну, з поліпшеною хімічною стабільністю й більш високою здатністю до доставки фармацевтично активного агента суб'єктові, що потребує в цьому або, що відчуває в цьому потребу. Сполуки містять 5-аза- цитозиновугрупу, необов'язково, у вигляді аза-5-аза-2'-дезоксицитідинової групи (децитабіну) або 5-аза-цитідинової групи. Сполуки також містять гуанінову групу, необов'язково, у вигляді 2'- дезоксигуанідиновоїгрупи або гуанідинової групи. 5-аза-цитозиновагрупа й гуанінова група зв'язані одним з безлічі фосфоровмісних лінкерів.
І0039| Фосфоровмісний лінкер являє собою групу, що містить атом фосфору. У деяких варіантах втілення кількість атомів фосфору у фосфоровмісному лінкері рівно 1.Необмежуючі приклади фосфоровмісних лінкерів включають групи, що містять складний фосфо діефір, складний фосфоротіоатний діефір, складний боранофосфатний діефір і складний метилфосфонатний діефір. 0040) Сполуки надаються в складах, які сприяють збереженню ефективності сполук шляхом забезпечення середовища, у якому сполуки мають гарну хімічну стабільність.
Сполуки 0041) У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується склад, що містить: а) сполуку
Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де ЇЇ є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в Г рівно 1; і (б) розчинник, що містить: від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 595 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент. 0042) У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується склад, що містить: а) сполуку формули:
А
М о 73
Ів о М
Її МА
Одитр--- ону ще
М Мн; і9);
І-1: он або її фармацевтично прийнятну сіль; (б) розчинник, що містить приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу, при цьому розчинник практично безводний; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент. 5 0043) У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб лікування одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкемії або солідних пухлин, спосіб, що включає введення складу суб'єктові що в цьому потребує, складу, що містить: а) терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де ЇЇ є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в Ї рівно 1; (б) розчинник, що містить: від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 595 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент. (0044) У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб лікування одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкемії або солідних пухлин, спосіб, що включає введення сполуки суб'єктові що в цьому потребує, складу, що містить: а) терапевтично ефективну кількість сполуки формули:
Х
Ф
А щ Й
Ол о о М
Й Ми алютренеОн ! ви о Мн. д- о
ІЛ: он або її фармацевтично прийнятної солі; (б) розчинник, що містить приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу, при цьому розчинник практично безводний; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент. 0045) У деяких варіантах втілення за винаходом пропонуються сполуки, що містять сполуку
Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де Г є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в Г. рівно 1. (0046) І. є групою, придатною для зв'язування 5-азацитозинової групи з гуаніновою групою. У деяких варіантах втілення І. включає вуглевод. У деяких варіантах втілення І включає більш ніж один вуглевод. У деяких варіантах втілення І включає два вуглеводи. Якщо І. включає більш ніж один вуглевод, то вуглеводи можуть бути однаковими або різними. Вуглевод може бути моносахаридом у формі закритого кільця, такої як піранозна або фуранозна форма. Вуглевод може бути заміщений у будь-якому положенні або деоксигенован у будь-якому положенні, яке оксигеновано в форму вуглеводу, що зустрічається в природі. У деяких варіантах втілення вуглевод є рибозою. У деяких варіантах втілення вуглевод є 2-дезоксирибозою. Рибоза або 2- дезоксирибоза можуть бути заміщені в будь-якому положенні.
І0047| Атом фосфору в | може перебувати в будь-якій природній або синтетичній функціональній групі, що містить атом фосфору. Необмежуючі приклади таких функціональних груп включають складні фосфо діефіри, складні фосфоротіоатні діефіри, складні боранофосфатні діефіри й складні метилфосфонатні діефіри. 0048) У деяких варіантах втілення І містить Формулу ІП.У деяких варіантах втілення ГІ. є
Формулою ІІ: во ляія й
ЇЇ
Ї о о0лдля ов" в? (1), де К'ї Ке?незалежноє Н, ОН, алкоксильною групою, алкоксиалкоксильною групою, ацилоксильною групою, карбонатною групою, карбаматною групою або галогеном; ВУє Н або РУ, разом атомом кисню, з яким зв'язаний КЗ, утворює простий ефір, складний ефір, карбонат або карбамат; К7єЄ Н або КК", разом з атомом кисню, з яким зв'язаний КК", утворює простий ефір, складний ефір, карбонат або карбамат; а Х, разом з атомами кисню, з якими зв'язаний Х, утворює складний фосфо діефір, складний фосфоротіоатний діефір, складний боранофосфатний діефір або складний метилфосфонатний діефір. 00491 5-азацитозинова група може бути з'єднана з будь-яким кінцем Ї, а гуанінова група може бути пов'язана з іншим кінцем Г,, поки сполука містить одну 5-азацитозинову групу й одну гуанінову групу. Таким чином, структурні ізомери можуть бути отримані шляхом зміни взаємозв'язку 5-азацитозинової групи й гуанінової групи.
ЇООБ5ОЇ В: ї К» можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах втілення К. і Кг незалежно є Н, ОН, ОМе, ОЕЇ, ОРІ, ОСНСНгОМе, ОСНгСНгОБїЇ, ОСН.СНгОВп, ОВп, ОАс, ОВ,
ОоСООМе, ОСООБІЇ, ОСООВп, ОСОМН:, ОСОММег, ОСОМЕЄ, ОСОМВп2, ОСОМНМе, ОСОМНЕЇ,
ОСОМНВИ, Е, СІ, Вг або І. У деяких варіантах втілення К' і 2 незалежно є Н, ОН, ОМе, ОБЕЇїЇ,
ОСНСНнгоМе, ОВп або Е. У деяких варіантах втілення В! і К? незалежно є Н або ОН. У деяких варіантах втілення ЕВ" і Б: є Н. У деяких варіантах втілення ЕК і Б? є ОН. 0051) ВЗ ї Е" можуть бути однаковими або різними. 00521 У деяких варіантах втілення ЕКЗ є Н або КЗ, разом з атомом кисню, з яким зв'язаний КУ, утворює ОН, ОМе, ОБЕЇ, ОРІ, ОСНа.СН».ОМе, ОСН».СНгОБІ, ОСН».СН»ОВп, ОВп, ОАс, ОВ,
ОоСООМе, ОСООНІ, ОСООВп, ОСОМН:, ОСОММег, ОСОМЕ:, ОСОМВп», ОСОМНМе, ОСОМНЕЇ або ОСОМНВп. У деяких варіантах втілення КЗ є Н або КЗ, разом з атомом кисню, з яким зв'язаний КУ, утворює ОН, ОМе, ОЕІ, ОСН.СНоОМе або ОВ. У деяких варіантах втілення ЕЗ є Н. 00531 У деяких варіантах втілення ЕК" є Н або КЕ", разом з атомом кисню, з яким зв'язаний ЕК", утворює ОН, ОМе, ОБЕЇ, ОРІ, ОСНа.СН».ОМе, ОСН».СНгОБІ, ОСН».СН»ОВп, ОВп, ОАс, ОВ,
ОоСООМе, ОСООНІ, ОСООВп, ОСОМН:, ОСОММег, ОСОМЕ:, ОСОМВп», ОСОМНМе, ОСОМНЕЇ або ОСОМНВп.
У деяких варіантах втілення Б" є Н або Б", разом з атомом кисню, з яким зв'язаний РУ, утворює ОН, ОМе, ОЕЇ, ОСНа.СНгОМе або ОВ. У деяких варіантах втілення К"є Н.
ІЇ0054| У деяких варіантах втілення Р(ІФООН, Р(О)ЗН, Р(-О)ВНз-абоР(О)Ме. У деяких варіантах втілення Х є Р(ІФ)ОН. У деяких варіантах втілення Х, разом з атомами кисню, з якими зв'язаний Х, утворює складний фосфо діефір.
І0055| Необмежуючі приклади алкілів включають лінійні, розгалужені й циклічні алкільні групи. Необмежуючі приклади лінійних алкільних груп включають метил, етил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил і децил. 0056) Розгалужені алкільні групи включають будь-яку лінійну алкільну групу, заміщену будь- якою кількістю алкільних груп. Необмежуючі приклади розгалужених алкільних груп включають ізопропил, ізобутил, втор-бутил й трет-бутил.
І0057| Необмежуючі приклади циклічних алкільних груп включають групи циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Циклічні алкільні групи також включають злиті, мостикові й спіро-біцикло, а також вищі злиті, мостикові й спіро-системи.
Циклічна алкільна група може бути заміщена будь-якою кількістю лінійних або розгалужених алкільних груп. (0058) Галоалкільна група може бути будь-якою алкільною групою, заміщеною будь-якою кількістю атомів галогену, наприклад, атомами фтору, хлору, брому і йоду.
Ї0059| Алкоксильна група може бути, наприклад, атомом кисню, заміщеним будь-якою алкільною групою. Простий ефір або проста ефірна група містять алкоксильну групу.
Необмежуючі приклади алкоксильних груп містять метокси, етокси, пропокси, ізопропокси й ізобутокси. 0060) Алкоксиалкоксильна група може бути, наприклад, алкоксильною групою, заміщеною в будь-якому положенні будь-якою алкоксильною групою. Необмежуючі приклади алкоксиалкоксильних груп включають метоксиетокси, етоксиетокси, етоксиетоксиетокси, групи, похідні від будь-якого типу глиму, і групи, похідні від поліетиленгліколю.
І0061| Арильна група може бути гетероциклічною або негетероциклічною. Арильна група може бути моноциклічною або поліциклічною. Арильна група може бути заміщена, наприклад, будь-якою кількістю гідрокарбільних груп, алкільних груп і атомів галогену. Необмежуючі приклади арильних груп включають феніл, толуїл, нафтил, пірроліл, піридил, імідазоліл, тіофеніл і фурил.
І0062| Арилоксильна група може бути, наприклад, атомом кисню, заміщеним будь-якою арильною групою, такою як фенокси. 0063) Арилалкільна група може бути, наприклад, будь-якою алкільною групою, заміщеною будь-якою арильною групою, такою як бензил.
Зо І0064| Арилалкоксильна група може бути, наприклад, атомом кисню, заміщеним будь-якою арилалкільною групою, такою як бензилокси.
І0065| Гетероцикл може бути будь-яким кільцем, що містить у кільці атом, відмінний від вуглецю. Гетероцикл може бути заміщений, наприклад, будь-якою кількістю алкільних груп і атомів галогену. Необмежуючі приклади гетероциклів включають піррол, пірролідин, піридин, піперидин, сукцинамід, малеїмід, морфолін, імідазол, тіофен, фуран, тетрагідрофуран, піран й тетрагідропіран.
Ї006б6| Ацильна група може бути, наприклад, карбонільною групою, заміщеною гідрокарбілом, алкілом, гідрокарбілоксильною групою, алкоксильною групою, арилом, арилоксильною групою, арилалкілом, арилалкоксильною групою або гетероциклом.
Необмежуючі приклади ацилів включають ацетил, бензоїл, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, метоксикарбонил і етоксикарбонил.
ІЇ0067| Ацилоксильна група може бути атомом кисню, заміщеним ацильною групою.
Складний ефір або складноефірна група містять ацилоксильну групу. (0068) Карбонатна група може бути атомом кисню, заміщеним гідрокарбілоксикарбонилом, алкоксикарбонилом, арилоксикарбонилом або арилалкоксикарбонилом.
І0069| Карбаматна група може бути атомом кисню, заміщеним карбамоїльною групою, у якій атом азоту карбамоїльної групи незаміщений, однозаміщений або двохзаміщений одним або більш із гідрокарбілу, алкілу, арилу, гетероциклілу або аралкілу. Якщо атом азоту двохзаміщений, то два заступники разом з атомом азоту можуть утворювати гетероцикл.
І0070| Будь-яка функціональна група сполуки, опис аноїтут, може бути, необов'язково, заблокована захисною групою. Приклади захисних груп див. в Сгеепе5 Ргоїесіїме Сгоирвіп
Огдапіс Зупіпевзіз, АЛЕЯ. (УМіеу2006) (1980) і Ргоїесііпд Сгоцр5, За Ей. (Тпіете 2005) (1994), кожний з яких включений у всій повноті за допомогою посилання.
І0071| Необмежуючі приклади підходящих захисних груп для гідроксильної групи включають алкільну, галоалкільну, арильну, арилалкільну, карбонатну, карбаматну й ацильну групи.
І0072| Необмежуючі приклади підходящих захисних груп для азотних функціональних груп включають оалкіл, арил, арилалкіл, ацильну групу, алкоксикарбонильну групу, арилоксикарбонильну групу й амінокарбонильну групу. Захисна група, разом з атомом азоту, до якого приєднана захисна група, може утворювати, наприклад, амід, карбамат, уретан, бо гетероцикл або амін. Дві захисні групи, пов'язані з тим самим атомом азоту, можуть утворювати,
разом з атомом азоту, гетероцикл.
Ї0073| За винаходом пропонуться фармацевтично прийнятні солі будь-якої сполуки, описаної тут. Фармацевтично прийнятні солі включають, наприклад, солі приєднання кислоти й солі приєднання основи. Кислота, яка додана до сполуки для утворення солі приєднання кислоти, може бути органічною кислотою або неорганічною кислотою. Основа, яка додана до сполуки для утворення солі приєднання основи, може бути органічною основою або неорганічною основою. У деяких варіантах втілення фармацевтично прийнятна сіль є сіллю металу. У деяких варіантах втілення фармацевтично прийнятна сіль є сіллю амонію.
І0074| Солі приєднання кислоти можуть отримуватися при додаванні кислоти до сполуки, описаної тут. У деяких варіантах втілення кислота є органічною. У деяких варіантах втілення кислота є неорганічною. Необмежуючі приклади підходящих кислот включають соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, азотну кислоту, азотисту кислоту, сірчану кислоту, сернисту кислоту, фосфорну кислоту, нікотинову кислоту, ізонікотинову кислоту, молочну кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, винну кислоту, аскорбинову кислоту, гентизинову кислоту, глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, цукрову кислоту, мурашину кислоту, бензойну кислоту, глутамінову кислоту, пантотенову кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, масляну кислоту, фумарову кислоту, янтарну кислоту, лимонну кислоту, щавелеву кислоту, малеїнову кислоту, гідроксималеїнову кислоту, метилмалеїнову кислоту, гліколеву кислоту, яблочну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, 2- феноксибензойну кислоту, 2-ацетоксибензойну кислоту, ембонову кислоту, фенілоцтову кислоту, М- циклогексилсульфамову кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, 2-гідроксиетансульфонову кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, 4- метилбензолсульфонову кислоту, нафталін-2- сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 2- фосфогліцеринову кислоту, 3- фосфогліцеринову кислоту, глюкозо-6-фосфорну кислоту йамінокислоту.
ІЇ0075| Необмежуючі приклади підходящих кислих солей приєднання включають гідрохлоридну сіль, гідробромидну сіль, гідроїодидну сіль, нітратну сіль, нітритну сіль, сульфатну сіль, сульфитну сіль, фосфатну сіль, гідрофосфатну сіль, дигідрофосфатну сіль, карбонатну сіль, бікарбонатну сіль, нікотинатну сіль, ізонікотинатну сіль, лактатну сіль,
Зо саліцилатну сіль, 4-аміносаліцилатну сіль, тартратну сіль, аскорбатну сіль, гентизінатну сіль, глюконатну сіль, глюкуронатну сіль, сахаратну сіль, форміатну сіль, бензоатну сіль, глутаматну сіль, пантотенатну сіль, ацетатну сіль, пропіонатну сіль, бутиратну сіль, фумаратну сіль, сукцинатну сіль, цитратну сіль, оксалатну сіль, малеатну сіль, гідроксималеатну сіль, метилмалеатну сіль, гліколютну сіль, малатну сіль, циннаматну сіль, манделятну сіль, 2- феноксибензоатну сіль, 2-ацетоксибензоатну сіль, ембонатну сіль, фенілацетатнусіль, М- циклогексилсульфаматну сіль, метансульфонатну сіль, етансульфонатну сіль, бензолсульфонатну сіль, п-толуолсульфонатну сіль, 2-гідроксиетансульфонатну сіль, етан-1,2- дисульфонатну сіль, 4- метилбензолсульфонатну сіль, нафталін-2-сульфонатну сіль, нафталін- 1,5-дисульфонатну сіль, 2-фосфогліцератну сіль, З3-фосфогліцератну сіль, глюкозо-6-фосфатну сіль й амінокислотну сіль.
І0076)| Металеві солі можуть бути отримані при додаванні неорганічної основи до сполуки, описаної тут. Неорганічна основа складається з катіона металу, з'єднаного з основним противоіоном, таким як, наприклад, гідроксид, карбонат, бікарбонат або фосфат. Метал може бути лужним металом, лужноземельним металом, перехідним металом або металом головної групи. Необмежуючі приклади підходящих металів включають літій, натрій, калій, цезій, церій, магній, марганець, залізо, кальцій, стронцій, кобальт, титан, алюміній, мідь, кадмій і цинк.
І0077| Необмежуючі приклади підходящих солей металів включають сіль літію, сіль натрію, сіль калію, сіль цезію, сіль церію, сіль магнію, сіль марганцю, сіль заліза, сіль кальцію, сіль стронцію, сіль кобальту, сіль титану, сіль алюмінію, сіль міді, сіль кадмію й сіль цинку.
І0078| Солі амонію можуть бути отримані при додаванні аміаку або органічного аміну до сполуки, описаної тут. Необмежуючі приклади підходящих органічних амінів включають триеєтиламін, диізопропиламін, етаноламін, диетаноламін, триетаноламін, морфолін, М- метилморфолін, піперидин, М-метилпіперидин, М-етилпіперидин, дибензиламін, піперазин, піридин, піразол, піперазол, імідазол, піразин, піперазин, етилендиамін, М, М'- дибензилетилендиамін, прокаїн, хлорпрокаїн, холін, дициклогексиламін й М-метилглюкамін.
І0079| Необмежуючі приклади підходящих амонійних солей включають сіль триетиламіну, сіль диіїзопропиламіну, сіль етаноламіну, сіль диетаноламіну, сіль триетаноламіну, сіль морфоліну, сіль М-метилморфоліну, сіль піперидину, сіль М-метилпіперидину, сіль М- етилпіперидину, сіль дибензиламіну, сіль піперазину, сіль піридину, сіль піразолу, сіль 60 піперазолу, сіль імідазолу, сіль піразину, сіль піперазину, сіль етилендиаміну, сіль М, М'-
дибензилетилендиаміну, сіль прокаїну, сіль хлорпрокаїну, сіль холіну, сіль дициклогексиламіну й сіль М-метилглюкаміну.
І0080)| Необмежуючі приклади сполук Формули І включають: (9) мне нак о
СА іч 7 ЧАН. но й мо о с мн.
А.
Ї у що Ї Ї ем (плн г | ри ЦФонннннні сіни Вк ц А м шт | м З о М МН 0
І-1: он ; І-2: вн ; а
Мне
С ах
СА їй А мн; їє ну ; 7 | о | й мин.
Го; А. о м щ : 7 с во Ї ! С Ак
Олиер-- ВН я щ ОошехЬ---- ВН ! | М Не І І а 7 ! Ша
ІЗ: ов 1-4: он ;
Не ра
М Ше
СА с ї 7 із ША чна но Го 7 о о МН» о м т о в А виш шк Є в ня ще і; СТВ На сля--р----ВИ ! ї м мн; | м з с х о, !
Ше | | й
І-Б: он 1-6: ом ;
МН р
С А 4 Г г о « ри в м чн. но а но о
Ії мно а м А йо
Со що
Оу ни Ма й ри а зннннн с. щ ра їх М мне ! н7ото
І-7: он 1-8: ан . міче 9 ак ф
СА т Аоу
Мей й мес а о щн. - - їй о М ен бр - ошищо--ОВ нина п ! " кави і | о 7 | о
І-9: ОМме 1-10: ОоМе ;
Х
М" о М ра
О о БО а я з Мна се (кі а АЖ стро - Охесвитон ! | м мн | ї о й і З й
І11: сов 1-12: ов ,
Мне а
С Тс м7о жо м А
Асо о вва їх
МН
-- -Ж
МА она --Он сх -- м ц А і м ві мн ! ГІ о
І-19: Оле 1-14: Оле :
Й Зо 5 р -О ІЗ й | п ! -5 | зн» м-н а Е А
Ї 4 в ми | І АХ супер ян о як Олттр--том ! ї м Мн; | ї о 7 | | й
І15: свп 1-16: Зви : (і о.
М їв) М 4 кн
ВМ вхо 7 | | І й кн
М І" о А --в -д
Це зи І п Н охшерв-О і па | М я о Ме ї
А й | | й
І17: ОВ 1-18: ов 5
Мн; о
С о.
А, С р
ЕООосОо к ЕпОоСО о - в | й Є й Мн;
Ії
З М (т о А,
Ї 2 те Ми с -і ан ц А ання ОН ІЙ вк нин с ри | М о
Ге МН; о, о о
І-19: асо 1-20: осоога . мол» я
Щ І г | Мн м о М Ж. м Мн.
Імезносо о піеуносо І рання і;
З Х ще. ще рин ОВ пн м ек Й Ї й ц А о й МА: о) | з о о
І-21: ОоСоМмер 1-22: ОСОМІ Ме :
Ж І оба м сх -х
Її о В ка Мне но о но о о й Мне
ГІ в М Ь он А й ще | М - рН
А тм "еко | і з
І-23: он он "1-24: он он :
А
7 9 й А но но з ХК
Ф оме а Омен7 зе й ще ості ч | я нні он
І | М щНе | М а
І6; | ш-б
І-25: он оме 1-26: он силе :
Мн»
Ж |. в ГО
Ї Й у а но ІФ; НО з і о ч я МН. а со У а ок А ! й МН Ї
М Мн ! ! о на | | о '
І-27: он ОЇ 71-28: он ов ;
Су о.
Ї й у ро но о но 5 5-7 о ра Ме т ва й З оо А, чн ди ше г ; Фі Її ц р ! ; М мне І "М їв щік | Шо он оо ов іа
І-29: по хОоСНнсТьОМе -І-30: од оспсНОМе .
Х м о й ка Мн
З Й | а - й а ! о - Мне
ОВп М ра о она А - - ЕК
Ошитосетон ОлитеюттоН й, | 7 о | : о
І | 7
І-31: сн Ове 1-32: ов ОВ ; ж ц о М 4 нн на о но а х ; о 4 ; мно а Оде І о бло ,ч - ж т -
Ошишр---ОН опинр-ОоВ
Ї шт мн. | М Го о т ій о. | щ-
І-33: он Оле 1-34: Ом Оле ; ве ( ; Фі м а м 4 мно 27 | 7 о й о че, о Ов: М о вх А, т - оди ко ни шо ї м мне м її о й | 2
І-35: он сх х1-36: он Ов ;
Мне о
А Му - ; ух ми ве че
КИ й С Ше "Мн; но о. шо з 7 а й чне
І са М, З оа А й мн нище г | ях Ї
Кай шо І й о м м «Кн, Х с о ї о '
З В | | й он о дн ска
І-З37: со ОоСОог ; І-38: ХА КМ ;
Мн 5) г о.
А, 7 КА
З 2 но о й - Ї а оз Й Мн Ї по Ї ор
М г | Ко у ц А і М мно о, І й
В Оз с о он оо
І-39: о) хосом(ма» : І-40: по -ха КМ, : ве гої
У о С р нео як не о х - й Є я Мн; о Е М Ж о Е А, /; ї
Й | Ми туя - пр
ІК М о
З М Мне о о о
І-41: он Е 1-42: он Е ;
мн. о
А, М
Фе СТ
М о м 4 ше по | ШІ | що | т : ін
Ї а о. Ї З С
ОлдренняОН удо А ! | р щн. | М о й о сх ще
І-43: я ; 1-44: сна ; і фармацевтично прийнятні солі кожної з перерахованого. 0081) Сполуки, описані тут, можуть бути синтезовані способами, відомими в області техніки, наприклад, синтезом у розчині або твердофазним синтезом. Описи синтезу сполук за винаходом й опис механізму дії сполук за винаходом див. у Патенті США Мо 7700567, який включений сюди у всій повноті за допомогою посилання.
Склади за винаходом (0082) Склади, описані тут, забезпечують фармацевтично корисні склади, що містять будь- яку сполуку, описану тут у формі з високою розчинністю, малим об'ємом ін'єкції й з гарною хімічною стабільністю, і строком зберігання. Завдяки цим властивостям виходять склади, які зберігають високий процентний рівень від вихідної ефективності й доставляють терапевтично ефективну кількість сполуки навіть після тривалого зберігання при кімнатній температурі або нижче її. У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується склад, що містить сполуку
Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де Г є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в ГІ рівно 1.У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується склад, що містить: а) сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де Ї є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в ГІ рівно 1; ії (б) розчинник, що містить: від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 595 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент. Необмежуючі приклади сполук, придатних для використання в складах за винаходом, включають сполуки Формули І, у яких Г має Формулу
ЇЇ. Необмежуючі приклади сполук, придатних для використання в складах за винаходом, включають сполуки 1-(1-44).
І0083| Склади можуть бути розчинами або суспензіями сполуки в розчиннику або суміші розчинників. Необмежуючі приклади підходящих розчинників включають пропиленгліколь, гліцерин, етанол і будь-які комбінації перерахованого. Склади можуть виготовлятися у вигляді
Ко) неводних складів. Склади можуть бути безводними або практично безводними. (0084) Суміш розчинників може містити процентну кількість пропиленгліколю за масою або за об'ємом. У деяких варіантах втілення процентний вміст пропиленгліколю може бути щонайменше 10 95, щонайменше 20 95, щонайменше 30 95, щонайменше 40 9565, щонайменше 50 956, щонайменше приблизно 10 9565, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 35 30965, щонайменше приблизно 40 95 або щонайменше приблизно 5095. У деяких варіантах втілення процентний вміст пропиленгліколю може бути максимально 90 95, максимально 80 95, максимально 70 95, максимально 60 95, максимально приблизно 90 95, максимально приблизно 80 956, максимально приблизно 7095 або максимально приблизно 60 95. У деяких варіантах втілення процентний вміст пропиленгліколю може становити від 30 95 до 90 95, від 45 95 до 40 85 965, від 55 95 до 75 905, від 60 95 до 70 95, від приблизно 30 95 до приблизно 90 95, від приблизно 4595 до приблизно 85 95, від приблизно 55 95 до приблизно 75 95 або від приблизно 60 95 до приблизно70 95.У деяких варіантах втілення процентний вміст пропиленгліколю може становити то, 35 то, 40 то, 45 то, 50 Зо, 55 У, 6о0 то, 65 то, 70 Зо, 75 У, 80 то, 85 то, 90 Фо, приблизно30 то, приблизно 35 95, приблизно 40 95, приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95,приблизно
60 95, приблизно 65 95, приблизно 70 956,приблизно 75 95,приблизно 80 95, приблизно 85 95 або приблизно 90 95.
І0085| Суміш розчинників може містити процентну кількість гліцерину за масою або за об'ємом. У деяких варіантах втілення процентний вміст гліцерину може становити щонайменше 596, щонайменше 1095, щонайменше 1595, щонайменше 2595, щонайменше 30 95, щонайменше приблизно 595, щонайменше приблизно 1095, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 25 96 або щонайменше приблизно 30 95. У деяких варіантах втілення процентний вміст гліцерину може бути максимально 70 95, максимально 60 95, максимально 5095, максимально 4095, максимально 3095, максимально приблизно 70 95, максимально приблизно 60 95, максимально приблизно 50 95, максимально приблизно 40 95 або максимально приблизно 30 95. У деяких варіантах втілення процентний вміст гліцерину може становити від
О 95 до 50 95, від 5 95 до 45 95, від 15 95 до 35 95, від 20 95 до 30 95, від 0 956 до приблизно 50 95, від приблизно 595 до приблизно 4595, від приблизно 15595 до приблизно 3595 або від приблизно 20 95 до приблизно 30 95. У деяких варіантах втілення процентний вміст гліцерину може становити 0 95, 5 95, 10 95, 15 95, 20 95, 25 96, ЗО бо, 35 в, 40 96, 45 96, 50 95, приблизно 595, приблизно 10 95, приблизно 1595, приблизно 2095, приблизно 2595, приблизно 30 95, приблизно 35 95, приблизно 40 95, приблизно 45 95 або приблизно 50 95. (0086) Суміш розчинників може містити процентну кількість етанолуза масою або за об'ємом.
У деяких варіантах втілення процентний вміст етанолу може становити щонайменше 1 95, щонайменше 390, щонайменше 595, щонайменше 1090, щонайменше 1595, щонайменше приблизно 195, щонайменше приблизно 395, щонайменше приблизно 595, щонайменше приблизно 10 95 або щонайменше приблизно 15 95.У деяких варіантах втілення процентний вміст етанолу може бути максимально 3095, максимально 2595, максимально 20 95, максимально 15 95, максимально 10 95, максимально приблизно 30 95, максимально приблизно 25 95, максимально приблизно 20 95, максимально приблизно 15 95 або максимально приблизно 10 95. У деяких варіантах втілення процентний вміст етанолу може становити від 0 95 до 30 95, від 095 до 25 95, від 0 95 до 20 905, від 5 95 до 15 95, від 095 до приблизно 30 95, від 0 95 до приблизно 25 95, від 0 95 до приблизно 20 95 або від приблизно 5 95 до приблизно 15 95.У деяких варіантах втілення процентний вміст етанолу може становити 0 95, 1 У, 2 90, З Уо, 4 Чо, 5 Уо, 6 о,
Зо 7,895, 995, 1095, 11 95, 12 95, 13 У, 14 95, 15 95, приблизно 1 95, приблизно 2 95, приблизно
З 9, приблизно 4 95, приблизно 5 95, приблизно 6 95, приблизно 7 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95, приблизно 10 95, приблизно 11 95, приблизно 12 95, приблизно 13 95, приблизно 14 95 або приблизно 15 95. (0087) У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить від 45 95 до 35 85 95 пропиленгліколю, від 5 95 до 45 95 гліцерину й від 0 95 до 30 95 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить від приблизно 4595 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 5 95 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників складається, по суті, із пропиленгліколю в кількості від 45 95 до 85 95, гліцерину в кількості від 5 95 до 45 95 і етанолу в 40 кількості від 095 до 3095. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників складається, по суті, із пропиленгліколю в кількості від приблизно 45 95 до приблизно 85 95, гліцерину в кількості від приблизно 5 95 до приблизно 45 95 і етанолу в кількості від 0 95 до приблизно 30 95. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить від 45 95 до 85 95 пропиленгліколю, від 5 95 до 45 95 гліцерину й від 095 до 30 9о етанолу. У деяких 45 варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 5 95 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 95 етанолу. 0088) У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить від 55 95 до 7595 пропиленгліколю, від 1595 до 3595 гліцерину й від 095 до 2095 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить від приблизно 55 95 до приблизно 75 95 пропиленгліколю, від приблизно 15 95 до приблизно 35 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 20 95 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників складається, по суті, із пропиленгліколю в кількості від 55 95 до 75 95, гліцерину в кількості від 15 95 до 35 95 і етанолу в кількості від 095 до 20 95.У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників складається, по суті, їз пропиленгліколю в кількості від приблизно 5595 до приблизно 75 95, гліцерину в кількості від приблизно 1595 до приблизно 3595 і етанолу в кількості від 095 до приблизно 20 95.У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників є від 55 9о до 75 956 пропиленгліколю, від 15 95 до 35 95 гліцерину й від 0 95 до 20 95 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників є від приблизно 55 905 до 60 приблизно 75 95 пропиленгліколю, від приблизно 15 95 до приблизно 35 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 20 95 етанолу. 0089) У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить від 60 95 до 7095 пропиленгліколю, від 20 95 до 30 95 гліцерину й від 595 до 15595 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить від приблизно 60 95 до приблизно 70 95 пропиленгліколю, від приблизно 20 95 до приблизно 30 95 гліцерину й від приблизно 5 95 до приблизно 1595 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників складається, по суті, із пропиленгліколю в кількості від 60 9о до 70 95, гліцерину в кількості від 2095 до 30 95 і етанолу в кількості від 5 95 до 15 95.У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників складається, по суті, із пропиленгліколю в кількості від приблизно 60 95 до приблизно 70 95, гліцерину в кількості від приблизно 20 95 до приблизно 30 95 і етанолу в кількості від приблизно 5 95 до приблизно 15 95.У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить від 60 95 до 70 95 пропиленгліколю, від 20 9о до 30 95 гліцерину й від 5 95 до 15 95 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить від приблизно 60 95 до приблизно 70 95 пропиленгліколю, від приблизно 20 95 до приблизно 30 95 гліцерину й від приблизно 5 95 до приблизно 15 95 етанолу.
Ї0090| У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить 65 95 пропиленгліколю, 25 95 гліцерину й 10 95 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 2595 гліцерину й приблизно 1095 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників складається в основному з 65 9о пропиленгліколю, 25 9о гліцерину й 10 96 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників складається в основному із приблизно 6595 пропиленгліколю, приблизно 2595 гліцерину й приблизно 1095 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить 65 95 пропиленгліколю, 25 95 гліцерину й 10 95 етанолу. У деяких варіантах втілення розчинник або суміш розчинників містить приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу.
І0091| Сполука може виготовлятися, зберігатися, транспортуватися й використовуватися в безводній або практично безводній формі. Розчинник може бути висушений перед виготовленням сполуки, а сполука може бути висушена, наприклад, ліофілізацією. Осушувач, або дессикант, може використовуватися при виготовленні, зберіганні, транспортуванні або
Зо використанні для регулювання змісту води. Необмежуючі приклади осушувачів включають силікагель, кальцію сульфат, кальцію хлорид, кальцію фосфат, натрію хлорид, натрію бікарбонат, натрію сульфат, натрію фосфат, монтмориллоніт, молекулярні сита (гранульовані або в порошку), оксид алюмінію, оксид титану, оксид цирконію й натрію пірофосфат. Осушувач може безпосередньо контактувати зі складом, може бути впроваджений у композицію у вигляді пакетика із проникною мембраною або зберігатися зі складом в закритому середовищі, наприклад, в ексікаторі, так, щоб осушувач і склад одночасно перебували в контакті з контрольованою атмосферою. Осушувач може бути вилучений з композиції, наприклад, фільтруванням або канюляцією. Крім цього, композиція може зберігатися в запечатаному контейнері в контрольованій атмосфері, що складається переважно з азоту або аргону, або збагачена ними. 00921 Безводні або практично безводні умови продовжують строк зберігання при кімнатній й зниженій температурах склади, розкриті тут. Ця перевага знижує витрати, пов'язані зі зберіганням, транспортуванням і витоками складу, підвищує зручність зберігання й використання й дозволяє уникнути необхідності введення холодних складів, тим самим підвищуючи толерантність і прихильність суб'єкта режиму зі складом за винаходом.
Ї0093| Сполука може додатково включати фармацевтично прийнятний допоміжний компонент. Необмежуючі приклади допоміжних компонентів включають маннітол, сорбітол, лактозу, декстрозу й циклодекстрини. Допоміжні компоненти можуть додаватися для зміни щільності, реологічних властивостей, однорідності й в'язкості складу.
ІЇ0094| Склад може містити кислотні або лужні допоміжні компоненти для модулювання кислотності або лужності складу. Необмежуючі приклади кислот, придатних для підвищення кислотності сполуки, включають соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, щавлеву кислоту, мурашину кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, малеїнову кислоту, глутамінову кислоту, бурштинову кислоту, аспарагінову кислоту, диатризойну кислоту й оцтову кислоту.
Необмежуючі приклади основ, придатних для підвищення лужності складу, включають літію гідроксид, натрію гідроксид, калію гідроксид, натрію карбонат, натрію бікарбонат, натрію фосфат, калію фосфат, натрію ацетат, натрію бензоат, тетрабутиламмонію ацетат, бо тетрабутиламмонію бензоат і триалкіламіни. Також для модулювання кислотності або лужності можуть використовуватися багатофункціональні добавки, такі як етилендиамінтетраоцтова кислота (ЕДТА). 0095) Сполука, розкрита тут, може бути присутня у складі в будь-якій кількості. У деяких варіантах втілення сполука перебуває в концентрації від 1 мг/мл до 130 мг/мл, від 10 мг/мл до 130 мг/мл, від 40 мг/мл до 120 мг/мл, від 80 мг/мл до 110 мг/мл, від приблизно 1 мг/мл до приблизно 130 мг/мл, від приблизно 10 мг/мл до приблизно 130 мг/мл, від приблизно40 мг/мл до приблизно 120 мг/мл або від приблизно 80 мг/мл до приблизно 110 мг/мл. У деяких варіантах втілення сполука перебуває в концентрації 10 мг/мл, 20 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл, 50 мг/мл, 60 мг/мл, 70 мг/мл, 80 мг/мл, 90 мг/мл, 100 мг/мл, 110 мг/мл, 120 мг/мл, 130 мг/мл, 140 мг/мл, 150 мг/мл, 160 мг/мл, 170 мг/мл, 180 мг/мл, 190 мг/мл, 200 мг/мл, приблизно 10 мг/мл, приблизно 20 мг/мл, приблизно 30 мг/мл, приблизно 40 мг/мл, приблизно 50 мг/мл, приблизно 60 мг/мл, приблизно 70 мг/мл, приблизно 80 мг/мл, приблизно 90 мг/мл, приблизно 100 мг/мл, приблизно 110 мг/мл, приблизно 120 мг/мл, приблизно 130 мг/мл, приблизно 140 мг/мл, приблизно 150 мг/мл, приблизно 160 мг/мл, приблизно 170 мг/мл, приблизно 180 мг/мл, приблизно 190 мг/мл або приблизно 200 мг/мл. У деяких варіантах втілення сполука присутня в концентрації 100 мг/мл. У деяких варіантах втілення сполука присутня в концентрації приблизно 100 мг/мл.
І0096| Склад може бути виготовлений шляхом контактування сполуки, описаного тут, з розчинником або сумішшю розчинників. Альтернативна сполука може контактувати з одним розчинником з послідовним додаванням інших розчинників у суміші або окремо. Якщо підсумкова форма є розчином, то повне розчинення може бути досягнуте на будь-якому етапі способу, зручному для виробництва. Необов'язкові добавки можуть уводитися до складу на будь-якому етапі способу, зручному для виробництва.
І0097| Виготовлення складу, необов'язково, може бути прискорене шляхом перемішування, підігріву або продовження періоду розчинення. Необмежуючі приклади перемішування включають струшування, обробку ультразвуком, змішування, збовтування, вихрове перемішування і їх комбінації.
Ї0098| У деяких варіантах втілення склад, необов'язково, стерилізують. Необмежуючі приклади методик стерилізації включають фільтрування, хімічну дезінфекцію, опромінення й нагрівання.
Зо Ї0099| Сполуки за винаходом ефективні для збереження терапевтичної сполуки й уповільнення розкладання при зберіганні й роботі з ним, тим самим підтримуючи ефективність сполуки й складу з ним. 00100) Одним прикладом умов зберігання є зберігання складу за винаходом при 2-87 протягом періоду часу, наприклад, рівного добі, тижню, місяцю, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 місяцям, приблизно року або довше року. У деяких варіантах втілення склад зберігає приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 70 95, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 85 95, приблизно 90 95, приблизно 95 95 або приблизно 100 95 ефективності після зберігання протягом З місяців при 2-8 С.
І00101| Одним прикладом умов зберігання є зберігання складу за винаходом при 25 "С ібо 95 відносної вологості протягом періоду часу, наприклад, рівного добі, тижню, місяцю, 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 місяцям, приблизно року або довше року. У деяких варіантах втілення склад зберігає приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 70 95, приблизно 75 95, приблизно 80 95, приблизно 85 95, приблизно 90 95, приблизно 95 95 або приблизно 100 95 ефективності після зберігання протягом З місяців при 25 "С і 60 95 відносної вологості.
Диметилсульфоксид (ДМСО) для використання за винаходом
І00102| При використанні ДМСО в якості розчинника за винаходом можна зменшити нефасований об'єм і об'єм наповнення (нефасований об'єм і об'єм наповнення можуть бути знижені до 1/5-ой від об'єму водних систем) і усунути тимчасовій температурні обмеження при масштабуванні. Крім цього, при використанні практично безводного ДМСО суттєво підвищується стабільність: підвищення концентрації води корелює зі зниженням стабільності (як показано на Фігурі 4, де представлене 95 зміна загальної кількості родинних домішок у натрієвій солі сполуки формули 1-1 при зберіганні в ДМСО або ДмМсСО/вода (вода для ін'єкцій, "ВДІ") при 25 7С/60 95 відносної вологості протягом 24 годин). 00103) За винаходом може використовуватися будь-яке джерело ДМСО.У деяких варіантах втілення джерело ДМСО придатний для медичного й лікарського застосування, наприклад, відповідає статтям фармакопеї США або Європейської фармакопеї, або проводиться відповідно до рекомендацій з належної виробничої практики активних фармацевтичних компонентів. За винаходом можуть використовуватися такі марки як безводний, для аналізу, для ВЕЖХ або бо фармацевтичний розчинник.
00104) У деяких варіантах втілення ДМСО для використання за винаходом містить малі кількості домішок, наприклад, «0,2 96 води за Карлом Фішером, «0,01 95 нелетучого залишку й/або «0,1 95 родинних сполук. 00105) У деяких варіантах втілення замість ДМСО можуть використовуватися ізоетерні аналоги ДМСО. У деяких варіантах втілення ізоетерним аналогом ДМСО є речовина, у якому один або більш атомі(ів) заміщене на родинний ізотоп, наприклад, водень на дейтерій.
ДОДАТКОВІ ВАРІАНТИ ВТІЛЕННЯ
Варіант втілення 1. Склад, що містить: а) сполука Формули | або її фармацевтично прийнятну сіль: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де ЇЇ є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в Г рівно 1; і (б) розчинник, що містить: від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 595 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент.
Варіант втілення 2. Склад за варіантом втілення 1, що відрізняється тим, що Ї має формулу (1) во лліля о
ЇЇ
(о) ча 4 ов в (В, де К'ї Конезалежноє Н, ОН, алкоксильною групою, алкоксиалкоксильною групою, ацилоксильною групою, карбонатною групою, карбаматною групою або галогеном; БЗє Н або
ВЗ, разомзатомомкисню, з яким зв'язаний КЗ, утворює простий ефір, складний ефір, карбонат або карбамат; Б"є Н або РЕ", разом з атомом кисню, з яким зв'язаний КЕ", утворює простій ефір, складний ефір, карбонат або карбамат; а Х, разом з атомами кисню, з якими зв'язаний Х, утворює складний фосфо діефір, складний фосфоротіоатний діефір, складний боранофосфатний діефір або складний метилфосфонатний діефір.
Варіант втілення 3. Склад за варіантом втілення 2, що відрізняється тим, що Е'ї Кк? незалежно є Н, ОН, ОМе, ОЕЇ, ОСНг-СНгОМе, ОВп або РЕ.
Варіант втілення 4. Склад за кожним з варіантів втілення 2 і 3, що відрізняється тим, що Х, разом з атомами кисню, з якими зв'язаний Х, утворює складний фосфо діефір.
Варіант втілення 5. Склад за кожним з варіантів втілення 2-4, що відрізняється тим, що К'ї
Ко) Вгє Н.
Варіант втілення б. Склад за кожним з варіантів втілення 1-5, що відрізняється тим, що сполука Формули І є кожним з 1-(1-44).
Варіант втілення 7. Склад за кожним з варіантів втілення 1-6, що відрізняється тим, що сполука Формули І є:
Я я о й м Тен не но - --
Ї Її ХХ | Ї бо
Оплпр---3Н | ри шт р-ннедн і А м ся ! в о
Іа о.
І1: пв або 1-2: он .
Варіант втілення 8. Склад за кожним з варіантів втілення 1-7, що відрізняється тим, що розчинник містить: приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу.
Варіант втілення 9. Склад за кожним з варіантів втілення 1-8, що відрізняється тим, що сполука практично безводна.
Варіант втілення 10. Склад за кожним з варіантів втілення 1-9, що відрізняється тим, що сполука присутня в концентрації від приблизно 10 мг/мл до приблизно 130 мг/мл.
Варіант втілення 11. Склад за кожним з варіантів втілення 1-10, що відрізняється тим, що склад є розчином.
Варіант втілення 12. Склад за кожним з варіантів втілення1-11, що відрізняється тим, що склад зберігає приблизно 95 95 ефективності після зберігання протягом З місяців при 2-8 "С або приблизно 68 95 ефективності після зберігання протягом З місяців при 25 "С ії 60 95 відносної вологості.
Варіант втілення 13. Склад, що містить: а) сполуку формули:
Мн.
С
М о но З шт в а ЦІ
І Й Мн
ОпитрА----ОМ ї 4 а | М мн. -у
І он Я або її фармацевтично прийнятну сіль; (б) розчинник, що містить приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу, при цьому розчинник практично безводний; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент.
Варіант втілення 14. Склад за варіантом втілення 13, що відрізняється тим, що сполука існує у вигляді натрієвої солі.
Варіант втілення 15. Склад за кожним з варіантів втілення 13 і 14, що відрізняється тим, що розчинник є 65 95 пропиленгліколю, 25 95 гліцерину й 10 95 етанолу.
Варіант втілення 16. Склад за кожним з варіантів втілення 13-15, що відрізняється тим, що сполука присутня в концентрації приблизно 100 мг/мл.
Варіант втілення 17. Спосіб лікування одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкемії або солідних пухлин, спосіб, що включає введення складу суб'єктові, що в цьому потребує, складу, що містить: а) терапевтично ефективна кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі:
(5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де ЇЇ є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в Ї рівно 1; (б) розчинник, що містить: від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 595 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент.
Варіант втілення 18. Спосіб за варіантом втілення 17, що відрізняється тим, що Ї. має формулу (ІІ) в'о сллілл 7 іш (о)
Ї о ово в2 (ІВ) де К'ї Конезалежноє Н, ОН, алкоксильною групою, алкоксиалкоксильною групою, ацилоксильною групою, карбонатною групою, карбаматною групою або галогеном; КЗє Н або
АВЗ,разом з атомом кисню, з яким зв'язаний БЕЗ, утворює простий ефір, складний ефір або карбамат; Б'є Н або КК", разом з атомом кисню, з яким зв'язаний КК", утворює простий ефір, складний ефір або карбамат; а Х, разом з атомами кисню, з якими зв'язаний Х, утворює складний фосфо діефір, складний фосфоротіоатний діефір, складний боранофосфатний діефір або складний метилфосфонатний діефір.
Варіант втілення 19. Спосіб за варіантом втілення 18, що відрізняється тим, що К'ї Кг незалежно є Н, ОН, ОМе, ОЕЇ, ОСНг-СНгОМе, ОВп або Е.
Варіант втілення 20. Спосіб за кожним з варіантів втілення 18 і 19, що відрізняється тим, що
Х, разом з атомами кисню, з якими зв'язаний Х, утворює складний фосфо діефір.
Варіант втілення 21. Спосіб за кожним з варіантів втілення18-20, що відрізняється тим, що
Вів нн.
Варіант втілення 22. Спосіб за кожним з варіантів втілення 17-21, що відрізняється тим, що сполука Формули І є кожною з 1-(1-44).
Варіант втілення 23. Спосіб за кожним з варіантів втілення 17-22, що відрізняється тим, що сполука Формули | є:
Ї Ше о.
СА ч А. з м Мч Мн. 7 о | "т а че о М о А,
Ї "с | ц А ших р--ОН ри пливе ! й м мн; | Й й
Ш | й
І1: он або 1-2: он .
Варіант втілення 24. Спосіб за кожним з варіантів втілення 17-23, що відрізняється тим, що розчинник містить: приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно
10 95 етанолу.
Варіант втілення 25. Спосіб за кожним з варіантів втілення 17-24, що відрізняється тим, що склад практично безводний.
Варіант втілення 26. Спосіб за кожним з варіантів втілення 17-25, що відрізняється тим, що сполука присутня в концентрації від приблизно 10 мг/мл до приблизно 130 мг/мл.
Варіант втілення 27. Спосіб за кожним з варіантів втілення 17-26, що відрізняється тим, що склад є розчином.
Варіант втілення 28. Спосіб за кожним з варіантів втілення 17-27, що відрізняється тим, що мієлодиспластичний синдромом є гострий мієлолейкоз (ГМЛ), гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) або хронічний мієлолейкоз (ХМЛ).
Варіант втілення 29. Спосіб за кожним з варіантів втілення 17-28, що відрізняється тим, що введення виконується підшкірно.
Варіант втілення 30. Спосіб лікування одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкемії або солідних пухлин, спосіб, що включає введення сполуки суб'єктові, що в цьому потребує, складу, що містить: а) терапевтично ефективну кількість сполуки формули:
МН;
С
А, 7 о 9.
Ї 20. плидр--тОН є | ри в Ка МН. й г р
І-1 : ин або її фармацевтично прийнятної солі; (б) розчинник, що містить приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу, при цьому розчинник практично безводний; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент.
Варіант втілення 31. Спосіб за варіантом втілення 30, що відрізняється тим, що мієлодиспластичним синдромом є гострий мієлолейкоз (ГМЛ), гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) або хронічний мієлолейкоз (ХМЛ).
Варіант втілення 32. Спосіб за кожним з варіантів втілення 30 і 31, що відрізняється тим, що сполука існує у вигляді натрієвої солі.
Варіант втілення 33. Спосіб за кожним з варіантів втілення 30-32, що відрізняється тим, що розчинником є 65 95 пропиленгліколю, 25 95 гліцерину й 10 95 етанолу.
Варіант втілення 34. Спосіб за кожним з варіантів втілення 30-33, що відрізняється тим, що сполука присутня в концентрації приблизно 100 мг/мл.
Варіант втілення 35. Спосіб за кожним з варіантів втілення 30-34, що відрізняється тим, що введення є підшкірним уведенням.
Варіант втілення 36. Застосування сполуки при виготовленні лікарського засобу для лікування одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкемії або солідних пухлин, лікарського засобу, що містить: а) терапевтично ефективна кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де ЇЇ є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в Ї рівно 1; (б) розчинник, що містить: від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 595 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент.
Варіант втілення 37. Застосування за варіантом втілення 36, що відрізняється тим, що Ї. має формулу (ІІ)
вто сллЇля
Щ
Ї Й
Ї
(в) о
Ов" в2 (І) де К'ї Ке?незалежноє Н, ОН, алкоксильною групою, алкоксиалкоксильною групою, ацилоксильною групою, карбонатною групою, карбаматною групою або галогеном; КзЗє Н або З, разом з атомом кисню, з яким зв'язаний КУ, утворює простий ефір, складний ефір або карбамат;
В'є Н або КУ" разомзатомомкисню, з яким зв'язаний К", утворює простий ефір, складний ефір або карбамат; а Х, разом з атомами кисню, з якими зв'язаний Х, утворює складний фосфо діефір, складний фосфоротіоатний діефір, складний боранофосфатний діефір або складний метилфосфонатний діефір.
Варіант втілення 38. Застосування за варіантом втілення 37, що відрізняється тим, що В'ї Кк? незалежно є Н, ОН, ОМе, ОЕЇ, ОСНг-СНгОМе, ОВп або РЕ.
Варіант втілення 39. Застосування за кожним з варіантів втілення 37 і 38, що відрізняється тим, що Х, разом з атомами кисню, з якими зв'язаний Х, утворює складний фосфо діефір.
Варіант втілення 40. Застосування за кожним з варіантів втілення37-39, що відрізняється тим, що Кі Кг є Н.
Варіант втілення 41. Застосування за кожним з варіантів втілення 36-40, що відрізняється тим, що сполука Формули І є кожним з 1-(1-44).
Варіант втілення 42. Застосування за кожним з варіантів втілення 36-41, що відрізняється тим, що сполука Формули І є: хн. ї.
С Ї | чи
ОА М ри р о М МН не но і9 о Ше МЕ - -Д шин ще; п
Ошар---тОН | в піни Вин С А ! І м Мн ! т о
Оу Гог
І й он або І-2: он .
Варіант втілення 43. Застосування за кожним з варіантів втілення 36-42, що відрізняється тим, що розчинник містить: приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу.
Варіант втілення 44. Застосування за кожним з варіантів втілення 36-43, що відрізняється тим, що лікарський засіб практично безводний.
Варіант втілення 45. Застосування за кожним з варіантів втілення 36-44, що відрізняється тим, що сполука присутня в концентрації від приблизно 10 мг/мл до приблизно 130 мг/мл.
Варіант втілення 46. Застосування за кожним з варіантів втілення 36-45, що відрізняється тим, що лікарський засіб є розчином.
Варіант втілення 47. Застосування за кожним з варіантів втілення 36-46, що відрізняється тим, що мієлодиспластичним синдромом є гострий мієлолейкоз (ГМЛ), гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) або хронічний мієлолейкоз (ХМЛ).
Варіант втілення 48. Застосування за кожним з варіантів втілення 36-47, що відрізняється тим, що лікарський засіб придатний для підшкірного введення.
Варіант втілення 49. Застосування сполуки при виготовленні лікарського засобу для лікування одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкозу або солідних пухлин, лікарського засобу, що містить: а) терапевтично ефективна кількість сполуки формули:
Не
С
СА, 7 о
Ї 20.
Оплопр--Зн ( | ри й а мн; о, - су
І: пв або її фармацевтично прийнятної солі; (б) розчинник, що містить приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу, при цьому розчинник практично безводний; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент.
Варіант втілення 50. Застосування за варіантом втілення 49, що відрізняється тим, що мієлодиспластичним синдромом є гострий мієлолейкоз (ГМЛ), гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) або хронічний мієлолейкоз (ХМЛ).
Варіант втілення 51. Застосування за кожним з варіантів втілення 49 і 50, що відрізняється тим, що сполука існує у вигляді натрієвої солі.
Варіант втілення 52. Застосування за кожним з варіантів втілення 49-51, що відрізняється тим, що розчинник є 65 95 пропиленгліколю, 25 9о гліцерину й 10 95 етанолу.
Варіант втілення 53. Застосування за кожним з варіантів втілення 49-52, що відрізняється тим, що сполука присутня в концентрації приблизно 100 мг/мл.
Варіант втілення 54. Застосування за кожним з варіантів втілення 49-53, що відрізняється тим, що лікарський засіб придатний для підшкірного введення.
Варіант втілення 55. Сполука для застосування при лікуванні одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкемії або солідних пухлин, сполука, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де Г є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в Г. рівно 1, причому
Зо сполука поставляється в розчиннику, що містить: від приблизно 4595 до приблизно 8595 пропиленгліколю, від приблизно 5 95 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу, і, необов'язково, з фармацевтично прийнятним допоміжним компонентом.
Варіант втілення 56. Сполука за варіантом втілення 55, що відрізняється тим, що ЇЇ має формулу (ІІ)
з оо лег й
Ї Й
Ї
(в) о
Ов" в2 (І) де К'ї Ке?незалежноє Н, ОН, алкоксильною групою, алкоксиалкоксильною групою, ацилоксильною групою, карбонатною групою, карбаматною групою або галогеном; КзЗє Н або З, разом з атомом кисню, з яким зв'язаний КУ, утворює простий ефір, складний ефір або карбамат;
В'є Н або К", разом з атомом кисню, з яким зв'язаний КУ, утворює простий ефір, складний ефір або карбамат; а Х, разом з атомами кисню, з якими зв'язаний Х, утворює складний фосфо діефір, складний фосфоротіоатний діефір, складний боранофосфатний діефір або складний метилфосфонатний діефір.
Варіант втілення 57. Сполука за варіантом втілення 56, що відрізняється тим, що Е'ї Кк? незалежно є Н, ОН, ОМе, ОЕЇ, ОСНг-СНгОМе, ОВп або РЕ.
Варіант втілення 58. Сполука за кожним з варіантів втілення 56 і 57, що відрізняється тим, що Х, разом з атомами кисню, з якими зв'язаний Х, утворює складний фосфо діефір.
Варіант втілення 59. Сполука за кожним з варіантів втілення5б-58, що відрізняється тим, що
А Кг Н.
Варіант втілення 60. Сполука за кожним з варіантів втілення 55-59, що відрізняється тим, що сполука Формули І є кожним з 1-(1-44).
Варіант втілення 61. Сполука за кожним з варіантів втілення 55-60, що відрізняється тим, що сполука Формули І є:
Ї Ше ч | чи - А Ч Ж. х о ч Мн; не а НО а є й 4 . Мн
Є М-- А й Мн сл р--ОН | в Сеня Ц ! й М МН ! | о
Ще о
І-1: он або 1-2: пн .
Варіант втілення 62. Сполука за кожним з варіантів втілення 55-61, що відрізняється тим, що розчинник містить: приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу.
Варіант втілення 63. Сполука за кожним з варіантів втілення 55-62, що відрізняється тим, що розчинник практично безводний.
Варіант втілення 64. Сполука за кожним з варіантів втілення 55-63, що відрізняється тим, що сполука присутня в концентрації від приблизно 10 мг/мл до приблизно 130 мг/мл.
Варіант втілення 65. Сполука за кожним з варіантів втілення 55-64, що відрізняється тим, що сполука утворює розчин з розчинником.
Варіант втілення 66. Сполука за кожним з варіантів втілення 55-65, що відрізняється тим, що мієлодиспластичним синдромом є гострий мієлолейкоз (ГМЛ), гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) або хронічний мієлолейкоз (ХМЛ).
Варіант втілення 67. Сполука за кожним з варіантів втілення 55-66, що відрізняється тим, що сполука в розчиннику придатна для підшкірного введення.
Варіант втілення 68. Сполука для застосування при лікуванні одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкемії або солідних пухлин, сполуку, що має формулу:
Не
С и, 7 о ! г о Ї Он хо р о з
І-1: ад ,; або її фармацевтично прийнятна сіль, причому сполука перебуває в розчиннику, що містить приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу, при цьому розчинник практично безводний, і, необов'язково, з фармацевтично прийнятним допоміжним компонентом.
Варіант втілення 69. Сполука за варіантом втілення 68, що відрізняється тим, що мієлодиспластичним синдромом є гострий мієлолейкоз (ГМЛ), гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) або хронічний мієлолейкоз (ХМЛ).
Варіант втілення 70. Сполука за кожним з варіантів втілення 68 і 69, що відрізняється тим, що сполука існує у вигляді натрієвої солі.
Варіант втілення 71. Сполука за кожним з варіантів втілення 68-70, що відрізняється тим, що розчинник є 65 95 пропиленгліколю, 25 95 гліцерину й 10 95 етанолу.
Варіант втілення 72. Сполука за кожним з варіантів втілення 68-71, що відрізняється тим, що сполука присутня в концентрації приблизно 100 мг/мл.
Варіант втілення 73. Сполука за кожним з варіантів втілення 68-72, що відрізняється тим, що сполука в розчиннику придатна для підшкірного введення.
Дозування й Введення 00106) Дози склади за винаходом можуть уводитися суб'єктові способом, відомим в області техніки. Необмежуючі приклади способів уведення включають підшкірну ін'єкцію, внутрішньовенну ін'єкцію й переливання. У деяких варіантах втілення суб'єкт випробовує необхідність або потребу в складі.
ІЇ00107| У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується дозована форма, що
Зо містить сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де Г є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в Г рівно 1.У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується дозована форма, що містить: а) сполука
Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де ЇЇ є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в Г рівно 1; і (б) розчинник, що містить: від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 595 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент. Необмежуючі приклади сполук, придатних для використання в дозованих формах за винаходом, включають сполуки Формули І, у яких Г. має Формулу ІЇ. Необмежуючі приклади сполук, придатних для використання в дозованих формах за винаходом, включають сполуки 1-(1-44). 00108) У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб уведення дозованої форми, що містить сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І),
де Г є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в ГІ. рівно 1.У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб уведення дозованої форми, що містить: а) сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де Ї є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в І рівно 1; і (б) розчинник, що містить: від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 595 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент. Необмежуючі приклади сполук, придатних для введення, включають сполуки Формули І, у яких Ї має Формулу Ії. Необмежуючі приклади сполук, придатних для введення, включають сполуки 1-(1-44). 00109) Доза складу містить кількість, яка терапевтично ефективна для показання. У деяких варіантах втілення суб'єкт випробовує необхідність або потребу в терапії із приводу показання. 00110) Терапевтично ефективна кількість сполуки за винаходом може виражатися в мг сполуки на кг маси тіла суб'єкта. У деяких варіантах втілення терапевтично ефективна кількість становить 1-1000 мг/кг, 1-500 мг/кг, 1-250 мг/кг, 1-100 мг/кг, 1-50 мг/кг, 1-25 мг/кг або 1-10 мг/кг. У деяких варіантах втілення терапевтично ефективна кількість становить 5 мг/кг, 10 мг/кг, 25 мг/кг, 50 мг/кг, 75 мг/кг, 100 мг/кг, 150 мг/кг, 200 мг/кг, 250 мг/кг, 300 мг/кг, 400 мг/кг, 500 мг/кг, 600 мг/кг, 700 мг/кг, 800 мг/кг, 900 мг/кг, 1000 мг/кг, приблизно 5 мг/кг, приблизно 10 мг/кг, приблизно 25 мг/кг, приблизно 50 мг/кг, приблизно 75 мг/кг, приблизно 100 мг/кг, приблизно 150 мг/кг, приблизно 200 мг/кг, приблизно 250 мг/кг, приблизно 300 мг/кг, приблизно 400 мг/кг, приблизно500 мг/кг, приблизно 600 мг/кг, приблизно 700 мг/кг, приблизно 800 мг/кг, приблизно 900 мг/кг або приблизно 1000 мг/кг. 00111) У деяких варіантах втілення терапевтично ефективна кількість може вводитися 1-35 раз у тиждень, 1-14 раз у тиждень або 1-7 раз у тиждень. У деяких варіантах втілення терапевтично ефективна кількість може вводитися 1-10 раз у день, 1-5 раз у день, 1 раз, 2 рази або З рази в день.
Терапевтичне застосування
І00112| Фармацевтичні склади за даним винаходом можуть використовуватися для лікування великої кількості захворювань, чутливих до лікування децитабіном, включаючи ті, які
Зо описані тут.
І00113)| Приклади показань, які можна лікувати за допомогою фармацевтичних складів заданим винаходом, включають ті, які характеризуються небажаною або неконтрольованою проліферацією клітин. Такі показання включають доброякісні пухлини, різні типи злоякісних онкологічних захворювань, такі як первинні пухлини й пухлинні метастази, рестенози (наприклад, коронарні, каротидні й церебральні поразки), гематологічні порушення, аномальне стимулювання ендотеліальних клітин (атеросклероз), хірургічні ушкодження тканин тіла, аномальне загоєння ран, аномальний ангіогенез, захворювання, що призводять до фіброзу тканин, порушення від повторюваних рухів, ушкодження слабоваскуляризованних тканин і проліферативні відповідні реакції, пов'язані із трансплантатами органів. 00114) У загальному клітини в доброякісній пухлині зберігають риси диференціації й не діляться повністю безконтрольно. Доброякісна пухлина звичайно локалізована й не метастазує.
Конкретні типи доброякісних пухлин, які можна лікувати, використовуючи даний винахід, включають гемангіоми, печінковоклітинну аденому, кавернозну гемангіому, фокальну вузликову гіперплазію, невриному слухового нерва, нейрофіброму, аденому жовчної протоки, кистому жовчної протоки, фіброму, ліпоми, лейомиоми, мезотелиоми, тератоми, миксоми, вузликову регенеративну гіперплазію, трахоми й піогенні гранульоми. 00115) У злоякісній пухлині клітини стають недиференційованими, не відповідають на сигнали контролю росту організму й ростуть неконтрольованим образом. Злоякісна пухлина інвазивна й може поширюватися в далекі ділянки (метастазувати).Злоякісні пухлини звичайно підрозділяють на дві категорії: первинні й вторинні. Первинні пухлини виникають безпосередньо із тканини, у якій перебувають. Вторинна пухлина, або метастаз, є пухлиною, що зародився в іншому місці організму, але що потрапила у віддалений орган. Звичайними шляхами метастазування є прямим проростанням в сусідні структури, поширення через судинну або лімфатичну системи й просування по тканевим площинам і в порожнинах організму (перітонеальна рідина, цереброспинальна рідина і т.д.). 00116) Специфічні типи онкологічних захворювань або злоякісних пухлин, як первинних, так і вторинних, які можна лікувати, використовучи даний винахід, включають рак молочної залози, рак шкіри, рак кісток, рак передміхурової залози, рак печінки, рак легені, рак головного мозку, рак гортані, жовчного міхура, підшлункової залози, прямої кишки, паращитовидної залози, 60 щитовидної залози, надниркової залози, нервової тканини, голови й шиї, ободової кишки,
шлунка, бронхів, нирок, базальноклітинну карциному, плоскоклітинну карциному, що із'язвляється й папіллярного типів, метастатичну карциному шкіри, остеосаркому, саркому
Юінга, ретикулярноклітинну саркому, мієлому, гігантськоклітинну пухлину, дрібноклітинну пухлину легені, жовчні камені, пухлину островкових клітин, первинну пухлину мозку, гострі й хронічні лімфоцитні й гранулоцитні пухлини, пухлину волосатих клітин, аденому, гіперплазію, медуллярну карциному, феохромоцитому, мукозальні невриноми, кишкові гангліоневриноми, гіперпластичну корнеальну нервову пухлину, пухлину примарфаноїдному габітусі, пухлину
Вильмса, семіному, пухлину яєчника, лейоміомну пухлину, цервікальну дисплазію й карциному іп 5йш, нейробластому, ретінобластому, саркому м'яких тканин, злоякісний карциноїд, місцеві поразки шкіри, грибкові мікози, рабдоміосаркому, саркому Капоші, остеогенні й інші види саркоми, злоякісну гіперкальциемію, пухлину ниркових клітин, поліцитемію віра, аденокарциному, мультиформну гліобластому, лейкози, лімфоми, злоякісні меланоми, епідермальні карциноми й інші карциноми й саркоми.
І00117| Гематологічні порушення включають аномальний ріст клітин крові, який може призводити до диспластичних змін клітин крові й гематологічним злоякісним пухлинам, таким як різні види лейкемії. Приклади гематологічних розладів включають, не обмежуючись перерахованим, гострий мієлолейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, мієлодиспластичні синдроми й серповидноклітинну анемію.
ІЇ00118| Лікування аномальної проліферації клітин при хірургічних ушкодженнях тканин можливо при безлічі хірургічних процедур, включаючи хірургію суглобів, кишечнику й келоїдних фляків. Це стосується захворювань, що призводять до утворення фіброзної тканини, включають емфізему.
Ї00119| Порушення від повторюваних рухів, які можна лікувати, використовучи даний винахід, включають тунельний синдром зап'ястя. Прикладом клітинного проліферативного розладу, який можна лікувати, використовучи даний винахід, служить кісткова пухлина. 00120) Проліферативні відповіді, асоційовані із трансплантацією органа, які можна лікувати, використовуючи даний винахід, включають проліферативні відповіді, які роблять свій внесок у потенційне відторгнення органів або в асоційовані ускладнення. Зокрема, ці проліферативні
Зо відповіді можуть виникати при трансплантації серця, легені, печінки, нирки й інших органів або систем органів тіла. 00121) Аномальний ангіогенез, який можна лікувати, використовучи даний винахід, включає види аномального ангіогенеза, які супроводжують ревматоїдний артрит, набряк і ушкодження мозку, пов'язані з ішемічною реперфузією, кортикальну ішемію, гіперплазію й гіперваскуляризацію яєчника (полікистозний синдром яєчника), ендометріоз, псоріаз, діабетичну ретинопатію й інші очні ангіогенні захворювання, такі як ретинопатія недоношених (ретролентальна фібропластична), м'язова дегенерація, відторгнення рогівкового трансплантата, нейроокулярну глаукому й синдром Остера-Уеббера.
І00122| Захворювання, асоційовані з аномальним ангіогенезом, індуцирують ріст судин.
Наприклад, корнеальний ангіогенез включає три фази: доваскулярний латентний період, активну неоваскуляризацію й дозрівання, і регресію судин. Ще має бути визначити приналежність і механізм різних ангіогенних факторів, включаючи елементи запальної відповіді, такі як лейкоцити, тромбоцити, цитокіни й ейкозаноїди, або неідентифіковані складові плазми. 00123) У деяких варіантах втілення фармацевтичні склади за даним винаходом можуть використовуватися для лікування захворювань, асоційованих з небажаним або аномальним ангіогенезом. Спосіб містить уведення пацієнтові, що страждає від небажаного або аномального ангіогенеза, фармацевтичних складів за даним винаходом окремо або в комбінації із протипухлинним засобом, активність якого як протипухлинного засобу іп мімо у значній мірі зачіпається високими рівнями метилювання ДНК. Конкретне дозування цих засобів, необхідна для інгібування ангіогенеза й/або захворювань, пов'язаних з ангіогенезом, може залежати від тяжкості стану, шляхи введення й зв'язаних факторів, про яких може судити лікар. У загальному прийнятними й ефективними добовими дозами є такі кількості, яких досить для ефективного інгібування ангіогенеза й/або захворювань, пов'язаних з ангіогенезом. 00124) Фармацевтичні склади за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування безлічі захворювань, асоційованих з небажаним ангіогенезом, таких як ретинальна/хороїдальна неоваскуляризація й корнеальна неоваскуляризація. Приклади ретинальної/хороїдальної неоваскуляризації включають, необмежуючись перерахованим, хвороба Беста, міопію, ямки дисказорового нерва, хвороба Штаргардта, хвороба Педжета, оклюзіювен, оклюзіюартерій, серповидноклітинну анемію, саркоїдоз, сифіліс, еластичну псевдоксантому, обструктивні бо захворювання сонної артерії, хронічний увеїт/вітрит, мікобактериальні інфекції, хворобу Лайму,
системну червону волчанку, ретинопатію недоношених, хворобу Ілзу, діабетичну ретинопатію, макулярну дегенерацію, хворобу Бехчетта, інфекції, що викликають ретиніт або хороїдит, передбачуваний окулярний гістоплазмоз, проміжний увеїт, хронічне відшаровування сітківки, синдроми підвищеної в'язкості, токсоплазмоз, ускладнення післятравмілазерних втручань, захворювання, асоційовані з рубеозом (неоваскуляризацією кута) і захворювання, викликані аномальною проліферацією фіброваскулярної або фіброзної тканини, включаючи всі форми проліферативної вітреоретинопатії. Приклади корнеальної неоваскуляризації включають, необмежуючись перерахованим, епідемічний кератокон'юктивіт, дефіцит вітаміну А, надлишкове носіння контактнихінз, атопічний кератит, кератитверхніх кінцівок, сухий птеригіум кератит, синдром Шегрена, акне розацена, філектенулез, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, відторгнення рогівкового трансплантата, виразку Мурена, крайову дегенерацію
Теріена, крайовий кератолизис, поліартеріїт, саркоїдоз Вегенера, склерит, періфігоїднурадіальну кератотомію, неоваскулярну глаукомуй ретролентальну фіброплазію, сифіліс, інфекції мікобактерій, ліпідну дегенерацію, хімічні опіки, бактеріальні виразки, грибкові виразки, інфекції вірусу простого герпеса, інфекції вірусу простого герпеса, протозойні інфекції й саркому Капоши. 00125) У деяких варіантах втілення фармацевтичні склади за даним винаходом можуть використовуватися для лікування хронічних запальних захворювань, асоційованих з аномальним ангіогенезом. Спосіб містить уведення пацієнтові, що страждає від хронічного запального захворювання, асоційованого з аномальним ангіогенезом, фармацевтичних складів за даним винаходом окремо або в комбінації із протипухлинним засобом, активність якого як протипухлинного засобу іп мімо у значній мірі зачіпається високими рівнями метилювання ДНК.
Хронічне запалення залежить від безперервного утворення капілярних шляхів для підтримування притоку запальних клітин. Приток і присутність запальних клітин приводить до гранульом і тим самим підтримує хронічний запальний стан. Інгібування ангіогенезу з використанням фармацевтичних складів за даним винаходом може запобігати утворенню гранульом, тим самим полегшуючи перебіг хвороби. Приклади хронічних запальних захворювань включають, не обмежуючись перерахованим, запальні захворювання кишечнику, такі як хвороба Крона й виразковий коліт, псоріаз, саркоїдоз і ревматоїдний артрит.
Зо І00126| Запальні захворювання кишечнику, такі як хвороба Крона й виразковий коліт, характеризуються хронічним запаленням і ангіогенезом у різних ділянках шлунково-кишкового тракту. Наприклад, хвороба Крона розвивається як хронічна трансмуральна запальна хвороба, яка найчастіше торкається дистальної ділянки подвздожної кишки й ободкової кишку, але також може розвитися в будь-якій частині шлунково-кишкового тракту від рота до ануса й періанальної області. У пацієнтів із хворобою Крона звичайно є хронічна діарея, асоційована з болем у животі, лихоманкою, анорексією, втратою маси тіла й здуттям живота. Виразковий коліт також є хронічним, неспецифічним, запальним і із'язвляючим захворюванням, що виникає у слизуватій ободовій кишці, і характеризується кривавим поносом. Ці запальні захворювання кишечнику звичайно викликаються хронічним гранульоматозним запаленням у шлунково-кишковому тракті з утворенням нових капілярних проток, оточених циліндрами запальних клітин. Інгібування ангіогенеза з використанням фармацевтичних складів за даним винаходом може інгібувати утворення проток і запобігати утворенню гранульом. Запальні хвороби кишечнику також проявляються додатковими кишковими проявами, такими як поразки шкіри. Такі поразки характеризуються запаленням і ангіогенезом і можуть з'являтися на безлічі ділянок поза шлунково-кишковим трактом. Інгібування ангіогенеза з використанням фармацевтичних складів за даним винаходом може знижувати приплив запальних клітин і запобігати утворенню поразок.
І00127| Саркоїдоз, інше хронічне запальне захворювання, характеризується як мультисистемне гранульоматозне порушення. Гранульоми при цьому захворюванні можуть утворюватися в будь-якому місці організму й, таким чином, симптоми залежать від місця розташування гранульом і ділянки активності захворювання. Гранульоми утворюються, оскільки ангіогенні капілярні протоки забезпечують постійний приплив запальних клітин. Використовуючи фармацевтичні сполуки за даним винаходом для інгібування ангіогенеза, можна інгібувати утворення подібних гранульом. Псоріаз, який також є хронічним рецидивуючим захворюванням, характеризується папулами й бляшками різних розмірів. Лікування з використанням фармацевтичних сполук за даним винаходом повинне запобігати утворенню нових кровоносних судин, необхідних для підтримки характерних поразок, і забезпечувати пацієнтові ослаблення симптомів.
І00128| Ревматоїдний артрит (РА) теж є хронічним запальним захворюванням, що характеризується неспецифічним запаленням периферичних суглобів. Уважається, що бо кровоносні судини синовіальної оболонки суглобів зазнають ангіогенезу. Крім утворення нових
Зо судинних мереж, ендотеліальні клітини випускають фактори й види реактивного кисню, які призводять до росту паннуса й деструкції хряща. Фактори, залучені в ангіогенез, можуть давати активний внесок і підтримувати хронічно збуджений стан при ревматоїдному артриті. Лікування з використанням фармацевтичних складів за даним винаходом окремо або разом з іншими противоревматоїдними засобами може запобігати утворенню нових кровоносних судин, необхідних для підтримки хронічного запалення, і забезпечувати хворому РА ослаблення симптомів. 00129) У деяких варіантах втілення фармацевтичні склади за даним винаходом можуть використовуватися для лікування захворювань, асоційованих з аномальним синтезом гемоглобіну. Спосіб містить уведення фармацевтичних сполук за даним винаходом пацієнтові, що страждає від захворювання, асоційованого з аномальним синтезом гемоглобіну. Сполуки, що містять децитабін, стимулюють синтез фетального гемоглобіну, оскільки механізм інкорпорування в ДНК пов'язаний з гіпометилюванням ДНК. Приклади захворювань, асоційованих 3 аномальним синтезом гемоглобіну, включають, не обмежуючись перерахованим, серповидноклітинну анемію й р-талассемію. 00130) У деяких варіантах втілення фармацевтичні склади за даним винаходом можуть використовуватися для контролю експресії внутрішньоклітинного гена. Спосіб містить уведення фармацевтичних складів за даним винаходом пацієнтові, що страждає від захворювання, асоційованого з аномальними рівнями експресії гена. Метилювання ДНК асоційоване з контролем експресії гена. Зокрема, метилювання в промоторі або поруч із ним інгібує транскрипцію, у той час як деметилювання відновлює експресію. Приклади можливих застосувань описаних механізмів включають, не обмежуючись перерахованим, терапевтично модульоване інгібування росту, індукування апоптоза й диференціацію клітин. (00131) Активація гена, якій сприяють фармацевтичні склади за даним винаходом, може індукувати диференціацію клітин для терапевтичних цілей. Клітинна диференціація індукує за допомогою механізму гіпометилювання. Приклади морфологічної й функціональної диференціації включають, не обмежуючись перерахованим, диференціацію убік утворення м'язових клітин, м'язових трубочок, клітинеритроїдного й лімфоїдного паростка.
І00132| Мієлодиспластичні синдроми (МДС) є гетерогенними порушеннями клональних
Зо гемопоетичних стовбурних клітин, асоційованими з наявністю диспластичних змін в одному або більш із гемопоетичних паростків, включаючи диспластичні зміни мієлоїдної, еритроїдної і мегакаріоцитної серій. Ці зміни призводять до цитопенії в одному або більш із трьох паростків. У суб'єктів, що страждають МДС, звичайно розвиваються ускладнення, пов'язані з анемією, нейтропенією (інфекціями) або тромбоцитопенією (кровоточивістю).В загалі, приблизно в 10 9р5- 7095 суб'єктів із МДС розвивається гострий лейкоз. Типові мієлодиспластичні синдроми включають гострий мієлолейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз і хронічний мієлогенний лейкоз. 00133) Гострий мієлолейкоз (ГМЛ) є найчастішим типом гострого лейкозу в дорослих. З підвищеним ризиком ГМЛ асоційовані деякі спадкоємні генетичні порушення й імунодефіцитні стани. До них відносяться порушення з дефектами стабільності ДНК, що призводять до випадкових поломок хромосом, такі як синдром Блума, анемія Фанконі, синдром Лі-Фраумені, атаксія-телеангієктазія й Х-зв'язана агаммаглобулінемія. 00134) Гострий промієлоцитарний лейкоз (ГОМЛ) являє собою окрему підгрупу ГМЛ. Цей підтип характеризується промієлоцитарними бластами, що містять хромосомну транслокацію 15; 17. Ця транслокація приводить до утворення злитого транскрипта рецептора, що містить послідовність, ретиноєвої кислоти й послідовність промієлоцитарного лейкозу. 00135) Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) є гетерогенним захворюванням з окремими клінічними ознаками, що відображаються в різних підтипах. Було показано, що при ГЛЛ спостерігаються рецидивуючі цитогенетичні аномалії. Найбільш частою асоційованою цитогенетичною аномалією є транслокація 9; 22, яка приводить до утворення філадельфійської хромосоми. 00136) Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) є клональним мієлопроліферативним порушенням плюрипотентних стовбурних клітин, що звичайно викликаним іонізуючим випромінюванням.
ХМЛ характеризується специфічною хромосомною аномалією, при якій відбувається транслокація хромосом 9 і 22 з утворенням філадельфійської хромосоми.
І00137| Сполуки, описані тут, і склади з ними можуть використовуватися для забезпечення лікування із приводу МДОС. У деяких варіантах втілення сполука або склад з ним можуть забезпечувати лікування більш ніж одного МДС в одному введенні. У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб лікування одного або більш мієлодиспластичних синдромів, бо лейкемії або солідних пухлин, спосіб, що включає введення складу суб'єктові, що в цьому потребує, складу, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де Г є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в ГІ рівно 1.У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб лікування одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкемії або солідних пухлин, спосіб, що включає введення складу суб'єктові, що в цьому потребує, складу, що містить: а) терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де Ї є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в ГІ рівно 1; ії (б) розчинник, що містить: від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 595 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент. Необмежуючі приклади сполук, придатних для введення, включають сполуки Формули І, у яких Ї має Формулу ІІ. Необмежуючі приклади сполук, придатних для введення, включають сполуки 1-(1-44).
Ї00138| У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС). У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб лікування одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкозу або солідних пухлин.
У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб лікування гострого мієлолейкозу (ГМЛ). У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб лікування гострого промієлоцитарного лейкозу (ГПОМЛ) у суб'єкта. У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб лікування гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ). У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб лікування хронічного мієлогенного лейкозу (ХМЛ). 00139) У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується використання сполуки при виготовленні лікарського засобу для лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС). У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується використання сполуки при виготовленні лікарського засобу для лікування одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкозу або солідних пухлин. У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується використання сполуки при виготовленні лікарського засобу для лікування гострого мієлолейкозу (ГМЛ). У деяких
Зо варіантах втілення за винаходом пропонується використання сполуки при виготовленні лікарського засобу для лікування гострого промієлоцитарного лейкозу (ГПМЛ) у суб'єкта. У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується використання сполуки при виготовленні лікарського засобу для лікування гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ). У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується використання сполуки при виготовленні лікарського засобу для лікування хронічного мієлогенного лейкозу (ХМЛ). 00140) У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується сполука для використання при лікуванні мієлодиспластичного синдрому (МДС). У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується сполука для використання при лікуванні одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкозу або солідних пухлин. У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується сполука для використання при лікуванні гострого мієлолейкозу (ГМЛ).У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується сполука для використання при лікуванні гострого промієлоцитарного лейкозу (ГПОМЛ) у суб'єкта. У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується сполука для використання при лікуванні гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ).
У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується сполука для використання при лікуванні хронічного мієлогенного лейкозу (ХМЛ).
І00141| У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується склад, що містить: а) сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де ЇЇ є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в Г рівно 1; і (б) розчинник, що містить: від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 595 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент. 00142) У деяких варіантах втілення І. має Формулу (ІІ):
вто ллілл й
ЇЇ
Ї о
Ї
(о; 4 ов в (1), де Кі Б? незалежно є Н, ОН, алкоксильною групою, алкоксиалкюоксильною групою, ацилоксильною групою, карбонатною групою, карбаматною групою або галогеном; ЕЗ є Н або
ВЗ, разомзатомомкисню, з яким зв'язаний БЕЗ, утворює простий ефір, складний ефір, карбонат або карбамат; К" є Н або ЕК", разом з атомом кисню, з яким зв'язаний К", утворює простій ефір, складний ефір, карбонат або карбамат; а Х, разом з атомами кисню, з якими зв'язаний Х, утворює складний фосфо діефір, складний фосфоротіоатний діефір, складний боранофосфатний діефір або складний метилфосфонатний діефір. 00143) У деяких варіантах втілення ЕВ" і Б? незалежно є Н, ОН, ОМе, ОЕЇ, ОСНг.СНгОМе,
ОВп або Б. 00144) У деяких варіантах втілення Х, разом з атомами кисню, з якими зв'язаний Х, утворює складний фосфо діефір. 00145) У деяких варіантах втілення К" і КЗ є Н. 00146) У деяких варіантах втілення сполука Формули | є:
Мне о х о т 4 чн. не но - 4 2 . мне о М ри й А, - С -
Оожихр--ОН Ж. Оляитв-А-А-А- -ОН ! Ї М М ! Її й 7 | й
І: ов або 1-2: он .
І00147| У деяких варіантах втілення розчинник містить: приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу. 00148) У деяких варіантах втілення сполука практично безводна. 00149) У деяких варіантах втілення сполука присутня в концентрації від приблизно 10 мг/мл до приблизно 130-150 мг/мл. 00150) У деяких варіантах втілення сполука є розчином. 00151) У деяких варіантах втілення сполука зберігає приблизно 95 95 ефективності після зберігання протягом З місяців при 2-8 "С або приблизно 68 95 ефективності після зберігання протягом З місяців при 25 "С і 60 95 відносної вологості.
І00152| У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується склад, що містить: а) сполуку формули:
ФІ
А не д- р їй Х.
Одлпр--ОН я й о М вх б
І-1 . ас або її фармацевтично прийнятну сіль; (б) розчинник, що містить приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу, при цьому розчинник практично безводний; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент. 00153) У деяких варіантах втілення сполука існує у вигляді натрієвої солі. 00154) У деяких варіантах втілення розчинник є 65 95 пропиленгліколю, 25 95 гліцерину й 95 етанолу. 00155) У деяких варіантах втілення сполука присутня в концентрації приблизно 100 мг/мл. 00156) У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб лікування одного або 10 більш мієлодиспластичних синдромів, лейкемії або солідних пухлин, спосіб, що включає введення складу суб'єктові що в цьому потребує, складу, що містить: а) терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі: (5-азацитозинова група)-І -(гуанінова група) (І), де ЇЇ є фосфоровмісним лінкером, у якому кількість атомів фосфору в Ї рівно 1; (б) розчинник, що містить: від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 пропиленгліколю, від приблизно 595 до приблизно 45 95 гліцерину й від 0 95 до приблизно 30 95 етанолу; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент.
І00157| У деяких варіантах втілення мієлодиспластичним синдромом є гострий мієлолейкоз (ГМЛ), гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) або хронічний мієлолейкоз (ХМЛ). 00158) У деяких варіантах втілення введення є підшкірним уведенням. 00159) У деяких варіантах втілення за винаходом пропонується спосіб лікування одного або більш мієлодиспластичних синдромів, лейкемії або солідних пухлин, спосіб, що включає введення складу суб'єктові що в цьому потребує, складу, що містить: а) терапевтично ефективну кількість сполуки формули:
Хн н ще х Го; 7 іа
М
Ж Мн ододренноц є х 4 д М Мне
Ок,
І-1 . он або її фармацевтично прийнятної солі; (б) розчинник, що містить приблизно 65 95 пропиленгліколю, приблизно 25 95 гліцерину й приблизно 10 95 етанолу, при цьому розчинник практично безводний; і в) необов'язково, фармацевтично прийнятний допоміжний компонент.
У деяких варіантах втілення, мієлодиспластичним синдромом є гострий мієлолейкоз (ГМЛ), гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) або хронічний мієлолейкоз (ХМЛ).
ПРИКЛАДИ
ПРИКЛАД 1: Інгібування метилювання ДНК сполуками за винаходом
І00160| Деметилююча активність сполук за винаходом випробовувалася в клітинному аналізі по зеленому флуоресцентному білку (СЕР). По аналізу зниження метилювання відбувається при експозиції інгібітору метилювання, що приводить до експресії СЕР, рівень якого можна легко виміряти.
І00161| Клітинна лінія СММ-ЕЕ210, що містить епігенетично заглушений трансген СЕР, використовувалася для аналізу шляхом проточної цитометрії реактивації експресії СЕР.СММ-
ЕЕ210 була отримана трансфекцією клітин МІН З3Т3 плазмідою рРТК-ОР/ОЕ1/ШОР2, яка містила рва(я) (5ігагадепе, Іпс.) із промотором цитомегаловірусу (ЦМВ), що управляє гуманізованним геном СЕР, адаптованим для експресії в клітках ссавців. Після трансфекції клітини з високим рівнем експресії СЕР були обрані за допомогою клітинного флуоресцентного сортування й відсортовані на цитометрі МоРіо (Суїотайіоп, Іпс.). 00162) Децитабін, активнийінгібіторОММТт 1 ссавців, використовувався в якості позитивного контролю. Для скринінгу реактивацієММ-ЕЕ21Оуповнесередовище (ОМЕМ без фенолового червоного (сібсо, І ГеТесппоЇодіе5) 310 96 добавкою фетальною телячої сироватки (Нусіопе)) додавали децитабін (1 мкМ) або випробувана сполука (30-50 мкМ). КлітинибуливисіянідоЗ30О 9р5-ї конфлюентності ("5000клітин/лунку) в 9б-ямковийпланшет, що містить випробувані сполуки, післячогоїхвирощувалитридобипри37 "С в 5 95 СО2. 00163) Планшети були досліджені під флуоресцентним мікроскопом з використанням 450- 490 збудливим фільтром (ІЗ фільтр куб, І еіса, ОеєегієЇд, Іллінойс).Лунки оцінювалися як 91 позитивні, 92 позитивні або д3, якщо СЕР експресувався в 10 95, З0 95, »75 95 життєздатних клітин, відповідно. (00164) У Таблиці 1 представлені результати випробувань децитабінуй випробуваних сполук як інгібіторів метилювання ДНК. Під СЕР 50 розуміється концентрація інгібітору, при якій рівень експресії Зеленого Флуоресцентного Білка (СЕР) знижується від 93 до 91/2. У таблиці 1
Зо показане, що випробувані сполуки ефективно інгібували метилювання ДНК у низьких концентраціях, що приводило до реактивації транскрипції гена СЕР.
ТАБЛИЦЯ 1
Мн. ак их, но о 93 до о к сш он ч в; 7 в з ' чн; тон
І-1: па
. щ СЕР» 5о о
М р
НО її.
МН. - ри З 700
Ї Ім й З
Одллреняом Щі А ! М о од о
І-2: он
ПРИКЛАД 2: Стабільність репрезентативної сполуки в сполуках розчинників 00165) Досліджувалася стабільність сполуки за винаходом в різних сполуках при різних умовах. Стабільність визначалася по ВЕЖХ із предустановленими інтервалами часу. У таблиці 2 показані результати для складів, що містять натрієву сіль сполуки 1-1: хн,
С
С о ше
У Ж й - Яд горе нн ! ну Мне 0
ОН ,
ТАБЛИЦЯ 2 - ля 5 крапка виявленої сполуки годину й 550 | 95,8 95 гола Рг на 95.1 зе М
Кімнатна ни 95,8 96
ДМСО / вода (111, 2БесІвОЯ Ї0 93,7 95 072 мас/мас) відносної вологості годин | 90,1 95 '
ДМСО / вода (31, 2БесІвОЯ Ї0 96,6 95 010 мас/мас) відносної вологості 24години | 94,2 95 '
Пропиленгліколь / | 0 96,8 95 0,021 : , імнатна гліцерин (70:30, температура 24години 96,3 5 об'єм/об'єм) ратур д о
Зб крапка виявленої сполуки годину
Н о гліцерин / етанол (65:25:10, відносно волості Зм В мас/мас /мас) відносноївологості Змісяця | 67695щжЖ ЮюМЖ | ' 00166) У випадку розчину сполуки 1-1 у воді з рН 7, тобто рН, при якому сполуки цього класу найбільш стабільні, спостерігалося швидке розкладання протягом декількох годин, навіть при низьких температурах. У випадку ДМСО/води (1:1) спостерігалися трохи кращі результати при більш високих температурах. Поліпшення спостерігалося при використанні складу 3:1
ДМСО/вода. Сполука була стабільною в безводному ДМСО. Подібна стабільність може полегшувати виробничий процес.
І00167| При виборі фармацевтично прийнятних розчинників для підсумкової складу, готового для введення, найкраща стабільність була досягнута в системі безводного пропиленгліколю/гліцерину. Підсумкова сполука була отримана шляхом заміщення малих кількостей пропиленглікюлю й гліцерину на етанол, до одержання суміші пропиленгліколь/гліцерин/етанол (65:25:10). Для даного складу спостерігалося істотне підвищення розчинності й стабільності сполуки як при високій, так і при низькій температурах.
Ї00168| Виходячи з експериментів, проведених у воді, очікувалося /-10- кратнепідвищеннястабільностіпризмініумовзберіганнязкімнатноїтемпературинабільшхолодну (2- 8 "С). Однак для системи пропиленгліколь/гліцерин/етанол (65:25:10) при зміні умов зберігання з теплих на холодні досягалося 40-кратне підвищення стабільності. При комбінуванні ефектів охолодження й уведення етанолу в систему пропиленгліколь/гліцерин досягалося 66-кратне підвищення стабільності. Таке істотне підвищення стабільності сполуки І-1 при зберіганні було несподіваним.
І00169| При розчиненні сполуки І-ї у системі пропиленгліколь/гліцерин/етанол (65:25:10) виходив чистий, поточний розчин, що проходить через голку 23 калібру без затруднення або засмічення. Максимальна розчинність сполуки в цьому середовищі, як було визначено, становить приблизно 130-150 мг/мл, що перевершує розчинність у воді, рівну 20 мг/мл. Гарна хімічна стабільність разом із чудовою розчинністю роблять систему гліколь/гліцерин/етанол (65:25:10) придатну для використання в експериментах на тваринах.
ПРИКЛАД 3: Дослідження на тварин з використанням складу із ПРИКЛАДУ 2 00170) Склад гліколь/гліцерин/етанол (65:25:10) за ПРИКЛАДОМ 2, що містить 100 мг/мл
Зо еквівалента вільної основи у вигляді натрієвої солі сполуки І-1, уводився живою тваринам. Для порівняння застосовувалася аналогічний склад з децитабіном (50 мг ліофілізованого порошку децитабіну на флакон, відновленого до 10 мг/мл водою для ін'єкцій, що й уводився у вигляді інфузій при розведенні в інфузійних пакетах).
Ї00171| При введенні однієї дози сполуки мавпам (1Омг/кг) досягалися більш високіфізіологічні концентрації сполукиі-ї4 (Стах 1130 нг/мл; АОС 1469 нг"год./мл),чим децитабіну (Стах 160 нг/мл; АОС 340 нг"год./мл). 00172) У дослідженні повторної дози мавпам уводили дозу З рази в тиждень підшкірно (З мг/кг). На15 добу системна експозиція для сполуки І-ї (Стах 181 нг/мл; АОС 592 нг"год./мл) була вище, чим для децитабіну (Стах 28 нг/мл; АОС 99 нг"год./мл). Фармакокінетичні параметри сполук не варіювалися значно протягом 22 доби періоду спостереження, і була встановлена мінімальна акумуляція (ФІГУРИ 1 ії 2.). Відслідковувалися фармакодинамічні характеристики (не показані), які були прийнятні. Періодично бралися зразки крові для визначення метилювання ДНК І ІМЕ-1.
І00173| Спостерігалося зниження метилювання ДНК ГІМЕ-1, що служить показником біологічної активності, і це зниження тривало до припинення дослідження на 22 добу.
Спостережуване метилювання І ІМЕ-1 значно відрізнялося (р«0,05) від рівня метилювання, що спостерігався до первинного введення дози (ФІГУРА 3).
І00174| Склади добре переносилися випробуваними видами. Оцінювалися три режими: а) один раз у добу підшкірною дозою пацюкам і кроликам протягом 5 днів; б) один раз у тиждень підшкірною дозою кроликам і яванським макакам протягом 28 днів у міру переносимості; і в) два рази в тиждень підшкірною дозою пацюкам протягом 28 днів у міру переносимості. Кролики добре переносили 5-денний режим аж до дози 1,5 мг/кг/доба, яка еквівалентна 18 мг/кг/доба для людини, і режим уведення раз у тиждень аж до дози 1,5 мг/кг/лиждень протягом З тижнів. 00175) Яванські макаки добре переносили режим уведення раз у тиждень аж до дози 3,0 мг/кг/лиждень протягом З тижнів, яка еквівалентна 36 мг/кг/ллиждень. Пацюки переносили набагато більш високі дози: 30 мг/кг/доба протягом 5 днів і 20 мг/кг два рази в тиждень протягом 4 тижнів.
Ї00176)| Основна токсичність у всіх експериментах була пов'язана з мієлосупресією. Однак склад для підшкірного введення показував меншу мієлосупресію й спостерігалося більш швидке відновлення.
ПРИКЛАД 4: Виготовлення набору за винаходом
Перша ємність: Сполука формули 1-1 для ін'єкцій, 100 мг
І00177| Натрієва сіль сполуки формули:
Не
АД
СА
КУ М
7 о. їз М й МА -н «г ! І м Мне ! 7 що І-1
Була отримана так, як описано в Ш5З7700567 (зміст якого включено сюди за допомогою посилання),зв'язуваннямі5 (де Ж - карбаматна захисна група) з фосфорамідитним структурним блоком 14:
Скло з розміром пор, що контролюється
Бо
ЖК
Є Ї зи
КАК м к ще о ве текло б контролируєсми размером пор в ! на
Текн 2 омто СА, д-172
У а и ваша іч
00178) Захищена тверда 2'- дезоксигуанозин-зв'язана підложка зі скла з контрольованим розміром пор 15 (де К1 - трет-бутилфеноксиацетил) була пов'язана з 2-2,5 еквівалентами феноксиацетилдецитабіна фосфорамідиту(14, де КІ! - феноксиацетил) у присутності 60 95 0,3
М бензилтіотетразольного активатора (в ацетонітрилі) протягом 10 хвилин. Тверда підложка зі скла з контрольованим розміром пор, що містить захищений дінуклеотид Оро, булаоброблено2омл50 мМ К»СОз у метанолі протягом 1 годиний 20 хвилин. Спарений продукт був окиснений, захисна група була вилучена, і отримана сполука була промита, профільтрована й очищена ВЕЖХ на АКТА Ехріогег 100 із препаративним стовпчиком Сетіпі С18 (Рпепотепех), 250 х 21,2 мм, 10 мкм із захисним стовпчиком (Рпепотепех), 50 х 21,2 мм, 10 мкм, з 50 мм триетиламмонію ацетату (рН 7) у воді МІіПО (рухлива фаза А) і 80 Усацетонітрилу у воді МІШО (рухлива фаза В), з 2 95 - 20/25 95 рухливої фази В на об'єм стовпчика. (00179) МО-ІЕР динуклеотидурро2р:
А цк
А, пек з хо кт ох о р з -- СХ,
З жену 2 де Х" - триетиламмоній (розрахункова точна маса нейтральної сполуки СівНгаМеОчоР становить 557,14), установлена Іп/72 556,1 |М-НІ1113,1 для (2М-НІ (див. мас-спектрна Фігурі 31 патенту 57700567). 00180) Натрієвасільсполукиформули!-1, тобто динуклеотидурро2б, де Хж- - натрій, була отримана повторним розчиненням триетиламмонійної солі в 4 мл водний 0,2 мл 2М розчину
Масібх. Після додавання 36 мл ацетону динуклеотид випадав в осад. Розчин зберігали при - 20 С протягом декількох годин і центрифугували при 4000 оборотів/хв. Протягом 20 хвилин.
Супернатант відкидали, а твердий осад промивали 30 мл ацетону з наступним додатковим центрифугуванням при 4000 оборотів/хв. Протягом 20 хвилин. Осад, який був розчинений у воді й висушений при заморожуванні, мав т/2 556,0 (М-Н|- (див. мас-спектр на Фігурі 36 патенту 57700567).
Готування й наповнення нефасованого складу
І00181| 1. Виходячи з кількісного аналізу партії натрієвої солі сполуки формули 1-1, розраховувалися й навішувалися необхідні для серії кількості солі й ДМСО. (00182) 2. Натрієву сіль сполуки формули І-1 розчиняли в ДМСО за допомогою вертикальної мішалки в підходящій за розміром ємності з нержавіючої сталі (55).
Зо 00183) 3. Після повного розчинення препарату в ДМСО зразки нефасованого розчину були випробувані УФ- ії ВЕЖХ -поточним контролем для підтвердження того, що кількість натрієвої солі сполуки формули І-1 перебуває в межах 95-105 95 від цільової концентрації. (00184) 4. Нефасований розчин фільтрували через набір із двох попередньо стерилізованих фільтрів, що стерилізують, по 0,2 мікрон, сумісних із ДМСО, і збирали в буферну судину з нержавіючої сталі місткістю 2 л.
І00185| 5. Швидкість фільтрування постійно коректували шляхом візуального контролю кількості, доступного для наповнення, наявного в буферній судині.
І00186| 6. По одному граму профільтрованого нефасованого розчину наповнювали в депірогенізованні прозорі скляні флакони місткістю 5 куб. см і операцію продовжували до розфасовування всього профільтрованого нефасованого розчину.
І00187| 7. Кожний флакон автоматично й частково укупорювали на лінії наповнення попередньо простерилізованими пробками із хлорбутилової гуми із фторполімерним покриттям.
І00188| 8. Флакони із продуктом були перенесені в ліофілізатор в асептичних умовах переносу й приступали до циклу ліофілізації.
Ліофілізація й укупорка флаконів 00189) 1. Флакони були ліофілізовані з параметрами циклу, зазначеними нижче.
(умови укупорки) (Часнасичення(хв.. | 133 | 117 | 50 | 67 | 100. - (зауваження: 50 м перед
Вакуум (мТорр) 100 мт для 100 100 50 50 заповненням евакуації при - протитечією 50 с) (0019012. По завершенню циклу ліофілізації ліофілізатор був заповнений протитечією азоту, і флакони були остаточно й автоматично закупорені.
І00191| 3. Флакони були асептично перенесені в ізолятор, у якому кожний флакон був автоматично закритий синьою алюмінієвою відкидною кришкою. (00192) 4. Флакони проходили візуальний контроль перед передачею на відбір для випускної перевірки й операцій маркування й упакування. До готовності флакони зберігалися при 2-8 с.
Маркування й упакування
Ї00193| Кожний флакон маркірувався відповідно до вмісту й упаковувався під вакуумом окремо в термоусадочний пакет з алюмінієвої фольги з осушувачем. Пакет з фольги позначався зовні такою ж етикеткою, що Й флакон із продуктом.
Промаркованійупакованіфлаконизберігалисяпри2-8 "С до подальшого розподілу.
Залишковий ДМСО 00194) За способом, описаним вище, були зроблено чотири серії одного розміру по 3000 флаконів/серію. ДМСО послідовно видаляли до наступних залишкових рівнів для одержання твердого білого порошку, що свідчить про те, що ліофілізація натрієвої солі сполуки формули 1-1 із ДМСО, як описано вище, дає безпечну й хімічно стабільну натрієву сіль сполуки формули 1-1 у вигляді порошку:
Ме | ДМСО,мг/флакон.7/
Друга ємність: Розчинник для відновлення натрієвої солі сполуки формули 1-1, З мл
Готування й наповнення нефасованого складу 00195) 1. Розрахункові кількості (див. таблицю нижче) пропиленгліколю, етанолу й гліцерину в зазначеному вище порядку додавалися в ємність підходящого розміру з нержавіючої сталі з вертикальною мішалкою. шия а ев компонента фарм.
І00196| 2. Після періодичного перемішування під час додавання компонентів суміш
Зо перемішували протягом щонайменше 30 хвилин для одержання добре перемішаного розчину.
І00197| 3. Нефасований розчин фільтрували через набір із двох попередньо стерилізованих сумісних фільтрів, що стерилізують, по 0,2 мікрон і збирали в буферну ємність з нержавіючої сталі місткістю 2 л. (00198) 4. Швидкість фільтрування коректували шляхом візуального контролю кількості, доступного для наповнення, наявного в буферній ємності. (00199) 5. Щонайменше по 3,15 г, що відповідає 3,0 мл, профільтрованого нефасованого розчину наповнювали в депірогенізованні прозорі скляні флакони місткістю 5 куб. см з наступною автоматичною закупоркою пробками із хлорбутилової гуми із фторполімерним покриттям.
І00200| 6. Закупорені флакони закривалися простерилізованими білими відкидними алюмінієвими кришками. (00201) 7. Флакони проходили візуальний контроль перед передачею на відбір для випускної перевірки й операцій маркування й зберігалися до готовності при 2-30 "С.
Маркування й упакування
І00202| Кожний розчинник позначався згідно із затвердженим складом. Промарковані флакони зберігалися при 2-30 "С до подальшого розподілу.

Claims (10)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Склад, який містить: (а) сполуку формули: Мне 2 СА ЩІ 8) 9) Го) М 2 о--Р--ОН | А. ї -4 о М Мне ік он ІТ або її фармацевтично прийнятну сіль; розчинену в (б) безводному розчиннику, що містить від 60 до 70 95 пропіленгліколю, від 20 до 30 95 гліцерину і від 5 до 15 95 етанолу (мас./мабс./маб.).
2. Склад за п. 1, де вказаний розчинник складається з від 60 до 70 95 пропіленгліколю, від 20 до ЗО 9о гліцерину і від 5 до 15 95 етанолу (мабс./мабс./маб.).
3. Склад за п. 1, де вказаний розчинник складається з від 60 до 70 95 пропіленгліколю, від 20 до ЗО 9о гліцерину і від 5 до 15 95 етанолу (мабс./мабс./маб.).
4. Склад за п. 1, де вказаний розчинник містить 65 95 пропіленгліколю, 25 9о гліцерину ії 10 95 етанолу (мас./мас./мабс.).
5. Склад за п. 1, де вказаний розчинник складається з 65 95 пропіленгліколю, 25 905 гліцерину і 10 95 етанолу (мас./мас./маб.).
6. Склад за п. 1, де вказаний розчинник складається з 65 95 пропіленгліколю, 25 95 гліцерину і 10 95 етанолу (мас./мас./маб.).
7. Склад за будь-яким з попередніх пунктів, де вказана сіль є натрієвою сіллю.
8. Склад за будь-яким з попередніх пунктів, де сполука присутня в концентрації від 80 до 110 мг/мл.
9. Склад за будь-яким з попередніх пунктів, який додатково містить ДМСО.
10. Склад за будь-яким з попередніх пунктів, придатний для введення шляхом підшкірної ін'єкції.
11. Набір, що містить: (а) перший контейнер, який містить сполуку, як визначено в п. 1 або п. 7; (б) другий контейнер, який містить безводний розчинник, як визначено в будь-якому з пп. 1-6.
12. Набір за п. 11, де сполука знаходиться в формі безводного порошку.
13. Набір за п. 12, де сполука ліофілізована.
14. Набір за будь-яким з пп. 11-13, де в першому контейнері міститься від 80 до 110 мг вказаної сполуки.
15. Набір за будь-яким з пп. 11-14, де в першому контейнері міститься 100 мг вказаної сполуки.
16. Набір за будь-яким з пп. 11-15, який додатково містить інструкції по введенню шляхом підшкірної ін'єкції.
17. Набір за пп. 12-16, де безводний порошок складається з вказаної сполуки і ДМСО.
18. Набір за п. 17, де ДМСО присутній в кількості 20-30 95 мас./мас. ДМСО/сполука.
19. Спосіб отримання фармацевтичної композиції, що включає розчинення сполуки, як вона визначена в п. 1 або п. 7, або безводного порошку, як він визначений в пп. 12 і 17 або 18, в безводному розчиннику, як він визначений в будь-якому з пп. 1-6.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що додатково включає етапи: (а) розчинення вказаної сполуки в ДМСО з отриманням розчину вказаної сполуки в ДМСО; і (б) ліофілізації вказаного розчину, отриманого на етапі (а), для отримання вказаної сполуки у вигляді безводного порошку.
21. Спосіб лікування онкологічного захворювання, який включає введення складу за будь-яким з пп. 1-10 потребуючому цього суб'єкту.
22. Спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому, який включає введення складу за будь- яким з пп. 1-10 потребуючому цього суб'єкту.
23. Спосіб лікування лейкемії який включає введення складу за будь-яким з пп. 1-10 потребуючому цього суб'єкту.
24. Спосіб лікування солідної пухлини, який включає введення складу за будь-яким з пп. 1-10 потребуючому цього суб'єкту.
25. Склад за будь-яким з пп. 1-10 або набір за будь-яким з пп. 11-18 для застосування в способі лікування онкологічного захворювання, мієлодиспластичного синдрому, лейкозу або солідної пухлини, при цьому вказаний спосіб включає введення вказаного складу суб'єкту.
26. Застосування складу за будь-яким з пп. 1-10 або набору за будь-яким з пп. 11-18 для отримання лікарського засобу для застосування в способі лікування онкологічного захворювання, мієлодиспластичного синдрому, лейкозу або солідної пухлини, де вказаний спосіб включає введення вказаного складу суб'єкту.
27. Спосіб за будь-яким з пп. 21-24, де введення є підшкірним введенням.
28. Склад за п. 25, де введення вказаного складу є підшкірним введенням.
29. Застосування за п. 26, де введення вказаного складу є підшкірним введенням.
а. і сна Самці, перше щотижнева доза сх ; «ант рвики, парша щатижнева даза С ва - Кк, тан сСзмці, третя щотижнява доза - НИ й КО Е ! Б яке Самці, тратязцотижнева доза ш 0,5 1 ях . Що З хЕ Зно х Гу Жуля г кікі кі іти яю в ж и ЩА плен куданкую ті кю му ово потоку т тут ятки темну . з З 12 8 ве їй 725 -ї АВ Час (гі
Фіг.1
153.04 ! з сСвмці, перців щотижнева доза (Сх й «зтееСамни, перша щотижнева доза х ; т ув у ев сСумці, тветя щотижнева доза і з Я; х І Мч ! є ій й нят Самці, третя щотижнева доза Н и т- рі як ж ; не ї ОМ Га І що х ! ха : М -е - щу и й Н х | р. 1 оо ен кладе 5) і ХЕ : пе | але ; Фо сто пока кнткюйраск інв жеттіннть Кіоск. пствотвеенін асо ниосетттюокт сте кт тн не й ї їж 13 -4 2) їх я ве часії
Фіг. 2 сСамиімави 10. Самки мави М ча І хо 7 рий ж вні ст роз й хх й ж п . ех то ж ГУ з но НЕ я х Во чЯ по в хи Ше. ї «Ж Б ноя їн В НЕ БЕ | ЕХ 5 ВЕ ВЕН Я сля "ви КИ их Ех тай ри она ІЙ Б ши ши й же Я т вот: Шасі Що» ВНИМ З шо ик их ГНЕ сне БЕ: ШЕ» хо ШИ го, ах ША о 7" ера с в Б х ж Ов міг Ше МИ о УК жссях са Ше ВВ де 5 «1 жк В ак БИ Бе ее о СИ ин ши В ЛЮ. їх ; : А. з Кк «є є НН о Не НИ й Ф « «Й я я ох У 3 ях г Ка КІ ся щ Ф а Фіг, З
UAA201403130A 2011-08-30 2012-08-29 Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування UA116528C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161529081P 2011-08-30 2011-08-30
PCT/US2012/052816 WO2013033176A1 (en) 2011-08-30 2012-08-29 Decitabine derivative formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116528C2 true UA116528C2 (uk) 2018-04-10

Family

ID=46875963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201403130A UA116528C2 (uk) 2011-08-30 2012-08-29 Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування

Country Status (26)

Country Link
US (4) US9381207B2 (uk)
EP (2) EP3431142B1 (uk)
JP (2) JP6038921B2 (uk)
KR (1) KR102004559B1 (uk)
CN (2) CN103945902B (uk)
AU (2) AU2012302051B2 (uk)
BR (1) BR112014004779B1 (uk)
CA (1) CA2845585C (uk)
CO (1) CO6950470A2 (uk)
CY (1) CY1122168T1 (uk)
DK (1) DK2750768T3 (uk)
ES (1) ES2702495T3 (uk)
HK (1) HK1199715A1 (uk)
HU (1) HUE042327T2 (uk)
IL (2) IL231209A0 (uk)
LT (1) LT2750768T (uk)
MX (1) MX359314B (uk)
MY (2) MY186676A (uk)
PH (1) PH12018501678A1 (uk)
PL (1) PL2750768T3 (uk)
PT (1) PT2750768T (uk)
RU (1) RU2605289C2 (uk)
SG (1) SG2014013395A (uk)
UA (1) UA116528C2 (uk)
WO (1) WO2013033176A1 (uk)
ZA (1) ZA201701083B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
CA2818612C (en) 2010-11-19 2020-12-29 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
AU2012302051B2 (en) * 2011-08-30 2017-04-27 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
SG10201707135RA (en) * 2013-03-01 2017-10-30 Astex Pharmaceuticals Inc Drug combinations
AU2014236455B2 (en) 2013-03-14 2018-07-12 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
MY182793A (en) 2014-08-08 2021-02-05 Forsight Vision4 Inc Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
EP3316685A4 (en) * 2015-07-02 2019-03-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized Pharmaceutical Compositions
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2019025863A2 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. MEDICAMENT COMPOUND AND METHODS OF PURIFICATION
EP3749298B1 (en) 2018-02-07 2023-04-05 Lovelace Biomedical Research Institute Inhalable dry powder cytidine analogue composition and method of use as a treatment for cancer
KR20220083704A (ko) * 2019-10-18 2022-06-20 후지필름 와코 준야쿠 가부시키가이샤 포스포아미다이트 활성화제
WO2022002905A1 (en) * 2020-07-01 2022-01-06 Sandoz Ag Parenteral pharmaceutical composition comprising azacitidine in dmso

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133858A (en) * 1954-03-24 1964-05-19 Abbott Lab Stable thiobarbituric acid solution
CH527207A (de) 1968-05-08 1972-08-31 Ceskoslovenska Akademie Ved Verfahren zur Herstellung von 1-Glycosyl-5-azacytosinen
DE2105468A1 (en) 1970-04-23 1971-11-18 Czeskoslovenska akademie ved, Prag; VtnKarstedt, E., Dipl.-Ing. Dr., Pat-Anw., 4200 Oberhausen 1-glycosyl-5-aza-cytosines prepn
US5157120A (en) 1980-09-16 1992-10-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Guanine derivatives
US4855304A (en) 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
JPS61176523A (ja) 1985-01-30 1986-08-08 Teruhiko Beppu 制癌剤
GB8612826D0 (en) 1986-05-27 1986-07-02 Boots Co Plc Insecticidal compositions
DE3712786A1 (de) 1987-04-15 1988-11-03 Merck Patent Gmbh Verfahren und mittel zur bestimmung von nucleinsaeuren
CS269077B1 (cs) 1987-10-01 1990-04-11 Piskala Alois Způsob přípravy 5-azacytosinů
US5968914A (en) 1987-10-28 1999-10-19 Pro-Neuron, Inc. Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
US5736531A (en) 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
US4904770A (en) 1988-03-24 1990-02-27 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US5324831A (en) 1988-04-06 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Phosphoramidite reagent for chemical synthesis of modified DNA
PT93772A (pt) 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
ZA923640B (en) 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
CA2504078C (en) 1991-07-05 2007-08-28 Wellstat Therapeutics Corporation Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
IL103311A0 (en) 1991-10-07 1993-03-15 Univ Johns Hopkins Formation of triple helix complexes of single stranded nucleic acids using nucleoside oligomers
JPH05219974A (ja) 1992-02-13 1993-08-31 Mitsui Petrochem Ind Ltd トロパンアルカロイドの製造方法
JPH05246891A (ja) * 1992-03-09 1993-09-24 Kobayashi Seiyaku Kogyo Kk 安定な抗膵炎用注射液
US5607691A (en) 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
AU6081294A (en) 1993-05-14 1994-12-12 Pro-Neuron, Inc. Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
GB9311252D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Hafslund Nycomed As Cell growth regualtors
US6184211B1 (en) 1993-11-30 2001-02-06 Methylgene Inc. Inhibition of DNA methyltransferase
US6432924B1 (en) 1993-12-26 2002-08-13 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
US5856090A (en) 1994-09-09 1999-01-05 The Scripps Research Institute DNA-methylase linking reaction
US20030104576A1 (en) 1994-10-07 2003-06-05 Jonathan W. Nyce Dna construct, composition, formulations & methods for making the construct & for modulating expression
EP0871707A4 (en) 1995-05-19 2000-10-25 Phytera Inc MANIPULATION OF VEGETABLE CELL AND TISSUE CULTURES
AU706026B2 (en) 1995-06-06 1999-06-10 Case Western Reserve University Myogenic differentiation of human mesenchymal stem cells
RU98113785A (ru) 1995-12-22 2000-06-10 Ист Каролина Юниверсити (US) Агент и способ лечения заболеваний, связанных с чрезмерной экспрессией цитидиндезаминазы или дезоксицитидинзаминазы
PT1132393E (pt) 1996-10-16 2003-08-29 Ribapharm Inc L-ribavirina e usos da mesma
US6423692B2 (en) 1997-04-24 2002-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method of enhancing the effectiveness of DCK phosphorylated molecules
US6153383A (en) 1997-12-09 2000-11-28 Verdine; Gregory L. Synthetic transcriptional modulators and uses thereof
JP4768121B2 (ja) 1998-02-05 2011-09-07 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム Ｍａｇｅファミリーからの腫瘍関連抗原及びそれらをコードする核酸配列、融合タンパク質の及びワクチン接種のための組成物の調製のための使用
ATE275956T1 (de) 1998-10-19 2004-10-15 Methylgene Inc Veränderung der dns methyltransferase durch kombinationstherapie
KR100856446B1 (ko) 1998-12-23 2008-09-04 화이자 인크. Ｃｔｌａ－４에 대한 인간 단일클론 항체
AU3469400A (en) 1999-01-05 2000-07-24 Clarence C. Lee Pharmaceutical compositions for treatment of diseased tissues
AU4347500A (en) 1999-04-13 2000-11-14 Rutgers, The State University Of New Jersey Ubiquitin cross-reactive protein as a prognostic marker for tumor cell chemosensitivity
IL146872A0 (en) 1999-06-03 2002-08-14 Methods and compositions for modulating cell proliferation and cell death
DE19935303A1 (de) 1999-07-28 2001-02-08 Aventis Pharma Gmbh Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5
EP2829609A1 (en) 1999-08-24 2015-01-28 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human CTLA-4 antibodies and their uses
JP2001163776A (ja) * 1999-09-30 2001-06-19 Nisshin Oil Mills Ltd:The 安定化された液剤
AU785115B2 (en) 1999-10-18 2006-09-21 Emory University TMS1 compositions and methods of use
AU2001247444A1 (en) 2000-03-15 2001-09-24 University Of Massachusetts Erbeta-mediated gene expression
EP1315970B1 (en) 2000-09-08 2010-03-17 Seoul National University Industry Foundation Nucleic acid sequence and protein involved in cellular senescence
EP1337273A2 (en) * 2000-11-28 2003-08-27 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP1351678A2 (en) 2001-01-02 2003-10-15 Elizabeth Shanahan-Prendergast Treatment for inhibiting neoplastic lesions using incensole and/or furanogermacrens
RS50236B (sr) 2001-01-22 2009-07-15 Merck & Co.Inc., Nukleozidni derivati kao inhibitori rnk-zavisne rnk virusne polimeraze
JP2002223753A (ja) 2001-01-30 2002-08-13 Hitachi Ltd 薬物応答解析用オリゴヌクレオチドアレイ
ES2252461T3 (es) 2001-02-05 2006-05-16 Innoventus Project Ab Glicoproteina rica en histidina (hrgp) para la inhibicion de la angiogenesis.
US6613753B2 (en) 2001-02-21 2003-09-02 Supergen, Inc. Restore cancer-suppressing functions to neoplastic cells through DNA hypomethylation
AU2002252183A1 (en) 2001-03-06 2002-09-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
US20060194275A1 (en) 2001-04-13 2006-08-31 Incyte Corporation Transporter and ion channels
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
EP2283845A1 (en) 2001-04-26 2011-02-16 pSivida Inc. Sustained release drug delivery system containing codrugs
US20030148973A1 (en) 2001-05-23 2003-08-07 Peter Emtage MAGE-A1 peptides for treating or preventing cancer
WO2002101353A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 U.S. Genomics, Inc. Methods and products for analyzing nucleic acids based on methylation status
JP2002370939A (ja) 2001-06-12 2002-12-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd 育毛剤
SE0102627L (sv) 2001-07-27 2002-11-19 Geneinvent Bbl Ab Vektorer motståndskraftiga mot metylering
US20030045497A1 (en) 2001-07-27 2003-03-06 Geneinvent Bbl Ab Methylation resistant vectors
WO2003012085A1 (en) 2001-07-30 2003-02-13 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Antigen presenting cells, method for their preparation and their use for cancer vaccines
ATE548041T1 (de) 2001-09-05 2012-03-15 Chemgenex Pharmaceuticals Ltd Homoharringtonine allein oder in kombination mit anderen substanzen zur anwendung zur behandlung von chronischer myelogenischer leukemia resistent oder intolerant gegenüber proteinkinasehemmern ausgenommen sti 571
IN2014DN10834A (uk) 2001-09-17 2015-09-04 Psivida Inc
US20030158598A1 (en) 2001-09-17 2003-08-21 Control Delivery Systems, Inc. System for sustained-release delivery of anti-inflammatory agents from a coated medical device
WO2003026574A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Au Jessie L-S Methods and compositions to determine the chemosensitizing dose of suramin used in combination therapy
AU2002342004A1 (en) 2001-10-05 2003-04-22 Case Western Reserve University Methods and compositions for detecting colon cancers
EP1452592A4 (en) 2001-11-08 2006-02-15 Japan Science & Tech Agency GENES OF A TRANSPOSON OF RICE
EP1492523A2 (en) 2001-11-23 2005-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for identification of tumor targeting enzymes
IL161832A0 (en) 2001-11-29 2005-11-20 Dandrit Biotech As Pharmaceutical composition for inducing an immune response in a human or animal
US20050080027A1 (en) 2001-11-30 2005-04-14 Markus Horer Optimized production of viral vectors derived from paroviruses in packaging and production cells by hsv infection or treatment with dna methylation inhibitors
GB0201498D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Biotech Res Ventures Pte Ltd Materials and methods for treating cancer
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
US20030147813A1 (en) 2002-02-07 2003-08-07 John Lyons Method for treating chronic myelogenous leukemia
CA2478640A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for selecting drug sensitivity-determining factors and method for predicting drug sensitivity using the selected factors
JP2003310293A (ja) 2002-04-26 2003-11-05 Mitsui Chemicals Inc ヌクレオシド化合物の製造法
HUE030806T2 (hu) 2002-05-02 2017-05-29 Wyeth Holdings Llc Calicheamicin származék-hordozó konjugátumok
US6982253B2 (en) 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
WO2003104427A2 (en) 2002-06-05 2003-12-18 Case Western Reserve University Methods and compositions for detecting cancers
WO2004041195A2 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
US20050037992A1 (en) 2003-07-22 2005-02-17 John Lyons Composition and method for treating neurological disorders
US20050059682A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Supergen, Inc., A Delaware Corporation Compositions and methods for treatment of cancer
WO2005033278A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Ludwig Institute For Cancer Research In vivo efficacy of ny-eso-1 plus iscom
US7846436B2 (en) 2003-11-28 2010-12-07 Chemgenes Corporation Oligonucleotides and related compounds
ATE422367T1 (de) 2004-05-26 2009-02-15 Biovaxim Ltd Zusammensetzungen aus demethylierenden mitteln als verstärker der immuntherapie zur behanldung von chronischen infektionen und neoplastischen erkrankungen und behandlungsverfahren dafür
US20060014949A1 (en) 2004-07-13 2006-01-19 Supergen Inc. Compositions and formulations of decitabine polymorphs and methods of use thereof
US20060063735A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Supergen, Inc. Salts of 5-azacytidine
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
MX2007003804A (es) 2004-11-04 2007-04-23 Pfizer Prod Inc Tratamiento combinado de anticuerpo anti-ctla4 e inhibidor de aromatasa para el cancer de mama.
US20060128653A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of decitabine
US20060128654A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of cytidine analogs and derivatives
AU2005321898B2 (en) 2004-12-29 2012-07-19 Mannkind Corporation Use of compositions comprising various tumor-associated antigens as anti-cancer vaccines
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
LT2439273T (lt) 2005-05-09 2019-05-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
US20070117776A1 (en) 2005-11-04 2007-05-24 John Lyons Low Dose Therapy Of DNA Methylation Inhibitors
US20070105792A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Dimartino Jorge F Administration Of DNA Methylation Inhibitors For Treating Epigenetic Diseases
CN101637444B (zh) * 2006-03-17 2012-08-15 山东蓝金生物工程有限公司 含吉西他滨的抗癌药物缓释注射剂
WO2007129062A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of diazole derivatives for cancer treatment
US8003324B2 (en) * 2007-10-18 2011-08-23 U.S. Department Of Veterans Affairs Modulation of sodium channels by nicotinamide adenine dinucleotide
CN101570553B (zh) * 2008-05-04 2012-03-28 上海医药工业研究院 一种2-脱氧-d-核糖的衍生物及其制备方法和用途
CN101361718B (zh) * 2008-09-26 2013-08-28 深圳万乐药业有限公司 稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法
CN101787046B (zh) * 2010-02-11 2012-12-26 福建南方制药股份有限公司 地西他滨的中间体化合物的制备方法
GB201006096D0 (en) 2010-04-13 2010-05-26 Alligator Bioscience Ab Novel compositions and uses thereof
WO2012033953A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Halozyme, Inc. Methods for assessing and identifying or evolving conditionally active therapeutic proteins
CN101966157B (zh) * 2010-10-14 2013-08-14 苏州特瑞药业有限公司 一种地西他滨缓释微球及其制备方法
WO2012140627A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Compugen Ltd. Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof for treatment of immune related disorders and cancer
AU2012302051B2 (en) * 2011-08-30 2017-04-27 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
US9872873B2 (en) 2012-02-06 2018-01-23 Fresenius Kabi Oncology Limited Process for preparing stable pharmaceutical compositions of compounds susceptible to hydrolysis
SG10201707135RA (en) 2013-03-01 2017-10-30 Astex Pharmaceuticals Inc Drug combinations
EP3316685A4 (en) 2015-07-02 2019-03-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized Pharmaceutical Compositions
WO2019025863A2 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. MEDICAMENT COMPOUND AND METHODS OF PURIFICATION

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013033176A1 (en) 2013-03-07
SG2014013395A (en) 2014-05-29
KR102004559B1 (ko) 2019-07-26
JP6257734B2 (ja) 2018-01-10
CN103945902A (zh) 2014-07-23
JP2017052775A (ja) 2017-03-16
US20140303107A1 (en) 2014-10-09
JP2014525449A (ja) 2014-09-29
CA2845585A1 (en) 2013-03-07
IL261562A (en) 2018-10-31
HK1199715A1 (en) 2015-07-17
AU2012302051A1 (en) 2014-04-17
BR112014004779A2 (pt) 2018-08-14
CA2845585C (en) 2020-02-18
HUE042327T2 (hu) 2019-06-28
MY163296A (en) 2017-09-15
US20160346310A1 (en) 2016-12-01
MX2014002433A (es) 2014-10-13
EP2750768A1 (en) 2014-07-09
NZ621322A (en) 2016-07-29
ES2702495T3 (es) 2019-03-01
DK2750768T3 (en) 2019-01-21
CN108635367A (zh) 2018-10-12
US20180369267A1 (en) 2018-12-27
US10517886B2 (en) 2019-12-31
CY1122168T1 (el) 2020-07-31
PL2750768T3 (pl) 2019-05-31
AU2017204536B2 (en) 2018-12-06
US20200155588A1 (en) 2020-05-21
JP6038921B2 (ja) 2016-12-07
US11058705B2 (en) 2021-07-13
RU2014112108A (ru) 2015-10-10
CO6950470A2 (es) 2014-05-20
AU2012302051B2 (en) 2017-04-27
MX359314B (es) 2018-09-25
BR112014004779B1 (pt) 2022-01-18
CN108635367B (zh) 2020-08-21
CN103945902B (zh) 2018-07-20
LT2750768T (lt) 2019-02-11
PT2750768T (pt) 2018-12-19
AU2017204536A1 (en) 2017-07-20
US9381207B2 (en) 2016-07-05
IL231209A0 (en) 2014-04-30
ZA201701083B (en) 2020-05-27
US9913856B2 (en) 2018-03-13
EP3431142B1 (en) 2020-06-17
MY186676A (en) 2021-08-05
PH12018501678A1 (en) 2019-09-16
RU2605289C2 (ru) 2016-12-20
EP3431142A1 (en) 2019-01-23
EP2750768B1 (en) 2018-10-03
KR20150000451A (ko) 2015-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA116528C2 (uk) Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування
ES2734023T3 (es) Combinaciones de fármacos
NZ621322B2 (en) Decitabine derivative formulations
NZ750690B2 (en) Drug combinations comprising derivatives of decitabine
NZ711757B2 (en) Drug combinations comprising derivatives of decitabine