BR112014004779B1 - Formulações de derivados de decitabina, kit e processos relacionados - Google Patents

Formulações de derivados de decitabina, kit e processos relacionados Download PDF

Info

Publication number
BR112014004779B1
BR112014004779B1 BR112014004779-0A BR112014004779A BR112014004779B1 BR 112014004779 B1 BR112014004779 B1 BR 112014004779B1 BR 112014004779 A BR112014004779 A BR 112014004779A BR 112014004779 B1 BR112014004779 B1 BR 112014004779B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
formulation
salt
tumor
group
Prior art date
Application number
BR112014004779-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112014004779A2 (pt
Inventor
Rajashree Joshi-Hangal
Chunlin Tang
Sanjeev Redkar
Harish Ravivarapu
Original Assignee
Astex Pharmaceuticals, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astex Pharmaceuticals, Inc filed Critical Astex Pharmaceuticals, Inc
Publication of BR112014004779A2 publication Critical patent/BR112014004779A2/pt
Publication of BR112014004779B1 publication Critical patent/BR112014004779B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Abstract

formulações de derivados de decitabina. a invenção fornece derivados de decitabina com estabilidade química e prazo de validade superiores com atividade fisiológica semelhante. os derivados são fornecidos em uma formulação não aquosa a qual ainda estabiliza os derivados. métodos para tratar uma ou mais síndromes mielodisplásica, leucemia, ou tumores sólidos usando as formulações são descritos.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de acordo com 35 U.S.C § 119 do Pedido de Patente Provisório US 61/529.081, depositado em 30 de agosto de 2011, o conteúdo o qual é aqui incorporado como referência em sua totalidade.
INCORPORAÇÃO COMO REFERÊNCIA
Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados como referência na mesma medida como se cada publicação individual, patente ou pedido de patente fosse individual e especificamente indicado para estar aqui incorporado como referência.
FUNDAMENTOS
A decitabina atualmente está sendo desenvolvida como um produto farmacêutico para o tratamento da leucemia mieloide crônica (CML), síndrome mielodisplásica (MDS), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCL), anemia falciforme e leucemia mieloide aguda (AML). A decitabina possui várias características farmacológicas. A decitabina pode ser incorporada no DNA na fase S do ciclo celular, ou pode induzir a diferenciação celular e exercer toxicidade hematológica. Apesar de ter uma meia-vida fisiológica curta, a decitabina tem uma distribuição de tecido excelente.
Apesar de seus efeitos antileucêmicos comprovados em CML, MDS e AML, a potencial aplicação da decitabina foi dificultada pela mielossupressão atrasa e prolongada. Doses menores de decitabina, administradas por um longo período de tempo, minimizaram a mielossupressão a níveis administráveis sem comprometer a sua capacidade de suprimir o câncer através do seu efeito de hipometilação. Em doses mais elevadas, a toxicidade associada foi proibitiva. No entanto, o tratamento de tumores sólidos e hematológicos em doses toleradas máximas de decitabina foi ineficaz. A causa da mielossupressão não é clara. É plausível que uma vez que a decitabina é aleatoriamente e extensivamente incorporada no DNA de células na fase S, incluindo células de medula óssea que estão envolvidas na hematopoiese normal, o grave dano ao DNA devido à instabilidade da decitabina leva à necrose. Uma vez que a incorporação da decitabina não está restrita a apenas às sequências ricas em CpG, o DNA pode quebrar, devido à instabilidade da decitabina e exigir reparação em numerosos sítios fora das ilhas de CpG.
Decitabina e azacitidina são instáveis em meio aquoso e se submetem à degradação hidrolítica em meios aquosos. A degradação é mais lenta em pH neutro.
Compostos de dinucleotídeo derivados da decitabina para o desenvolvimento de terapias para indicações semelhantes foram descritos em na Patente US 7.700.567, que é incorporada como referência em sua totalidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma formulação compreendendo: (a) um composto de fórmula:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; dissolvido em (b) um solvente substancialmente anidro compreendendo cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol.
Em algumas modalidades, dito solvente compreende cerca de 65 % a cerca de 70% de propileno glicol; cerca de 25% a cerca de 30% de glicerina, e 0% a cerca de 10% de etanol.
Descobriu-se que o uso de um solvente substancialmente anidro nas formulações da invenção produz um aumento drástico na solubilidade (cerca de 130 a cerca de 150 mg/mL para o composto de fórmula I-1). Isto melhora a administração subcutânea, uma vez que essas concentrações elevadas reduzem os volumes de injeção e aumentam a segurança do composto já que menos quantidades de excipientes são necessárias em comparação com concentrações inferiores do mesmo composto.
Descobriu-se também que o uso de solventes substancialmente anidros nas formulações da invenção apresentou estabilidade para o prazo de validade aumentada (ver
Exemplo 2 aqui). Por exemplo, formas farmacêuticas reconstituídas contendo um teor de água de 0,1% permanecem estáveis a 2-8°C por pelo menos 12 meses.
Etanol pode ser incorporado como um agente de diluição ou pode ser eliminado, mantendo características de manuseio/reconstituição apropriadas.
Em algumas modalidades, dito solvente compreende cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol, por exemplo, sendo 65 % de propileno glicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol.
Em algumas modalidades, dito solvente compreende 65% a 70% de propileno glicol e 25% a 30% de glicerina, qualquer restante sendo etanol.
Em algumas modalidades, dito solvente compreende cerca de 70% de propileno glicol e cerca de 30% de glicerina, etanol estando ausente.
Em algumas modalidades, dito solvente compreende: 45% a 85% de propileno glicol; 5% a 45% de glicerina; e 0% a 30% de etanol; ou 65% a 70% de propileno glicol; 25% a 30% de glicerina, e 0% a 10% de etanol.
Modalidades não limitantes de um sal farmaceuticamente aceitável incluem qualquer sal descrito aqui. Em algumas modalidades, dito sal é um sal de sódio. O composto pode ser presente em uma concentração de cerca de 80 mg/mL a cerca de 110 mg/mL, por exemplo, cerca de 100 mg/mL.
Em algumas modalidades, uma formulação ainda compreende dimetil sulfóxido (DMSO), opcionalmente em uma razão de DMSO: composto de cerca de 2: cerca de 1; cerca de 1: cerca de 1; cerca de 0,5: cerca de 1; cerca de 0,3: cerca de 1; ou cerca de 0,2 - cerca de 0,3: cerca de 1.Em algumas modalidades, uma formulação revelada aqui é apropriada para administração por injeção subcutânea.
Em outro aspecto, a invenção fornece um kit compreendendo: (a) um primeiro frasco contendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito aqui; e (b) um segundo frasco contendo um solvente substancialmente anidro compreendendo cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol.
Em algumas modalidades, o composto no kit da invenção está presente na forma de um pó substancialmente anidro, por exemplo, um pó liofilizado. O composto pode estar presente no primeiro frasco em uma quantidade de cerca de 80 mg a cerca de 110 mg, por exemplo, cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, o kit ainda compreende instruções para administração por injeção subcutânea.
Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar uma composição farmacêutica, o processo compreendendo dissolver um composto conforme descrito aqui em um solvente substancialmente anidro. Exemplos não limitantes desse solvente substancialmente anidro inclui qualquer solvente substancialmente anidro aqui descrito.
Em algumas modalidades, o processo ainda compreende as etapas de: dissolver o dito composto em DMSO para produzir uma solução do dito composto em DMSO; e liofilizar dita solução para fornecer dito composto como um pó substancialmente anidro.
Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para produzir um composto de fórmula:
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma de um pó substancialmente anidro, o processo compreendendo dissolver o dito composto ou sal do mesmo em DMSO para produzir uma solução em DMSO, e então liofilizar dita solução para fornecer dito composto ou sal do mesmo como um pó substancialmente anidro. Dito pó substancialmente anidro pode compreender DMSO, por exemplo, em uma quantidade de até cerca de 2000 mg/g; até cerca de 1000 mg/g; até cerca de 600 mg/g; até cerca de 500 mg/g; até cerca de 400 mg/g; até cerca de 300 mg/g ou cerca de 200 - cerca de 300 mg/g do dito composto de fórmula I-1. Em algumas modalidades, o pó compreende até cerca de 200%, até cerca de 100%, até cerca de 60%, até cerca de 50%, até cerca de 40%, até cerca de 30%, ou cerca de 20% - cerca de 30% p/p DMSO/composto de fórmula I-1.
Em outro aspecto, a invenção fornece um pó substancialmente anidro que consiste essencialmente em um composto de fórmula:
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e DMSO, o DMSO estandopresente em uma quantidade de até cerca de 200% p/p DMSO/composto de fórmula I-1. Em uma modalidade, o DMSO está presente em uma quantidade de até cerca de 100%, até cerca de 60%, até cerca de 50%, até cerca de 40%, ou até cerca de 30% p/p DMSO/composto de fórmula I-1. Em algumas modalidades, o DMSO está presente em uma quantidade de cerca de 20 - cerca de 30% p/p DMSO/composto de fórmula I-1. Em algumas modalidades, o sal do pó é um sal de sódio.Em outro aspecto, a invenção fornece composição farmacêutica obtenível pelos processos da invenção.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um câncer, síndrome mielodisplásica, leucemia ou tumor sólido compreendendo administrar a formulação, kit, pó ou composição da invenção em um sujeito em necessidade ou precisando da mesma.
Em outro aspecto, a invenção fornece a formulação, kit, pó ou composição da invenção para usar em um método para tratar um câncer, síndrome mielodisplásica, leucemia ou tumor sólido, dito método compreendendo administrar dita formulação, kit, pó ou composição da invenção para um sujeito.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de uma formulação, kit, pó ou composição da invenção para a fabricação de um medicamento para usar em um método para tratar um câncer, síndrome mielodisplásica, leucemia ou tumor sólido, dito método compreendendo administrar dita formulação, kit, pó ou composição da invenção para um sujeito.
Os métodos, formulações, composições, kits, pós ou usos da invenção podem ser aplicados no tratamento de uma ampla variedade de doenças que são sensíveis ao tratamento com decitabina, incluindo as descritas aqui como exemplos não limitantes.Em algumas modalidades, a administração é injeção subcutânea.
Qualquer composto aqui descrito é apropriado para uso em qualquer formulação, pó ou kit aqui descrito.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A FIGURA 1 ilustra as concentrações plasmáticas médias do composto I-1 em macacos cynomolgus machos e fêmeas administrados com doses subcutâneas semanais do composto I-1 em um estudo de farmacocinética.
A FIGURA 2 ilustra as concentrações plasmáticas médias de decitabina em macacos cynomolgus machos e fêmeas administrados com doses subcutâneas semanais de decitabina em um estudo de farmacocinética.
A FIGURA 3 ilustra a diminuição nos níveis de metilação LINE1 observada em amostras de sangue colhidas de macacos cynomolgus em vários dias (D) após o pré-teste.
A FIGURA 4 ilustra a mudança nas substâncias relacionadas totais do sal de sódio de um composto de fórmula I-1 em várias composições de DMSO e DMSO/água.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
No tratamento clínico atual com decitabina, para minimizar a decomposição, a decitabina é fornecida como um pó liofilizado e pré-administração reconstituída em uma solução fria contendo pelo menos 40% de água (v/v), como água para injeção (WFI). Este método necessita refrigeração da decitabina em solução, mas esse armazenamento é inconveniente e economicamente menos desejável do que o armazenamento em temperatura ambiente. Devido à rápida decomposição da decitabina em solução aquosa, a solução de decitabina reconstituída pode ser infundida apenas dentro de horas da reconstituição. A refrigeração após a reconstituição é indesejável porque a infusão de fluido frio pode causar desconforto, dor e posteriormente, não adesão do sujeito. As invenções aqui descritas resolvem esses problemas, fornecendo formulações de derivados da decitabina em formulações que resistem à decomposição química e fornecem maior conveniência e versatilidade em um esquema terapêutico.
As invenções descrevem formulações de compostos derivados da decitabina com estabilidade química melhorada e maior capacidade de liberar o agente farmaceuticamente ativo em um sujeito em necessidade ou precisando da mesma. Os compostos incorporam um grupo 5-aza-citosina, opcionalmente na forma de um grupo 5-aza-2'-deoxicitidina (decitabina) ou um grupo 5-aza-citidina. Os compostos também incorporam um grupo guanina, opcionalmente na forma de um grupo 2'-deoxiguanidina ou um grupo guanidina. O grupo 5-aza-citosina e o grupo guanina estão ligados por um de uma variedade de ligantes que contêm fósforo.
Um ligante contém fósforo é uma fração compreendendo um átomo de fósforo. Em algumas modalidades, o número de átomos de fósforo no ligante que contém fósforo é 1. Exemplos não limitantes de ligantes que contêm fósforo incluem grupos compreendendo um fosfodiéster, um diéster de fosforotioato, um diéster de boranofosfato e um diéster de metilfosfonato.
Os compostos são fornecidos em formulações que preservam a eficácia dos compostos, fornecendo os meios em que os compostos apresentam boa estabilidade química.
Compostos
Em algumas modalidades, a invenção fornece uma formulação compreendendo: a) um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1; e b) um solvente compreendendo: cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, a invenção fornece uma formulação compreendendo: a) um composto de fórmula:
Figure img0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) um solvente compreendendo cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol, em que o solvente é substancialmente anidro; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar um ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos, o método compreendendo administrar uma formulação em um sujeito em necessidade ou precisando da mesma, uma formulação compreendendo: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1; b) um solvente compreendendo: cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar um ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos, o método compreendendo administrar uma formulação em um sujeito em necessidade ou precisando da mesma, uma formulação compreendendo: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula:
Figure img0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) um solvente compreendendo cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol, em que o solvente é substancialmente anidro; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, a invenção fornece formulações compreendendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1.L é um grupo apropriado para ligar o grupo 5-azacitosina com o grupo guanina. Em algumas modalidades, L compreende um carboidrato. Em algumas modalidades, L compreende mais de um carboidrato. Em algumas modalidades, L compreende dois carboidratos. Quando L compreende mais de um carboidrato, os carboidratos podem ser iguais ou diferentes. Um carboidrato pode ser um monossacarídeo na forma de anel fechado, como na forma de uma piranose ou furanose. Um carboidrato pode ser substituído em qualquer posição ou desoxigenado em qualquer posição que seria oxigenada em uma forma de ocorrência natural do carboidrato. Em algumas modalidades, o carboidrato é ribose. Em algumas modalidades, o carboidrato é 2-deoxirribose. A ribose ou 2- deoxirribose pode ser substituída em qualquer posição.
O átomo de fosfato de L pode estar presente em qualquer grupo de ocorrência natural ou sintético funcional contendo um átomo de fósforo. Exemplos não limitantes desses grupos funcionais incluem fosfodiésteres, diésteres de fosforotioato, diésteres de boranofosfato e diéster de metilfosfonatos.
Em algumas modalidades, L compreende Fórmula II. Em algumas modalidades, L é Fórmula II.
Figure img0006
em que, R1 e R2 são independentemente H, OH, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialcoxi, um grupo aciloxi, um grupo carbonato, um grupo carbamato, ou um halogênio; R3 é H, ou R3 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R3 está ligado forma um éter, um éster, um carbonato, ou um carbamato; R4 é H, ou R4 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R4 está ligado forma um éter, um éster, um carbonato, ou um carbamato; e X em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual X está ligado forma um fosfodiéster, um diéster de fosforotioato, um diéster de boranofosfato, ou um metilfosfonato diéster.
O grupo 5-azacitosina pode ser ligado a qualquer extremidade de L, e o grupo guanina pode ser ligado à outra extremidade de L contanto que o composto contenha um grupo 5-azacitosina e um grupo guanina. Isômeros constitucionais, portanto, podem ser preparados trocando a conectividade do grupo 5-azacitosina e do grupo guanina.R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, R1 e R2 são independentemente H, OH, OMe, OEt, OPh, OCH2CH2OMe, OCH2CH2OEt, OCH2CH2OBn,OBn, OAc, OBz, OCOOMe, OCOOEt, OCOOBn, OCONH2, OCONMe2, OCONEt2, OCONBn2, OCONHMe, OCONHEt, OCONHBn, F, CI, Br, ou I. Em algumas modalidades, R1 e R2 são independentemente H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn, ou F. Em algumas modalidades, R1 e R2 são independentemente H ou OH. Em algumas modalidades, R1 e R2 são H. Em algumas modalidades, R1 e R2 são OH.R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes.
Em algumas modalidades, R3 é H, ou R3 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R3 está ligado forma OH, OMe, OEt, OPh, OCH2CH2OMe, OCH2CH2OEt, OCH2CH2OBn,OBn, OAc, OBz, OCOOMe, OCOOEt, OCOOBn, OCONH2, OCONMe2, OCONEt2, OCONBn2, OCONHMe, OCONHEt, ou OCONHBn. Em algumas modalidades, R3 é H, ou R3 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R3 está ligado forma OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, ou OBn. Em algumas modalidades, R3 é H.
Em algumas modalidades, R4 é H, ou R4 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R4 está ligado forma OH, OMe, OEt, OPh, OCH2CH2OMe, OCH2CH2OEt, OCH2CH2OBn,OBn, OAc, OBz, OCOOMe, OCOOEt, OCOOBn, OCONH2, OCONMe2, OCONEt2, OCONBn2, OCONHMe, OCONHEt, ou OCONHBn. Em algumas modalidades, R4 é H, ou R4 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R4 está ligado forma OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, ou OBn. Em algumas modalidades, R4 é H.
Em algumas modalidades, X é P(O)OH, P(O)SH, P(>O)BI h-, ou P(O)Me. Em algumas modalidades, X é P(O)OH. Em algumas modalidades, X em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual X está ligado forma um fosfodiéster.
Exemplos não limitantes de alquil incluem grupos alquil cíclicos, lineares e ramificados. Exemplos não limitantes de grupos alquil lineares incluem metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil e decil.
Grupos alquil ramificados incluem qualquer grupo alquil linear substituído por qualquer número de grupos alquil. Exemplos não limitantes de grupos alquil ramificados incluem isopropil, isobutil, sec-butil e t-butil.
Exemplos não limitantes de grupos alquil cíclicos incluem grupos ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, e ciclooctil. Grupos alquil cíclicos também incluem biciclos fundidos, em ponte e spiro e sistemas fundidos, em ponte e spiro superiores. Um grupo alquil cíclico pode ser substituído por qualquer número de grupos alquil lineares ou ramificados.
Um grupo halo-alquil pode ser qualquer grupo alquil substituído por qualquer número de átomos de halogênio, por exemplo, átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
Um grupo alcóxi pode ser, por exemplo, um átomo de oxigênio substituído por qualquer grupo alquil. Um éter ou um grupo de éter compreende um grupo alcóxi. Exemplos não limitantes de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e isobutóxi.
Um grupo alcoxialcóxi pode ser, por exemplo, um grupo alcóxi substituído em qualquer posição por qualquer grupo alcóxi. Exemplos não limitantes de grupos alcoxialcoxi incluem grupos metoxietóxi, etioxietóxi, etoxietoxietóxi, derivados de qualquer ordem de glimo e grupos derivados de polietileno glicol.
Um grupo aril pode ser heterocíclico ou não heterocíclico. Um grupo aril pode ser monocíclico ou policíclico. Um grupo aril pode ser substituído, por exemplo, com qualquer número de grupos hidrocarbil, grupos alquil e átomos de halogênio. Exemplos não limitantes de grupos aril incluem fenil, toluil, naftil, pirrolil, piridil, imidazolil, tiofenil, e furil.
Um grupo ariloxi pode ser, por exemplo, um átomo de oxigênio substituído por qualquer grupo aril, como fenóxi.Um grupo aralquil pode ser, por exemplo, qualquer grupo alquil substituído por qualquer grupo aril, como benzil.
Um grupo arilalcoxi pode ser, por exemplo, um átomo de oxigênio substituído por qualquer grupo aralquil, como benzilóxi.
Um heterociclo pode ser qualquer anel contendo um átomo de anel que não é carbono. Um heterociclo pode ser substituído, por exemplo, com qualquer número de grupos alquil e átomos de halogênio. Exemplos não limitantes de heterociclos incluem pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, succinamida, maleimida, morfolina, imidazol, tiofeno, furano, tetrahidrofurano, pirano e tetraidropirano.
Um grupo acil pode ser, por exemplo, um grupo carbonila substituído por hidrocarbil, alquil, hidrocarbiloxi, alcóxi, aril, ariloxi, aralquil, arilalcoxi, ou um heterociclo. Exemplos não limitantes de acil incluem acetil, benzoil, benziloxicarbonil, fenoxicarbonil, metoxicarbonil e etoxicarbonil.
Um grupo aciloxi pode ser um átomo de oxigênio substituído por um grupo acil. Um éster ou um grupo de éster compreende um grupo aciloxi.
Um grupo carbonato pode ser um átomo de oxigênio substituído por hidrocarbiloxicarbonil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil ou arilalcoxicarbonil.
Um grupo carbamato pode ser um átomo de oxigênio substituído por um grupo carbamoil, em que o átomo de nitrogênio do grupo carbamoil é não substituído, monossubstituído ou dissubstituído por um ou mais hidrocarbil, alquil, aril, heterociclil ou aralquil. Quando o átomo de nitrogênio é dissubstituído, os dois substituintes em conjunto com o átomo de nitrogênio podem formar um heterociclo.
Qualquer grupo funcional de um composto aqui descrito pode ser opcionalmente tampado com um grupo de proteção. Para obter exemplos de grupos de proteção, ver GREENE'S PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 4th Ed. (Wiley 2006) (1980) e PROTECTING GROUPS, 3d Ed. (Thieme 2005) (1994), cada um dos quais é incorporado como referência em sua totalidade.
Exemplos não limitantes de grupos de proteção apropriados para um grupo hidroxil incluem grupos alquil, haloalquil, aril, aralquil, carbonato, carbamato e acil.
Exemplos não limitantes de grupos de proteção apropriados para as funcionalidades de nitrogênio incluem alquil, aril, aralquil, um grupo acil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo ariloxicarbonil e um grupo aminocarbonil. Um grupo de proteção em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual o grupo de proteção está ligado pode formar, por exemplo, uma amida, um carbamato, um uretano, um heterociclo ou uma amina. Dois grupos de proteção ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem formar em conjunto com o átomo de nitrogênio um heterociclo.
A invenção fornece sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer composto descrito aqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, sais de adição ácida e sais de adição básica. O ácido que é adicionado a um composto para formar um sal de adição ácida pode ser um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Uma base que é adicionada a um composto para formar um sal de adição básica pode ser uma base orgânica ou uma base inorgânica. Em algumas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal de metal. Em algumas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal de amônio.
Sais de adição ácida podem surgir da adição de um ácido a um composto aqui descrito. Em algumas modalidades, o ácido é orgânico. Em algumas modalidades, o ácido é inorgânico. Exemplos não limitantes de ácidos apropriados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido lático, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido gentisínico, ácido glucônico, ácido glucarônico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutâmico, ácido pantotênico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, metilmaleico, ácido glicólico, ácido málico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido N-ciclohexilsulfâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano- 1, 2-dissulfônico, ácido 4-metilbenzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido-1,5-naftalenodissulfônico, ácido 2-fosfoglicérico, ácido 3-fosfoglicérico, ácido glicose-6-fosfórico, e um aminoácido.
Exemplos não limitantes de sais de adição ácida apropriados incluem um sal cloridrato, um sal bromidrato, um sal iodeto, um sal nitrato, um sal nitrito, um sal sulfato, um sal sulfito, um sal fosfato, um sal hidrogenofosfato, um sal di-hidrogenofosfato, um sal carbonato, um sal bicarbonato, um sal nicotinato, um sal isonicotinato, um sal lactato, um sal salicilato, um sal 4-aminosalicilato, um sal tartarato, um sal ácido ascórbico, um sal gentisinato, um sal gliconato, um sal glicaronato, um sal sacarato, um sal formato, um sal benzoato, um sal glutamato, um sal pantotenato, um sal acetato, um sal propionato, um sal butirato, um sal fumarato, um sal succinato, um sal citrato, um sal oxalato, um sal maleato, um sal hidroximaleato, um sal metilmaleato, um sal glicolato, um sal malato, um sal cinamato, um sal mandelato, um sal 2-fenoxibenzoato, um sal 2-acetoxibenzoato, um sal embonato, um sal fenilacetato, um sal N-ciclohexilsulfamato, um sal metanossulfonato, um sal etanossulfonato, um sal benzenossulfonato, um sal p-toluenossulfonato, um sal 2- hidroxietanossulfonato, um sal etano-1,2-dissulfonato, um sal 4-metilbenzenossulfonato, um sal naftaleno-2-sulfonato, um sal naftaleno-1,5-dissulfonato, um sal 2-fosfoglicerato, um sal 3-fosfoglicerato, um sal glicose-6-fosfato, e um sal de aminoácido.
Sais de metal podem surgir da adição de uma base inorgânica a um composto aqui descrito. A base inorgânica consiste em um cátion de metal emparelhado com um contraíon básico, como, por exemplo, hidróxido, carbonato, bicarbonato ou fosfato. O metal pode ser um metal alcalino, metal alcalino terroso, metais de transição ou metal do grupo principal. Exemplos não limitantes de metais apropriados incluem lítio, sódio, potássio, césio, cério, magnésio, manganês, ferro, cálcio, estrôncio, cobalto, titânio, alumínio, cobre, cádmio e zinco.
Exemplos não limitantes de sais de metal apropriados incluem um sal de lítio, um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de césio, um sal de cério, um sal de magnésio, um sal de manganês, um sal de ferro, um sal de cálcio, um sal de estrôncio, um sal de cobalto, um sal de titânio, um sal de alumínio, um sal de cobre, um sal de cádmio e um sal de zinco.
Sais de amônio podem surgir da adição de uma amônia ou uma amina orgânica a um composto aqui descrito. Exemplos não limitantes de aminas orgânicas apropriadas incluem trietil amina, diisopropil amina, etanol amina, dietanol amina, trietanol amina, morfolina, N-metilmorfolina, piperidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, dibenzil amina, piperazina, piridina, pirrazol, pipirrazol, imidazol, pirazina, pipirazina, etilenodiamina, N, N'-dibenziletileno diamina, procaína, cloroprocaína, colina, diciclohexil amina, e N-metilglicamina.
Exemplos não limitantes de sais de amônio apropriados incluem sal de trietil amina, um sal de diisopropil amina, um sal de etanol amina, um sal de dietanol amina, um sal de trietanol amina, um sal de morfolina, um sal de N-metilmorfolina, um sal de piperidina, um sal de N-metilpiperidina, um sal de N-etilpiperidina, um sal de dibenzil amina, um sal de piperazina, um sal de piridina, um sal de pirrazol, um sal de pipirrazol, um sal de imidazol, um sal de pirazina, um sal de pipirazina, um sal de diamina etileno, um sal de diamina de N,N'-dibenziletileno, um sal de procaína, um sal de cloroprocaína, um sal de colina, um sal de diciclohexil amina e um sal de N-metilglucamina.
Exemplos não limitantes de compostos de Fórmula I incluem:
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
Figure img0012
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.
Os compostos descritos aqui podem ser sintetizados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, fase de solução ou síntese de fase sólida. Para descrições da síntese de compostos da invenção e para obter uma descrição do mecanismo de ação dos compostos da invenção, ver Patente US 7.700.567, que é incorporado como referência aqui em sua totalidade.
Formulações da invenção.Formulações aqui descritas fornecem composições farmaceuticamente úteis compreendendo qualquer composto aqui descritos em uma forma com alta solubilidade, baixos volumes de injeção e boa estabilidade química e prazo de validade. Essas propriedades fornecem formulações que mantêm uma elevada porcentagem de eficácia inicial e liberam uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto mesmo após armazenamento na ou abaixo da temperatura ambiente por tempos estendidos. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma formulação compreendendo: um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma formulação compreendendo: a) um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1; e b) um solvente compreendendo: cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitantes de compostos apropriados para usar nas formulações da invenção incluem compostos de Fórmula I em que L é de Fórmula II. Exemplos não limitantes de compostos apropriados para usar nas formulações da invenção incluem compostos I-(1-44).
As formulações podem ser soluções ou suspensões de um composto em um solvente ou uma mistura de solventes. Exemplos não limitantes de solventes apropriados incluem propileno glicol, glicerina, etanol, e qualquer combinação dos antecedentes. As formulações podem ser preparadas em formulações não aquosas. As formulações podem ser anidras ou substancialmente anidras.
Uma mistura de solventes pode conter uma porcentagem de propileno glicol em base de massa ou de volume. Em algumas modalidades, a porcentagem de propileno glicol pode ser pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 50%. Em algumas modalidades, a porcentagem de propileno glicol pode ser no máximo 90%, no máximo 80%, no máximo 70%, no máximo 60%, no máximo cerca de 90%, no máximo cerca de 80%, no máximo cerca de 70%, ou no máximo cerca de 60%. Em algumas modalidades, o porcentual de propileno glicol pode ser 30% a 90%, 45% a 85%, 55% a 75%, 60% a 70%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 45% a cerca de 85%, cerca de 55% a cerca de 75%, ou cerca de 60% a cerca de 70%. Em algumas modalidades, o porcentual de propileno glicol pode ser 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, ou cerca de 90%.
Uma mistura de solventes pode conter uma porcentagem de glicerina em base de massa ou de volume. Em algumas modalidades, o porcentual de glicerina pode ser pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 25% ou pelo menos cerca de 30%. Em algumas modalidades, o porcentual de glicerina pode ser nenhum no máximo 70%, no máximo 60%, no máximo 50%, no máximo 40%, no máximo 30%, no máximo cerca de 70%, no máximo cerca de 60%, no máximo cerca de 50%, no máximo cerca de 40%, ou no máximo cerca de 30%. Em algumas modalidades, o porcentual de glicerina pode ser 0% a 50%, 5% a 45%, 15% a 35%, 20% a 30%, 0% a cerca de 50%, cerca de 5% a cerca de 45%, cerca de 15% a cerca de 35%, ou cerca de 20% a cerca de 30%. Em algumas modalidades, o porcentual de glicerina pode ser 0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, ou cerca de 50%.
Uma mistura de solventes pode conter uma porcentagem de etanol em base de massa ou de volume. Em algumas modalidades, a porcentagem de etanol pode ser pelo menos 1%, pelo menos 3%, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10% ou pelo menos cerca de 15%. Em algumas modalidades, a porcentagem de etanol pode ser no máximo 30%, no máximo 25%, no máximo 20%, no máximo 15%, no máximo 10%, no máximo cerca de 30%, no máximo cerca de 25%, no máximo cerca de 20%, no máximo cerca de 15%, ou no máximo cerca de 10%. Em algumas modalidades, a porcentagem de etanol pode ser 0% a 30%, 0% a 25%, 0% a 20%, 5% a 15%, 0% a cerca de 30%, 0% a cerca de 25%, 0% a cerca de 20%, ou cerca de 5% a cerca de 15%. Em algumas modalidades, a porcentagem de etanol pode ser 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 11%, cerca de 12%, cerca de 13%, cerca de 14%, ou cerca de 15%.
Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende 45% a 85% de propileno glicol, 5% a 45% de glicerina, e 0% a 30% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol, cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina, e 0% a cerca de 30% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste essencialmente em 45% a 85% de propileno glicol, 5% a 45% de glicerina, e 0% a 30% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste essencialmente em cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol, cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina, e 0% a cerca de 30% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é 45% a 85% de propileno glicol, 5% a 45% de glicerina, e 0% a 30% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol, cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina, e 0% a cerca de 30% de etanol.
Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende 55% a 75% de propileno glicol, 15% a 35% de glicerina, e 0% a 20% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende cerca de 55% a cerca de 75% de propileno glicol, cerca de 15% a cerca de 35% de glicerina, e 0% a cerca de 20% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste essencialmente em 55% a 75% de propileno glicol, 15% a 35% de glicerina, e 0% a 20% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste essencialmente em cerca de 55% a cerca de 75% de propileno glicol, cerca de 15% a cerca de 35% de glicerina, e 0% a cerca de 20% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é 55% a 75% de propileno glicol, 15% a 35% de glicerina, e 0% a 20% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é cerca de 55% a cerca de 75% de propileno glicol, cerca de 15% a cerca de 35% de glicerina, e 0% a cerca de 20% de etanol.
Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende 60% a 70% de propileno glicol; 20% a 30% de glicerina; e 5% a 15% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende cerca de 60% a cerca de 70% de propileno glicol; cerca de 20% a cerca de 30% de glicerina; e cerca de 5% a cerca de 15% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste essencialmente em 60% a 70% de propileno glicol; 20% a 30% de glicerina; e 5% a 15% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste essencialmente em cerca de 60% a cerca de 70% de propileno glicol; cerca de 20% a cerca de 30% de glicerina; e cerca de 5% a cerca de 15% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é 60% a 70% de propileno glicol; 20% a 30% de glicerina; e 5% a 15% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é cerca de 60% a cerca de 70% de propileno glicol; cerca de 20% a cerca de 30% de glicerina; e cerca de 5% a cerca de 15% de etanol.
Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende 65% de propileno glicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes compreende cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste essencialmente em 65% de propileno glicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes consiste essencialmente em cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é 65% de propileno glicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol. Em algumas modalidades, um solvente ou uma mistura de solventes é cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol.
Uma formulação pode ser preparada, armazenada, transportada e manipulada na forma anidra ou substancialmente anidra. Um solvente pode ser seco antes de preparar uma formulação, e um composto pode ser seco, por exemplo, por liofilização. Um agente de secagem ou dessecante pode ser usado durante a preparação, armazenamento, transporte ou manipulação para regular o teor de água. Exemplos não limitantes de agentes secantes incluem sílica gel, sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, fosfato de cálcio, cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, sulfato de sódio, fosfato de sódio, montmorilonita, peneiras moleculares (grânulos ou em pó), alumina, titânia, zircônia, e pirofosfato de sódio. Um agente de secagem pode contatar uma formulação diretamente, ser inserido em uma formulação na forma de um pacote com uma membrana permeável, ou ser armazenado com uma formulação em um ambiente fechado, como um dessecador, de forma que o agente de secagem e uma formulação sejam expostos simultaneamente para a mesma atmosfera controlada. Um agente de secagem pode ser removido de uma formulação, por exemplo, por filtração ou canulação. Além disso, uma formulação pode ser armazenada em um recipiente selado dentro de uma atmosfera controlada que consiste essencialmente em, ou enriquecida em nitrogênio ou argônio.
Condições anidras ou substancialmente anidras se beneficiam o prazo de validade de uma formulação revelada aqui em temperaturas ambientes e reduzidas. Esse benefício reduz os custos associados com o armazenamento, transporte e deterioração de uma formulação, aumenta a conveniência de armazenamento e manipulação e evita a necessidade de administrar formulações frias, melhorando a tolerância do sujeito e adesão ao esquema de uma formulação da invenção.
Uma formulação pode ainda incluir um excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitantes de excipientes incluem manitol, sorbitol, lactose, dextrose e ciclodextrinas. Os excipientes podem ser adicionados para modular a densidade, reologia, uniformidade e viscosidade de uma formulação.
Uma formulação pode incluir excipientes ácidos ou básicos para modular a acidez ou basicidade de uma formulação. Exemplos não limitantes de ácidos apropriados para aumentar a acidez de uma formulação incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido fórmico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido glutâmico, ácido succínico, ácido aspártico, ácido diatrizoico e ácido acético. Exemplos não limitantes de bases apropriadas para aumentar a basicidade de uma formulação incluem hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, acetato de sódio, benzoato de sódio, acetato de tetrabutilamônio, benzoato de tetrabutilamônio e trialquil aminas. Excipientes polifuncionais, como o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ou um sal do mesmo, também podem ser usados para modular a acidez ou basicidade.
Um composto revelado aqui pode estar presente em uma formulação em qualquer quantidade. Em algumas modalidades, o composto está presente em uma concentração de 1 mg/mL a 130 mg/mL, 10 mg/mL a 130 mg/mL, 40 mg/mL a 120 mg/mL, 80 mg/mL a 110 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 130 mg/mL, cerca de 10 mg/mL a cerca de 130 mg/mL, cerca de 40 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, ou cerca de 80 mg/mL a cerca de 110 mg/mL. Em algumas modalidades, o composto está presente em uma concentração de 10 mg/mL, 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, 150 mg/mL, 160 mg/mL, 170 mg/mL, 180 mg/mL, 190 mg/mL, 200 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 50 mg/mL, cerca de 60 mg/mL, cerca de 70 mg/mL, cerca de 80 mg/mL, cerca de 90 mg/mL, cerca de 100mg/mL, cerca de 110 mg/mL, cerca de 120 mg/mL, cerca de 130 mg/mL, cerca de 140mg/mL, cerca de 150 mg/mL, cerca de 160 mg/mL, cerca de 170 mg/mL, cerca de 180mg/mL, cerca de 190 mg/mL, ou cerca de 200 mg/mL. Em algumas modalidades, ocomposto está presente em uma concentração de 100 mg/mL. Em algumas modalidades, o composto está presente em uma concentração de cerca de 100 mg/mL.
Uma formulação pode ser preparada contatando um composto aqui descrito com um solvente ou uma mistura de solventes. Alternativamente, o composto pode ser contatado com um único solvente, e outros solventes podem ser adicionados posteriormente, como uma mistura, ou sequencialmente. Quando a formulação final é uma solução, a solvatação completa que pode ser conseguida em qualquer etapa do processo é prática para fabricação. Excipientes opcionais que podem ser adicionados a uma formulação em qualquer etapa é prática para fabricação.
A preparação de uma formulação pode ser opcionalmente promovida pela agitação, aquecimento ou extensão do período de dissolução. Exemplos não limitantes de agitação incluem tremer, sonicar, misturar, mexer, formar vórtex, e combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades, uma formulação é opcionalmente esterilizada. Exemplos não limitantes de técnicas de esterilização incluem filtração, desinfecção química, irradiação e aquecimento.
Formulações da invenção são eficazes para manter o composto terapêutico e retardar a decomposição durante o armazenamento e manipulação, sustentando, assim, a eficácia do composto e uma formulação do mesmo.
Um exemplo de condições de armazenamento é armazenar uma formulação da invenção a 2-8°C por um período de tempo, por exemplo, um dia, uma semana, um mês, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 meses, cerca de um ano, ou mais de um ano. Em algumas modalidades, uma formulação mantém cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%), cerca de 90%, cerca de 95%, ou cerca de 100% de eficácia após armazenamento por 3 meses em 2-8°C.
Um exemplo de condições de armazenamento é armazenar uma formulação da invenção a 25°C e 60% de umidade relativa por um período de tempo, por exemplo, um dia, uma semana, um mês, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 meses, cerca de um ano, ou mais de um ano. Em algumas modalidades, a formulação mantém cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, ou cerca de 100% de eficácia após armazenamento por 3 meses em 25°C e 60% de umidade relativa.Dimetil sulfóxido (DMSO) para uso de acordo com a invenção
O uso de DMSO como um solvente de acordo com a invenção pode reduzir soluções a granel e volumes de preenchimento (volumes a granel e de preenchimento podem ser reduzidos para 1/5 dos usados com sistemas aquosos) e para remover as restrições de tempo e temperatura no escalonamento. Além disso, o uso de DMSO substancialmente anidro aumenta consideravelmente a estabilidade: o aumento da concentração de água está correlacionado com uma diminuição da estabilidade (como mostrado na Figura 4, que mostra a mudança % nas substâncias relacionadas totais sal de sódio de um composto de fórmula I-1 quando armazenado em DMSO ou DMSO/água (água para injeção, “WFI”) em 25°C/60% RH por 24 horas).
Qualquer fonte de DMSO pode ser usada de acordo com a invenção. Em algumas modalidades, a fonte de DMSO é apropriada para aplicações de cuidados de saúde e liberação de drogas, por exemplo, em conformidade com as monografias USP ou Ph. Eur., ou fabricada de acordo com cGMP e diretrizes API. Graus como anidro, grau analítico, grau HPLC ou Solvente Farma podem ser usadas de acordo com a invenção.
Em algumas modalidades, o DMSO para uso de acordo com a invenção tem impurezas em níveis baixos, por exemplo, <0,2% de água por KF, <0,01% de resíduo não volátil e/ou <0,1% de compostos relacionados.
Em algumas modalidades, os isósteros de DMSO podem ser usados no lugar de DMSO. Em algumas modalidades, um isóstero de DMSO é aquele em que um ou mais átomos são substituídos por um isótopo cognato, por exemplo, hidrogênio por deutério.
OUTRAS MODALIDADES
Modalidade 1. Uma formulação compreendendo: a) um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1; e b) um solvente compreendendo: cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Modalidade 2. A formulação da modalidade 1, em que L é Fórmula(II)
Figure img0019
em que, R1 e R2 são independentemente H, OH, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialcoxi, um grupo aciloxi, um grupo carbonato, um grupo carbamato, ou um halogênio; R3 é H, ou R3 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R3 está ligado forma um éter, um éster, um carbonato, ou um carbamato; R4 é H, ou R4 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R4 está ligado forma um éter, um éster, um carbonato, ou um carbamato; e X em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual X está ligado forma um fosfodiéster, um diéster de fosforotioato, um diéster de boranofosfato, ou um metilfosfonato diéster.
Modalidade 3. A formulação da modalidade 2, em que R1 e R2 são independentemente H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn, ou F.
Modalidade 4. A formulação de qualquer uma das modalidades 2 e 3, em que X em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual X está ligado forma um fosfodiéster.Modalidade 5. A formulação de qualquer uma das modalidades 2-4, em que R1 e R2 são H.
Modalidade 6. A formulação de qualquer uma das modalidades 1-5, em que o composto de fórmula I é qualquer um de I-(1-44).
Modalidade 7. A formulação de qualquer uma das modalidades 1-6, em que o composto de Fórmula I é:
Figure img0020
Modalidade 8. A formulação de qualquer uma das modalidades 1-7, em que o solvente compreende: cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol.
Modalidade 9. A formulação de qualquer uma das modalidades 1-8, em que uma formulação é substancialmente anidra.
Modalidade 10. A formulação de qualquer uma das modalidades 1-9, em que o composto está presente em uma concentração de cerca de 10 mg/mL a cerca de 130 mg/mL.Modalidade 11. A formulação de qualquer uma das modalidades 1-10, em que uma formulação é uma solução.
Modalidade 12. A formulação de qualquer uma das modalidades 1-11, em que uma formulação mantém cerca de 95% de eficácia após armazenamento por 3 meses em 2-8°C, ou cerca de 68% de eficácia após armazenamento por 3 meses em 25°C e 60% de umidade relativa.
Modalidade 13. A formulação compreendendo: a) um composto de fórmula:
Figure img0021
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) um solvente compreendendo cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol, em que o solvente é substancialmente anidro; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.Modalidade 14. A formulação da modalidade 13, em que o composto existe como um sal de sódio.
Modalidade 15. A formulação de qualquer uma das modalidades 13 e 14, em que o solvente é 65% de propileno glicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol.
Modalidade 16. A formulação de qualquer uma das modalidades 13-15, em que o composto está presente em uma concentração de cerca de 100 mg/mL.
Modalidade 17. Um método para tratar um ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos, o método compreendendo administrar uma formulação em um sujeito em necessidade ou precisando da mesma, uma formulação compreendendo: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1; b) um solvente compreendendo: cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Modalidade 18. O método da modalidade 17, em que L é Fórmula (II)
Figure img0022
em que, R1 e R2 são independentemente H, OH, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialcoxi, um grupo aciloxi, um grupo carbonato, um grupo carbamato, ou um halogênio; R3 é H, ou R3 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R3 está ligado forma um éter, um éster, ou um carbamato; R4 é H, ou R4 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R4 está ligado forma um éter, um éster, ou um carbamato; e X em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual X está ligado forma um fosfodiéster, um diéster de fosforotioato, um diéster de boranofosfato, ou um metilfosfonato diéster.
Modalidade 19. O método da modalidade 18, em que R1 e R2 são independentemente H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn, ou F.
Modalidade 20. O método de qualquer uma das modalidades 18 e 19, em que X em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual X está ligado forma um fosfodiéster.Modalidade 21. O método de qualquer uma das modalidades 18-20, em que R1 e R2 são H.
Modalidade 22. O método de qualquer uma das modalidades 17-21, em que o composto de Fórmula I é qualquer um de I-(1-44).
Modalidade 23. O método de qualquer uma das modalidades 17-22, em que o composto de Fórmula I é:
Figure img0023
Modalidade 24. O método de qualquer uma das modalidades 17-23, em que o solvente compreende: cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol.
Modalidade 25. O método de qualquer uma das modalidades 17-24, em que uma formulação é substancialmente anidra.
Modalidade 26. O método de qualquer uma das modalidades 17-25, em que o composto está presente em uma concentração de cerca de 10 mg/mL a cerca de 130 mg/mL.Modalidade 27. O método de qualquer uma das modalidades 17-26, em que uma formulação é uma solução.
Modalidade 28. O método de qualquer uma das modalidades 17-27, em que a síndrome mielodisplásica é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia mieloide crônica (CML).Modalidade 29. O método de qualquer uma das modalidades 17-28, em que a administração é subcutânea.
Modalidade 30. Um método para tratar um ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos, o método compreendendo administrar uma formulação em um sujeito em necessidade ou precisando da mesma, uma formulação compreendendo: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula:
Figure img0024
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) um solvente compreendendo cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol, em que o solvente é substancialmente anidro; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Modalidade 31. O método da modalidade 30, em que a síndrome mielodisplásica é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia mieloide crônica (CML).
Modalidade 32. O método de qualquer uma das modalidades 30 e 31, em que o composto existe como um sal de sódio.
Modalidade 33. O método de qualquer uma das modalidades 30-32, em que o solvente é 65% de propileno glicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol.
Modalidade 34. O método de qualquer uma das modalidades 30-33, em que o composto está presente em uma concentração de cerca de 100 mg/mL.Modalidade 35. O método de qualquer uma das modalidades 30-34, em que a administração é subcutânea.
Modalidade 36. Um uso de um composto na preparação de um medicamento para tratar um ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos, o medicamento compreendendo: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1; b) um solvente compreendendo: cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Modalidade 37. O uso da modalidade 36, em que L é Fórmula(II)
Figure img0025
em que, R1 e R2 são independentemente H, OH, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialcoxi, um grupo aciloxi, um grupo carbonato, um grupo carbamato, ou um halogênio; R3 é H, ou R3 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R3 está ligado forma um éter, um éster, ou um carbamato; R4 é H, ou R4 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R4 está ligado forma um éter, um éster, ou um carbamato; e X em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual X está ligado forma um fosfodiéster, um diéster de fosforotioato, um diéster de boranofosfato, ou um metilfosfonato diéster.
Modalidade 38. O uso da modalidade 37, em que R1 e R2 são independentemente H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn, ou F.
Modalidade 39. O uso de qualquer uma das modalidades 37 e 38, em que X em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual X está ligado forma um fosfodiéster.Modalidade 40. O uso de qualquer uma das modalidades 37-39, em que R1 e R2 são H.
Modalidade 41. O uso de qualquer uma das modalidades 36-40, em que o composto de Fórmula I é qualquer um de I-(1-44).
Modalidade 42. O uso de qualquer uma das modalidades 36-41, em que o composto de Fórmula I é:
Figure img0026
Modalidade 43. O uso de qualquer uma das modalidades 36-42, em que o solvente compreende: cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol.
Modalidade 44. O uso de qualquer uma das modalidades 36-43, em que o medicamento é substancialmente anidra.
Modalidade 45. O uso de qualquer uma das modalidades 36-44, em que o composto está presente em uma concentração de cerca de 10 mg/mL a cerca de 130 mg/mL.Modalidade 46. O uso de qualquer uma das modalidades 36-45, em que o medicamento é uma solução.
Modalidade 47. O uso de qualquer uma das modalidades 36-46, em que a síndrome mielodisplásica é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia mieloide crônica (CML).
Modalidade 48. O uso de qualquer uma das modalidades 36-47, em que o medicamento é apropriado para injeção subcutânea.
Modalidade 49. Um uso de um composto na preparação de um medicamento para tratar um ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos, o medicamento compreendendo: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula:
Figure img0027
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) um solvente compreendendo cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol, em que o solvente é substancialmente anidro; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Modalidade 50. O uso da modalidade 49, em que a síndrome mielodisplásica é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia mieloide crônica (CML).
Modalidade 51. O uso de qualquer uma das modalidades 49 e 50, em que o composto existe como um sal de sódio.
Modalidade 52. O uso de qualquer uma das modalidades 49-51, em que o solvente é 65% de propileno glicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol.
Modalidade 53. O uso de qualquer uma das modalidades 49-52, em que o composto está presente em uma concentração de cerca de 100 mg/mL.
Modalidade 54. O uso de qualquer uma das modalidades 49-53, em que o medicamento é apropriado para injeção subcutânea.
Modalidade 55. Um composto para uso no tratamento de uma ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos, o composto compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1, em que o composto é fornecido em um solvente compreendendo: cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol, e opcionalmente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Modalidade 56. O composto da modalidade 55, em que L é Fórmula(II)
Figure img0028
em que, R1 e R2 são independentemente H, OH, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialcoxi, um grupo aciloxi, um grupo carbonato, um grupo carbamato, ou um halogênio; R3 é H, ou R3 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R3 está ligado forma um éter, um éster, ou um carbamato; R4 é H, ou R4 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R4 está ligado forma um éter, um éster, ou um carbamato; e X em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual X está ligado forma um fosfodiéster, um diéster de fosforotioato, um diéster de boranofosfato, ou um metilfosfonato diéster.
Modalidade 57. O composto da modalidade 56, em que R1 e R2 são independentemente H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn, ou F.
Modalidade 58. O composto de qualquer uma das modalidades 56 e 57, em que X em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual X está ligado forma um fosfodiéster.Modalidade 59. O composto de qualquer uma das modalidades 56-58, em que R1 e R2 são H.
Modalidade 60. O composto de qualquer uma das modalidades 55-59, em que o composto de Fórmula I é qualquer um de I-(1-44).
Modalidade 61. O composto de qualquer uma das modalidades 55-60, em que o composto de Fórmula I é:
Figure img0029
Modalidade 62. O composto de qualquer uma das modalidades 55-61, em que o solvente compreende: cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol.
Modalidade 63. O composto de qualquer uma das modalidades 55-62, em que o solvente é substancialmente anidro.
Modalidade 64. O composto de qualquer uma das modalidades 55-63, em que o composto está presente em uma concentração de cerca de 10 mg/mL a cerca de 130 mg/mL.
Modalidade 65. O composto de qualquer uma das modalidades 55-64, em que o composto forma uma solução com o solvente.
Modalidade 66. O composto de qualquer uma das modalidades 55-65, em que a síndrome mielodisplásica é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia mieloide crônica (CML).
Modalidade 67. O composto de qualquer uma das modalidades 55-66, em que o composto fornecido no solvente é apropriado para administração subcutânea.
Modalidade 68. Um composto para uso no tratamento de uma ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos, o composto contendo a fórmula:
Figure img0030
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o composto é fornecido em um solvente compreendendo cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol, em que o solvente é substancialmente anidro, e opcionalmente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Modalidade 69. O composto da modalidade 68, em que a síndrome mielodisplásica é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia mieloide crônica (CML).
Modalidade 70. O composto de qualquer uma das modalidades 68 e 69, em que o composto existe como um sal de sódio.
Modalidade 71. O composto de qualquer uma das modalidades 68-70, em que o solvente é 65% de propileno glicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol.
Modalidade 72. O composto de qualquer uma das modalidades 68-71, em que o composto está presente em uma concentração de cerca de 100 mg/mL.
Modalidade 73. O composto de qualquer uma das modalidades 68-72, em que o composto fornecido no solvente é apropriado para administração subcutânea.Dosagem e Administração.
Doses de formulações da invenção podem ser administradas para um sujeito por um método conhecido na técnica. Exemplos não limitantes de métodos de administração incluem injeção subcutânea, injeção intravenosa e infusão. Em algumas modalidades, um sujeito está em necessidade ou precisa de uma formulação.
Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma farmacêutica compreendendo: um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma farmacêutica compreendendo: a) um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1; e b) um solvente compreendendo: cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitantes de compostos apropriados para usar nas formas farmacêuticas da invenção incluem compostos de Fórmula I em que L é de Fórmula II. Exemplos não limitantes de compostos apropriados para usar nas formas farmacêuticas da invenção incluem compostos I-(1-44).
Em algumas modalidades, a invenção fornece uma método para administrar uma forma farmacêutica compreendendo: um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para administrar uma forma farmacêutica compreendendo: a) um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1; e b) um solvente compreendendo: cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitantes de compostos apropriados para administração incluem os compostos de Fórmula I em que L é de Fórmula II. Exemplos não limitantes de compostos apropriados para administração incluem os compostos I-(1-44).
Uma dose de uma formulação contém uma quantidade que é terapeuticamente eficaz para uma indicação. Em algumas modalidades, um sujeito está em necessidade ou precisa de terapia para a indicação.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção pode ser expressa em mg do composto por kg da massa corporal do sujeito. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é 1-1.000 mg/kg, 1-500 mg/kg, 1250 mg/kg, 1-100 mg/kg, 1-50 mg/kg, 1-25 mg/kg, ou 1-10 mg/kg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é 5 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 1,000 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 200 mg/kg, cerca de 250 mg/kg, cerca de 300 mg/kg, cerca de 400 mg/kg, cerca de 500 mg/kg, cerca de 600 mg/kg, cerca de 700 mg/kg, cerca de 800 mg/kg, cerca de 900 mg/kg, ou cerca de 1.000 mg/kg.
Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada de 1-35 vezes por semana, 1-14 vezes por semana ou 1-7 vezes por semana. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada de 1-10 vezes por dia, 1-5 vezes por dia, 1 vez, 2 vezes, ou 3 vezes por dia.
Usos Terapêuticos
As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser usadas para tratar uma ampla variedade de doenças que são sensíveis ao tratamento com decitabina, incluindo as descritas aqui.
Exemplos de indicações que podem ser tratadas com as formulações farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que envolvem a proliferação celular descontrolada ou indesejável. Essas indicações incluem tumores benignos, vários tipos de cânceres, como tumores primários e metástases de tumor, reestenose (por exemplo, coronária, carótida e lesões cerebrais), distúrbios hematológicos, estimulação anormal de células endoteliais (aterosclerose), insultos aos tecidos do corpo devido à cirurgia, cura de ferida anormal, angiogênese anormal, doenças que produzem a fibrose do tecido, distúrbios de movimento repetitivo, distúrbios de tecidos que não são altamente vascularizadas e respostas proliferativas associadas com transplantes de órgãos.
Geralmente, as células de um tumor benigno mantêm suas características diferenciadas e não se dividem de forma totalmente descontrolada. Um tumor benigno é geralmente localizado e não metastático. Tumores benignos de tipos específicos que podem ser tratados com a presente invenção incluem hemangiomas, adenoma hepatocelular, hemangioma cavernosa, hiperplasia nodular focal, neuromas acústicos, neurofibroma, adenoma de ducto biliar, cistanoma de ducto biliar, fibroma, lipomas, leiomiomas, mesotelioma, teratomas, mixomas, hiperplasia regenerativa nodular, tracomas e granulomas piogênicos.
Em um tumor maligno, as células tornam-se indiferenciadas, não respondem aos sinais de controle de crescimento do organismo e se multiplicam de forma descontrolada. O tumor maligno é invasivo e capaz de se espalhar para locais distantes (metástase). Tumores malignos são geralmente divididos em duas categorias: primário e secundário. Tumores primários surgem diretamente do tecido em que são encontrados. Um tumor secundário, ou metástases, é um tumor que é originado em outro lugar no organismo, mas se espalhou para um órgão distante. As vias comuns de metástases são o crescimento direto nas estruturas adjacentes, difusão através dos sistemas vasculares ou linfáticos e acompanhamento ao longo de tecidos planos e espaços de corpo (fluido peritoneal, líquido cefalorraquidiano, etc.)
Tipos específicos de cânceres ou tumores malignos, primários ou secundários, que podem ser tratados usando esta invenção incluem o câncer de mama, câncer de pele, câncer ósseo, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer cerebral, câncer de laringe, vesícula, pâncreas, reto, paratireoide, tireoide, adrenal, tecido neural, cabeça e pescoço, cólon, estômago, brônquios, rins, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas do tipo ulcerado e papilar, carcinoma metastático de pele, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de célula veticulum, mieloma, tumor de células gigantes, tumor de pulmão de células pequenas, cálculos biliares, tumor de células de ilhotas, tumor cerebral primário, tumores de granulocíticos e linfocíticos agudos e crônicos, tumor de células pilosas, adenoma, hiperplasia, carcinoma medular, feocromocitoma, neurônios da mucosa, ganglioneuromas intestinais, tumor de nervo corneal hiperplásico, tumor de habitus marfanoide, tumor de Wilm, seminoma, tumor de ovário, tumor leiomyomater, displasia cervical e carcinoma in situ, neuroblastoma, retinoblastoma, sarcoma do tecido mole, carcinoide maligno, lesão de pele tópica, micose fungoide, rabdomiossarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma osteogênico e outros, hipercalcemia maligna, tumor de células renais, policitemia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforma, leucemias, linfomas, melanomas malignos, carcinomas epidermoides e outros carcinomas e sarcomas.
Distúrbios hematológicos incluem crescimento anormal das células do sangue que pode levar a alterações displásicas em células sanguíneas e malignidades hematológicas como diversas leucemias. Exemplos de distúrbios hematológicos incluem, entre outros, leucemia mieloide, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crônica, síndromes mielodisplásicas, anemia falciforme.
Tratamento de proliferação de células anormais devido a insultos ao tecido do organismo durante a cirurgia pode ser possível para uma variedade de procedimentos cirúrgicos, incluindo cirurgia de articulação, cirurgia intestinal e cicatrizes queloide. Doenças que produzem tecido fibrótico incluem enfisema.
Distúrbios de movimentos repetitivos que podem ser tratados usando a presente invenção incluem a síndrome do túnel do carpo. Um exemplo de distúrbios proliferativos de células que podem ser tratados com a invenção é um tumor ósseo.
As respostas proliferativas associadas ao transplante de órgãos que podem ser tratadas com esta invenção incluem aquelas respostas proliferativas que contribuem para possíveis rejeições de órgãos ou complicações associadas. Especificamente, estas respostas proliferativas podem ocorrer durante o transplante de coração, pulmão, fígado, rim e outros órgãos ou sistemas de órgãos do organismo.
Angiogênese anormal que pode ser tratada com esta invenção inclui as angiogêneses anormais que acompanham a artrite reumatoide, edema e lesão cerebral relacionado à isquemia-reperfusão, isquemia cortical, hiperplasia e hipervascularização ovariana, (síndrome do ovário policístico), endometriose, psoríase, retinopatia diabética e outras doenças oculares angiogênicas como retinopatia da prematuridade (fibroplástico retrolental), degeneração muscular, rejeição ao enxerto da córnea, glaucoma neuroscular e síndrome de Oster Webber.
Doenças associadas com a angiogênese anormal requerem ou induzem o crescimento vascular. Por exemplo, angiogênese corneana envolve três fases: um período de latência pré-vascular, neovascularização ativa e maturação vascular e regressão. A identidade e o mecanismo de vários fatores angiogênico, incluindo elementos da resposta inflamatória, como leucócitos, plaquetas, citocinas e eicosanoides ou constituintes do plasma não identificados ainda não foram revelados.
Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para tratar doenças associadas com a angiogênese anormal ou indesejada. O método compreende administrar a um paciente que sofre de angiogênese anormal ou indesejada as formulações farmacêuticas da presente invenção sozinhas ou em combinação com o agente antineoplásico cuja atividade como agente antineoplásico in vivo é afetada negativamente por níveis elevados de metilação de DNA. A dosagem particular destes agentes necessários para inibir a angiogênese e/ou doenças angiogênicas pode depender da gravidade da condição, a via de administração e fatores relacionados que podem ser decididos pelo médico assistente. Geralmente, doses diárias aceitas e eficazes são a quantidade suficiente para efetivamente inibir a angiogênese e/ou doenças angiogênicas.
Formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para tratar uma variedade de doenças associadas com a angiogênese indesejável como a neovascularização da retina/coroide e neovascularização da córnea. Exemplos de neovascularização da retina/coroide incluem, entre outros, doença de Bests, miopia, fosseta ótica, doenças de Stargarts, doença de Pagets, oclusão da veia, oclusão da artéria, anemia falciforme, sarcoidose, sífilis, doenças obstrutivas de carótida pseudoxantoma elástico, uveíte/vitrite crônica, infecções micobacterianas, doença de Lyme, lúpus eritematoso sistêmico, retinopatia da prematuridade, doença de Eales, retinopatia diabética, degeneração macular, doenças de Bechets, infecções causando uma retinite ou croidite, histoplasmose ocular presumida, pars planitis, descolamento de retina crônico, síndromes de hiperviscosidade, toxoplasmose, trauma e complicações pós-laser, doenças associadas com rubeose (neovascularização do ângulo) e doenças causadas pela proliferação anormal de tecido fibroso ou fibrovascular, incluindo todas as formas de vitreoretinopatia proliferativa. Exemplos de neovascularização da córnea incluem, entre outros, queratoconjuntivite epidémica, deficiência de vitamina A, sobreuso de lente de contato, queratite atópica, queratite límbica superior, pterígio queratite sicca, sjogrens, acne rosácea, flictenulose, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, rejeição do enxerto da córnea, úlcera de Mooren, degeneração marginal de Terrien, queratólise marginal, poliarterite, sarcoidose de Wegener, esclerite, queratotomia radial penfigoide, glaucoma neovascular e fibroplasia retrolental, sífilis, infecções de micobactérias, degeneração lipídica, queimaduras químicas, úlceras bacterianas, úlceras fúngicas, infecções de Herpes simplex, infecções de Herpes zoster, infecções por protozoários e sarcoma de Kaposi.
Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para tratar doenças inflamatórias crônicas associadas com angiogênese anormal. O método compreende administrar a um paciente que sofre de uma doença inflamatória crônica associada com angiogênese anormal as formulações farmacêuticas da presente invenção sozinhas ou em combinação com o agente antineoplásico cuja atividade como agente antineoplásico in vivo é afetada negativamente por níveis elevados de metilação de DNA. A inflamação crônica depende da formação contínua de brotos capilares para manter o influxo de células inflamatórias. O influxo e a presença de células inflamatórias produzem granulomas e assim, mantém o estado inflamatório crônico. A inibição da angiogênese usando as formulações farmacêuticas da presente invenção pode prevenir a formação de granulosmas, assim, aliviando a doença. Exemplos de doenças inflamatórias crônicas incluem, entre outras, doenças inflamatórias intestinais como a doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, sarcoidose e artrite reumatoide.
Doenças inflamatórias intestinais como a doença de Crohn e a colite ulcerativa são caracterizadas por inflamação crônica e angiogênese em vários locais no trato gastrointestinal. Por exemplo, a doença de Crohn ocorre como uma doença inflamatória transmural crônica que mais comumente afeta o íleo distal e cólon, mas também pode ocorrer em qualquer parte do trato gastrointestinal da boca para a área do ânus e perianal. Pacientes com doença de Crohn geralmente têm diarreia crônica associada com dor abdominal, febre, anorexia, perda de peso e inchaço abdominal. Colite ulcerativa é também uma doença crônica, não específica, inflamatória e ulcerativa que surge na mucosa do cólon e é caracterizada pela presença de diarreia sanguinolenta. Estas doenças inflamatórias intestinais são geralmente causadas por inflamação granulomatosa crônica em todo o trato gastrointestinal, envolvendo novos brotos capilares rodeados por um cilindro de células inflamatórias. A inibição da angiogênese pelas formulações farmacêuticas da presente invenção deve inibir a formação dos brotos e evitar a formação de granulomas. As doenças inflamatórias intestinais também apresentam manifestações extraintestinal, como lesões na pele. Essas lesões são caracterizadas por inflamação e angiogênese e podem ocorrer em muitos locais diferentes do trato gastrointestinal. A inibição da angiogênese pelas formulações farmacêuticas da presente invenção deve reduzir o afluxo de células inflamatórias e evitar a formação da lesão.
Sarcoidose, outra doença inflamatória crônica caracteriza-se como uma doença granulomatosa multissistêmica. Os granulomas desta doença podem se formar em qualquer lugar no organismo e, assim, os sintomas dependem do local dos granulomas e se a doença está ativa. Os granulomas são criados pelos brotos capilares angiogênicos fornecendo um fornecimento constante de células inflamatórias. Usando as formulações farmacêuticas da presente invenção para inibir a angiogênese, essa formação de granulomas pode ser inibida. Psoríase, também uma doença inflamatória crônica e recorrente, é caracterizada por pápulas e placas de vários tamanhos. O tratamento usando as formulações farmacêuticas da presente invenção deve evitar a formação de novos vasos sanguíneos necessários para manter as lesões características e fornecer ao paciente o alívio dos sintomas.
Artrite reumatoide (RA) também é uma doença inflamatória crônica, caracterizada por inflamação não específica das articulações periféricas. Acredita-se que os vasos sanguíneos do revestimento sinovial das articulações sofrem angiogênese. Além de formar novas redes vasculares, as células endoteliais liberam fatores e espécies reativas de oxigênio que levam ao crescimento de panos e destruição da cartilagem. Os fatores envolvidos na angiogênese podem contribuir ativamente para, e ajudar a manter, o estado cronicamente inflamado da artrite reumatoide. O tratamento usando as formulações farmacêuticas da presente invenção sozinhas ou em conjunto com outros agentes anti-RA pode evitar a formação de novos vasos sanguíneos necessários para manter a inflamação crônica e fornecer ao paciente RA o alívio dos sintomas.
Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para tratar doenças associadas com a síntese de hemoglobina anormal. O método compreende administrar formulações farmacêuticas da presente invenção a um paciente que sofre de doença associada com a síntese de hemoglobina anormal. Formulações contendo decitabina estimulam a síntese de hemoglobina fetal porque o mecanismo de incorporação do DNA é associado com a hipometilação do DNA. Exemplos de doenças associadas com a síntese de hemoglobina anormal incluem, entre outros, anemia falciforme e β-talassemia.
Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para controlar a expressão gênica intracelular. O método compreende administrar as formulações farmacêuticas da presente invenção a um paciente que sofre de doença associada com níveis anormais de expressão gênica. A metilação do DNA está associada com o controle da expressão gênica. Especificamente, a metilação em ou perto de promotores inibe a transcrição enquanto a desmetilação restaura a expressão. Exemplos das possíveis aplicações dos mecanismos descritos incluem, entre outros, inibição do crescimento modulada terapeuticamente, indução de apoptose e diferenciação celular.
A ativação do gene facilitada pelas formulações farmacêuticas da presente invenção pode induzir a diferenciação de células para fins terapêuticos. A diferenciação celular é induzida através do mecanismo de hipometilação. Exemplos de diferenciação morfológica e funcional incluem, entre outros, diferenciação para a formação de células musculares, miotubos, células de eritroide e linhagens linfoides.
Síndromes mielodisplásicas (MDS) são distúrbios de células-tronco hematopoiéticas clonais heterogêneas associados com a presença de alterações displásicas em uma ou mais das linhagens hematopoiéticas, incluindo alterações displásicas da série mieloide, eritroide e megacariócito. Essas alterações resultam em citopenias em uma ou mais das três linhagens. Os sujeitos afligidos com MDS normalmente desenvolvem complicações relacionadas à anemia, neutropenia (infecções), ou trombocitopenia (sangramento). Geralmente, de cerca de 10% a cerca de 70% dos sujeitos com MDS desenvolvem leucemia aguda. Síndromes mielodisplásicas representantes incluem leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, e leucemia mieloide crônica.
Leucemia mieloide aguda (AML) é o tipo mais comum de leucemia aguda em adultos. Vários distúrbios genéticos herdados e estados de imunodeficiência são associados com um risco aumentado de AML. Estes incluem distúrbios com defeitos na estabilidade de DNA levando à quebra cromossômica aleatória, como síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, família Li-Fraumeni, ataxia-telangiectasia e agamaglobulinemia ligada ao X.
Leucemia promielocítica aguda (APML) representa um subgrupo distinto da AML. Este subtipo é caracterizado pelos blastos promielocíticos contendo a translocação cromossômica 15; 17. Esta translocação leva à geração de um transcrito de fusãocompreendendo uma sequência de receptor de ácido retinoico e uma sequência de leucemia promielocítica.
Leucemia linfoblástica aguda (ALL) é uma doença heterogênea com características clínicas distintas apresentadas por vários subtipos. Anormalidades citogenéticas recorrentes foram demonstradas em ALL. A anormalidade citogenética associada mais comuns é a translocação 9; 22 levando ao desenvolvimento do cromossomo Philadelphia.
Leucemia mieloide crônica (CML) é um distúrbio mieloproliferativo clonal de uma célula-tronco pluripotente, geralmente causada por radiação ionizante. CML é caracterizado por uma anomalia cromossômica específica envolvendo a translocação dos cromossomas 9 e 22, criando o cromossomo Philadelphia.
Os compostos aqui descritos e formulações do mesmo podem ser usados para fornecer terapia para um MDS. Em algumas modalidades, um composto ou formulação do mesmo pode fornecer terapia para mais de um MDS em uma única administração. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar um ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos, o método compreendendo administrar uma formulação em um sujeito em necessidade ou precisando da mesma, uma formulação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar um ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos, o método compreendendo administrar uma formulação em um sujeito em necessidade ou precisando da mesma, uma formulação compreendendo: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1; e b) um solvente compreendendo: cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitantes de compostos apropriados para administração incluem os compostos de Fórmula I em que L é de Fórmula II. Exemplos não limitantes de compostos apropriados para administração incluem os compostos I-(1-44).
Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar uma síndrome mielodisplásica (MDS). Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar uma ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar leucemia mieloide aguda (AML). Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar leucemia promielocítica aguda (APML) em um sujeito. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar leucemia linfoblástica aguda (ALL). Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar leucemia mieloide crônica (CML).
Em algumas modalidades, a invenção fornece um uso de um composto na preparação de um medicamento para tratar a síndrome mielodisplásica (MDS). Em algumas modalidades, a invenção fornece um uso de um composto na preparação de um medicamento para tratar um ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos. Em algumas modalidades, a invenção fornece um uso de um composto na preparação de um medicamento para tratar leucemia mieloide aguda (AML). Em algumas modalidades, a invenção fornece um uso de um composto na preparação de um medicamento para tratar leucemia promielocítica aguda (APML) em um sujeito. Em algumas modalidades, a invenção fornece um uso de um composto na preparação de um medicamento para tratar leucemia linfoblástica aguda (ALL). Em algumas modalidades, a invenção fornece um uso de um composto na preparação de um medicamento para tratar leucemia mieloide crônica (CML).
Em algumas modalidades, a invenção fornece um composto para uso no tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS). Em algumas modalidades, a invenção fornece um composto para uso no tratamento de um ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos. Em algumas modalidades, a invenção fornece um composto para uso no tratamento de leucemia mieloide aguda (AML). Em algumas modalidades, a invenção fornece um composto para uso no tratamento de leucemia promielocítica aguda (APML) em um sujeito. Em algumas modalidades, a invenção fornece um composto para uso no tratamento de leucemia linfoblástica aguda (ALL). Em algumas modalidades, a invenção fornece um composto para uso no tratamento de leucemia mieloide crônica (CML).
Em algumas modalidades, a invenção fornece uma formulação compreendendo: a) um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:(grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1; e b) um solvente compreendendo: cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, L é Fórmula (II)
Figure img0031
em que, R1 e R2 são independentemente H, OH, um grupo alcóxi, um grupo alcoxialcoxi, um grupo aciloxi, um grupo carbonato, um grupo carbamato, ou um halogênio; R3 é H, ou R3 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R3 está ligado forma um éter, um éster, um carbonato, ou um carbamato; R4 é H, ou R4 em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual R4 está ligado forma um éter, um éster, um carbonato, ou um carbamato; e X em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual X está ligado forma um fosfodiéster, um diéster de fosforotioato, um diéster de boranofosfato, ou um metilfosfonato diéster.
Em algumas modalidades, R1 e R2 são independentemente H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn, ou F.Em algumas modalidades, X em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual X está ligado forma um fosfodiéster.Em algumas modalidades, R1 e R2 são H.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é:
Figure img0032
Em algumas modalidades, o solvente compreende: cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol.
Em algumas modalidades, uma formulação é substancialmente anidra.Em algumas modalidades, o composto está presente em uma concentração de cerca de 10 mg/mL a cerca de 130-150 mg/mL.
Em algumas modalidades, uma formulação é uma solução.Em algumas modalidades, uma formulação mantém cerca de 95% de eficácia após armazenamento por 3 meses em 2-8°C, ou cerca de 68% de eficácia após armazenamento por 3 meses em 25°C e 60% de umidade relativa.
Em algumas modalidades, a invenção fornece uma formulação compreendendo: a) um composto de fórmula:
Figure img0033
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) um solvente compreendendo cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol, em que o solvente é substancialmente anidro; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, o composto existe como um sal de sódio.Em algumas modalidades, o solvente possui 65 % de propileno glicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol.
Em algumas modalidades, o composto está presente em uma concentração de cerca de 100 mg/mL.Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar um ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos, o método compreendendo administrar uma formulação em um sujeito em necessidade ou precisando da mesma, uma formulação compreendendo: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (grupo 5-azacitosina)-L-(grupo guanina) (I),em que L é um ligante que contém fósforo em que o número de átomos de fósforo em L é 1; b) um solvente compreendendo: cerca de 45% a cerca de 85% de propileno glicol; cerca de 5% a cerca de 45% de glicerina; e 0% a cerca de 30% de etanol; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, a síndrome mielodisplásica é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia mieloide crônica (CML).Em algumas modalidades, a administração é subcutânea.
Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar um ou mais de síndromes mielodisplásicas, leucemia, ou tumores sólidos, o método compreendendo administrar uma formulação em um sujeito em necessidade ou precisando da mesma, uma formulação compreendendo: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula:
Figure img0034
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) um solvente compreendendo cerca de 65% de propileno glicol; cerca de 25% de glicerina; e cerca de 10% de etanol, em que o solvente é substancialmente anidro; e c) opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, a síndrome mielodisplásica é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia mieloide crônica (CML).
EXEMPLOS EXEMPLO 1: Inibição da Metilação do DNA por Compostos da Invenção.
A atividade de desmetilação de compostos da invenção foi testada em um ensaio de proteína verde fluorescente baseado em célula (GFP). No ensaio, uma diminuição na metilação resultante da exposição a um inibidor de metilação levou à expressão de GFP e foi prontamente pontuada.
A linhagem celular CMV-EE210 contendo o transgene GFP epigeneticamente silenciado foi usado para testar a reativação da expressão de GFP por citometria de fluxo. CMV-EE210 foi preparado transfectando células NIH 3T3 com o plasmídeo pTR- UF/UF1/UF2, que continha a pBS(+)(Stratagene, Inc.) com um promotor de citomegalovírus (CMV) dirigindo um gene GFP humanizado adaptado para expressão em células de mamíferos. Após a transfecção, células que expressam altos níveis de GFP foram inicialmente selecionadas por análise de FACS e separadas usando um citômetro de MoFlo (Cytomation, Inc.).
Decitabina, um potente inibidor de DNMT1 de mamíferos, foi usada como controle positivo. Para triar a reativação de CMV-EE210, decitabina (1 μM) ou um composto de teste (30-50 μM) foi adicionada para o meio completo (DMEM livre de fenol vermelho (Gibco, Life Technologies) suplementado com 10% de soro fetal bovino ((Hyclone)). As células foram propagadas para 30% de confluência (~5000 células/poço) em uma placa de 96 poços contendo os compostos de teste e crescidas por três dias a 37°C em 5% CO2.
As placas foram examinadas sob um microscópio fluorescente usando um filtro de excitação de 450-490 (filtro cubo I3, Leica, Deerfield Ill.). Os poços foram pontuados com g1 positivo, g2 positivo ou g3 se GFP foi expresso em 10%, 30%, >75% de células viáveis, respectivamente.
A Tabela 1 fornece os resultados do teste para decitabina e os compostos de teste como inibidores da metilação do DNA. GFP50 é a concentração de um inibidor no qual o nível de expressão da Proteína Fluorescente Verde (GFP) é reduzido de g3 para g1/2. A Tabela 1 demonstra que os compostos testados inibiram a metilação do DNA efetivamente em baixas concentrações, resultando na reativação da transcrição do gene GFP.TABELA 1.
Figure img0035
Figure img0036
EXEMPLO 2: Estabilidade de um Composto Representante em Formulações de Solventes.
A estabilidade de um composto da invenção em várias formulações sob diferentes condições de armazenamento foi investigada. A estabilidade foi determinada por HPLC nos intervalos de tempo designados. Os resultados estão resumidos na Tabela 2 para formulações compreendendo um sal de sódio do composto I-1:
Figure img0037
Figure img0038
A solução do composto I-1 em água no pH 7, o pH no qual os compostos dessa classe são mais estáveis, levou à rápida decomposição em algumas horas, mesmo em baixas temperaturas. O uso de DMSO / água (1: 1) gerou resultados ligeiramente melhores em temperaturas mais altas. Uma melhora foi observada usando a formulação de 3:1 DMSO / água. O composto foi estável em DMSO anidro. Esta estabilidade pode facilitar um processo de fabricação.
Em relação à seleção de solventes farmaceuticamente aceitáveis para formulação final pronta para a administração, o sistema propileno glicol anidro / glicerina forneceu melhor estabilidade. A formulação final foi preparada pela substituição de pequenas quantidades de propileno glicol e glicerina com etanol, para fornecer propileno glicol / glicerina / etanol (65:25:10). Esta formulação forneceu uma grande melhora na solubilidade e estabilidade do composto em temperaturas superiores e inferiores.
Com base nos experimentos conduzidos em água, uma melhora de 10 vezes na estabilidade poderia ser esperada após alteração da condição de armazenamento da temperatura ambiente para mais frio (2-8°C). No entanto, no sistema propileno glicol / glicerina / etanol (65:25:10), a alteração de condições de armazenamento mais quente para mais fria forneceu uma melhora de 40 vezes na estabilidade. Os efeitos combinados de resfriamento mais a adição de etanol para o sistema propileno glicol / glicerina forneceu uma melhora de 66 vezes na estabilidade. Essas melhoras na estabilidade do composto I-1 durante o armazenamento poderia não ser esperada.
O sistema propileno glicol / glicerina / etanol (65:25:10) forneceu composto I-1 como uma solução, que foi suave, de fluxo livre e apropriada para a passagem através de uma agulha de calibre 23 sem complicações ou entupimento. A solubilidade máxima do composto neste meio foi determinada como sendo cerca de 130-150 mg/mL, que compara favoravelmente com a solubilidade aquosa de 20 mg/mL. A boa estabilidade química em conjunto com a excelente solubilidade identificou o sistema glicol / glicerina / etanol (65:25:10) como uma formulação para uso em experimentos em animais.
EXEMPLO 3: Estudos em Animais com uma Formulação do EXEMPLO 2.
A formulação glicol / glicerina / etanol (65:25:10) do EXEMPLO 2, contendo 100 mg/mL de equivalente de base livre de sal de sódio do composto I-1 foi administrada para animais vivos. Uma formulação de decitabina análoga foi utilizada para comparação (50 mg do frasco de pó de decitabina liofilizada reconstituídos para 10 mg/mL com água para injeção e administrada como infusões diluindo em sacos de infusão).
A administração de uma dose única de formulações para macacos (10 mg/kg) produziu altas concentrações fisiológicas do composto I-1 (Cmax 1.130 ng/mL; AUC de 1.469 ng^h/mL) do que de decitabina (Cmax 160 ng/mL; AUC de 340 ng^h/mL).
Em um estudo de dose repetida, os macacos foram dosados 3 x por semana por via subcutânea (3 mg/kg). No dia 15, a exposição sistêmica ao composto I-1 (Cmax 181 ng/mL; AUC de 592 ng^hr/mL) foi maior do que a de decitabina (Cmax 28 ng/mL; AUC de 99 ng^li/ml.). Os parâmetros farmacocinéticos dos compostos não variaram significativamente ao longo do período de observação de 22 dias, e mínima acumulação foi detectada. (FIGURAS 1 e 2.) As propriedades farmacodinâmicas (não mostradas) foram monitoradas e foram aceitáveis. Amostras de sangue foram retiradas periodicamente para testar a metilação do DNA de LINE-1.
As diminuições na metilação do DNA de LINE-1, o indicador de atividade biológica, foram observadas, e a diminuição continuou até o término do estudo no dia 22. A metilação de LINE-1 observada foi significativamente diferente (p < 0,05) do nível de metilação observado antes da dosagem inicial. (FIGURA 3.)
A formulação foi bem tolerada nas espécies testadas. Três esquemas foram avaliados: a) dose subcutânea uma vez por dia em ratos e coelhos por 5 dias; b) dose subcutânea uma vez por semana em coelhos e macacos cynomolgus por 28 dias conforme tolerado; e c) dose subcutânea duas vezes por semana em ratos por 28 dias conforme tolerado. os coelhos toleraram o esquema de 5 dias bem, até uma dose de 1,5 mg/kg/dia, o que equivale a 18 mg/kg/dia em humanos, e o esquema semanal até uma dose de 1,5mg/kg/semana por 3 semanas.
Macacos cynomolgus toleraram o esquema semanal, até à dose de 3,0 mg/kg/semana por 3 semanas, o que equivale a 36 mg/kg/semana. Os ratos toleraram doses 5 muito maiores: 30 mg/kg/dia por 5 dias; e 20 mg/kg duas vezes por semana por 4 semanas.
A principal toxicidade em todos os experimentos foi mielossupressão. No entanto, a formulação subcutânea testada apresentou menos mielossupressão e recuperação mais rápida.
EXEMPLO 4: Preparação de um kit de acordo com a invenção
Primeiro frasco: Composto de fórmula I-1 para injeção, 100 mgO sal de sódio do composto de fórmula:
Figure img0039
foi preparado conforme descrito em US 7700567 (cujo conteúdo é aqui incorporado como referência) por acoplamento 1s (onde R1 = grupo protetor carbamato) com o bloco de 15 construção de fosforamidita 1d:
Figure img0040
Figure img0041
Um suporte sólido CPG ligado a 2’-deoxiguanosina protegido 1s (onde R1 = tert- butil fenoxiacetil) foi acoplado com 2-2,5 equivalentes de fenoxiacetil decitabina 5 fosforamidita (1d, onde R1 = fenoxiacetil) na presença de 60% de ativador 0,3 M benziltiotetrazol (em acetonitrila) por 10 minutos. O suporte sólido CPG contendo dinucleotídeo DpG protegido foi tratado com 20 mL de 50 mM K2CO3 em metanol por 1 hora e 20 minutos. O produto acoplado foi oxidado, o grupo protetor foi removido e o composto resultante foi lavado, filtrado e purificado pelo ÀKTA Explorer 100 HPLC com 10 coluna preparativa de Gemini C 18 (Phenomenex), 250x21,2 mm, 10μm com coluna de guarda (Phenomenex), 50x21,2mm, 10μm, com 50mM de acetato de trietilamônio (pH 7) em água MilliQ (Fase Móvel A) e 80% acetonitrila em água MilliQ (Fase Móvel B), com 2% a 20/25% de Fase Móvel B em volumes de coluna.
O ESI-MS (-ve) do dinucleotídeo DpG 2b:
Figure img0042
onde X+ = trietilamônio (massa exata calculada para o composto neutroC18H24N9O10P é 557,14), apresentou m/z 556,1 [M-H]- e 1113,1 para [2M-H]- (ver o espectro de massa na Figura 31 de US 7700567).
O sal de sódio do composto de fórmula I-1, ou seja, dinucleotídeo DpG 2b, onde X+= sódio, foi obtido pela redissolução do sal de trietilamônio em 4 mL de água, 0,2 mL da solução NaClO4 2M. Quando 36 mL de acetona foram adicionados, o dinucleotídeo precipitou. A solução foi mantida a -20°C por várias horas e centrifugada a 4000 rpm por 20 minutos. Th sobrenadante foi descartado e o sólido foi lavado com 30 mL de acetona seguido por uma centrifugação adicional a 4000 rpm por 20 minutos. O precipitado, que foi dissolvido em água e seco por congelamento, apresentou m/z 556,0 [M-H]- (ver o espectro de massa na Figura 36 de US 7700567).
Composição e preenchimento da formulação a granel
1. Com base no valor do ensaio do lote do sal de sódio do composto de fórmula I-1, as quantidades necessárias do sal e DMSO foram calculadas e pesadas apropriadamente para a escala do lote desejado.
2. O sal de sódio do composto de fórmula I-1 foi dissolvido em DMSO utilizando um misturador de sobrecarga em um frasco de aço inoxidável (SS) de tamanho apropriado.
3. Após solubilização completa da droga em DMSO, amostras da solução a granel foram testadas usando um método em processo UV ou HPLC para determinar que a quantidade de sal de sódio do composto de fórmula I-1 estava dentro de 95-105% da concentração alvo.
4. A solução a granel foi filtrada através de uma série de dois filtros de esterilização de 0,2 mícron pré-esterilizados que foram compatíveis com DMSO e recolhida em um frasco curvo SS de 2L.
5. A taxa de filtração foi ajustada continuamente por acompanhamento visual da quantidade disponível para preencher o frasco de surgência.
6. Um grama da solução filtrada a granel foi preenchido em cada um dos frascos de vidros transparentes de 5 cc despirogenados e a operação foi continuada até que toda a solução a granel filtrada ser preenchida.
7. Cada frasco foi automaticamente e parcialmente rolhado na linha de preenchimento com uma rolha de borracha de clorobutil revestida com fluoropolímero que foi previamente esterilizada.
8. Os frascos do produto foram transferidos para o liofilizador sob condições assépticas de transferência para a iniciação do ciclo de liofilização.
Liofilização e fechamento dos frascos
1. Os frascos foram liofilizados usando os parâmetros do ciclo conforme abaixo.
Figure img0043
2. Após a conclusão do ciclo de liofilização, o liofilizador foi repreenchido com nitrogênio, e os frascos foram completamente e automaticamente rolhados.
3. Os frascos foram transferidos assepticamente para isolador onde cada um dos frascos foi automaticamente tampado com uma tampa de alumínio azul.
4. Os frascos foram inspecionados visualmente antes de realizar o recolhimento das amostras para teste de liberação, e a operação de rotulagem e embalagem. Os frascos foram mantidos em 2-8°C até que estivessem prontos.
Rotulagem e Embalagem
Cada frasco foi rotulado por conteúdo aprovado e embalado individualmente em uma embalagem de folha de alumínio selada com calor com um dessecante sob vácuo. A embalagem de folha foi rotulada por fora com o mesmo rótulo que foi usado para o frasco do produto. Os frascos rotulados e embalados foram armazenados a 2-8°C até posterior distribuição.
DMSO Residual
Quatro lotes de mesma escala de 3000 frascos/lote foram preparados usando o mesmo processo conforme descrito acima. DMSO foi consistentemente removido para os seguintes níveis residuais para produzir um pó sólido branco, demonstrando que a liofilização do sal de sódio do composto de fórmula I-1 para fora do DMSO conforme descrito acima resultou em um sal de sódio quimicamente estável e seguro do composto de fórmula I-1 como um pó:
Figure img0044
Segundo frasco: Diluente para reconstituição do sal de sódio do composto de fórmula I-1, 3mlComposição e preenchimento da formulação a granel
1. Quantidades calculadas (ver tabela abaixo) de propileno glicol, etanol e glicerina na ordem acima mencionada foram adicionadas em um frasco de aço inoxidável de tamanho apropriado equipado com um misturador de sobrecarga.
Figure img0045
2. A mistura intermitente durante a adição dos componentes foi seguida por pelo menos 30 minutos de mistura para produzir uma solução bem misturada.
3. A solução a granel foi filtrada através de uma série de dois filtros de esterilização de 0,2 mícrons pré-esterilizados compatíveis, e recolhida em um frasco curvo de SS de 2L.
4. A taxa de filtração foi ajustada por acompanhamento visual da quantidade disponível para preencher o frasco curvo.
5. Pelo menos 3,15 g, equivalente a 3,0 mL da solução a granel filtrada foram preenchidos em cada um dos frascos de vidro transparentes de 5 cm3 despirogenados, seguido por rolhagem usando tampas de borracha de clorobutil revestidas com fluoropolímero.
6. Os frascos rolhados foram tampados com tampas do tipo articulável de alumínio brancas esterilizadas.
7. Os frascos foram inspecionados visualmente antes da amostragem para o teste de liberação e operação de rotulagem e foram armazenados a 2-30°C até estarem prontos. Rotulagem e EmbalagemCada frasco de diluente foi rotulado por conteúdo aprovado. Os frascos rotulados foram armazenados a 2-30°C até posterior distribuição.

Claims (21)

1. Formulação, caracterizada pelo fato de que compreende: um composto da fórmula:
Figure img0046
ou um sal farmaceuticamente aceitável; dissolvido em(b) um solvente anidro compreendendo 60% a 70% de propilenoglicol; 20%a 30% de glicerina; e 5% a 15% de etanol (p/p/p).
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato deque dito solvente é 65% de propilenoglicol; 25% de glicerina; e 10% de etanol (p/p/p).
3. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizada pelo fato de que dito sal é um sal de sódio.
4. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,caracterizada pelo fato de que o composto está presente em uma concentração de 80 mg/ml a 110 mg/ml, opcionalmente 100 mg/ml.
5. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizada pelo fato de que ainda compreende DMSO, opcionalmente em uma proporção de DMSO:composto de 2:1; 1:1; 0,5: 1; 0,3: 1; ou 0,2-0,3: 1.
6. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizada pelo fato de que é adequada para administração por injeção subcutânea.
7. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um primeiro recipiente contendo um composto conforme definido nareivindicação 1 ou 3;(b) um segundo recipiente contendo um solvente anidro conforme definidona reivindicação 1 ou 2.
8. Kit, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que ocomposto é liofilizado.
9. Kit, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de queo primeiro recipiente contém 80 mg a 100 mg de dito composto.
10. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizadopelo fato de que o primeiro recipiente contém 100 mg de dito composto.
11. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizadopelo fato de que ainda compreende instruções para administração da injeção subcutânea.
12. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopelo fato de o composto está na forma de um pó anidro.
13. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizadopelo fato de que o pó anidro consiste essencialmente de dito composto e DMSO, o DMSO estando presente em uma quantidade de até 200% p/p.
14. Kit, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que oDMSO está presente em uma quantidade de 20 - 30% p/p de DMSO/composto.
15. Processo para preparar uma composição farmacêutica, caracterizado pelofato de que compreende dissolver um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em um solvente anidro conforme definido na reivindicação 1 ou 2.
16. Processo, de acordo com a reivindicações 15, caracterizado pelo fato deque ainda compreende as etapas de:(a) dissolver dito composto em DMSO para produzir uma solução de ditocomposto em DMSO; e(b) liofilizar dita solução da etapa (a) para fornecer dito composto como umpó anidro.
17. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um câncer, síndrome mielodisplásica, leucemia ou tumor sólido.
18. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer de mama, câncer de pele, câncer ósseo, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer de cérebro, câncer de laringe, vesícula biliar, pâncreas, reto , paratireoide, tireoide, adrenal, tecido neural, cabeça e pescoço, cólon, estômago, brônquios, rins, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas de ambos os tipos ulcerativo e papilar, carcinoma metastático, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de célula veticulum, mieloma , tumor de células gigantes, tumor de células pequenas do pulmão, cálculos biliares, tumor de células das ilhotas, tumor cerebral primário, tumores linfocíticos e granulocíticos agudos e crônicos, tumor de células pilosas, adenoma, hiperplasia, carcinoma medular, feocromocitoma, neurônios da mucosa, ganglioneuromas intestinais, tumor do nervo corneal hiperplásico, tumor de habitus marfanoide, tumor de Wilm, seminoma, tumor do ovário, tumor leiomyomater, displasia cervical e carcinoma in situ, neuroblastoma, retinoblastoma, sarcoma de tecidos moles, carcinoide maligno, lesão de pele tópica, micose fungóide, rabdomiossarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma osteogênico e outro, hipercalcemia maligna, tumor de células renais, polictermia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforma, leucemias, linfomas, melanomas malignos, carcinomas epidermóides ou outros carcinomas e sarcomas.
19. Formulação para uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a leucemia é selecionada de leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APML), leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia mielóide crônica (CML).
20. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio associado à síntese anormal de hemoglobina.
21. Formulação para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizada pelo fato de que a formulação é para administração subcutânea.
BR112014004779-0A 2011-08-30 2012-08-29 Formulações de derivados de decitabina, kit e processos relacionados BR112014004779B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161529081P 2011-08-30 2011-08-30
US61/529,081 2011-08-30
PCT/US2012/052816 WO2013033176A1 (en) 2011-08-30 2012-08-29 Decitabine derivative formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112014004779A2 BR112014004779A2 (pt) 2018-08-14
BR112014004779B1 true BR112014004779B1 (pt) 2022-01-18

Family

ID=46875963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112014004779-0A BR112014004779B1 (pt) 2011-08-30 2012-08-29 Formulações de derivados de decitabina, kit e processos relacionados

Country Status (26)

Country Link
US (4) US9381207B2 (pt)
EP (2) EP2750768B1 (pt)
JP (2) JP6038921B2 (pt)
KR (1) KR102004559B1 (pt)
CN (2) CN103945902B (pt)
AU (2) AU2012302051B2 (pt)
BR (1) BR112014004779B1 (pt)
CA (1) CA2845585C (pt)
CO (1) CO6950470A2 (pt)
CY (1) CY1122168T1 (pt)
DK (1) DK2750768T3 (pt)
ES (1) ES2702495T3 (pt)
HK (1) HK1199715A1 (pt)
HU (1) HUE042327T2 (pt)
IL (2) IL231209A0 (pt)
LT (1) LT2750768T (pt)
MX (1) MX359314B (pt)
MY (2) MY186676A (pt)
PH (1) PH12018501678A1 (pt)
PL (1) PL2750768T3 (pt)
PT (1) PT2750768T (pt)
RU (1) RU2605289C2 (pt)
SG (1) SG2014013395A (pt)
UA (1) UA116528C2 (pt)
WO (1) WO2013033176A1 (pt)
ZA (1) ZA201701083B (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
WO2012068549A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
CN103945902B (zh) 2011-08-30 2018-07-20 阿斯泰克斯制药公司 地西他滨衍生物制剂
SG11201506727RA (en) * 2013-03-01 2015-09-29 Astex Pharmaceuticals Inc Drug combinations
EP2968113B8 (en) 2013-03-14 2020-10-28 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
KR20170040798A (ko) 2014-08-08 2017-04-13 포사이트 비젼4, 인크. 수용체 티로신 키나제 억제제의 안정한 가용성 제제 및 그의 제조 방법
CA2991167A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
KR20200035438A (ko) 2017-08-03 2020-04-03 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 약물 화합물 및 이의 정제 방법
CA3090291C (en) * 2018-02-07 2023-10-17 Lovelace Biomedical Research Institute Inhalable dry powder cytidine analogue composition and method of use as a treatment for cancer
KR20220083704A (ko) * 2019-10-18 2022-06-20 후지필름 와코 준야쿠 가부시키가이샤 포스포아미다이트 활성화제
US20220096507A1 (en) * 2020-07-01 2022-03-31 Sandoz Ag Parenteral Pharmaceutical Composition Comprising Azacitidine or Decitabine in DMSO

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133858A (en) * 1954-03-24 1964-05-19 Abbott Lab Stable thiobarbituric acid solution
CH527207A (de) 1968-05-08 1972-08-31 Ceskoslovenska Akademie Ved Verfahren zur Herstellung von 1-Glycosyl-5-azacytosinen
DE2105468A1 (en) 1970-04-23 1971-11-18 Czeskoslovenska akademie ved, Prag; VtnKarstedt, E., Dipl.-Ing. Dr., Pat-Anw., 4200 Oberhausen 1-glycosyl-5-aza-cytosines prepn
US5157120A (en) 1980-09-16 1992-10-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Guanine derivatives
US4855304A (en) 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
JPS61176523A (ja) 1985-01-30 1986-08-08 Teruhiko Beppu 制癌剤
GB8612826D0 (en) 1986-05-27 1986-07-02 Boots Co Plc Insecticidal compositions
DE3712786A1 (de) 1987-04-15 1988-11-03 Merck Patent Gmbh Verfahren und mittel zur bestimmung von nucleinsaeuren
CS269077B1 (cs) 1987-10-01 1990-04-11 Piskala Alois Způsob přípravy 5-azacytosinů
US5968914A (en) 1987-10-28 1999-10-19 Pro-Neuron, Inc. Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
US5736531A (en) 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
US4904770A (en) 1988-03-24 1990-02-27 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US5324831A (en) 1988-04-06 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Phosphoramidite reagent for chemical synthesis of modified DNA
PT93772A (pt) 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
ZA923640B (en) 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
ATE205850T1 (de) 1991-07-05 2001-10-15 Pro Neuron Inc Behandlung der toxischen wirkung von chemotherapeutischen und antiviralen wirkstoffen mit acylierten pyrimidinnukleosiden
IL103311A0 (en) 1991-10-07 1993-03-15 Univ Johns Hopkins Formation of triple helix complexes of single stranded nucleic acids using nucleoside oligomers
JPH05219974A (ja) 1992-02-13 1993-08-31 Mitsui Petrochem Ind Ltd トロパンアルカロイドの製造方法
JPH05246891A (ja) * 1992-03-09 1993-09-24 Kobayashi Seiyaku Kogyo Kk 安定な抗膵炎用注射液
US5607691A (en) 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
AU6081294A (en) 1993-05-14 1994-12-12 Pro-Neuron, Inc. Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
GB9311252D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Hafslund Nycomed As Cell growth regualtors
KR100392057B1 (ko) 1993-11-30 2003-10-30 맥길 유니버시티 세포의 CpG 디뉴클레오티드 내의 시토신의 메틸화를 감소하는 방법
US6432924B1 (en) 1993-12-26 2002-08-13 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
US5856090A (en) 1994-09-09 1999-01-05 The Scripps Research Institute DNA-methylase linking reaction
US20030104576A1 (en) 1994-10-07 2003-06-05 Jonathan W. Nyce Dna construct, composition, formulations & methods for making the construct & for modulating expression
WO1996036693A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Phytera, Inc. Manipulation of plant cell and tissue cultures
AU706026B2 (en) 1995-06-06 1999-06-10 Case Western Reserve University Myogenic differentiation of human mesenchymal stem cells
WO1997023230A1 (en) 1995-12-22 1997-07-03 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
DK1132393T3 (da) 1996-10-16 2003-07-21 Ribapharm Inc L-Ribavirin og anvendelser heraf
US6423692B2 (en) 1997-04-24 2002-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method of enhancing the effectiveness of DCK phosphorylated molecules
US6153383A (en) 1997-12-09 2000-11-28 Verdine; Gregory L. Synthetic transcriptional modulators and uses thereof
KR100824105B1 (ko) 1998-02-05 2008-04-21 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신접종을 위한 융합 단백질 및 조성물의 제조를 위해사용되는 ｍａｇｅ 군으로부터의 종양 관련 항원 유도체 및이들을 암호화하고 있는 핵산 서열
EP1123111B1 (en) 1998-10-19 2004-09-15 Methylgene, Inc. Modulation of dna methyltransferase expression by combination therapy
SI2112166T1 (sl) 1998-12-23 2019-05-31 Pfizer Inc. Človeška monoklonska protitelesa proti CTLA-4
WO2000040269A2 (en) 1999-01-05 2000-07-13 Lee Clarence C Pharmaceutical compositions for treatment of diseased tissues
WO2000062075A1 (en) 1999-04-13 2000-10-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Ubiquitin cross-reactive protein as a prognostic marker for tumor cell chemosensitivity
US6599912B1 (en) 1999-06-03 2003-07-29 Jessie L. -S. Au Methods and compositions for modulating cell proliferation and cell death
DE19935303A1 (de) 1999-07-28 2001-02-08 Aventis Pharma Gmbh Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5
CA2589418A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
JP2001163776A (ja) * 1999-09-30 2001-06-19 Nisshin Oil Mills Ltd:The 安定化された液剤
CA2386476A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 Emory University Tms1 compositions and methods of use
US20020115117A1 (en) 2000-03-15 2002-08-22 Shuk-Mei Ho ERbeta-mediated gene expression
DE60141588D1 (de) 2000-09-08 2010-04-29 Seoul Nat Univ Ind Foundation Nukleinsäuresequenz und protein, das eine rolle bei der zellulären alterung spielt
JP2004536026A (ja) * 2000-11-28 2004-12-02 トランスフォーム ファーマシューティカルズ，インコーポレーティッド． パクリタキセル、その誘導体、および薬剤として許容される塩を含む医薬品製剤
US20040092583A1 (en) 2001-01-02 2004-05-13 Elizabeth Shanahan-Prendergast Treatment for inhibiting neoplastic lesions
MY134070A (en) 2001-01-22 2007-11-30 Isis Pharmaceuticals Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP2002223753A (ja) 2001-01-30 2002-08-13 Hitachi Ltd 薬物応答解析用オリゴヌクレオチドアレイ
ATE308335T1 (de) 2001-02-05 2005-11-15 Innoventus Project Ab Histidine-rich glycoprotein (hrgp) zur hemmung der angiogenese
US6613753B2 (en) 2001-02-21 2003-09-02 Supergen, Inc. Restore cancer-suppressing functions to neoplastic cells through DNA hypomethylation
AU2002252183A1 (en) 2001-03-06 2002-09-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
US20060194275A1 (en) 2001-04-13 2006-08-31 Incyte Corporation Transporter and ion channels
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
EP2283845A1 (en) 2001-04-26 2011-02-16 pSivida Inc. Sustained release drug delivery system containing codrugs
US20030148973A1 (en) 2001-05-23 2003-08-07 Peter Emtage MAGE-A1 peptides for treating or preventing cancer
AU2002318336A1 (en) 2001-06-08 2002-12-23 U.S. Genomics, Inc. Methods and products for analyzing nucleic acids based on methylation status
JP2002370939A (ja) 2001-06-12 2002-12-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd 育毛剤
US20030045497A1 (en) 2001-07-27 2003-03-06 Geneinvent Bbl Ab Methylation resistant vectors
SE0102627L (sv) 2001-07-27 2002-11-19 Geneinvent Bbl Ab Vektorer motståndskraftiga mot metylering
WO2003012085A1 (en) 2001-07-30 2003-02-13 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Antigen presenting cells, method for their preparation and their use for cancer vaccines
EP2177223B9 (en) 2001-09-05 2012-10-31 Ivax International Gmbh Homoharringtonine alone or combined with other agents for use in treating chronic myelogenous leukemia resistant or intolerant to protein kinase inhibitors other than STI 571
IN2014DN10834A (pt) 2001-09-17 2015-09-04 Psivida Inc
US20030158598A1 (en) 2001-09-17 2003-08-21 Control Delivery Systems, Inc. System for sustained-release delivery of anti-inflammatory agents from a coated medical device
AU2002330088B2 (en) 2001-09-24 2009-09-03 Jessie L.-S. Au Methods and compositions to determine the chemosensitizing dose of suramin used in combination therapy
WO2003031932A2 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Case Western Reserve University Methods and compositions for detecting colon cancers
WO2003040363A1 (fr) 2001-11-08 2003-05-15 Japan Science And Technology Agency Genes d'un transposon du riz
EP1492523A2 (en) 2001-11-23 2005-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for identification of tumor targeting enzymes
IL161832A0 (en) 2001-11-29 2005-11-20 Dandrit Biotech As Pharmaceutical composition for inducing an immune response in a human or animal
AU2002352195A1 (en) 2001-11-30 2003-06-10 Medigene Aktiengesellschaft Optimized production of viral vectors derived from paroviruses in packaging and production cells by hsv infection or treatment with dna methylation inhibitors
GB0201498D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Biotech Res Ventures Pte Ltd Materials and methods for treating cancer
US20030147813A1 (en) 2002-02-07 2003-08-07 John Lyons Method for treating chronic myelogenous leukemia
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
WO2003076660A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Method for selecting drug sensitivity-determining factors and method for predicting drug sensitivity using the selected factors
JP2003310293A (ja) 2002-04-26 2003-11-05 Mitsui Chemicals Inc ヌクレオシド化合物の製造法
HUE057124T2 (hu) 2002-05-02 2022-04-28 Wyeth Holdings Llc Calicheamicin származék - hordozó konjugátumok
US6982253B2 (en) * 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
WO2003104427A2 (en) 2002-06-05 2003-12-18 Case Western Reserve University Methods and compositions for detecting cancers
AU2003286836A1 (en) 2002-10-31 2004-06-07 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
US20050037992A1 (en) 2003-07-22 2005-02-17 John Lyons Composition and method for treating neurological disorders
US20050059682A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Supergen, Inc., A Delaware Corporation Compositions and methods for treatment of cancer
WO2005033278A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Ludwig Institute For Cancer Research In vivo efficacy of ny-eso-1 plus iscom
US7846436B2 (en) 2003-11-28 2010-12-07 Chemgenes Corporation Oligonucleotides and related compounds
US20050266012A1 (en) 2004-05-26 2005-12-01 Jean-Marie Andrieu Compositions comprising demethylating agents as enhancers of immunotherapy for the treatment of chronic infections and neoplastic diseases and methods for treating the same
US20060014949A1 (en) 2004-07-13 2006-01-19 Supergen Inc. Compositions and formulations of decitabine polymorphs and methods of use thereof
US20060063735A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Supergen, Inc. Salts of 5-azacytidine
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
RU2007114111A (ru) 2004-11-04 2008-12-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лечение рака молочной железы с помощью комбинации антитела против ctla4 и ингибитора ароматазы
US20060128653A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of decitabine
US20060128654A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of cytidine analogs and derivatives
JP2008526760A (ja) 2004-12-29 2008-07-24 マンカインド コーポレイション 種々の腫瘍関連抗原を含む組成物の抗癌ワクチンとしての使用
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
KR101339628B1 (ko) 2005-05-09 2013-12-09 메다렉스, 인코포레이티드 예정 사멸 인자 1(ｐｄ-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-ｐｄ-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법
NZ564592A (en) 2005-07-01 2011-11-25 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (PD-L1)
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
US20070105792A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Dimartino Jorge F Administration Of DNA Methylation Inhibitors For Treating Epigenetic Diseases
US20070117776A1 (en) 2005-11-04 2007-05-24 John Lyons Low Dose Therapy Of DNA Methylation Inhibitors
CN101637444B (zh) * 2006-03-17 2012-08-15 山东蓝金生物工程有限公司 含吉西他滨的抗癌药物缓释注射剂
US20090142337A1 (en) * 2006-05-08 2009-06-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Combinations of Diazole Derivatives for Cancer Treatment
US8003324B2 (en) * 2007-10-18 2011-08-23 U.S. Department Of Veterans Affairs Modulation of sodium channels by nicotinamide adenine dinucleotide
CN101570553B (zh) * 2008-05-04 2012-03-28 上海医药工业研究院 一种2-脱氧-d-核糖的衍生物及其制备方法和用途
CN101361718B (zh) * 2008-09-26 2013-08-28 深圳万乐药业有限公司 稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法
CN101787046B (zh) * 2010-02-11 2012-12-26 福建南方制药股份有限公司 地西他滨的中间体化合物的制备方法
GB201006096D0 (en) 2010-04-13 2010-05-26 Alligator Bioscience Ab Novel compositions and uses thereof
WO2012033953A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Halozyme, Inc. Methods for assessing and identifying or evolving conditionally active therapeutic proteins
CN101966157B (zh) * 2010-10-14 2013-08-14 苏州特瑞药业有限公司 一种地西他滨缓释微球及其制备方法
CN105601741A (zh) 2011-04-15 2016-05-25 卡姆普根有限公司 多肽和多核苷酸及其用于治疗免疫相关失调和癌症的用途
CN103945902B (zh) 2011-08-30 2018-07-20 阿斯泰克斯制药公司 地西他滨衍生物制剂
EP2811984B1 (en) 2012-02-06 2015-08-26 Fresenius Kabi Oncology Limited Process for preparing stable pharmaceutical compositions of compounds susceptible to hydrolysis
SG11201506727RA (en) 2013-03-01 2015-09-29 Astex Pharmaceuticals Inc Drug combinations
CA2991167A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
KR20200035438A (ko) 2017-08-03 2020-04-03 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 약물 화합물 및 이의 정제 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN108635367B (zh) 2020-08-21
US20160346310A1 (en) 2016-12-01
CN103945902B (zh) 2018-07-20
JP2017052775A (ja) 2017-03-16
PT2750768T (pt) 2018-12-19
MX2014002433A (es) 2014-10-13
US20180369267A1 (en) 2018-12-27
UA116528C2 (uk) 2018-04-10
CY1122168T1 (el) 2020-07-31
EP2750768B1 (en) 2018-10-03
MY186676A (en) 2021-08-05
HK1199715A1 (en) 2015-07-17
EP3431142B1 (en) 2020-06-17
AU2017204536B2 (en) 2018-12-06
IL231209A0 (en) 2014-04-30
US20140303107A1 (en) 2014-10-09
RU2014112108A (ru) 2015-10-10
AU2012302051B2 (en) 2017-04-27
US20200155588A1 (en) 2020-05-21
CN103945902A (zh) 2014-07-23
PL2750768T3 (pl) 2019-05-31
US9381207B2 (en) 2016-07-05
CA2845585C (en) 2020-02-18
JP6038921B2 (ja) 2016-12-07
DK2750768T3 (en) 2019-01-21
CA2845585A1 (en) 2013-03-07
MX359314B (es) 2018-09-25
SG2014013395A (en) 2014-05-29
WO2013033176A1 (en) 2013-03-07
BR112014004779A2 (pt) 2018-08-14
CO6950470A2 (es) 2014-05-20
NZ621322A (en) 2016-07-29
AU2012302051A1 (en) 2014-04-17
EP2750768A1 (en) 2014-07-09
JP6257734B2 (ja) 2018-01-10
CN108635367A (zh) 2018-10-12
ES2702495T3 (es) 2019-03-01
RU2605289C2 (ru) 2016-12-20
AU2017204536A1 (en) 2017-07-20
HUE042327T2 (hu) 2019-06-28
US10517886B2 (en) 2019-12-31
IL261562A (en) 2018-10-31
LT2750768T (lt) 2019-02-11
US9913856B2 (en) 2018-03-13
US11058705B2 (en) 2021-07-13
KR20150000451A (ko) 2015-01-02
PH12018501678A1 (en) 2019-09-16
EP3431142A1 (en) 2019-01-23
MY163296A (en) 2017-09-15
ZA201701083B (en) 2020-05-27
KR102004559B1 (ko) 2019-07-26
JP2014525449A (ja) 2014-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11058705B2 (en) Drug formulations
ES2734023T3 (es) Combinaciones de fármacos
ES2258661T3 (es) Formulaciones farmaceuticas con un derivado de platino.
US7144873B2 (en) Kit for delivering decitabine in vivo
US20200093748A1 (en) Lyophilized pharmaceutical compositions
ES2909741T3 (es) Tratamiento del cáncer
NZ621322B2 (en) Decitabine derivative formulations

Legal Events

Date Code Title Description
B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: ASTEX PHARMACEUTICALS, INC. (US)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/08/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 11A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2737 DE 20-06-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.