CN101361718B - 稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：将地西他滨均匀分散于有机溶剂叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有机溶剂二甲基亚砜中的至少一种；再与注射用水或溶解了冻干支撑剂和/或PH调节剂的注射用水混溶，所述有机溶剂占该混合溶液体积的5～80％；过滤，冷冻干燥除去有机溶液。本发明能够制备出稳定的地西他滨冻干制剂，且冻干制剂中有机溶剂残留量≤1％。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法。
背景技术
地西他滨是一种胞嘧啶类似物，属于DNA甲基转移酶抑制剂，磷酸化后直接与DNA结合抑制DNA甲基转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化凋亡。
由于地西他滨在水溶液中极不稳定，水溶液环境中的水分子对其5-杂氮胞嘧啶环进行亲核攻击，使得5-杂氮胞嘧啶环发生断裂，降解为其α型无活性同分异构体。因此，按常规用水做溶剂制备不出稳定合格的冻干制剂。
为解决上述问题，美国专利申请US20060128653公开了将地西他滨和环糊精结合成化合物，环糊精把药物包在里面从而避免地西他滨与水接触发生降解反应。有研究将地西他滨制成无水注射液，利用甘油，丙二醇和/或聚乙二醇作为注射液的溶剂，从而避免地西他滨与水接触。上述有机溶剂作为注射剂注入血液中，无疑增加了药物的毒副作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备稳定的地西他滨冻干制剂的方法。
本发明包括如下步骤：
(1)将地西他滨均匀分散于有机溶剂叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有机溶剂二甲基亚砜中的至少一种；
(2)再与注射用水或溶解了冻干支撑剂和/或PH调节剂的注射用水混溶，所述有机溶剂占该混合溶液体积的5～80％；
(3)过滤，冷冻干燥除去有机溶液。
所述步骤(2)中有机溶剂占混合溶液体积的20～60％。
所述步骤(2)中冻干支撑剂选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中任意一种；优选乳糖或甘露醇。
所述步骤(2)中PH调节剂选自磷酸二氢钾、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸、磷酸、盐酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种；优选磷酸二氢钾、磷酸二氢钠和氢氧化钠中至少一种。
所述步骤(2)混溶温度控制在—10℃～20℃，优选—10℃～10℃；其混溶前注射用水或溶解了冻干支撑剂和/或PH调节剂的注射用水的PH值为4.5～9.5，进一步优化PH值为5.5～7.5。
所述步骤(3)地西他滨冻干制剂中有机溶剂残留量≤1％。
本发明的优点：
1、本发明将地西他滨均匀分散或溶解于有机溶剂中，再与含水溶液混溶，避免了地西他滨与水长时间接触，减缓了地西他滨降解速度。同时含有部分有机溶剂的水溶液既减少了地西他滨的降解产物产生，又有助于药物溶解及冷冻干燥的顺利进行。本发明能够稳定制备出地西他滨冻干制剂，解决了地西他滨在水中不稳定性的缺点，避免了地西他滨在制备过程中大量降解。
2、本发明冻干制剂中几乎无有机溶剂残留，与现有技术中环糊精包合物和无水注射剂相比，减少了制剂的毒副作用。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
制备实施例1
将50g地西他滨均匀分散于6L叔丁醇中，加PH6.5～7.5的氢氧化钠和磷酸二氢钠缓冲盐溶液至10L进行混溶，混溶温度控制在—10℃，得到地西他滨澄清溶液。0.22um滤膜过滤，填充到西林瓶中冷冻干燥以除去叔丁醇—水混合物。溶解后地西他滨有关物质≤1％，几乎无降解产生，冻干后产品地西他滨有关物质≤3％，有机溶剂残留量为0.31％，且通过影响因素试验考察仍稳定，有关物质依然≤3％。
制备实施例2
将60g地西他滨均匀分散于5L乙醇中，加水至10L进行混溶，混溶温度控制在0℃，得到地西他滨澄清溶液。0.22um滤膜过滤，填充到西林瓶中冷冻干燥以除去乙醇—水混合物。溶解后地西他滨有关物质≤1％，几乎无降解产生，冻干后产品地西他滨有关物质≤3％，有机溶剂残留量为0.12％，且通过影响因素试验考察仍稳定，有关物质依然≤3％。
制备实施例3
将70g地西他滨均匀分散于3L甲醇中，加PH5.5～6.5的乳糖和磷酸二氢钾混合溶液至10L进行混溶，混溶温度控制在10℃，得到地西他滨澄清溶液。0.22um滤膜过滤，填充到西林瓶中冷冻干燥以除去叔丁醇—水混合物。溶解后地西他滨有关物质≤1％，几乎无降解产生，冻干后产品地西他滨有关物质≤3％，有机溶剂残留量为0.09％，且通过影响因素试验考察仍稳定，有关物质依然≤3％。
制备实施例4
将100g地西他滨溶于2L叔丁醇与二甲基亚砜混合溶剂中，加甘露醇溶液至10L进行混溶，混溶温度控制在20℃，得到地西他滨澄清溶液。0.22um滤膜过滤，填充到西林瓶中冷冻干燥以除去叔丁醇—二甲基亚砜—水混合物。溶解后地西他滨有关物质≤1％，几乎无降解产生，冻干后产品地西他滨有关物质≤3％，有机溶剂残留量为0.73％，且通过影响因素试验考察仍稳定，有关物质依然≤3％。
实验实施例1
将100mg地西他滨分别溶于下表中所述溶液，用高效液相色谱法分别于0h(小时)和4h(小时)进行有关物质测定，对比考察不同溶液中地西他滨稳定性，结果见下表：
由表中结果显示，有机溶剂的加入，减少了地西他滨溶液长时间放置过程中降解产生。
实验实施例2
将不同量的地西他滨按下表中所述不同方法进行溶解考察，结果见下表：
由表中结果显示，当大量溶解地西他滨时，按照本发明的方法2溶解，明显有利于减少地西他滨降解产生。
实验实施例3
本发明方法制备出的地西他滨冻干制剂进行影响因素考察，结果见下表：
由表中结果显示本发明方法制备出的地西他滨冻干制剂性质稳定。
Claims (1)
1.一种稳定地西他滨冻干制剂的制备方法，其特征在于，将50g地西他滨均匀分散于6L叔丁醇中，加PH6.5～7.5的氢氧化钠和磷酸二氢钠缓冲盐溶液至10L进行混溶，混溶温度控制在-10℃，得到地西他滨澄清溶液，0.22um滤膜过滤，填充到西林瓶中冷冻干燥。
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