CN102319222B - 一种地西他滨冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种地西他滨冻干制剂及其制备方法，冻干前溶液包含地西他滨、有机溶剂、pH调节剂、注射用水；将地西他滨均匀分散于有机溶剂中；再转移至0-10℃溶解有pH调节剂的注射用水溶液中，使地西他滨溶解完全，使所述有机溶剂占混合终体积的0.3-4.0％；然后过滤除菌，分装于玻璃瓶冷冻干燥去除有机溶剂及注射用水，得到可临床使用的地西他滨冻干制剂。本发明冻干制剂中有机溶剂残留不超过0.8％，工艺制备过程简便，生产环节易于控制，减少了有机溶剂对生产设备和环境的污染，保证了产品质量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种地西他滨冻干制剂及其制备方法。
背景技术
地西他滨(Decitabine)是荷兰Pharmachemie B.V.公司生产的抗肿瘤药物，化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮。2006年美国FDA批准其用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合症，商品名达珂(Dacogen)，2008年9月获准在中国进口上市。达珂为冻干粉针剂，规格50mg，处方组成为地西他滨、磷酸二氢钾、氢氧化钠。
地西他滨略溶于水，常温时在水中溶解度约8-12mg/ml，在乙醇/水(50/50)、甲醇/水(50/50)及甲醇中微溶，在二甲亚砜(DMSO)中溶解。地西他滨主要杂质为α构型地西他滨，在合成过程中产生，并且由于地西他滨在水溶液中极不稳定，水溶液环境中的水分对其5-杂氮胞嘧啶环进行亲核攻击，使得5-杂氮胞嘧啶环发生断裂，降解为α构型的无活性同分异构体。地西他滨水溶液2-8℃放置2小时，水解产物增加约2％，室温条件下放置2小时，水解产物增加近10％，化学稳定性较差。因此，在含地西他滨的制剂制备过程中，提高地西他滨在低温水中溶解速度和保护地西他滨的稳定性尤为重要。地西他滨制成制剂的关键点是解决地西他滨在水中的溶解速度并缩短与水的接触时间，提高地西他滨稳定性。
US2006128653公开了将地西他滨和环糊精结合成包合物，环糊精把药物包在里面从而避免地西他滨与水接触发生降解。大量的研究证明环糊精有一定的肾毒性，制剂中应尽量避免使用。
CN101361718A公开了将地西他滨均匀分散于有机溶剂中后，再与含水溶液混溶，过滤，冻干除去有机溶剂制备冻干制剂的方法。其制备工艺有机溶剂占混合总体积的5-80％，大量使用有机溶剂，然后再冻干成气体排出，对环境和冻干设备造成很大污染；并且冻干过程药物随有机溶剂飞散，所得产品的外观呈冰晶形状或难以完全冻干，不符合冻干粉针剂的要求。CN101584670A和CN102106831A也采用了有机溶剂用量在5％以上来制备地西他滨冻干粉针剂的方法，同样存在以上不足。
CN101637458A公开了加入冻干支撑剂并控制溶液pH值和温度然后冻干的方法来制备地西他滨冻干粉针剂，此方法未采用有机溶剂增溶，由于地西他滨在水中的溶解度很小，经试验证实此方法并不能使地西他滨在冻干前完全溶解得到25mg/ml的溶液，且此方法较进口产品达珂多添加了冻干支撑剂乳糖、甘露醇等，增加了临床使用的安全风险。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种性质稳定、工艺简单、适合规模化生产的地西他滨冻干剂及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种地西他滨冻干制剂，活性成分为治疗有效量的地西他滨；冻干前溶液还含有有机溶剂、pH调节剂、注射用水；其特征在于，所述的有机溶剂的用量为冻干前溶液总体积的0.3～4.0％，冻干前溶液pH值为6.5-7.5。
优选的，本发明的地西他滨冻干制剂，所述的有机溶剂选自叔丁醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜中的一种或多种；优选为乙醇。
优选的，本发明的地西他滨冻干制剂，所述的有机溶剂的用量为冻干前溶液总体积的0.3～2.0％；进一步优选为0.5～1.0％。
优选的，本发明的地西他滨冻干制剂，所述的pH调节剂选自磷酸二氢钾、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸、醋酸、盐酸、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
优选的，本发明的地西他滨冻干制剂，冻干前溶液的pH值为6.7-7.3，进一步优选pH值为7.0。
根据本发明，上述地西他滨冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
将地西他滨均匀分散于或溶于有机溶剂中；将所得分散液或溶液转移至0-10℃的溶解有pH调节剂的注射用水溶液中，使地西他滨溶解完全；使所述有机溶剂占混合溶液总体积的0.3～4.0％，地西他滨浓度为5-10mg/ml；过滤除菌，分装于玻璃瓶冷冻干燥去除有机溶剂及注射用水，真空压塞或充氮气保护压塞轧铝盖密封。
以上方法制得可临床使用的、稳定的地西他滨冻干制剂。
根据上述地西他滨冻干制剂的制备方法，优选的，所述的有机溶剂选自叔丁醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜中的一种或多种；优选为乙醇。
根据上述地西他滨冻干制剂的制备方法，优选的，所述的有机溶剂占混合溶液总体积的0.3～2.0％，进一步优选所述的有机溶剂占混合溶液总体积的0.5～1.0％。
根据上述地西他滨冻干制剂的制备方法，所述pH调节剂的用量是：使冻干前溶液pH值为6.5-7.5；优选的冻干前溶液pH值为6.7-7.3，进一步优选冻干前溶液pH值为7.0。
根据本发明所述方法制备得到的地西他滨冻干制剂，有机溶剂的残留量不超过冻干后所得产品质量的0.8％。
根据上述地西他滨冻干制剂的制备方法，所述过滤除菌是用0.45微米和0.22微米滤膜分别除菌过滤，或者直接用0.22微米滤膜除菌过滤。
本发明所述的地西他滨冻干制剂，使用时加入溶媒后配成合适浓度的注射液使用，在化疗治疗方案中使用安全、方便、便捷。
本发明人令人惊喜的发现：如果将地西他滨先分散在溶液总体积0.3～4.0％的有机溶剂中，再加入经过预冷的含有pH调节剂的水溶液中，可加快地西他滨的溶解速度，避免了搅拌溶解或高剪切溶解等相对溶解缓慢的溶解工艺，避免使用冻干支撑剂，并大大减少了有机溶剂的使用量，最后冷冻干燥制备成稳定的地西他滨冻干剂。
本发明提供的地西他滨冻干制剂的制备方法工艺简单、有机溶剂的用量少，冻干过程中不会污染冻干设备和环境；且不含有冻干支撑剂，避免了注射用制剂的安全隐患，保证了产品质量。本发明的地西他滨冻干制剂物理稳定性和化学稳定性都非常好，产品外观为白色疏松块状物或粉末，符合冻干剂外观的要求，综合性能优异。更为详细的优良效果将在实施例中加以说明。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但不限于此。
实施例1：
取9.925ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃；作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.075ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液中，搅拌溶解完全，调溶液pH为7.0。然后用0.45微米和0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨冻干制剂的乙醇残留为0.03％，有关物质0.35％。
实施例2：
取9.95ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.05ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为6.9。然后用0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.03％，有关物质0.35％。
实施例3：
取9.8ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.2ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为7.2。然后用0.45微米和/或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，真空保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.02％，有关物质0.21％。
实施例4：
取9.85ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.15ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为6.7。然后用0.45微米和/或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，真空或充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.05％，有关物质0.32％。
实施例5：取9.75ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.25ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为7.0。然后用0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.03％，有关物质0.35％。
实施例6：取9.7ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.3ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为6.9。然后用0.45微米和0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.03％，有关物质0.35％。
实施例7：取9.65ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.35ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为7.2。然后用0.45微米和0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，真空保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.02％，有关物质0.21％。
实施例8：取9.6ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.4ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为6.7。然后用0.45微米和/或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，真空或充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.05％，有关物质0.32％。
实施例9：取4.95ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.05ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为7.3。然后用0.45微米和/或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，真空加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.03％，有关物质0.38％。
实施例10：取4.97ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.03ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为6.8。然后用0.45微米和/或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，真空或充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.01％，有关物质0.42％。
实施例11：取4.9625ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.0375ml叔丁醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为7.0。然后用0.45微米和/或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除叔丁醇和水，真空或充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的叔丁醇残留为0.04％，有关物质0.34％。
实施例12：取9.95ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.05ml叔丁醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为7.1。然后用0.45微米和/或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除叔丁醇和水，真空或充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的叔丁醇残留为0.02％，有关物质0.40％。
实施例13：取4.90ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.10ml叔丁醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为7.0。然后用0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除叔丁醇和水，真空或充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的有机残留为0.03％，有关物质0.43％。
实施例14：取9.9ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.1ml甲醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为6.9。然后用0.45微米和/或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除甲醇和水，真空或充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的甲醇残留为0.04％，有关物质0.49％。
实施例15：取4.975ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.025ml二氯甲烷，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为6.8。然后用0.45微米和/或0.42微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除二氯甲烷和水，真空或充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的有机残留为0.02％，有关物质0.30％。
实施例16：取9.925ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钠和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.075ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钠和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为7.0。然后用0.45微米和/或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.03％，有关物质0.42％。
实施例17：取9.8ml注射用水，加入110mg醋酸钠。用醋酸调节至pH6.5-7.5，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.2ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含醋酸钠缓冲液的预冷水溶液于中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为7.4。然后用0.45微米/和或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.05％，有关物质0.40％。
实施例18：取9.7ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-5℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.3ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-5℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为6.6。然后用0.45微米和/或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.07％，有关物质0.38％。
实施例19：取9.97ml注射用水，加入68mg碳酸氢钠和适量氢氧化钠溶液，搅拌溶解完全，使溶液pH在6.5-7.5冷却至0-5℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.03ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-5℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为6.5。然后用0.45微米和/或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.02％，有关物质0.39％。
实施例20：取4.8ml注射用水，加入68mg磷酸二氢钾和11.6mg氢氧化钠，搅拌溶解完全，冷却至0-10℃作为预冷水溶液备用。
取50mg地西他滨于烧杯中，加入0.2ml无水乙醇，搅拌分散均匀，转移至含磷酸二氢钾和氢氧化钠的预冷水溶液(0-10℃)中，搅拌溶解完全，调节溶液pH为7.0。然后用0.45微米和/或0.22微米滤膜除菌过滤、分装于玻璃瓶中，冷冻干燥去除乙醇和水，真空或充氮气保护加塞轧盖保存。所得地西他滨制品的乙醇残留为0.05％，有关物质0.32％。
表1不同方法制备地西他滨冻干制剂过程对比试验
表2按照实施例1制备地西他滨料液稳定性试验(地西他滨浓度5mg/ml)
表3按照实施例1制备出的地西他滨冻干制剂的影响因素试验
从以上表中可以看出，本发明地西他滨冻干制剂质量稳定、工艺简单、冻干产品外观符合制剂要求。
Claims (7)
1.一种地西他滨冻干制剂，活性成分为治疗有效量的地西他滨；冻干前溶液还含有有机溶剂、pH调节剂、注射用水；其特征在于，所述的有机溶剂的用量为冻干前溶液总体积的0.3~2.0%，冻干前溶液pH值为6.5-7.5；其中，所述的有机溶剂为乙醇。
2.根据权利要求1所述的地西他滨冻干制剂，其特征在于所述的有机溶剂的用量为冻干前溶液总体积的0.5~1.0%。
3.根据权利要求1所述的地西他滨冻干制剂，其特征在于所述的pH调节剂选自磷酸二氢钾、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸、醋酸、盐酸、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的地西他滨冻干制剂，其特征在于冻干前溶液的pH值为6.7-7.3。
5.根据权利要求1所述的地西他滨冻干制剂，其特征在于冻干前溶液的pH值为7.0。
6.权利要求1～5任一项所述的地西他滨冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
将地西他滨均匀分散于或溶于有机溶剂中；将所得分散液或溶液转移至0-10℃的溶解有pH调节剂的注射用水溶液中，使地西他滨溶解完全；使所述有机溶剂占混合溶液总体积的0.3~2.0%，地西他滨浓度为5-10mg/ml；过滤除菌，分装于玻璃瓶冷冻干燥去除有机溶剂及注射用水，真空压塞或充氮气保护压塞轧铝盖密封；所得地西他滨冻干制剂中有机溶剂的残留量不超过冻干后所得产品质量的0.8%。
7.权利要求6所述的地西他滨冻干制剂的制备方法，其特征在于所述过滤除菌是用0.45微米和0.22微米滤膜分别除菌过滤，或者直接用0.22微米滤膜除菌过滤。
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