CN103550168B - 一种帕瑞昔布钠冻干组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种帕瑞昔布钠冻干组合物，由帕瑞昔布钠、磷酸盐缓冲剂组成，所述帕瑞昔布钠冻干组合物由含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液经冷冻干燥制得，通过预冻、升华、干燥等步骤，制备得到稳定性高地帕瑞昔布钠冻干组合物。本发明提供的帕瑞昔布钠冻干组合物的冷冻干燥工艺具有工艺简单，易于工业化的优点；制得的帕瑞昔布钠冻干组合物残留水分更低，产品稳定性更佳；同时复溶时间短、复溶溶液澄清；产品外观性状均一，X射线粉末衍射图谱显示得到的冻干组合物为无定形成品等特点。

Description

一种帕瑞昔布钠冻干组合物

发明领域

本发明属于药物领域，具体地为药物制剂领域，更具体地涉及一种帕瑞昔布钠冻干组合物。

背景技术

帕瑞昔布钠化学名为：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，化学结构如式-I所示。

式-I

帕瑞昔布钠是一种高选择性环氧化酶-2抑制剂，可用于手术后疼痛的短期治疗，具有理想的水溶性理化性质。

帕瑞昔布钠为伐地昔布的前体药物，容易水解为伐地昔布，而伐地昔布水中溶解较差，所以在药品生产过程中，注射用帕瑞昔布钠冻干制剂需严格控制水分，避免造成明显水解，影响产品稳定性。

发明内容

本发明提供了一种利用改善的帕瑞昔布钠冻干组合物制备方法获得的帕瑞昔布钠冻干组合物，该组合物不仅产品形态好，而且水分含量低，可以避免产品中水解的产生，增加其稳定性。

本发明提供了一种帕瑞昔布钠冻干组合物，由帕瑞昔布钠、磷酸盐缓冲剂组成，所述帕瑞昔布钠冻干组合物由含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液经冷冻干燥制得，其具体的冷冻干燥步骤如下：

(a)预冻：将所述含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液在2小时内降温至-15^oC~-20^oC，开始温差振荡冷冻，温差振荡的温度范围为-15^oC~-20^oC，时间20分钟~1小时，然后再降温至-40^oC~-60^oC，保温2小时以上；

(b)升华：抽真空至110~130帕，将步骤(a)所得制品温度2小时内升温至-5^oC~5^oC，保温5~6小时；将箱内真空度控制在110~130Pa，振荡1~2小时；

(c)干燥：将步骤(b)所得制品逐渐升温至35~45^oC，保温6小时以上。

进一步地，所述冷冻干燥的步骤(a)中独立地，任意地优选以下一个或多个优选条件：

含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液在1小时内降温至-17^oC~-19^oC；

和/或

温差振荡的时间为20~30分钟；

和/或

温差振荡冷冻后再降温至-40^oC~-50^oC，并保温2~3小时。

进一步地，我们公开了所述冷冻干燥的步骤(b)中，抽真空至120帕，将步骤(a)所得制品温度2小时内升温至0^oC，保温5~6小时；将箱内真空度控制在110~130Pa，振荡1~2小时。

更进一步地，我们还公开了所述冷冻干燥的步骤(c)中，将步骤(b)所得制品逐渐升温至35~45^oC，保温6~8小时。

同时，我们还进一步公开了所述含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液中帕瑞昔布钠浓度优选地为10~46mg/mL，更优选地为20~23mg/mL。

所述含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液的pH优选地为8.0-8.3，更优选地为8.1-8.2。进一步优选地，所述含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液的配制方法为：

(1)将磷酸氢二钠加入配液总体积60%~90%的注射用水中，优选为70%~85%的注射用水，更优选为约80%的注射用水，溶解，用磷酸和/或氢氧化钠调节pH值为8.0-8.3，得辅料溶液；

所述磷酸氢二钠优选地为无水磷酸氢二钠和/或磷酸氢二钠水合物；以无水磷酸氢二钠计算时，磷酸氢二钠与帕瑞昔布钠的质量比优选地为(1.35~1.5)：(20~23)；所述磷酸氢二钠水合物优选地为磷酸氢二钠七水合物；

(2)将帕瑞昔布钠加入辅料溶液中，溶解，用磷酸和/或氢氧化钠调节pH值为8.0-8.3，优选地为8.1-8.2，用注射用水定容至配液总体积；

(3)步骤(2)所得溶液0.22μm滤膜无菌过滤得所述含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液。

进一步优选地所述含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液灌装于药用容器冷冻干燥，每一药用容器中帕瑞昔布钠的质量为21~43mg；更优选地每一药用容器中帕瑞昔布钠的质量为21.18mg或42.36mg；

优选地所述注射用水的水温不高于40^oC。

这里配液总体积根据不同的制备需要可以是任意的合适的体积，例如10ml、1000mL、100L、10,000L等均可以作为配液总体积。

本发明中所述药用容器优选为带有弹性塞和卷边铝制盖的琥珀色或无色的玻璃药瓶或任何适用于即时使用系统的琥珀色或无色容器。本发明中所述药用容器包括但不限于安瓿或西林瓶，优选地为西林瓶。

特别地，我们优选地所述帕瑞昔布钠冻干组合物中残留水分质量百分数不高于1%。

所述冻干步骤的步骤(a)是预冻步骤，目的是将溶液中的自由水固化，是一个恒压降温过程，在该阶段可以固化产品，以便在真空下进行升华。如果制品没有冻实，则在升华工序进行抽真空时，会造成喷瓶，产品不能形成良好的冻型，如果预冻时间过长，浪费时间和能源，而且，预冻过程中产品所形成的不同结晶形态和粒径的大小，会很大程度上影响干燥速率和产品复溶及澄清度。进一步地所述冷冻干燥的步骤(a)中独立地，任意地优选以下一个或多个优选条件：

含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液在1小时内降温至-17^oC~-19^oC；

和/或

温差振荡的时间为20~30分钟；

和/或

温差振荡冷冻后降温至-40^oC~-50^oC，保温2~3小时。

所述冻干步骤的步骤(b)是水分升华过程，升华速率、真空度控制的选择直接关系到升华效果及成品晶型状态。当升温速率过快时，会造成制品水分偏高，对制品稳定性造成影响；当升华过程升温速率过慢时，可能会对产品晶型存在影响，从而影响制品复溶，对澄清度造成影响，本发明采用控制真空度范围及升温速率的方式能够得到无定形成品，复溶效果良好。优选地所述冷冻干燥的步骤(b)中：抽真空至120帕，将步骤(a)所得制品温度2小时内升温至-0^oC，保温5~6小时；将真空控制在110~130Pa，振荡1~2小时。

优选地所述冷冻干燥的步骤(c)中：将步骤(b)所得制品逐渐升温至35~45^oC，保温6~8小时，这个温度最好是从35℃开始计算，但是最低待制品温度不能低于32^oC时。这一步骤中，保温时间的延长至8小时以上对产品的质量没有显著影响，但会增加能耗，因此实际操作中优选保温6~8小时。

本发明还提供了一种注射用帕瑞昔布钠药品，由所述的帕瑞昔布钠冻干组合物，和药品说明书、药品包装盒组成。本发明制备的帕瑞昔布钠冻干组合物可以用以下溶剂溶解后在临床上使用：氯化钠溶液9mg/mL(0.9%)，葡萄糖注射液50g/L(5%)，氯化钠4.5mg/mL(0.45%)和葡萄糖50g/L(5%)注射液，林格(氏)乳酸盐溶液(Ringer-Lactatesolution)注射液。配制过程：用无菌注射器吸取适量溶剂（每21.18mg帕瑞昔布钠用1mL溶剂配制），然后将溶剂注入含有帕瑞昔布钠冻干组合物的药用容器中，轻轻旋转使粉末完全溶解得可以临床使用的溶液。

本发明提供的帕瑞昔布钠冻干组合物的冷冻干燥工艺具有工艺简单，易于工业化的优点；在预冻环节设计了温差振荡冷冻，使得预冻过程中所形成的结晶形态和粒径大小更加均一，有利于最终获得易于复溶的冻干产品；在升华干燥环节，本发明的真空度优选控制在110~130Pa，高于现有技术中的真空度，在工业生产上更易于实现与控制。

发明人对本发明制得的帕瑞昔布钠冻干组合物的残留水分、外观性状、复溶速度、复溶溶液澄清度、60^oC高温稳定性等进行了考察。结果表明采用本发明制备方法制得帕瑞昔布钠冻干组合物具有残留水分更低的特点，残留水分低也保证了本发明制得帕瑞昔布钠冻干组合物在60^oC高温下生产的伐地昔布杂质及其杂质含量更低，产品稳定性更佳。同时本发明制得帕瑞昔布钠冻干组合物复溶时间短、复溶溶液澄清，符合医药领域的质量要求。

附图说明

图1：实施例1制备的冻干组合物的X射线粉末衍射图

图2：对比例1制备的冻干组合物的X射线粉末衍射图

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，但这些描述并不是对本发明的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1

每1000瓶冻干组合物含有（规格：40mg）

帕瑞昔布钠42.36g

无水磷酸氢二钠2.84g

磷酸/氢氧化钠调节pH

加注射用水至配液总体积(2000ml)

配液步骤：将处方量无水磷酸氢二钠加入占配液总体积80%的注射用水中（40^oC以下），溶解，调节pH值至8.0-8.3，得辅料溶液，将帕瑞昔布钠加入辅料溶液中溶解，调节pH值至8.2左右，用注射用水定容至全量，经0.22um滤膜无菌过滤，滤液灌装于西林瓶中半压塞送入冻干设备。

冻干步骤：

A、先将帕瑞昔布钠注射液0.5小时内降温至约-18^oC，开始温差振荡冷冻，振幅-15^oC~-20^oC，时间20分钟，然后产品温度降至-40^oC，保温2小时；

B、制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空至约120帕，将制品温度1.5小时内升温至0^oC，保温6小时，将真空控制在110~130帕，振荡1小时；

C、将制品逐渐升温至40^oC，待制品升温至32^oC以上时保温6小时。

实施例2

每1000瓶冻干组合物含有（规格：20mg）

帕瑞昔布钠21.18g

无水磷酸氢二钠1.42g

磷酸/氢氧化钠调节pH

加注射用水至配液总体积(1000ml)

配液步骤：配液步骤与实施例1相同。

冻干步骤：

A、先将帕瑞昔布钠注射液0.5小时内降温至约-17^oC，开始温差振荡冷冻，振幅-15^oC~-20^oC，时间30分钟，然后产品温度降至-50^oC，保温2小时；

B、制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空至约120帕，将制品温度1小时内升温至0^oC，保温5小时，将真空控制在110~130帕，振荡2小时；

C、将制品逐渐升温至40^oC，待制品升温至32^oC以上时保温8小时。

实施例3

每1000瓶冻干组合物含有（规格：40mg）

帕瑞昔布钠42.36g

无水磷酸氢二钠2.84g

磷酸/氢氧化钠调节pH

加注射用水至配液总体积(2000ml)

配液步骤：配液步骤与实施例1相同。

冻干步骤：

A、先将帕瑞昔布钠注射液1小时内降温至约-19^oC，开始温差振荡冷冻，振幅-15^oC~-20^oC，时间20分钟，然后产品温度降至-40^oC，保温3小时；

B、制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空至约120帕，将制品温度2小时内升温至0^oC，保温6小时，将真空控制在110~130帕，振荡1小时；

C、将制品逐渐升温至40^oC，待制品升温至32^oC以上时保温7小时。

对照例1

每1000瓶冻干组合物含有（规格：40mg）

帕瑞昔布钠42.36g

无水磷酸氢二钠2.84g

磷酸/氢氧化钠调节pH

加注射用水至配液总体积(2000ml)

配液步骤：配液步骤与实施例1相同。

A、先将帕瑞昔布钠溶液在约1.5小时内降温至-40^oC，保温2小时；

B、制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空至约10帕以下，将制品温度升至0^oC，保温6小时；

C、将制品逐渐升温至40^oC，保温4小时。

对照例2

每1000瓶冻干组合物含有（规格：40mg）

帕瑞昔布钠42.36g

无水磷酸氢二钠2.84g

磷酸/氢氧化钠调节pH

加注射用水至配液总体积(2000ml)

配液步骤：配液步骤与实施例1相同。

冻干步骤：

A、先将帕瑞昔布钠溶液在约1.75小时内降温至-50^oC，保温7小时；

B、制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空至约40帕，将制品温度在约1.5小时内升至15^oC，保温约2.25小时，然后在约1小时内从15^oC升至45^oC，保温约16.5小时；

C、真空约40帕，在约5小时内将制品从45^oC逐渐降温至室温(25^oC)。

对照例3

每1000瓶冻干组合物含有（规格：40mg）

帕瑞昔布钠42.36g

无水磷酸氢二钠2.84g

磷酸/氢氧化钠调节pH

加注射用水至配液总体积(2000ml)

配液步骤：配液步骤与实施例1相同。

冻干步骤：

A、先将帕瑞昔布钠溶液在约0.5小时内降温至-20^oC，然后在约1.5小时内进一步降温至-30^oC，然后在约0.25小时内降温至-40^oC；保温2小时；

B、制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空至20~40帕，将制品温度在约2小时内升至0^oC，保温约8小时；

C、真空20~40帕，在约1.5小时内将药品从0^oC升温至40^oC，然后在40^oC保温4小时，保温阶段将真空降至10Pa以下。

实施例4

将实施例1、2、3和对比例1、2、3制得的帕瑞昔布钠冻干组合物，从水分、外观、复溶速度和复溶溶液澄清度等方面进行对比，同时对其稳定性进行比较。

水分取本品，照水分测定法（《中国药典》2010版二部附录ⅧM第一法A）测定。

溶解时间取样品3瓶，每瓶加0.9%氯化钠溶液1.0mL（20mg）或2.0mL（40mg），轻轻旋摇，观察复溶时间，计算平均值。

溶液的澄清度取溶解时间项下的溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2010年版二部附录ⅨB）比较，不得更浓。

表1冻干样品质量情况

实施例	水分(%)	外观性状	复溶速度(s)	复溶溶液澄清度
					实施例1	0.85	白色疏松块状物及粉末	20	小于0.5号
实施例2	0.97	白色疏松块状物及粉末	20	小于0.5号
					实施例3	0.90	白色疏松块状物及粉末	20	小于0.5号
对照例1	1.78	白色疏松块状物及粉末	25	小于1号
					对照例2	1.31	白色疏松块状物及粉末	15	小于0.5号
对照例3	1.35	白色疏松块状物及粉末	20	小于0.5号

表1表明：本发明实施例1~3制备的样品在水分控制指标低于对照例1~3中样品，在复溶速度与复溶溶液澄清度上与对照例2和3接近，优于对照例1。

实施例5

将实施例1、2、3和对比例1、2、3制得的帕瑞昔布钠冻干粉针制剂对其在60°C90天内的高温稳定性进行比较。

pH测定：取样品3瓶，每瓶加0.9%氯化钠溶液1.0mL（20mg）或2.0mL（40mg），轻轻旋摇溶解，测定pH，计算平均值。

含量与杂质测定：用Phenyl柱为色谱柱，以甲醇―0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）（48：52）为流动相；检测波长为215nm，柱温为40℃，流速为0.4ml/min。

表260°C高温稳定性考察结果

表2表明：本发明实施例1~3制备的样品由于水分控制指标低于对照例1~3中样品，因此在60°C90天内的高温稳定性优于对照例1~3中样品，其总杂与伐地昔布含量略低于对照例2和3，明显低于对照例1。

实施例6X射线粉末衍射实验

将实施例1与对比例1中获得的帕瑞昔布钠冻干组合物进行进一步地X射线粉末衍射检测实验。

本发明制得帕瑞昔布钠冻干组合物外观性状均一，本发明实施例1的获得冻干组合物的X射线粉末衍射图谱显示得到的冻干组合物为无定形成品，图谱见图1所示；而采用如对比例1的常规冻干方式样品中可能含有部分混晶存在。见附图2。

可以看出本发明所公开的帕瑞昔布钠冻干组合物不仅产品形态好，而且水分含量低，因此终产品稳定性高，临床用药安全度高。

Claims (8)

1.一种帕瑞昔布钠冻干组合物，由帕瑞昔布钠、磷酸盐缓冲剂组成，其特征在于所述帕瑞昔布钠冻干组合物由含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液经冷冻干燥制得；

所述含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液的配制方法为：

(1)将磷酸氢二钠加入配液总体积60%～90%的注射用水中，溶解，用磷酸和/或氢氧化钠调节pH值为8.0-8.3，得辅料溶液；

(2)将帕瑞昔布钠加入辅料溶液中，溶解，用磷酸和/或氢氧化钠调节pH值为8.0-8.3，用注射用水定容至配液总体积；

(3)步骤(2)所得溶液0.22μm滤膜无菌过滤得所述含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液；

所述注射用水的水温不高于40^oC；

所述磷酸氢二钠为无水磷酸氢二钠和/或磷酸氢二钠水合物；以无水磷酸氢二钠计算，磷酸氢二钠与帕瑞昔布钠的质量比(1.35～1.5)：(20～23)；

所述冷冻干燥的步骤为：

(a)将所述含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液在2小时内降温至-15^oC～-20^oC，开始温差振荡冷冻，温差振荡的温度范围为-15^oC～-20^oC，时间20分钟～1小时，然后降温至-40^oC～-60^oC，保温2小时以上；

(b)抽真空至110～130Pa，将步骤(a)所得制品温度2小时内升温至-5^oC～5^oC，保温5～6小时；将真空控制在110～130Pa，振荡1～2小时；

(c)将步骤(b)所得制品逐渐升温至35～45^oC，保温6小时以上；

所述含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液中帕瑞昔布钠浓度为10～46mg/mL，pH为8.0-8.3。

2.根据权利要求1中所述的帕瑞昔布钠冻干组合物，其特征在于所述冷冻干燥的步骤(a)中独立地，任意地选自以下一个或多个条件：

含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液在1小时内降温至-17^oC～-19^oC；

和/或

温差振荡的时间为20～30分钟；

和/或

温差振荡冷冻后再降温至-40^oC～-50^oC，并保温2～3小时。

3.根据权利要求1中所述的帕瑞昔布钠冻干组合物，其特征在于：所述冷冻干燥的步骤(b)中，抽真空至120帕，将步骤(a)所得制品温度2小时内升温至0^oC，保温5～6小时；将真空控制在110～130Pa，振荡1～2小时。

4.根据权利要求1中所述的帕瑞昔布钠冻干组合物，其特征在于：所述冷冻干燥的步骤(c)中，将步骤(b)所得制品逐渐升温至35～45^oC，保温6～8小时。

5.根据权利要求1中所述的帕瑞昔布钠冻干组合物，其特征在于：所述含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液中帕瑞昔布钠浓度为20~23mg/mL，pH为8.1-8.2。

6.根据权利要求5中所述的帕瑞昔布钠冻干组合物，其特征在于所述含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液灌装于药用容器冷冻干燥，每一药用容器中帕瑞昔布钠的质量为21~43mg。

7.根据权利要求6中所述的帕瑞昔布钠冻干组合物，其特征在于每一药用容器中帕瑞昔布钠的质量为21.18mg或42.36mg。

8.根据权利要求1中所述的帕瑞昔布钠冻干组合物，其特征在于所述组合物中残留水分质量百分数不高于1%。