CN104784114A

CN104784114A - 一种含有他克莫司药物的混悬滴眼液及其制备方法

Info

Publication number: CN104784114A
Application number: CN201510111135.XA
Authority: CN
Inventors: 田元
Original assignee: Guangzhou Ren Heng Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Guangzhou Ren Heng Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2015-03-12
Filing date: 2015-03-12
Publication date: 2015-07-22

Abstract

本发明公开一种含有他克莫司药物的混悬滴眼液，包括如下组分：他克莫司为0.01-0.3w/v％、水溶性低分子醇为0.5-5w/v％、增稠剂为0.5％-5w/v％、渗透压调节剂为0.10％-0.7w/v％、抑菌剂为0.001％-0.05w/v％、PH缓冲剂为0.1％-2.0w/v％、PH调节剂为0.01％-1.0w/v％，其余为注射用水。另外，本发明还提供一种含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法。与现有技术相比，本发明的含有他克莫司药物的混悬滴眼液及其制备方法，混悬滴眼液产品质量稳定，而制备方法具有工艺步骤简单，容易工业化大生产，生产成本低等优点。

Description

一种含有他克莫司药物的混悬滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明涉及滴眼液领域，确切地说是一种含有他克莫司药物的混悬滴眼液及其制备方法。

背景技术

他克莫司(Tacrolimus)又名FK506，是从链霉菌属(streptomycestsukubaensis)中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素，结构如下：

他克莫司以白色晶体或结晶状粉末的形式存在。它几乎不溶于水，任意溶于乙醇，且易溶于甲醇和氯仿。他克莫司为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2(L-2)的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较环孢素(CsA)强100倍。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用有很好的疗效。同时他克莫司在治疗特应性皮炎(AD)、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。

他克莫司是于1985从一种土壤微生物(streptomyces tsukubaensis)的发酵液中首次分离得，由日本藤泽公司(现在的安斯泰来制药有限公司)研究开发，是一种免疫抑制剂。他克莫司制剂(胶囊剂与注射液)1993年作为肝脏移植的药物以商品名普乐可复(Prograf)在日本上市，并于1994年获FDA批准在美国上市，用于预防肝脏和肾脏移植手术后的移植物排斥反应以及术后用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。他克莫司制剂(注射剂与胶囊)于1998年在中国获准进口。他克莫司软膏剂于2004年12月在中国获准进口，用于治疗特应性皮炎。

他克莫司滴眼液(OPHTHALMIC SUSPENSION 0.1％)规格为0.1％(5ml∶5mg(以他克莫司计)，由日本千寿制药株式会社研发，于2008年1月25在日本批准上市，用于春季角结膜炎的治疗。2013年6月26日他克莫司滴眼液获得中国的进口注册证书，获准在中国进口销售。

他克莫司几乎不溶于水，其粒度大小对其生物利用度有很大影响。而现行制备工艺为了得到他克莫司微粒采用了各种方法，例如：固体分散体技术、冻干技术、环糊精包含技术、脂质体技术等。这些方法需可在一定程度上得到令人满意的他克莫司微粒，但是由于工艺步骤多，处理复杂，加入的溶剂或辅料种类多，以及对相关设备要求高等，从而导致工业化大生产困难，工艺重现性差，产品质量不稳定，生产成本高等缺点。

发明内容

针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种含有他克莫司药物的混悬滴眼液及其制备方法，混悬滴眼液产品质量稳定，而制备方法具有工艺步骤简单，容易工业化大生产，生产成本低等优点。

为了解决以上的技术问题，本发明的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，包括如下组分：

他克莫司为0.01-0.3w/v％、水溶性低分子醇为0.5-5w/v％、增稠剂为0.5％-5w/v％、渗透压调节剂为0.10％-0.7w/v％、抑菌剂为0.001％-0.05w/v％、PH缓冲剂为0.1％-2.0w/v％、PH调节剂为0.01％-1.0w/v％，其余为注射用水。

优选地，所述水溶性低分子醇为乙醇或丙二醇。

由于乙醇对眼睛刺激性更大，用于制剂工业的生产须配备防爆设施，因此我们选用了丙二醇作为本发明的良溶剂，丙二醇几乎不对眼球产生刺激，使用安全，无须再采取另外的方法将其从混悬液中去除。

优选地，所述丙二醇用量为1.5-5.0w/v％。

优选地，所述增稠剂为甘油、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆、甲基纤维素中的一种或一种以上的组合。

优选地，所述增稠剂为聚乙烯醇，所述聚乙烯醇粘度为4-7mPa·s。将增稠剂聚乙烯醇溶解在含有他克莫司的丙二醇溶液中。此时，聚乙烯醇作为药物载体，通过氢键结合。这样在加入水溶液后，可以使药物晶体析出后粒度分布更均匀，平均粒径更小，所得混悬液体系更加稳定。

优选地，所述聚乙烯醇用量为0.5-1.0w/v％。

优选地，所述抑菌剂为苯扎氯铵或苯扎溴铵中的一种。

优选地，所述苯扎氯铵的用量为0.01-0.02w/v％。

优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠或氯化钾中的一种或两种。

优选地，所述PH缓冲剂为磷酸盐、枸橼酸盐或硼酸中的一种。

优选地，所述PH调节剂为磷酸、硫酸/氢氧化钠、盐酸或氢氧化钾中的一种。

优选地，所述混悬滴眼液调节PH控制在4.0-6.0之间。

另外，本发明还提供一种含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，包括如下步骤：

第一步：将他克莫司与水溶性低分子醇混合，加热搅拌使他克莫司溶解；

第二步：将增稠剂加入到第一步中所得的溶液里，搅拌使其溶解在其中；

第三步：将渗透压调节剂、抑菌剂、PH缓冲剂溶解在注射用水中，加入PH调节剂将PH值调节至4.0-6.0，用0.4-0.5μm滤膜过滤；

第四步：将第三步所得的溶液快速加入到第二步所得含有他克莫司的混合溶液中，快速搅拌15分钟，使他克莫司纳米微粒析出，即得含他克莫司的混悬滴眼液。

优选地，所述水溶性低分子醇为乙醇或丙二醇。

优选地，所述丙二醇用量为1.5-5.0w/v％。

优选地，所述聚乙烯醇用量为0.5-1.0w/v％。

优选地，所述抑菌剂为苯扎氯铵或苯扎溴铵中的一种。

优选地，所述苯扎氯铵的用量为0.01-0.02w/v％。

本发明的含有他克莫司药物的混悬滴眼液及其制备方法的原理如下：

他克莫司几乎不溶于水，在本发明中其是以纳米微粒的形态分散在水溶液中，其平均粒径小于1μm。本发明采用操作简单的沉淀法制备他克莫司纳米微粒，沉淀法制备纳米微粒的主要原理是：将药物溶解到一定的溶剂中形成溶液，这一溶剂称为良溶剂(S)；然后将药物的良溶剂溶液加入到另一不能溶解药物的溶剂中，这一溶剂称为不良溶剂(NS)。在含有药物的良溶剂溶液滴加到不良溶剂的过程中，药物浓度过饱和，而析出结晶，通过控制条件使晶核快速形成，结晶生长受到抑制，最终可以得到纳米粒径的药物结晶。

在本发明的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，他克莫司以纳米微粒状态分散在溶液中，并且所得的混悬液能够以稳定的分散状态被储存，即使在长期的储存过程中他克莫司微粒也不会再凝聚和使粒径增大。尽管当他克莫司沉淀时，只需手动振摇就可将其重新分散。

此外，本发明的含有他克莫司药物的混悬滴眼液的其制备方法，不必采用用于强力搅拌的分散/悬浮装置，例如高压均质机、胶体磨、高速旋转剪切搅拌装置和超声仪等，而是只需采用通常的搅拌方式(如搅拌桨搅拌)就足够了，因此，本发明的制备方法操作简单，适合工业化大生产。

与现有技术相比，本发明的含有他克莫司药物的混悬滴眼液及其制备方法，混悬滴眼液产品质量稳定，而制备方法具有工艺步骤简单，容易工业化大生产，生产成本低等优点。

附图说明

图1表示他克莫司滴眼液市售产品的粒度分布结果；

图2表示实施例1制得的他克莫司滴眼液的粒度分布结果。

图中“抛物线”图为颗粒的“微分分布％”图；“S线”图为颗粒的“累积分布％”图，该图主要用于评估产品的粒度分布趋势及粒度大小。

具体实施方式

为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案，下面结合具体实施例进行阐述。

本案将可由以下的实施例说明而得到充分了解，使得熟习本技艺之人士可以据以完成之，然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。

本发明提供的含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，包括如下步骤：

优选地，水溶性低分子醇为乙醇或丙二醇。

由于乙醇对眼睛刺激性更大，用于制剂工业的生产须配备防爆设施，因此我们选用了丙二醇作为本发明的良溶剂，丙二醇几乎不对眼球产生刺激，使用安全，无须再采取另外的方法将其从混悬液中去除。丙二醇用量为1.5-5.0w/v％。

增稠剂为甘油、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆、甲基纤维素中的一种或一种以上的组合。

增稠剂为聚乙烯醇，聚乙烯醇粘度为4-7mPa·s。将增稠剂聚乙烯醇溶解在含有他克莫司的丙二醇溶液中。此时，聚乙烯醇作为药物载体，通过氢键结合。这样在加入水溶液后，可以使药物晶体析出后粒度分布更均匀，平均粒径更小，所得混悬液体系更加稳定。聚乙烯醇用量为0.5-1.0w/v％。

抑菌剂为苯扎氯铵或苯扎溴铵中的一种。

苯扎氯铵的用量为0.01-0.02w/v％。

渗透压调节剂为氯化钠或氯化钾中的一种或两种。

PH缓冲剂为磷酸盐、枸橼酸盐或硼酸中的一种。

PH调节剂为磷酸、硫酸/氢氧化钠、盐酸或氢氧化钾中的一种。

本发明的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，包括如下组分：

优选地，水溶性低分子醇为乙醇或丙二醇。

抑菌剂为苯扎氯铵或苯扎溴铵中的一种。

苯扎氯铵的用量为0.01-0.02w/v％。

渗透压调节剂为氯化钠或氯化钾中的一种或两种。

PH缓冲剂为磷酸盐、枸橼酸盐或硼酸中的一种。

混悬滴眼液调节PH控制在4.0-6.0之间。

实施例1

处方

成分	用量
		他克莫司	0.1％
丙二醇	1.5％
		聚乙烯醇	1％
氯化钠	0.2％
		苯扎氯铵	0.01％
磷酸二氢钠	0.4％
		磷酸氢二钠	0.4％

磷酸/氢氧化钠	调节PH值4.5
		注射用水	加至100ml

按上述本发明的制备方法，制备实施例1的混悬滴眼液。

按实施例1所用方法，制备实施例2至实施例5的混悬滴眼液。

实施例2

处方

成分	用量
		他克莫司	0.1％
丙二醇	1.5％
		聚维酮K30	1％
氯化钠	0.3％
		苯扎氯铵	0.01％
磷酸二氢钠	0.4％
		磷酸氢二钠	0.1％
磷酸/氢氧化钠	调节PH值4.5
		注射用水	加至100ml

实施例3

处方

成分

用量

他克莫司	0.1％
		丙二醇	3％
聚乙烯醇	0.5％
		氯化钠	0.15％
苯扎氯铵	0.01％
		磷酸二氢钠	1.0％
磷酸氢二钠	0.1％
		磷酸/氢氧化钠	调节PH值4.5
注射用水	加至100ml

实施例4

处方

成分	用量
		他克莫司	0.2％
丙二醇	3％
		羧甲基纤维素钠	1％
氯化钠	0.1％
		苯扎氯铵	0.02％
磷酸二氢钠	1.0％
		磷酸氢二钠	0.2％

磷酸/氢氧化钠	调节PH值4.5
		注射用水	加至100ml

实施例5

处方

成分	用量
		他克莫司	0.2％
丙二醇	3％
		聚维酮K30	2％
氯化钠	0.2％
		苯扎氯铵	0.02％
磷酸二氢钠	0.5％
		磷酸氢二钠	0.3％
磷酸/氢氧化钠	调节PH值4.5
		注射用水	加至100ml

试验1：加速稳定性试验

将以上制得的实施例1-5的产品和他克莫司滴眼液市售产品(厂家：日本千寿制药株式会社)在加速条件(温度40℃，湿度75％RH)下放置6个月，检测各批产品的PH值、渗透压比、含量和他克莫司的平均粒径，同时记录产品外观变化。他克莫司的粒径是利用激光粒度分析仪(欧美克，LS900)来进行测定的。

表一加速试验结果

上述结果可见，实施例1-5产品的各项检测结果与市售产品检测结果基本一致，产品质量稳定，在存放过程中他克莫司微粒没有聚集增大。

试验2：粒度分布的测定

采用纯化水作为粒度分别测定时的分散介质，利用激光粒度分析仪(欧美克，LS900)来测量他克莫司滴眼液市售产品(厂家：日本千寿制药株式会社)和实施例1所制得产品的他克莫司粒度。

结果示于图1、图2中。图1表示他克莫司滴眼液市售产品的粒度分布，图2表示实施例1制得的他克莫司滴眼液的粒度分布。从结果来看，实施例1产品粒度分布优于市售产品，说明本发明工艺有效可行。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims

1.一种含有他克莫司药物的混悬滴眼液，其特征在于，包括如下组分：

他克莫司为0.01-0.3w/v％、水溶性低分子醇为0.5-5w/v％、增稠剂为0.5％_-5w/v％、渗透压调节剂为0.10％-0.7w/v％、抑菌剂为0.001％-0.05w/v％、PH缓冲剂为0.1％-2.0w/v％、PH调节剂为0.01％-1.0w/v％，其余为注射用水。

2.根据权利要求1所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，其特征在于，所述水溶性低分子醇为乙醇或丙二醇。

3.根据权利要求2所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，其特征在于，所述丙二醇用量为1.5-5.0w/v％。

4.根据权利要求1所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，其特征在于，所述增稠剂为甘油、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆、甲基纤维素中的一种或一种以上的组合。

5.根据权利要求4所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，其特征在于，所述增稠剂为聚乙烯醇，所述聚乙烯醇粘度为4-7mPa·s。

6.根据权利要求5所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，其特征在于，所述聚乙烯醇用量为0.5-1.0w/v％。

7.根据权利要求1所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，其特征在于，所述抑菌剂为苯扎氯铵或苯扎溴铵中的一种。

8.根据权利要求7所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，其特征在于，所述苯扎氯铵的用量为0.01-0.02w/v％。

9.根据权利要求1所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠或氯化钾中的一种或两种。

10.根据权利要求1所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，其特征在于，所述PH缓冲剂为磷酸盐、枸橼酸盐或硼酸中的一种。

11.根据权利要求1所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，其特征在于，所述PH调节剂为磷酸、硫酸/氢氧化钠、盐酸或氢氧化钾中的一种。

12.根据权利要求1所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液，其特征在于，所述混悬滴眼液调节PH控制在4.0-6.0之间。

13.一种含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

14.根据权利要求13所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，其特征在于，所述水溶性低分子醇为乙醇或丙二醇。

15.根据权利要求14所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，其特征在于，所述丙二醇用量为1.5-5.0w/v％。

16.根据权利要求13所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，其特征在于，所述增稠剂为甘油、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆、甲基纤维素中的一种或一种以上的组合。

17.根据权利要求16所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，其特征在于，所述增稠剂为聚乙烯醇，所述聚乙烯醇粘度为4-7mPa·s。

18.根据权利要求17所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇用量为0.5-1.0w/v％。

19.根据权利要求13所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，其特征在于，所述抑菌剂为苯扎氯铵或苯扎溴铵中的一种。

20.根据权利要求19所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，其特征在于，所述苯扎氯铵的用量为0.01-0.02w/v％。

21.根据权利要求13所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠或氯化钾中的一种或两种。

22.根据权利要求13所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，其特征在于，所述PH缓冲剂为磷酸盐、枸橼酸盐或硼酸中的一种。

23.根据权利要求13所述的含有他克莫司药物的混悬滴眼液的制备方法，其特征在于，所述PH调节剂为磷酸、硫酸/氢氧化钠、盐酸或氢氧化钾中的一种。