CN103191058A - 头孢类药物的水性混悬注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种头孢类药物的水性混悬注射液，包括以下组分：7-氨基头孢烷酸的衍生物5％～20％W/V，赋形剂10％～40％W/V，悬浮剂5％～25％W/V，助悬剂0.1％～0.6％W/V，pH缓冲剂0.1％～0.5％W/V，表面活性剂添加量0.1-1.0％，注射用水至全量。其中，所述7-氨基头孢烷酸的衍生物为经过微粉化的，即所述7-氨基头孢烷酸的衍生物的粒径小于100μm的粒子应大于或等于原料总体积的95％；其粒径小于20μm且大于2μm的粒子应大于或等于原料总体积的90％。与头孢类药物的油性剂型或粉剂剂型相比，本发明的头孢类药物的水性混悬注射液，粘度更低，抽针性好，增加头孢类药物的稳定性；降低头孢类药物的黏度，以减少注射时的刺激性。

Description

头孢类药物的水性混悬注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢类药物的水性混悬液及其制备方法，特别是指一种头孢类药物的水性混悬注射液及其制备方法。

背景技术

头孢类药物是临床广泛应用的一类抗生素，因其杀菌力强、抗菌谱广、使用安全，而倍受欢迎。特别是近几年，磺胺类药物的使用受限，氨基糖苷类药物的毒性作用强，第三代、第四代头孢类药物广泛应用于临床，成为极具开发前景的一类抗生素。但是头孢类药物化学结构中含有的β-内酰胺环，水溶液中不稳定，极易被水解或分解，稳定性较差，成品有效期短，限制了其作为水性注射液的应用。

目前注射形式头孢类药物多采用粉针剂、油性混悬剂的形式，而头孢类药物的油性混悬剂，多为注射用植物油或注射用矿物油，黏度偏大，不易抽取和注射，且油性溶剂对组织刺激性强，造成使用不便；同时因为注射用植物油或注射用矿物油的成本较高，因而造成了产品成本较高。粉针剂使用前则需要用稀释液配制，配好的溶液必要在规定的短时间内用完，造成了使用上的不便。

发明内容

有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种头孢类药物的水性混悬注射液，以实现增加头孢类药物的稳定性；降低头孢类药物的黏度，以减少注射时的刺激性。

技术方案

一种头孢类药物的水性混悬注射液含有头孢类药物的水性混悬组合物包括以下组分：7-氨基头孢烷酸的衍生物5％～20％W/V，赋形剂1 0％～40％W/V，悬浮剂5％～25％W/V，助悬剂0.1％～0.6％W/V，注射用水至全量。

其中，本发明的活性主药为7-氨基头孢烷酸的衍生物，7-氨基头孢烷酸的衍生物优选：头孢噻呋、头孢他啶、头孢曲松、头孢氨苄、头孢哌酮、头孢唑林、头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头孢噻肟、头孢喹肟、头孢噻唑等头孢类药物中的一种或二种以上混合物。

优选地，本发明所述7-氨基头孢烷酸的衍生物为经过微粉化的，即所述7-氨基头孢烷酸的衍生物的粒径小于100μm的粒子应大于或等于原料总体积的95％；其粒径小于20μm且大于2μm的粒子应大于或等于原料总体积的90％。

优选地，本发明所述赋形剂为葡萄糖、葡萄糖酸、果糖及其盐、柠檬酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、多元醇、水果酸及其盐等中的一种或二种以上；更优选地，为PVP K30与柠檬酸钠。

优选地，本发明还包括pH缓冲剂0.1％～0.5％W/V；所述pH缓冲剂优选为磷酸二氢盐、磷酸二氢钠等，即可以实现控制水性混悬注射液的pH在5.0-7.0之间的pH缓冲剂或缓冲液(盐)都可以用于本发明的注射液中。

优选地，本发明所述悬浮剂主要包括糖类、多元醇、二元醇、有机酸的一种或二种以上物质。；其中，糖类为麦芽糖、果糖和葡萄糖等的一种或二种以上组成；多元醇为山梨醇、甘露醇和木糖醇等的一种或二种以上组成；二元醇为丙二醇和聚乙二醇等的一种或二种以上组成；有机酸为葡萄糖酸、葡糖二酸、柠檬酸、月桂酸、酒石酸、月桂酸等的一种或二种以上组成。悬浮剂的添加量为5％～25％(W/V)。

优选地，本发明所述助悬剂为羧甲基纤维素钠，添加量为0.1％-0.6％w/v。

优选地，本发明所述助悬剂为羧甲基纤维素钠，优选添加量为0.3％-0.5％w/v。

优选地，本发明还包括表面活性剂0.1％～1.0％W/V；优选地，所述表面活性剂含量为0.3％-0.5％W/V。优选地，所述表面活性剂为磷脂、泊洛沙姆、吐温、司盘中的一种或二种以上物质组成。

优选地，本发明所述的水性混悬注射液还包含抗氧剂及和/或抗菌防腐剂等注射液常用添加剂。

本发明的另一目的在于提供上述头孢类药物的水性混悬注射液的制备方法，包括以下步骤：

1).在赋形剂溶液中，加入助悬剂溶液，悬浮剂；

2).加入7-氨基头孢烷酸的衍生物5，混合均匀，加注射用水定容至全量，即得。

优选地，上述步骤1)还可以添加表面活性剂、pH缓冲剂以及抗氧化剂和/或防腐剂等注射液常用添加剂。

优选地，上述步骤1)中所述7-氨基头孢烷酸的衍生物为经过微粉化的，即所述7-氨基头孢烷酸的衍生物的粒径小于100μm的粒子应大于或等于原料总体积的95％；其粒径小于20μm且大于2μm的粒子应大于或等于原料总体积的90％。

优选地，上述步骤1)中所述赋形剂为葡萄糖、葡萄糖酸、果糖及其盐、柠檬酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、多元醇、水果酸及其盐等中的一种或二种以上；更优选地，为PVP K30与柠檬酸钠。

优选地，上述步骤1)还可以加入pH缓冲剂，例如如磷酸二氢钾、磷酸二氢钠等，即可以实现控制水性混悬注射液的pH在5.0-7.0之间的pH缓冲剂或缓冲液(盐)都可以用于本发明的注射液中。

优选地，上述步骤1)中所述悬浮剂主要包括糖类、多元醇、二元醇、有机酸的一种或二种以上物质；其中，糖类为麦芽糖、果糖和葡萄糖等的一种或二种以上组成；多元醇为山梨醇、甘露醇和木糖醇等的一种或二种以上组成；二元醇为丙二醇和聚乙二醇等的一种或二种以上组成；有机酸为葡萄糖酸、葡糖二酸、柠檬酸、月桂酸、酒石酸、月桂酸等的一种或二种以上组成。悬浮剂的添加量为5％～25％(W/V)。

优选地，上述步骤1)中所述助悬剂为羧甲基纤维素钠，添加量为0.1％-0.6％w/v；更优选添加量为0.3％-0.5％w/v。所述助悬剂为溶液形式，优选使用水溶液。

优选地，上述步骤1)还可以加入表面活性剂，所述表面活性剂为磷脂、泊洛沙姆、吐温、司盘中的一种或二种以上物质组成。表面活性剂的添加量为0.1％-1.0％，更优选0.3％-0.5％。

优选地，上述步骤1)中还可以添加抗氧化剂和/或防腐剂等注射液常用添加剂。

优选地，上述步骤2)中活性主药为7-氨基头孢烷酸的衍生物，7-氨基头孢烷酸的衍生物优选：头孢噻呋、头孢他啶、头孢曲松、头孢氨苄、头孢哌酮、头孢唑林、头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头孢噻肟、头孢喹肟、头孢噻唑等头孢类药物中的一种或二种以上混合物。

由上可以看出，本发明提供了一种头孢类药物的水性混悬注射液，与头孢类药物的油性剂型或粉剂剂型相比至少有以下优点：

1)本发明的头孢类药物的水性混悬注射液，外观为乳白色液体，震荡后无挂壁、粘壁现象；

2)粘度更低，抽针性好，因此，更利于抽取，更适合注射用；

3)重分散性好，在运输、储存后更易分散；

4)对肌肉刺激作用小，注射后无可见病理变化，也无炎症等明显的病理变化，更适合用于注射；

5)稳定性好，至少可以达到6个月的稳定期。

具体实施方式

本发明实施例中所用到的主药原料为超微粉化的，粉碎设备为QYF-2600型气流粉碎机，购自昆山密友机械制造有限公司。工作时空气压缩机压力0.4Mpa，分级轮转速7200转/分钟，主气阀粉碎压力0.8MPa，反吹阀压力0.4-0.6Mpa，粉碎速度为5-10g/秒。粉碎后原料的粒径优选为小于50μm。

实施例1本发明头孢类药物水性混悬液及其制备方法

样品1、5％w/v头孢氨苄水性混悬液及其制备方法

制备步骤：

1)称取羧甲基纤维素钠1.0g，加入80ml水中，缓慢加热至约60℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，定容至100ml，即得到0.5％羧甲基纤维素钠溶液。

2)称取PVP K3010.0g，加入少量的水配成溶液，溶液中依次加入羧甲基纤维素钠溶液30ml、山梨醇5.0g、柠檬酸钠3.0g、泊洛沙姆0.5g、磷酸二氢钾0.1g、甲醛次硫酸钠0.01g、对羟基苯甲酸甲酯0.01g、对羟基苯甲酸甲酯0.005g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。

3)加入微粉化的头孢氨苄(石家庄市太行医药有限公司)5.0g，混合均匀，加水定容至全量。

样品2、10％的头孢拉啶水性混悬注射液及其制备方法(100ml)

制备步骤：

1)称取羧甲基纤维素钠1.0g，加入70ml水中，缓慢加热至约60℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，定容至100ml，即得1.0％羧甲基纤维素钠溶液。

2)称取PVP K3012.0g，加入少许水配成溶液，溶液中依次加入羧甲基纤维素钠溶液30ml、葡萄糖20.0g、柠檬酸钠5.0g、卵磷脂0.4g、磷酸二氢钠0.12g、偏亚硫酸氢钠0.01g、对羟基苯甲酸甲酯0.01g、对羟基苯甲酸甲酯0.005g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。

3)加入微粉化的头孢拉啶(山东鲁抗医药集团有限公司)10.0g，混合均匀，加水定容至全量。

样品3、10％的头孢曲松水性混悬注射液及其制备方法(100ml)

制备步骤：

1)称取羧甲基纤维素钠1.0g，加入70ml水中，缓慢加热至约60℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，定容至100ml，即得1.0％羧甲基纤维素钠溶液。

2)称取PVP K3012.0g，加入少许水配成溶液，溶液中依次加入羧甲基纤维素钠溶液40ml、葡萄糖20.0g、柠檬酸钠5.0g、卵磷脂0.4g、磷酸二氢钾0.12g、偏亚硫酸氢钠0.01g、对羟基苯甲酸甲酯0.01g、对羟基苯甲酸甲酯0.005g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。

3)加入微粉化的头孢曲松(辽宁美亚制药有限公司)10.0g，混合均匀，加水定容至全量。

样品4、5％的头孢喹肟水性混悬注射液及其制备方法(100ml)

制备步骤：

1)称取羧甲基纤维素钠1.0g，加入70ml水中，缓慢加热至约60℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，定容至100ml，配制得到1.0％羧甲基纤维素钠溶液。

2)称取PVP K308.0g，加入少量的水配成溶液，溶液中依次加入羧甲基纤维素钠溶液40ml、麦芽糖10.0g、柠檬酸钠3.0g、吐温-800.4g、磷酸二氢钠0.12g、亚磷酸钠0.01g、对羟基苯甲酸甲酯0.01g、对羟基苯甲酸甲酯0.005g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。

3)加入微粉化的头孢喹肟5.0g(洛阳惠中兽药有限公司)，混合均匀，加水定容至刻度全量。

表1、本发明的其他实施方式成分表

制备步骤：

1)称取羧甲基纤维素钠1.0g，加入70ml水中，缓慢加热至约60℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，定容至100ml，即得到1.0％羧甲基纤维素钠溶液。

2)按要求称取PVP K30，加入少量的水配成溶液，溶液中依次加入表1的助悬剂、悬浮剂、柠檬酸钠、表面活性剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂，搅拌溶解完全。

3)加入微粉化的头孢类主药，混合均匀，加水定容至刻度全量。

实施例2、含头孢类药物水性混悬液样品的外观检查

取本发明的水性混悬液样品1、2、3、4，观察其外观性状、挂壁现象，测定其沉降体积比与粘度，进行外观质量评价。

沉降体积比与含量测定方法参考《中华人民共和国兽药典》2010年版二部。

表2、本发明方法制备的混悬液样品的质量检查

上表可以看出，水性混悬注射液样品1、2、3、4外观为乳白色液体，震摇后无挂壁现象，平均粒度小于15μm，3h内沉降体积比大于90％，活性成分含量为标示量的99-101％，符合混悬注射液的外观质量要求。

实施例3、粘度与抽针性检查

取本发明制备的水性混悬注射液样品1、2、3、4，与目前市场售的油性注射液进行对比，比较粘度与抽针性差异。

对照1：5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液(畜可健，山东齐鲁动物保健品有限公司生产，批号：100801)

对照2：5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液(速解灵，美国普强公司，批号：0A3H9，)

粘度测定方法：取供试品适量，置容器内水浴恒温至20℃。使用5ml刻度吸管(吸管出口端内壁直径为2mm)吸取供试品5ml，让其自然流出，记录流出5ml所需时间。

抽针性：取供试品适量，置容器内水浴恒温至20℃。使用带有7号针头的10ml注射器。记录抽取三种注射液各5ml所需时间，即为注射液的抽针性。

表3、本发明方法制备的混悬液样品的粘度与抽针性检测结果

从上表中可明显看出，本发明提供的水性混悬注射液比市售的两种硫酸头孢噻呋油性注射液相比，粘度更小，更易于抽取，便于注射。

实施例4、重分散性检测

取本品20ml，置于50ml离心管中，8000r/min速度离心30min，使其沉淀，上下震摇，观察混悬液重新分散均匀所震摇的次数。

对照1：5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液(畜可健，山东齐鲁动物保健品有限公司生产，批号：100801)

对照2：5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液(速解灵，美国普强公司，批号：0A3H9，)

表4、混悬注射液样品重分散的震摇次数

从上表可以看出，离心后四个混悬液样品在经过5次震摇后即可分散均匀，与对照油性样品相比，重分散性较好。

实施例5、注射部位刺激性试验

试验方法：参照吕秋军主编，《新药药理学研究方法》注射给药部位刺激性试验，方法如下：取新西兰白兔12只，体重2.5-3kg，分为A、B、C、D、E、F 6个组，每组2只。

各组动物剪去两侧股四头肌部位的毛，用酒精棉球消毒，A、B、C、D四个组分别在左右侧股四头肌注入水性混悬注射液样品0.5mL/kg，E组注入市售头孢噻呋油剂，F组注入等量生理盐水作对照，每天1次，连续3天。末次注射后48h，由耳静脉注入空气处死，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉组织的反应情况，确定反应级数，并进行局部组织病理学检查。

表5、肌肉刺激反应分级标准

反应级	反应症状	反应级	反应症状
				0	无明显反应	3	重度充血，伴有肌肉变性
1	轻度充血，范围在0.5cm×1.0cm以下	4	出现坏死，有褐色变性
				2	中度充血，范围在0.5cm×1.0cm以上	5	出现广泛坏死

根据上表计算出4块股四头肌反应级总和。

表6、肌肉刺激反应结果表

组别	A组	B组	C组	D组	E组	F组
							反应级数	2	1	2	2	6	0

水混悬液样品组注射后，肌肉组织反应轻微，个别有轻微的充血现象，范围在0.5cm×1.0cm以下。解剖注射部位，无肉眼可见病理变化，镜检也未见有炎症等明显的病理变化，结果说明本发明方法制备所得的4个混悬注射液样品可用于注射，与油性制剂相比，对肌肉刺激作用小。

实施例6、本发明水性混悬注射液的稳定性试验

试验方法：参照蒋学华主编《药物现代评价方法》药物稳定性评价，对以上4个含头孢类主药的水性混悬注射液进行了加速试验。

加速试验：样品1、2、3、4放入40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，于0、1、2、3、6月末分别取样一次，考察外观性状，测定溶液中头孢类主药的含量，与0月的检测结果对比。

表7、含头孢类药物的水性混悬注射液样品加速试验结果

从上表可以看出，经过6个月的加速试验，4个混悬注射液样品中，主药的含量下降均在4％以内，说明本发明方法制备的水性混悬注射液稳定性较好。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种头孢类药物的水性混悬注射液，其特征在于，包括以下组分：7-氨基头孢烷酸的衍生物5％～20％W/V，赋形剂10％～40％W/V；悬浮剂5％～25％W/V，助悬剂0.1％～0.6％W/V，注射用水至全量。

2.根据权利要求1所述的头孢类药物的水性混悬注射液，其特征在于，所述7-氨基头孢烷酸的衍生物为：头孢噻呋、头孢他啶、头孢曲松、头孢氨苄、头孢哌酮、头孢唑林、头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头孢噻肟、头孢喹肟、头孢噻唑等头孢类药物中的一种或二种以上混合物。

3.根据权利要求1所述的头孢类药物的水性混悬注射液，其特征在于，所述7-氨基头孢烷酸的衍生物为经过微粉化的，即所述7-氨基头孢烷酸的衍生物的粒径小于100μm的粒子应大于或等于原料总体积的95％；其粒径小于20μm且大于2μm的粒子应大于或等于原料总体积的90％。

4.根据权利要求1所述的头孢类药物的水性混悬注射液，其特征在于，所述赋形剂为葡萄糖、葡萄糖酸、果糖及其盐、柠檬酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、多元醇、水果酸及其盐等中的一种或二种以上。

5.根据权利要求1所述的头孢类药物的水性混悬注射液，其特征在于，所述水性混悬注射液还包括pH缓冲剂0.1％～0.5％W/V。

6.根据权利要求1所述的头孢类药物的水性混悬注射液，其特征在于，所述pH缓冲剂为磷酸二氢盐，控制水性混悬注射液的pH在5.0-7.0之间。

7.根据权利要求1所述的头孢类药物的水性混悬注射液，其特征在于，所述悬浮剂主要包括糖类、多元醇、二元醇、有机酸的一种或二种以上物质；其中，糖类为麦芽糖、果糖和葡萄糖等的一种或二种以上组成；多元醇为山梨醇、甘露醇和木糖醇等的一种或二种以上组成；二元醇为丙二醇和聚乙二醇等的一种或二种以上组成；有机酸为葡萄糖酸、葡糖二酸、柠檬酸、月桂酸、酒石酸、月桂酸等的一种或二种以上组成。

8.根据权利要求1所述的头孢类药物的水性混悬注射液，其特征在于，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠，添加量为0.1-0.6％w/v。

9.根据权利要求1所述的头孢类药物的水性混悬注射液，其特征在于，所述水性混悬注射液还包括表面活性剂0.1％～1.0％W/V。

10.根据权利要求1所述的头孢类药物的水性混悬注射液，其特征在于，所述水性混悬注射液还包括表面活性剂0.3％-0.5％W/V。

11.根据权利要求1所述的头孢类药物的水性混悬注射液，其特征在于，所述表面活性剂为磷脂、泊洛沙姆、吐温、司盘中的一种或二种以上物质组成。

12.根据权利要求1所述的头孢类药物的水性混悬注射液，其特征在于，所述的水性混悬注射液还包含抗氧剂和/或防腐剂等注射液常用添加剂。

13.一种根据权利要求1-12任意一项所述的头孢类药物的水性混悬注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1).在赋形剂溶液中，加入助悬剂溶液，悬浮剂；

2).加入7-氨基头孢烷酸的衍生物5，混合均匀，加注射用水定容至全量，即得。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中还可以添加表面活性剂、pH缓冲剂以及抗氧化剂和/或防腐剂等注射液常用添加剂。