CN101693010A - 一种头孢硫脒前体脂质体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种头孢硫脒前体脂质体制剂，其包括头孢硫脒1份，氢化大豆卵磷脂3-20份，泊洛沙姆188 2-12份，去氧胆酸钠0.5-10份，支持剂1-30份。本发明还提供该前体脂质体的制备方法和用途。本发明的前体脂质体具有稳定性高、包封率高、粒径均匀、副作用小等优点。

Description

一种头孢硫脒前体脂质体制剂

技术领域

本发明涉及一种脂质体制剂，特别地涉及头孢硫脒前体脂质体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢硫脒，又称先锋霉素-18、吡脒头孢、硫脒头孢菌素，其化学名称为：(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-[α-(N，N′-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，分子量472.59，结构式为：

是一种β-内酰胺类抗生素，第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对G+菌有较强的抗菌作用，特别是对G+肠球菌有独特疗效，是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等感染。由于头孢硫脒结构独特，为具有两性离子的内盐结构，易受外界环境条件的影响而发生质量的变化，特别是稳定性受温度、湿度、光照和空气的条件影响变化较大，包装、运输和储存过程中不小心易导致色泽变深、质量严重变差，甚至失去药用价值。此现象已成为该药物发展的瓶颈制约问题。

为了解决头孢硫脒的稳定性差等问题，本领域技术人员对头孢硫脒的制剂进行了大量研究。例如，中国专利CN101229139A公开了一种头孢硫脒冻干粉针的制备方法，其特征在于，在40-60℃时将头孢硫脒溶解，经活性炭脱色、过滤，之后将其热溶液在冷冻干燥机内迅速降温至-41-30℃，继续降温至-60-50℃，抽真空，温度逐渐升温至20-30℃中国专利CN1493293A中公开了一种头孢硫脒冻干制剂的制备方法，是用水将支架剂甘露醇或乳糖、抗氧剂维生素C或惰性气体、非无菌头孢硫脒溶解，制成澄明溶液，然后按冻干工艺进行冷冻干燥，制成头孢硫脒冻干粉针剂。虽然冻干粉针剂具有一定的稳定性，但是上述两个专利在粉针剂的制备中都没有对头孢硫脒进行特殊保护，在水溶液中会很快水解氧化，从配制到灌装过程的时间不足以保证头孢硫脒的稳定性。

中国专利CN1795864A提供了一种头孢硫脒药物组合物的制备方法，将头孢硫脒和L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、维生素C或硫代硫酸钠溶于有机溶剂，过滤除菌，挥发溶剂，干燥，得产品。中国专利CN101279978A公开了先将头孢硫脒纯化，再无菌分装制备制备粉针剂。上述两个专利的方法均采用有机溶剂溶解纯化头孢硫脒，再进行无菌分装，大量的有机溶剂增加了成本、安全性得不到保障，而且无菌分装对环境设备要求很高，不利于操作。

本发明人通过长期深入地研究，意想不到的发现当将头孢硫脒与特定的脂质氢化大豆卵磷脂按照一定的配比组合，并联合泊洛沙姆188、去氧胆酸钠等制成前体脂质体，可解决头孢硫脒的水溶液中稳定性差的问题，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种头孢硫脒前体脂质体制剂，其包括以下重量份数比的组分：

头孢硫脒                   1份

氢化大豆卵磷脂             3-20份

泊洛沙姆188                2-12份

去氧胆酸钠                 0.5-10份

支持剂                     1-30份。

在一个优选的实施方案中，所述脂质体制剂包括以下重量份数比的组分：

头孢硫脒                   1份

氢化大豆卵磷脂             4-10份

泊洛沙姆188              2-8份

去氧胆酸钠               0.8-5份

支持剂                   3-15份。

在一个更优选的实施方案中，所述脂质体制剂包括以下重量份数比的组分：

头孢硫脒                  1份

氢化大豆卵磷脂            6份

泊洛沙姆188               4.4份

去氧胆酸钠                2.5份

支持剂                    9份。

在本发明中，支持剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸的一种或多种，优选重量比为2∶1的甘露醇和海藻糖的组合，重量比为1∶3的葡萄糖和山梨醇的组合，重量比为1∶1的乳糖和右旋糖酐的组合，最优选重量比为2∶1的甘露醇和海藻糖的组合。

本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的头孢硫脒前体脂质体，任选地包含其它活性成分或者本领域已知的赋形剂。本发明的头孢硫脒前体脂质体制剂或者包含其的药物组合物可以被制备成本领域已知的任何剂型，例如注射剂。

本发明的另一个目的在于提供了本发明的头孢硫脒前体脂质体制剂的制备方法，其包括步骤：

(1)将氢化大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、去氧胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将头孢硫脒溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50-60℃搅拌30-60分钟，再加入支持剂，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢硫脒脂质体溶液；

(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，制得头孢硫脒前体脂质体；任选地，在无菌条件下分装，制得头孢硫脒前体脂质体制剂。

在本发明的制备方法中，有机溶剂可以选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选体积比为4∶1的乙醇和叔丁醇的组合，体积比为3∶1的异丙醇和丙酮的组合，体积比为1∶2的正己烷和甲醇的组合，最优选体积比为4∶1的乙醇和叔丁醇的组合。有机溶剂的量根据加入的氢化大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、去氧胆酸钠的量进行选择，以完全溶解上述成分为最低量的要求，优选是基于氢化大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、去氧胆酸钠三者总重量计的1∶3-5(g/ml)体积的有机溶剂。

在本发明的制备方法中，缓冲溶液的pH值为5.0-6.0，可以选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，优选磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液，醋酸-醋酸钠缓冲溶液和枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液。缓冲溶液的量以能够完全水化磷脂膜即可，一般为有机溶剂用量的0.5-0.8倍体积。

在本发明制备方法中，溶解头孢硫脒水的量为能够使头孢硫脒完全溶解即可，优选为基于头孢硫脒重量计1∶5-10(g/ml)体积的水。

在本发明制备方法中，步骤(2)中，搅拌时间为20-40分钟，可使磷脂膜完全水化，搅拌的转速200-600r/min；高速匀质乳化可采用组织捣碎机高速搅拌10-20分钟，转速12000-15000r/min；微孔滤膜可选用的孔径为0.3-0.8μm，优选0.45μm。

作为优选，本发明提供的头孢硫脒前体脂质体制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将氢化大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、去氧胆酸钠溶于基于三者总重量计的1∶3-5(g/ml)(重量/体积)的有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值为5.0-6.0的缓冲溶液，振摇，搅拌20-40分钟，转速200-600r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化10-20分钟，转速12000-15000r/min，再用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将头孢硫脒溶于基于头孢硫脒重量计1∶5-10(g/ml)(重量/体积)的水中，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50-60℃搅拌30-60分钟，再加入支持剂，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢硫脒脂质体溶液；

(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，制得头孢硫脒前体脂质体，在无菌条件下分装，制得头孢硫脒前体脂质体制剂。

在本发明的前体脂质体的制备方法中，所采用的旋转薄膜蒸发器，也称为刮板薄膜蒸发器或机械搅拌薄膜蒸发器，本领域目前已知的这类薄膜蒸发器都可以用于本发明，例如可以采用无锡市雪浪发酵工程设备厂生产的LG 2.5型离心式刮板薄膜蒸发器，也可以采用无锡市军嶂制药设备厂生产的LG-4型高效旋转薄膜蒸发器等。

在本文中，应当理解当多种组分含量为重量份时，并非将每种组分的含量限定完全为某一确定重量份，而应当理解为，这种重量份数体现的是各组分之间的重量比例关系，比如在一个方案中，本发明的头孢硫脒前体脂质体包含“头孢硫脒1份，氢化大豆卵磷脂6份，泊洛沙姆1884.4份，去氧胆酸钠2.5份，支持剂9份”，应当理解为按照重量计，所述头孢硫脒前体脂质体中所包含的头孢硫脒∶氢化大豆卵磷脂∶泊洛沙姆188∶去氧胆酸钠∶支持剂＝1∶6∶4.4∶2.5∶9，所有符合该重量比例关系的技术方案都包括在上述技术方案的范围内。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计；如果没有特别的说明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。

另外，本发明还提供一种头孢硫脒前体脂质体制剂在制备治疗敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等药物中的应用。

与现有技术相比，本发明提供的头孢硫脒前体脂质体制剂主要具有如下优点：

稳定性高：本发明将头孢硫脒包裹于脂质体内，该脂质体的配方是经过长期研究筛选得到的，制备得到的前体脂质体与常规组分或方法得到的脂质体或粉针剂相比，极大地提高了头孢硫脒的稳定性；

包封率高：本发明的前体脂质体制剂的包封率通常为85％-90％，最高可达到93％，显著地高于按照常规方法制备的头孢硫脒的前体脂质体或其他脂质体制剂，冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，在水化复溶之后，脂质体的包封率未曾降低，保证了产品质量；

粒径均匀：本发明的前体脂质体显球状，粒径均匀；

副作用小：本发明的药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

制备成本低：本发明的脂质体制剂的制备方法可采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产、成本低。

具体实施方式

下面将参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，但本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行对其进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1头孢硫脒前体脂质体的制备

处方：

组分                   用量

头孢硫脒               50g

氢化大豆卵磷脂         300g

泊洛沙姆188            220g

去氧胆酸钠             125g

甘露醇                 300g

海藻糖                 150g

制备方法

(1)将300g氢化大豆卵磷脂、220g泊洛沙姆188和125g去氧胆酸钠溶于2600ml乙醇和叔丁醇体积比为4∶1的混和溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇和叔丁醇，制得磷脂膜；

(2)加入pH值5.5磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液1500ml，振摇，搅拌30min，转速400r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化15min，转速14000r/min，再用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将50g头孢硫脒溶于400ml水，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温55℃搅拌40分钟，再加入300g甘露醇和150g海藻糖，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢硫脒脂质体溶液；

(4)将上述溶液喷雾干燥，制得头孢硫脒前体脂质体，在无菌条件下分装0.05g(头孢硫脒计)/瓶，制得头孢硫脒脂质体制剂。

实施例2头孢硫脒前体脂质体的制备

处方：

组分                  用量

头孢硫脒              100g

氢化大豆卵磷脂        400g

泊洛沙姆188           200g

去氧胆酸钠            80g

葡萄糖                75g

山梨醇                225g

制备方法

(1)将400g氢化大豆卵磷脂、200g泊洛沙姆188和80g去氧胆酸钠溶于2100ml异丙醇和丙酮体积比为3∶1的混和溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去异丙醇和丙酮，制得磷脂膜；

(2)加入pH值5.0醋酸-醋酸钠缓冲溶液1050ml，振摇，搅拌20min，转速600r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化10min，转速15000r/min，再用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将100g头孢硫脒溶于500ml水，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，再加入75g葡萄糖和225g山梨醇，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢硫脒脂质体溶液；

(4)将上述溶液冷冻干燥，制得头孢硫脒前体脂质体，在无菌条件下分装0.1g(头孢硫脒计)/瓶，制得头孢硫脒脂质体制剂。

实施例3头孢硫脒前体脂质体的制备

处方：

组分                含量

头孢硫脒            200g

氢化大豆卵磷脂      2000g

泊洛沙姆188          1600g

去氧胆酸钠           1000g

乳糖                 1500g

右旋糖酐             1500g

制备方法

(1)将2000g氢化大豆卵磷脂、1600g泊洛沙姆188和1000g去氧胆酸钠溶于23000ml正己烷和甲醇体积比1∶2的混和溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去正己烷和甲醇，制得磷脂膜；

(2)加入pH值6.0枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液18000ml，振摇，搅拌40min，转速200r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化20min，转速12000r/min，再用0.3μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将200g头孢硫脒溶于10000ml水，用0.3μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30分钟，再加入1500g乳糖和1500g右旋糖酐，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢硫脒脂质体溶液；

(4)将上述溶液冷冻干燥，制得头孢硫脒前体脂质体，在无菌条件下分装0.2g(头孢硫脒计)/瓶，制得头孢硫脒脂质体制剂。

对比例1头孢硫脒前体脂质体的制备

处方：

组分                   用量

头孢硫脒               50g

蛋黄卵磷脂             300g

胆固醇                 220g

吐温80                 125g

甘露醇                 450g

按照与实施例2相同的方法制备对比例1。

对比例2头孢硫脒前体脂质体的制备

处方：

组分                  用量

头孢硫脒              100g

氢化大豆卵磷脂        250g

泊洛沙姆188           180g

去氧胆酸钠            45g

葡萄糖                40g

山梨醇                45g

按照与实施例2相同的方法制备对比例2。

对比例3头孢硫脒前体脂质体的制备

处方：

组分                 含量

头孢硫脒             200g

氢化大豆卵磷脂       2000g

泊洛沙姆188          1600g

去氧胆酸钠           1000g

乳糖                 1500g

右旋糖酐             1500g

(1)将2000g氢化大豆卵磷脂、1600g泊洛沙姆188和1000g去氧胆酸钠溶于23000ml正己烷和甲醇体积比1∶2的混和溶剂中，搅拌下缓慢注入0.05mol/L硫酸铵溶液20000ml，加热搅拌蒸除正己烷和甲醇，置冰浴中超声20min，得空白脂质体；

(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于0.9％氯化钠水溶液10000ml中透析22小时，除去脂质体外相中的硫酸铵；

(3)将200g头孢硫脒溶于10000ml水，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入头孢硫脒的水溶液，继续保温20min，加入1500g乳糖和1500g右旋糖酐和pH值6.0枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液18000ml，混匀，即得头孢硫脒脂质体溶液；

(4)将上述溶液冷冻干燥，制得头孢硫脒前体脂质体，在无菌条件下分装0.2g(头孢硫脒计)/瓶，制得头孢硫脒脂质体制剂。

试验例1包封率的测定

取实施例1-3和对比例1-3制备的脂质体制剂，采用高效液相色谱法检测头孢硫脒的总含量为M。

取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH 6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入层析柱内(200×10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-3和对比例1-3得到的头孢硫脒脂质体制剂加水溶解，制成每1ml含有头孢硫脒约15mg的溶液，分别取各溶液1.5ml，加入层析柱顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1.0ml/min，向收集的洗脱液中加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇＝6∶1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测头孢硫脒的含量为M1。

包封率％＝M1/M×100％.

表1包封率测定结果

由以上结果可知，按照本发明的处方及方法制备得到的前体脂质体包封率显著地高于分别与本发明的组分、用量或制备方法不同的对比例制得的脂质体包封率，实施例与对比例的包封率存在显著性差异，本发明的产品符合生产要求，而对比例制备的产品不符合。

试验例2粒径的检测

取实施例和对比例制备的脂质体制剂，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，结果如表2：

表2粒径检测结果

由以上结果可知，实施例1-3制得的脂质体显球状，粒径均匀，范围为120-200nm；对比例1-3制得的脂质体形状不定，杂乱无章，大小不一，粒径不均匀，范围为400-800nm。

试验例3稳定性研究

将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的头孢硫脒粉针剂(山东鲁抗医药股份有限公司生产，批号20071114，规格0.5g/瓶)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表3；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表5。

表3影响因素结果

表4加速试验结果

表5长期试验结果

由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时对比例和上市的头孢硫脒粉针澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质含量升高；而本发明范围内原辅料配比制备的样品外观性状没有明显变化，为白色粉末，复溶良好，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。通过计算可知，实施例产品的稳定性显著地优于对比例和上市制剂。

试验例4安全性试验

异常毒性检查依据2005年版药典附录XI C异常毒性检查法，将本发明实施例1-3制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。

热源检查依据2005版药典附录XI D热源法进行检查，结果符合规定。

Claims (10)

1.一种头孢硫脒前体脂质体制剂，其特征在于其包括以下重量份数比的组分：

头孢硫脒        1份

氢化大豆卵磷脂  3-20份

泊洛沙姆188     2-12份

去氧胆酸钠      0.5-10份

支持剂          1-30份。

2.根据权利要求1所述的前体脂质体制剂，其特征在于其包括以下重量份数比的组分：

头孢硫脒        1份

氢化大豆卵磷脂  4-10份

泊洛沙姆188     2-8份

去氧胆酸钠      0.8-5份

支持剂          3-15份。

3.根据权利要求1或2所述的前体脂质体制剂，其特征在于其包括以下重量份数比的组分：

头孢硫脒        1份

氢化大豆卵磷脂  6份

泊洛沙姆188     4.4份

去氧胆酸钠      2.5份

支持剂          9份。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的前体脂质体制剂，其特征在于所述的支持剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选重量比为1∶3的葡萄糖和山梨醇的组合，重量比为1∶1的乳糖和右旋糖酐的组合，最优选重量比为2∶1的甘露醇和海藻糖的组合。

5.一种药物组合物，其包括权利要求1-4中任一项所述的头孢硫脒前体脂质体制剂。

6.权利要求1-4中任一项所述的头孢硫脒前体脂质体制剂的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将氢化大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、去氧胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将头孢硫脒溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，在保温下搅拌，之后再加入支持剂，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢硫脒脂质体溶液；

(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，制得头孢硫脒前体脂质体，任选地，在无菌条件下分装，制得头孢硫脒前体脂质体制剂。

7.权利要求6所述的的制备方法，其中步骤(1)中，氢化大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、去氧胆酸钠三者总重量与有机溶剂的比例(重量/体积)为1∶3-5(g/ml)；步骤(2)中，搅拌时间为20-40分钟，转速200-600r/min，采用组织捣碎机高速匀质乳化时间为10-20分钟，转速12000-15000r/min；步骤(3)中，头孢硫脒与水的比例(重量/体积)为1∶5-10(g/ml)；其中微孔滤膜的孔径为0.3-0.8μm，优选0.45μm。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选体积比为4∶1的乙醇和叔丁醇的组合，体积比为3∶1的异丙醇和丙酮的组合，体积比为1∶2的正己烷和甲醇的组合，最优选体积比为4∶1的乙醇和叔丁醇的组合。

9.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于所述缓冲溶液pH值为5.0-6.0，选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，优选磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液，醋酸-醋酸钠缓冲溶液或枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液。

10.根据权利要求1-4中任一项所述的脂质体制剂或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等药物中的应用。