CN104013577A - 头孢硫脒的单分散纳米脂质体药物组合物及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢硫脒的单分散纳米脂质体药物组合物，是由头孢硫脒、磷脂、胆固醇、和赋形剂组成。本发明的头孢硫脒的单分散纳米脂质体药物组合物的粒度可控制在30-120nm之间，包封率达到90％以上。本发明所提供的头孢硫脒脂质体注射剂，具有粒径小、有关物质低、稳定性高的优势，极大程度上提高了用药的安全性，且制备工艺简单，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种头孢硫脒的单分散纳米脂质体药物组合物。
背景技术
头孢硫脒是我国目前唯一自主研究的具有新型结构的半合成头孢菌素，也是世界上研制成功且进行临床研究和应用的第一代头孢菌素类抗菌药物，它填补了我国自主研发头孢菌素并成功应用与临床的空白，它具有抗菌谱广，杀菌力强，血药浓度高，组织分布广、不良反应低等特点，是不可多得的一类好的抗菌药物，其结构式如下所示：
目前，市售的注射用头孢硫脒为原料直接无菌分装得到，然而，由于头孢硫脒结构中，两性离子内盐和侧链具有共轭硫原子，导致其易被氧化，遇氧气、遇热不稳定，在生产、储存、使用过程中容易降解，使得头孢硫脒颜色更深，有关物质加大。另外，头孢硫脒结构式中的β-内酰胺环在酸、碱或其他亲核试剂条件下易开环，从而导致高聚物的产生、产品质量下降，甚至失去药用价值。因此，制备稳定的、安全的注射用头孢硫脒就成为本品研究的难点和热点。
中国专利申请CN101693010A公开了一种头孢硫脒的脂质体注射剂，发明人将头孢硫脒与特定的大豆卵磷脂按照一定比例组合，并联合泊洛沙姆188、去氧胆酸钠等制成前体脂质体，从而解决了头孢硫脒的水溶液中稳定性差的问题，但是该方法使用大量的氯仿、二氯甲烷等有机溶剂，且制备工艺复杂，产品有关物质含量高。
发明内容
本发明人经过长期的深入研究，发现将头孢硫脒通过膜乳化法制备技术得到的单分散纳米脂质体制剂，不仅克服了头孢硫脒脂质体注射剂需要大量有机溶剂的缺点，且有效利用了纳米粒子良好的溶解性，所得产品不仅具有稳定性优、包封率高等优势，且粒径分布更均匀，临床使用安全性更高。
本发明的目的旨在提供一种稳定的、包封率高、粒径分布更均匀的头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂。
本发明的另一目的在于提供一种通过膜乳化法制备头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂的方法。
具体地说，本发明提供了一种头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，由如下重量配比的原料组成：
作为本发明一种优选的实施方案，本发明提供了一种头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，所述头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂由如下重量配比的原料组成：
作为本发明一种更优选的实施方案，本发明提供了一种头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，所述头孢硫脒脂质体注射剂由如下重量配比的原料组成：
在本发明的实施方案中，本发明提供的头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，其中，所述的磷脂选自卵磷脂、脑磷脂、或大豆磷脂中的一种，优选地，为大豆磷脂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，其中，所述的赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、山梨醇、木糖醇中的一种或两种以上的混合物，优选地，为甘露醇、山梨醇中的一种或两种的混合物。
在一种特别优选的实施方案中，本发明提供了一种头孢硫脒单分散纳米脂质体组合物，由如下重量配比的原料组成：
在一种特别优选的实施方案中，本发明提供了一种头孢硫脒单分散纳米脂质体组合物，由如下重量配比的原料组成：
在一种特别优选的实施方案中，本发明提供了一种头孢硫脒单分散纳米脂质体组合物，由如下重量配比的原料组成：
在一种特别优选的实施方案中，本发明提供了一种头孢硫脒单分散纳米脂质体组合物，由如下重量配比的原料组成：
另一方面，本发明提供了上述头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)在室温条件下，将头孢硫脒悬浮于注射用水中，加入缓冲溶液调节混悬液的pH值为5.0-6.0，得连续相；
(2)向反应瓶中加入磷脂、胆固醇、赋形剂，再加入乙醇搅拌溶解，得分散相；
(3)将步骤(1)所得连续相在0.1-1千帕压力作用下透过多孔质膜注入到步骤(2)所得分散相中，减压浓缩除去乙醇，经0.45μm滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜过滤，然后分装进行冷冻干燥，或者冷冻干燥后再分装，即得头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂的制备方法，其中，步骤(1)所述的缓冲溶液选自醋酸-醋酸钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸-碳酸钠，优选地，为醋酸-醋酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠体系。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂的制备方法，其中，步骤(1)所述的多孔质膜，为无机陶瓷膜或玻璃膜，优选地，为无机陶瓷膜，膜的孔径为300-400nm。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂的制备方法，其中，步骤(3)所述的冷冻干燥，适合于大盘冷冻干燥或小瓶冷冻干燥，具体操作为：按处方量计，先将脱色后的无菌溶液分装于西林瓶中，加塞，迅速冷却至-100至-20℃使之固化，于5-10毫巴真空度下，2-6小时内升温至0-20℃，维持此温度3-5小时，后再升温至20-45℃，真空干燥4-6小时，压塞、出箱即可。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂的制备方法，其中，步骤(1)所述注射用水的用量为头孢硫脒的3-10倍w/w，优选地，为4-5倍w/w。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂的制备方法，其中，步骤(2)中，乙醇加入量能恰好将磷脂、胆固醇、赋形剂溶解即可，约为头孢硫脒的4-8倍v/m(单位为ml/g)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂的制备方法，其中，步骤(3)所述的压力，能使连续相顺利分散到分散相中，优选地，为0.1-0.8千帕，最优选地，为0.6千帕。
本发明提供的头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，是通过用注射用水制备含有头孢硫脒的连续相，用乙醇制备含有磷脂、胆固醇、赋形剂的分散相，然后在一定压力作用下，将分散相分散在连续相中，冻干除去水和乙醇，得到头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂。
本发明提供的头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，通过光分散法测定，其粒径在10-500nm之间，进一步可控制在30-120nm之间，药物包封率可达到90％以上。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：①.本发明所得单分散纳米脂质体注射剂，大大降低了有机溶剂使用量，所得产品有关物质含量更低，稳定性更优，进一步增强了头孢硫脒脂质体注射剂的稳定性，极大提高了用药的安全性；②.本发明所得头孢硫脒单分散纳米脂质体，相比普通脂质体注射剂，其包封率更高，粒径分布更均匀，具有一定的靶向性；③.组份和制备工艺简单，更适合于工业化生产。
附图说明
图1表示的是本发明实施例1、2和对照例1、2所得样品进行释放度考察。
具体实施方式
通过以下具体实施实例进一步描述本发明，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1头孢硫脒脂质体注射剂的制备
处方(100瓶)
操作步骤：
(1)在室温条件下，将头孢硫脒悬浮于200ml注射用水中，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液调节pH值至5.0-6.0；
(2)向反应瓶中加入卵磷脂、胆固醇、甘露醇，再加入乙醇350ml搅拌溶解；
(3)将步骤(1)所得混合液在0.6千帕压力下通过多孔质膜(12芯，湖南恒辉膜技术有限公司，下同)注入到分散相中，减压除去乙醇，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装于5ml的西林瓶中，加塞，迅速冷却至-90℃使之固化，于5-10毫巴真空度下，3小时内升温至10-20℃，保温5小时，后升温至35-40℃，真空干燥6小时，压塞、出箱即可。
对照例1
操作步骤：
(1)在室温条件下，将头孢硫脒悬浮于200ml注射用水中，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液调节pH值至5.5-6.0；
(2)向反应瓶中加入卵磷脂、胆固醇、甘露醇，再加入乙醇400ml搅拌溶解；
(3)将步骤(1)所得混合液在0.6千帕压力下通过多孔质膜注入到分散相中，减压除去乙醇，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，经冷冻干燥(工艺同实施例1)得头孢硫脒单分散纳米脂质体。
实施例2头孢硫脒脂质体注射剂的制备
处方(100瓶)
操作步骤：
(1)在室温条件下，将头孢硫脒悬浮于250ml注射用水中，醋酸-醋酸钠缓冲液调节pH值至5.5-6.0；
(2)向反应瓶中加入大豆磷脂、胆固醇、山梨醇，再加入乙醇300ml搅拌溶解；
(3)将步骤(1)所得混合液在0.6千帕压力下通过多孔质膜注入到分散相中，减压除去乙醇，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装于5ml的西林瓶中，加塞，迅速冷却至-80℃使之固化，于5-10毫巴真空度下，3小时内升温至10-20℃，保温5小时，后升温至35-40℃，真空干燥4小时，压塞、出箱即可。
对比例2
处方(100瓶)
操作步骤：
(1)在室温条件下，将头孢硫脒悬浮于250ml注射用水中，醋酸-醋酸钠缓冲液调节pH值至5.0-6.0；
(2)向反应瓶中加入大豆磷脂、胆固醇、山梨醇，再加入400ml乙醇搅拌溶解；
(3)将步骤(1)所得混合液在0.6千帕压力下通过多孔质膜注入到分散相中，减压除去乙醇，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，经冷冻干燥(工艺同实施例2)得头孢硫脒单分散纳米脂质体。
实施例3头孢硫脒脂质体注射剂的制备
处方(100瓶)
操作步骤：
(1)在室温条件下，将头孢硫脒悬浮于400ml注射用水中，醋酸-醋酸钠缓冲液调节pH值至5.0-6.0；
(2)向反应瓶中加入卵磷脂、胆固醇、甘露醇，再加入600ml乙醇搅拌溶解；
(3)将步骤(1)所得混合液在0.6千帕压力下通过多孔质膜注入到分散相中，减压除去乙醇，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装于5ml的西林瓶中，加塞，迅速冷却至-80℃使之固化，于5-10毫巴真空度下，3小时内升温至10-20℃，保温5小时，后升温至35-40℃，真空干燥4小时，出箱即可。
对比例3
处方(100瓶)
操作步骤：同实施例3
实施例4头孢硫脒脂质体注射剂的制备
处方(100瓶)
操作步骤：(1)在室温条件下，将头孢硫脒悬浮于400ml注射用水中，碳酸-碳酸钠缓冲液调节pH值至5.0-6.0；
(2)向反应瓶中加入大豆磷脂、胆固醇、甘露醇，再加入500ml乙醇搅拌溶解；
(3)将步骤(1)所得混合液在0.6千帕压力下通过多孔质膜注入到分散相中，减压除去乙醇，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装于5ml的西林瓶中，加塞，迅速冷却至-80℃使之固化，于5-10毫巴真空度下，3小时内升温至10-20℃，保温5小时，后升温至35-40℃，真空干燥4小时，出箱即可。
实施例5粒径分布、包封率和稳定性的考察。
粒径的考察
检测方法：取本发明所得脂质体注射剂或对照例，加水稀释成每1ml含头孢硫脒1mg的溶液，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测，取实施例1、2、3所得单分散纳米脂质体注射剂与对照例进行对比，结果如表1所示：
表1：实施例和对照例所得头孢硫脒脂质体制剂的粒径考察
结果表明，参照本发明的处方及制备工艺所得产品的粒径更小，且呈球形、分布均匀，而在对照例的处方比例情况下，所得产品粒径较大，所得产品形状杂乱、不均一。
包封率的考察
将实施例1-3和对比例1-3所得头孢硫脒脂质体注射剂加水稀释成每1ml含头孢硫脒1mg的溶液，高速离心，5000r/min，离心30min，取清液1ml，用甲醇溶解，HPLC法测定头孢硫脒含量，确定被包封的含量M1，脂质体制剂中头孢硫脒含量为M0，包封率N为：N＝M1/M0×100％。
将本实施例1-3所得头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂与对照例1-3对比，结果如表2所示：
表2：本发明实施例和对照例所得头孢硫脒脂质体的包封率考察
| 实施例 | 实施例1 | 对比例1 | 实施例2 | 对比例2 | 实施例3 | 对比例3 |
| 包封率 | 94.3％ | 86.5％ | 93.5％ | 87.2％ | 95.0％ | 87.5％ |
由此知，按照本发明的处方及配比制备得到的头孢硫脒脂质体注射剂，其包封率显著高于本发明的组分、配比不同的对比例所得产品。
HPLC法测定头孢硫脒含量的条件：
岛津LC-10ATVP泵；岛津SPD-10AVP紫外检测器；TL-9000单通道色谱工作站；色谱柱：迪马钻石C18柱250×4,6mm，5μm；流动相：磷酸盐缓冲液(取无水磷酸氢二钠2.76g，枸椽1.29g，加水溶解并稀释成1000ml)-乙腈(80:20)为流动相；检测波长：254nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；柱温：室温。
影响因素试验
参照中国药典(2005版)附录对上述实施例1-3所制备的本品和对照例1、2所得产品进行加速试验和长期稳定性考察，针对性状、酸度、澄明度、有关物质、含量项目检验并统计结果，如表3、表4所示：
表3加速试验结果
由以上结果可发现，本发明所得头孢硫脒制剂，其有关物质含量明显更低，且经过加速6月考察，其性状、酸度、澄明度、有关物质、含量几乎无变化。
表4、长期试验
以上结果表明，与头孢硫脒脂质体注射剂相比，本发明所得头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，经长期18月稳定性考察，其性状、酸度、澄明度、含量、有关物质均未发生明显变化，其稳定性明显更优。
实施例6
将实施例1、2和对照例1、2所得样品进行释放度考察。参照中国药典2010版附录XD释放度测定样品中的第一法进行，并对统计的各样品试验结果制作释放曲线。
本试验中取样时间为1,2,4,6,8小时，结果见附图1。
结果表明，本发明所得头孢硫脒注射剂，体外释放度明显优于对照例。
Claims (10)
1.一种头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，由如下重量配比的原料组成：
2.如权利要求1所述的头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，它是由如下重量配比的原料组成：
3.如权利要求2所述的头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，它是由如下重量配比的原料组成：
4.如权利要求1所述的头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，其中，所述的磷脂选自卵磷脂、脑磷脂、或大豆磷脂中的一种，优选地，为大豆磷脂。
5.如权利要求1所述的头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂，其中，所述的赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、山梨醇、木糖醇中的一种或两种以上的混合物，优选地，为甘露醇、山梨醇中的一种或两种的混合物。
6.权利要求1所述头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)在室温条件下，将头孢硫脒悬浮于注射用水中，加入缓冲溶液调节混悬液的pH值为5.0-6.0，得连续相；
(2)向反应瓶中加入磷脂、胆固醇、赋形剂，再加入乙醇搅拌溶解，得分散相；
(3)将步骤(1)所得连续相在0.1-1千帕压力作用下透过多孔质膜注入到步骤(2)所得分散相中，减压浓缩除去乙醇，经0.45μm滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜过滤，然后分装进行冷冻干燥，或者冷冻干燥后再分装，即得头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的缓冲溶液选自醋酸-醋酸钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸-碳酸钠，优选地，为醋酸-醋酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠体系。
8.如权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(3)所述的冷冻干燥，适合于大盘冷冻干燥或小瓶冷冻干燥，具体操作为：按处方量计，先将脱色后的无菌溶液分装于西林瓶中，加塞，迅速冷却至-100至-20℃使之固化，于5-10毫巴真空度下，2-6小时内升温至0-20℃，维持此温度3-5小时，后再升温至20-45℃，真空干燥4-6小时，压塞、出箱即可。
9.如权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(1)所述注射用水的量为头孢硫脒的3-10重量份，优选地，为4-5重量份；
步骤(2)中，乙醇加入量能恰好将磷脂、胆固醇、赋形剂溶解即可，约为头孢硫脒的4-8重量份；
步骤(3)所述的压力为0.1-0.8千帕，优选地，为0.6千帕。
10.如权利要求6-9中任一权利要求所述的制备方法得到的头孢硫脒单分散纳米脂质体注射剂。
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