CN112574146B - 丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，属于药物化合物技术领域，通过将丁烯酸内酯类化合物的有机溶液和抗氧化剂水溶液在微孔纤维管束纳米结晶器中反应，控制合适的流速和溶液浓度，形成丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体；该复合纳米晶体可以极大提高丁烯酸内酯类化合物的溶解性和稳定性，更具体地，涉及丁烯酸内酯类化合物土曲霉H768的发酵化合物butyrolactone I的复合纳米晶体，可用于其药物的制备和研发，具有良好的应用前景。

Description

丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化合物技术领域，具体涉及丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法。
背景技术
在药物开发的过程中，常常由于药物自身的不稳定性，而阻碍了药物的推广运用。其中药物的氧化反应是引起药物不稳定的主要因素之一。大多数药物的氧化降解是含有自由基的自氧化过程，在这一过程中仅有很少的氧就能引起反应。而空气中的氧气占21％，在如此多的氧气的存在下，药物不需要其他氧化剂的参与，室温就能自发引起“自氧化反应”。这种反应的过程很复杂，属于游离基诱发的“链反应”，光和热能加速这种反应的进行，微量的金属离子或过氧化物也会催化这种反应。抗氧剂是一类能够有效阻止或延缓自动氧化的物质，是药物辅料的一个重要组成部分，主要用于防止药物及其制剂的氧化变质，以及由氧化所导致的变色，产生沉淀及其他方面的不稳定性。抗氧化剂作为一种辅料在药物制剂中的用于稳定药物的不稳定性是十分普遍的。丁烯酸内酯类化合物由于其结构特点，常温下不是很稳定，如土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(其结构式如式I所示)具有很强的抗过敏活性，是非常具有开发应用价值的抗过敏候选药物。但由于其本身稳定性较差，常温下不容易长期保持，导致其在推广使用过程中受到极大的限制。
Figure BDA0002843096260000011
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，可以极大提高丁烯酸内酯类化合物的稳定性，为大规模的应用提供可能。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，制备丁烯酸内酯类化合物溶液：将丁烯酸内酯类化合物溶解在有机溶剂
中得到丁烯酸内酯类化合物溶液；
S2，制备抗氧化剂水溶液：将抗氧化剂溶解在蒸馏水中得到抗氧化剂水溶液；
S3，混合反应：将丁烯酸内酯类化合物溶液和抗氧化剂水溶液通过泵一和泵二抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶器中，调节泵一和泵二的转速，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，收集产物：将S3中含有复合的纳米结晶的混合液进行抽滤、干燥得到丁烯酸内酯类化合物纳米结晶。
优选的，所述丁烯酸内酯类化合物包括土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I，其结构式如下：
Figure BDA0002843096260000021
优选的，所述步骤S1中的有机溶剂为甲醇、乙醇及乙酸乙酯中的一种或多种。
优选的，所述步骤S2中的抗氧化剂为药典收录的抗氧化剂，包括无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、茶多酚、枸橼酸钠、维生素C及维生素E中的一种或多种。
优选的，所述丁烯酸内酯化合物溶液的浓度为50-150mg/mL，所述抗氧化剂水溶液的浓度为5-150mg/mL。
优选的，所述丁烯酸内酯类化合物溶液和抗氧化剂水溶液的流速比为(1-10)：(1-10)。
优选的，所述步骤S3中微孔纤维管束纳米结晶器的泵一和泵二的转速设为10-500rpm。
优选的，所述步骤S4中的干燥方式采用冷冻干燥的方式。
本发明的有益效果：本发明提供了丁烯酸内酯类化合物的复合纳米晶体，解决了丁烯酸内酯类化合物的稳定性问题，具有环保、步骤简单、成本低等优点；所提供的复合纳米晶体制剂在制备药物方面具有良好的应用前景。
附图说明
图1是本发明的丁烯酸内酯类化合物的复合纳米晶体的制备方法的简易装置图；
图2本发明实施例2中BLT-1复合纳米晶体的TEM图像；
图3是本发明实施例2中BLT-1复合纳米晶体的高效液相色谱图；
图4是本发明实施例9中BLT-1复合纳米晶体的高效液相色谱图；
图5是本发明实施例10中BLT-1复合纳米晶体的高效液相色谱图；
图中：1-丁烯酸内酯类化合物溶液；2-抗氧化剂水溶液；3-泵一；4-泵二；5-微孔纤维管束纳米结晶器；6-抽滤和干燥装置。
具体实施方式
为使本发明具体实施方式的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明的附图和具体实施方式的实施实例，对本发明具体实施方式的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的具体实施方式是本发明的一部分具体实施方式，而不是全部的具体实施方式。
实施例1
本实施例中的丁烯酸内酯类化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(缩写：BTL-1)。
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，配置浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液；
S2，配置100mg/mL的无水亚硫酸钠水溶液；
S3，将S1中的BTL-1乙醇溶液1和S2中的无水亚硫酸钠水溶液2分别通过泵一3和泵二4抽进导管分别注入微孔纤维管束纳米结晶器5中，设定通入BTL-1乙醇溶液的泵一的转速为100rpm，设定通入无水亚硫酸钠水溶液的泵二的转速为300rpm，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器5中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，将S3中的混合液进行抽滤、冷冻干燥得到BTL-1纳米结晶。
实施例2
本实施例中的丁烯酸内酯化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(缩写：BTL-1)。
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，配置浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液；
S2，配置5mg/mL的无水亚硫酸钠水溶液；
S3，将S1中的BTL-1乙醇溶液1和S2中的无水亚硫酸钠水溶液2分别通过泵一3和泵二4抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶器5中，设定通入BTL-1乙醇溶液的泵一的转速为30rpm，设定通入无水亚硫酸钠水溶液的泵二的转速为300rpm，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器5中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，将S3中的混合液进行抽滤、冷冻干燥得到BTL-1纳米结晶。
实施例3
本实施例中的丁烯酸内酯化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(缩写：BTL-1)。
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，配置浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液；
S2，配置100mg/mL的亚硫酸氢钠水溶液；
S3，将S1中的BTL-1乙醇溶液1和S2中的亚硫酸氢钠水溶液2分别通过泵一3和泵二4抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶器5中，设定通入BTL-1乙醇溶液的泵一的转速为300rpm，设定通入亚硫酸氢钠水溶液的泵二的转速为200rpm，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器5中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，将S3中的混合液进行抽滤、冷冻干燥得到BTL-1纳米结晶。
实施例4
本实施例中的丁烯酸内酯化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(缩写：BTL-1)。
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，配置浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液；
S2，配置100mg/mL的亚硫酸氢钠水溶液；
S3，将S1中的BTL-1乙醇溶液1和S2中的亚硫酸氢钠水溶液2分别通过泵一3和泵二4抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶器5中，设定通入BTL-1乙醇溶液的泵一的转速为300rpm，设定通入亚硫酸氢钠水溶液的泵二的转速为75rpm，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器5中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，将S3中的混合液进行抽滤、冷冻干燥得到BTL-1纳米结晶。
实施例5
本实施例中的丁烯酸内酯化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(缩写：BTL-1)。
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，配置浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液；
S2，配置100mg/mL的亚硫酸氢钠水溶液；
S3，将S1中的BTL-1乙醇溶液1和S2中的亚硫酸氢钠水溶液2分别通过泵一3和泵二4抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶器5中，设定通入BTL-1乙醇溶液的泵一的转速为270rpm，设定通入亚硫酸氢钠水溶液的泵二的转速为30rpm，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器5中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，将S3中的混合液进行抽滤、冷冻干燥得到BTL-1纳米结晶。
实施例6
本实施例中的丁烯酸内酯化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(缩写：BTL-1)。
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，配置浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液；
S2，配置100mg/mL的焦亚硫酸钠水溶液；
S3，将S1中的BTL-1乙醇溶液1和S2中的焦亚硫酸钠水溶液2分别通过泵一3和泵二4抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶器5中，设定通入BTL-1乙醇溶液的泵的转速为300rpm，设定通入焦亚硫酸钠水溶液的泵二的转速为200rpm，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器5中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，将S3中的混合液进行抽滤、冷冻干燥得到BTL-1纳米结晶。
实施例7
本实施例中的丁烯酸内酯化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(缩写：BTL-1)。
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，配置浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液；
S2，配置100mg/mL的焦亚硫酸钠水溶液；
S3，将S1中的BTL-1乙醇溶液1和S2中的焦亚硫酸钠水溶液2分别通过泵一3和泵二4抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶器5中，设定通入BTL-1乙醇溶液的泵一的转速为300rpm，设定通入焦亚硫酸钠水溶液的泵二的转速为75rpm，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器5中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，将S3中的混合液进行抽滤、冷冻干燥得到BTL-1纳米结晶。
实施例8
本实施例中的丁烯酸内酯化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(缩写：BTL-1)。
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，配置浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液；
S2，配置100mg/mL的焦亚硫酸钠水溶液；
S3，将S1中的BTL-1乙醇溶液1和S2中的焦亚硫酸钠水溶液2分别通过泵一3和泵二4抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶器中，设定通入BTL-1乙醇溶液的泵一的转速为270rpm，设定通入焦亚硫酸钠水溶液的泵二的转速为30rpm，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器4中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，将S3中的混合液进行抽滤、冷冻干燥得到BTL-1纳米结晶。
实施例9
本实施例中的丁烯酸内酯化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(缩写：BTL-1)。
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，配置浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液；
S2，配置100mg/mL的没食子酸丙酯水溶液；
S3，将S1中的BTL-1乙醇溶液1和S2中的没食子酸丙酯水溶液2分别通过泵一3和泵二4抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶器5中，设定通入BTL-1乙醇溶液的泵一的转速为300rpm，设定注入没食子酸丙酯水溶液的泵二的转速为200rpm，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器5中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，将S3中的混合液进行抽滤、冷冻干燥得到BTL-1纳米结晶。
实施例10
本实施例中的丁烯酸内酯化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(缩写：BTL-1)。
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，配置浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液；
S2，配置100mg/mL的没食子酸丙酯水溶液；
S3，将S1中的BTL-1乙醇溶液1和S2中的没食子酸丙酯水溶液2分别通过泵一3和泵二4抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶5器中，设定注入BTL-1乙醇溶液的泵一的转速为300rpm，设定注入没食子酸丙酯水溶液的泵二的转速为300rpm，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器5中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，将S3中的混合液进行抽滤、冷冻干燥得到BTL-1纳米结晶。
实施例11
本实施例中的丁烯酸内酯化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(缩写：BTL-1)。
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，配置浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液；
S2，配置100mg/mL的茶多酚水溶液；
S3，将S1中的BTL-1乙醇溶液1和S2中的茶多酚水溶液2分别通过泵一3和泵二4抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶器5中，设定注入BTL-1乙醇溶液的泵一的转速为300rpm，设定注入茶多酚水溶液的泵二的转速为75rpm，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器5中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，将S3中的混合液进行抽滤、冷冻干燥得到BTL-1纳米结晶。
对比例1
本实施例中的丁烯酸内酯化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I(缩写：BTL-1)。
丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
S1，配置浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液；
S2，将S1中的BTL-1乙醇溶液1和蒸馏水2分别通过泵一3和泵二4抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶器5中，设定通入BTL-1乙醇溶液的泵一的转速为300rpm，设定注入蒸馏水的泵二的转速为100rpm，使二者在微孔纤维管束纳米结晶器5中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S3，将S2中的混合液进行抽滤、冷冻干燥得到BTL-1纳米结晶。
对比例2
本实施例中的丁烯酸内酯化合物为土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物BTL-1。将土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物BTL-1溶解于乙醇中后，制得浓度为100mg/mL的BTL-1乙醇溶液，然后经过抽滤和冷冻干燥得到丁烯酸内酯化合物BTL-1。
对本发明的实施例1-11和对比例1-2中制备的样品进行性能测试分析。
1、TEM分析：采用Tecnai G2 Spirit BioTwin透射电子显微镜观察实施例2方法制备的BLT-1纳米复合晶体样品的形貌和结构。
如图2所示，图2展示了实施例2中BLT-1复合纳米晶体样品的透射电镜图像，可以看出BLT-1复合纳米晶体粒子为外形均匀的圆形粒子，粒径在100～500nm范围内。
2、稳定性测试：采用本发明的制备方法得到如实施例1-11的复合纳米晶体。将实施例1-11的试样和对比例1-2样品分别盛放在相同的带有开口的洁净容器中，将容器放在温箱中，设置温度为60℃，静置。分别在第0天、第5天和第10天取样，检测样品中BTL-1的含量。
表1.样品中BTL-1含量
Figure BDA0002843096260000091
由表1的对比例1和对比例2的测试结果可以看出，没有抗氧化剂包覆的BTL-1稳定性很差，在60℃的条件下放置到第五天的时候，BTL-1含量只剩下12.13％，到第10天只剩下7.49％和5.02％，最后几乎95％的BTL-1发生了变化，影响其药效及应用。相对地，含有抗氧化剂包覆的BTL-1稳定性均有不同程度的提高，其中实施例1、实施例2、实施例9和实施例10表现出更优的稳定性提高，特别是实施例2的BTL-1复合纳米晶体稳定性最佳。
3、高效液相色谱分析：将实施例1、实施例9和实施例10中制备的样品在60℃温度下放置10天后，进行高效液相色谱检测分析。色谱测试条件为：
色谱柱：C18色谱柱(4.6*250mm and 4.6*150mm，填料：5μm)；
流动相：50％乙腈溶液；
流动相：0.1％的甲酸：乙腈＝50:50；
流动相流速：1mL/min；
检测波长：311nm；
色谱柱柱温：30℃。
如图3、图4和图5所示，通过对比高效液相色谱图，可以看出抗氧化剂为无水亚硫酸钠的BTL-1纳米结晶的峰面积更大，且其产生的杂质峰明显更少。
本发明提出的丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，利用有机相和水相的极性差异，在微孔纤维管束纳米结晶器中BLT-1和抗氧化剂以晶体的形式析出，利用二者的浓度和析出速度差异，最后形成BLT-1在内，抗氧化剂在外的抗氧化剂包覆的BLT-1复合纳米晶体，从而保护BLT-1免受氧化，极大的提高了其稳定性和溶液性，将有效提高其生物利用度，为下一步其系统的成药性研究奠定基础。
在本说明书的描述中，所公开的具体特征、结构、材料或特点可以在任何一个或多个实施方案或示例中以任何合适的方式组合。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定，都属于本发明保护的范围。

Claims (7)

1.丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，制备丁烯酸内酯类化合物溶液：将丁烯酸内酯类化合物溶解在有机溶剂中得到丁烯酸内酯类化合物溶液；
S2，制备抗氧化剂水溶液：将抗氧化剂溶解在蒸馏水中得到抗氧化剂水溶液；
S3，混合反应：将丁烯酸内酯类化合物溶液(1)和抗氧化剂水溶液(2)通过泵一(3)和泵二(4)抽进导管再分别注入微孔纤维管束纳米结晶器(5)中，调节泵一(3)和泵二(4)的转速，使二者微孔纤维管束纳米结晶器(5)中混合，二者相互作用形成含有复合的纳米结晶的混合液；
S4，收集产物：将S3中含有复合纳米结晶的混合液进行抽滤、干燥得到丁烯酸内酯类化合物纳米结晶；
所述丁烯酸内酯类化合物包括土曲霉H768(Aspergillus terreus H768)的发酵化合物butyrolactone I，其结构式如下：
Figure FDA0003764465700000011
2.根据权利要求1所述的丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的有机溶剂为甲醇、乙醇及乙酸乙酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的抗氧化剂为药典收录的抗氧化剂，包括无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、茶多酚、枸橼酸钠、维生素C及维生素E中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，其特征在于，所述丁烯酸内酯化合物溶液的浓度为50-150mg/mL，所述抗氧化剂水溶液的浓度为5-150mg/mL。
5.根据权利要求1所述的丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，其特征在于，所述丁烯酸内酯类化合物溶液和抗氧化剂水溶液的流速比为(1-10)：(1-10)。
6.根据权利要求4所述的丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的微孔纤维管束纳米结晶器的泵一(3)和泵二(4)的转速设为10-500rpm。
7.根据权利要求1所述的丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中的干燥方式采用冷冻干燥的方式。
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