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一种茶皂苷铈配合物、茶皂苷铈纳米颗粒及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种茶皂苷铈配合物，由1分子茶皂苷与1个铈原子及1分子聚乙烯亚胺组成。本发明还公开了包含上述茶皂苷铈配合物的茶皂苷铈纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)茶皂苷加入水溶解，再加入α‑葡萄糖苷酶，35～65℃保温4～12h；静置分层，收集沉淀；(2)沉淀用乙醇水溶液溶解，加入沉淀物质量的10～20％的硝酸铈乙醇溶液和1～5％的聚乙烯亚胺，调节pH值至6～7，55～65℃反应2～5h；(3)减压浓缩蒸出乙醇，过0.22～0.45μm的滤膜，真空干燥，得到茶皂苷铈纳米颗粒。本发明还公开了茶皂苷铈纳米颗粒及其应用。本发明的茶皂苷铈配合物能够有效地降低无机铈的生物毒性，发挥茶皂苷和铈的协同作用，提高抗肿瘤效果，制备简单，可制备抗胃肠道肿瘤药物。

Description

一种茶皂苷铈配合物、茶皂苷铈纳米颗粒及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及茶皂苷，特别涉及一种茶皂苷铈配合物、茶皂苷铈纳米颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
胃肠道癌是最常见和最主要的恶性肿瘤，包括胃癌、结肠和直肠癌等。常用的化疗药物具有骨髓抑制、脱发和肝肾损害等毒性，中药或其他生物药物毒性小，但起效慢，作用效果不佳，且价格高昂。
茶皂苷是茶籽提油后的废弃物茶粕中提取的中一种五环三萜化合物，其价格低廉。茶皂苷具有抗肿瘤作用。但茶皂苷的分子量较大，不易吸收，且体内易降解，稳定性较差。
铈是地壳中最丰的轻稀土金属，较其他稀土元素毒性低，具有抗菌、免疫调节和抗肿瘤作用。相比于无机铈，有机铈具有更高的生物利用度和生物活性、更低的生物毒性等特点，但是天然的有机铈化合物非常少。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺点与不足，本发明的目的之一在于提供一种茶皂苷铈配合物，能够有效地降低无机铈的生物毒性，发挥茶皂苷和铈的协同作用，提高抗肿瘤效果。
本发明的目的之二在于提供一种茶皂苷铈纳米颗粒的制备方法，制备工艺简单，反应条件温和，便于工业化生产。
本发明的目的之三在于提供一种上述制备方法制备得到的茶皂苷铈纳米颗粒，水溶性好，易吸收，生物利用度高。
本发明的目的之四在于提供上述茶皂苷铈纳米颗粒的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种茶皂苷铈配合物，具有如下结构：
Figure BDA0001671141080000021
式中，n＝1～20。
一种包含所述茶皂苷铈配合物的茶皂苷铈纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)茶皂苷加入其质量的15～30倍水溶解，再加入α-葡萄糖苷酶，35～65℃保温4～12h；静置分层，收集沉淀物；
(2)沉淀物用乙醇水溶液溶解，加入沉淀物质量的10～20％的硝酸铈乙醇溶液和1～5％的聚乙烯亚胺，调节pH值至6～7，55～65℃反应2～5h；所述的硝酸铈在硝酸铈乙醇溶液中的质量分数为30～50％；
(3)减压浓缩蒸出乙醇，过0.22～0.45μm的滤膜，真空干燥，得到茶皂苷铈纳米颗粒。
所述的α-葡萄糖苷酶的加入量为每100克茶皂苷加入100～1000U的α-葡萄糖苷酶。
所述的乙醇水溶液的体积分数为70～85％，加入量为与沉淀物的液固比为(10～20)mL/g。
所述调节pH值至6～7，具体为：用质量分数5～20％的氢氧化钠调节pH值至6～7。
所述的聚乙烯亚胺的分子量为500～10000Da。
所述的减压浓缩条件为0.01～0.1MPa，温度50～70℃，时间1～3h；所述真空干燥的温度为40～60℃，干燥时间为8～10h。
所述茶皂苷铈纳米颗粒的制备方法制备得到的茶皂苷铈纳米颗粒。
所述茶皂苷铈纳米颗粒的应用，用于制备抗胃肠道肿瘤药物。
所述抗胃肠道肿瘤药物的剂型为口服或注射用药剂型。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
(1)本发明通过生物酶法水解茶皂苷，得到去除了糖基的小分子量皂苷，使其生物活性进一步增强。
(2)本发明的茶皂苷有机铈，能够有效地降低无机铈的生物毒性，发挥茶皂苷和铈的协同作用，提高抗肿瘤效果。
(3)本发明的茶皂苷有机铈纳米颗粒水溶性好，易吸收，生物利用度高。
(4)本发明的制备工艺简单，反应条件温和，便于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)取1kg茶皂苷加入15kg水溶解，再加入1000U的α-葡萄糖苷酶，65℃保温4h；静置分层，收集沉淀；
(2)取100g沉淀物用1L体积分数为70％乙醇水溶液溶解，加入10g质量分数50％的硝酸铈乙醇溶液和1g聚乙烯亚胺(分子量10000Da，n≈20)，用质量分数5％的氢氧化钠调节pH值至6，55℃反应5h；
(3)0.01MPa 50℃减压浓缩3h蒸出乙醇，过0.22μm的滤膜，60℃真空干燥8h，得到茶皂苷铈纳米颗粒105g。
实施例2
(1)取1kg茶皂苷加入30kg水溶解，再加入10000U的α-葡萄糖苷酶，35℃保温12h；静置分层，收集沉淀；
(2)取100g沉淀物用2L体积分数为85％乙醇水溶液溶解，加入20g质量分数30％的硝酸铈乙醇溶液和5g聚乙烯亚胺(分子量500Da，n≈1)，用质量分数20％的氢氧化钠调节pH值至7，65℃反应2h；
(3)0.1MPa 70℃减压浓缩3h蒸出乙醇，过0.45μm的滤膜，50℃真空干燥9h，得到茶皂苷铈纳米颗粒110g。
实施例3
(1)取1kg茶皂苷加入20kg水溶解，再加入5000U的α-葡萄糖苷酶，45℃保温8h；静置分层，收集沉淀；
(2)取100g沉淀物用1.5L体积分数为75％乙醇水溶液溶解，加入15g质量分数40％的硝酸铈乙醇溶液和3g聚乙烯亚胺(分子量1000Da，n≈2)，用质量分数10％的氢氧化钠调节pH值至6.5，60℃反应3h；
(3)0.02MPa 60℃减压浓缩2h蒸出乙醇，过0.3μm的滤膜，50℃真空干燥8h，得到茶皂苷铈纳米颗粒108g。
实施例4
(1)取1kg茶皂苷加入17kg水溶解，再加入2000U的α-葡萄糖苷酶，55℃保温5h；静置分层，收集沉淀；
(2)取100g沉淀物用1.3L体积分数为73％乙醇水溶液溶解，加入13g质量分数33％的硝酸铈乙醇溶液和2g聚乙烯亚胺(分子量4000Da，n≈8)，用质量分数15％的氢氧化钠调节pH值至6.7，58℃反应4h；
(3)0.04MPa 60℃减压浓缩2.5h蒸出乙醇，过0.4μm的滤膜，60℃真空干燥10h，得到茶皂苷铈纳米颗粒106g。
实施例5
(1)取1kg茶皂苷加入22kg水溶解，再加入6000U的α-葡萄糖苷酶，46℃保温7h；静置分层，收集沉淀；
(2)取100g沉淀物用1.7L体积分数为82％乙醇水溶液溶解，加入16g质量分数38％的硝酸铈乙醇溶液和3.5g聚乙烯亚胺(分子量6000Da，n≈12)，用质量分数12％的氢氧化钠调节pH值至6，62℃反应3h；
(3)0.01MPa 55℃减压浓缩2h蒸出乙醇，过0.22μm的滤膜，50℃真空干燥9h，得到茶皂苷铈纳米颗粒109g。
实施例6
(1)取1kg茶皂苷加入28kg水溶解，再加入8000U的α-葡萄糖苷酶，62℃保温5h；静置分层，收集沉淀；
(2)取100g沉淀物用1.8L体积分数为72％乙醇水溶液溶解，加入18g质量分数45％的硝酸铈乙醇溶液和4g聚乙烯亚胺(分子量8000Da，n≈16)，用质量分数16％的氢氧化钠调节pH值至7，56℃反应5h；
(3)0.1MPa 70℃减压浓缩3h蒸出乙醇，过0.45μm的滤膜，56℃真空干燥10h，得到茶皂苷铈纳米颗粒112g。
实施例7
取实施例1～6的茶皂苷铈纳米颗粒10g，与淀粉、乳糖、结晶纤维素按7:2:1混合物30g、1％硬脂酸镁混合均匀，经压片机制成片剂。
实施例8
取实施例1～6制得的茶皂苷铈纳米颗粒10g，加入药用淀粉30g，混合均匀，湿法制粒，用乙醇调节，制得颗粒松散过20目筛，晾干。干燥后填充胶囊，即得油茶皂苷元衍生物的胶囊剂。
实施例9
取实施例1～6的茶皂苷铈纳米颗粒10g，用多乙氧基醚1000mL溶解后，灌入小瓶，制成注射针剂。
测试1：
实施例1～6制得的茶皂苷铈纳米颗粒的粒径及结构表征
方法：实施例1～6制得的茶皂苷铈纳米颗粒经水分散后，用马尔文纳米粒度仪测定其粒径；用DMSO为溶剂配成1mg/mL的样液，采用紫外分光光度仪扫描；制备KBr薄片，进行红外光谱扫描；对各组成元素进行分析。
结果：实施例1～6制得的茶皂苷铈纳米颗粒平均粒径分别为186nm、254nm、217nm、204nm、245nm、262nm。紫外扫描显示，茶皂苷的特征峰发生红移；红外光谱显示，配位物的醛基峰(1721cm-1)消失，并在402cm-1新增一个宽峰，该峰为铈与氧成键的伸缩振动峰，说明Ce4 +与油茶皂苷的醛基发生了配位反应。元素分析结果表明，茶皂苷和铈原子及聚乙烯亚胺的配比为1:1:1，具有如下所示的分子结构：
Figure BDA0001671141080000061
式中，n＝1～20。
测试2：
本发明的茶皂苷铈纳米颗粒具有显著抗肿瘤作用，通过以下实验得以证实：
茶皂苷铈纳米颗粒的抗肿瘤作用实验：
方法：将肿瘤细胞(胃癌RF细胞株和直肠癌LS174T细胞株，浓度为2×106/mL)，放入无菌的96孔培养平板，每孔加肿瘤细胞悬液50μL，加含15％小牛血清的1640培养液50μL，加实施例1-6制得的产物的1mg/mL的DMF溶液10μL，每组3孔，孔内加等量的生理盐水振荡混匀，然后放入5％的CO2培养箱(37℃)培养24h，加入四唑盐(MTT)磷酸缓冲液，每孔10μL(每mL含MTT5mg)继续培养4h，然后加二甲基亚砜100μL，终止反应。以不加药物的孔为对照，用酶联免疫检测仪，分别于波长570nm，630nm处测定光密度OD值，计算结果。
计算公式：
Figure BDA0001671141080000062
结果：胃癌RF细胞株和直肠癌LS174T细胞株为常用的消化道肿瘤细胞株。实验中发现，实施例1-6制得的产物对二种肿瘤抑制作用与茶皂苷相比均显著提高，抑制率由48.4％和57.2％提高到79.3～93.4％，表明茶皂苷铈纳米颗粒产生了更好的抗肿瘤效果。实验结果见表1。
表1实施例1-6制得的产物对胃癌和直肠癌细胞的抑制实验(
Figure BDA0001671141080000063
n＝3)
处理 对胃癌抑制率％ 对直肠癌抑制率％
茶皂苷 48.4±3.3 57.2±3.1
实施例1产物 89.4±4.2 91.5±4.7
实施例2产物 90.1±4.3 92.5±4.6
实施例3产物 89.5±5.3 90.7±4.9
实施例4产物 86.4±4.3 92.5±4.7
实施例5产物 92.3±5.1 93.4±4.3
实施例6产物 79.3±4.2 87.5±4.4
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种茶皂苷铈配合物，具有如下结构：
Figure FDA0001671141070000011
式中，n＝1～20。
2.一种包含权利要求1所述茶皂苷铈配合物的茶皂苷铈纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)茶皂苷加入其质量的15～30倍水溶解，再加入α-葡萄糖苷酶，35～65℃保温4～12h；静置分层，收集沉淀物；
(2)沉淀物用乙醇水溶液溶解，加入沉淀物质量的10～20％的硝酸铈乙醇溶液和1～5％的聚乙烯亚胺，调节pH值至6～7，55～65℃反应2～5h；所述的硝酸铈在硝酸铈乙醇溶液中的质量分数为30～50％；
(3)减压浓缩蒸出乙醇，过0.22～0.45μm的滤膜，真空干燥，得到茶皂苷铈纳米颗粒。
3.根据权利要求2所述的茶皂苷铈纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的α-葡萄糖苷酶的加入量为每100克茶皂苷加入100～1000U的α-葡萄糖苷酶。
4.根据权利要求2所述的茶皂苷铈纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的乙醇水溶液的体积分数为70～85％，加入量为与沉淀物的液固比为(10～20)mL/g。
5.根据权利要求2所述的茶皂苷铈纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述调节pH值至6～7，具体为：用质量分数5～20％的氢氧化钠调节pH值至6～7。
6.根据权利要求2所述的茶皂苷铈纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的聚乙烯亚胺的分子量为500～10000Da。
7.根据权利要求2所述的茶皂苷铈纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的减压浓缩条件为0.01～0.1MPa，温度50～70℃，时间1～3h；所述真空干燥的温度为40～60℃，干燥时间为8～10h。
8.权利要求2～7任一项所述茶皂苷铈纳米颗粒的制备方法制备得到的茶皂苷铈纳米颗粒。
9.权利要求8所述茶皂苷铈纳米颗粒的应用，其特征在于，用于制备抗胃肠道肿瘤药物。
10.根据权利要求9所述茶皂苷铈纳米颗粒的应用，其特征在于，所述抗胃肠道肿瘤药物的剂型为口服或注射用药剂型。
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