CN102050832B - 山橙素类双吲哚化合物,其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明山橙素类双吲哚化合物,其药物组合物及其制备方法和用途,提供由式(I)所示的四种抗肿瘤活性成分山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),及利用有机酸(酒石酸,柠檬酸,甲酸,乙二酸等)或无机酸(硫酸,盐酸,磷酸等)制成的盐,以其为有效成分与药用常规载体组成的药物组合物,其制备方法:取思茅山橙(Melodinus henryi Craib)全株为原料,通过干燥粉碎,酒精提取,酸碱处理,硅胶柱层析以及氯仿/甲醇混合溶剂洗脱及反相硅胶(RP-18)洗脱。
Description
技术领域:本发明属于药物技术领域,具体地,涉及山橙素类双吲哚生物碱化合物(bisindole alkaloid)、其衍生物、有机和无机酸盐,以其为药物有效成分的药物组合物,其制备方法以及它们在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
背景技术:肿瘤是世界难题。在中国每年新增160万肿瘤病患者,每年有130万肿瘤病患者死亡。目前临床上使用的化疗药物虽然有一定疗效,但因其毒性大而给病人带来巨大的肉体痛苦和精神压力,新的疗效确切且毒副作用相对较小的抗肿瘤药物的发现迫在眉睫。山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)及其衍生物是源于天然植物中的新化合物。此前没有关于此类化合物的结构以及药用活性报道。
发明内容:本发明的目的在于:提供通式I的双吲哚生物碱类化合物,例如山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)及其衍生物,以及利用有机酸(酒石酸,柠檬酸,甲酸,乙酸,乙二酸等)或无机酸(盐酸,氢溴酸,硝酸,硫酸,磷酸等)制成的盐;其制备方法;其作为有效成分与可药用载体或赋形剂组成的药物组合物;以及化合物山橙素类化合物及其药用盐在制备预防或治疗肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌及肺癌的药物中的用途。
本发明的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的:
1、式(I)所示的双吲哚类化合物或其药学上可接受的盐,
其中环A选自如下式II、III或IV的基团:
各R1独立的是氢、羟基或氧代基,其中羟基可以被C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基或卤素原子取代;
各R2独立的是氢、羟基、C1-10烷基、C1-10醛基或C1-10烷酰基,所述的羟基可以被C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基或卤素原子F、Cl、Br、I取代;当式(I)中的虚线是键时R2不存在。
各R3独立的是氢、羟基、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基或C6-10芳基氧基;
各R4独立的是氢、羟基、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基或C6-10芳基氧基;
各R5独立的是氢、羟基、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C1-10酰氧基
R6、R7、R8独立的是氢、羟基、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、 C2-10炔基氧基或C6-10芳基氧基,或者独立地,R5和R6、R7和R8分别代表氧代基团,或者R6和R7一起代表化学键;
n是0-3的整数;
且当式(II)中的虚线是键时R2不存在。
优选具有式(I′)所示结构的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐:
其中R1、R2、R3和环A的定义同上。
更优选具有式(V)、(VI)或(VII)所示结构的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐:
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和n的定义同上。
进一步优选具有式(VIII)、(IX)或(X)所示结构的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐:
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和n的定义同上。
最优选山橙素甲、山橙素乙、山橙素丙或山橙素丁。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物,其中含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分,并含有至少一种药学上可接受的载体。
本发明的又一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防增生性疾病或病症的药物中的应用。
所述的增生性疾病或病症优选为癌症,更优选肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌及肺癌。
所述的药学上可接受的盐是指其与有机酸或无机酸形成的盐,其中有机酸包括但不限于酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸,无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸盐、硝酸盐。
本说明书中,术语“烷基“是指直链或支链烃基,优选具有1-10个碳原子,更优选具有1-6个碳原子,更优选具有1-4个碳。代表性的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
“烯基”是指具有至少一个碳碳双键,直链或支链的脂族烃基,优选具有2-10个碳原子,更优选具有2-6个碳原子,更优选具有2-4个碳。代表性的例子包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊二烯基等。
“炔基”是指具有至少一个碳碳三键,直链或支链的脂族烃基,优选具有2-10个碳原子,更优选具有2-6个碳原子,更优选具有2-4个碳。代表性的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
“烷酰基”是指直链或支链的,环状或无环的脂族羧酸去掉羧基上的羟基形成的基团,优选具有1-10个碳原子,更优选具有1-6个碳原子,更优选具有1-4个碳,代表性的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基。
“芳基”是指具有单环或双环的芳香性基团,它具有6-10个碳原子,可以含有0-3个选自O、S、N的杂原子,并且可与其他环稠合。代表性的例子包括苯基、萘基、呋喃基、喹啉基等。
本发明的双吲哚类化合物的一般制备方法
1、来源于植物及衍生化
山橙素甲、乙、丙、丁可按如下步骤制备:
从植物思茅山橙植物原料中溶剂提取,分离纯化而得。如果有必要,与适当的酸成盐,所述的适当的酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸或其他适合的有机酸或无机酸。
所述溶剂提取优选有机溶剂回流提取或浸提,所述的有机溶剂选自C1-6醇、C3-6酮、C2-6醚、C3-6酯或C1-6卤代烃。其中所述的C1-6醇包括例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环戊醇、正己醇、环己醇等。所述的C3-6酮包括例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮等。所述的C2-6醚包括例如甲醚、乙醚等。所述的C3-6酯包括例如甲酸乙酯、乙酸乙酯丙酸乙酯等。所述的C1-6卤代烃包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等。
如果有必要的话,可对式(I)化合物进一步分离纯化,其中包括将提取物经酸化,用有机溶剂分配,水层碱化,再用有机溶剂萃取,分离有机溶剂层而得。
如果有必要的话,还可包括用柱层析进一步提高纯度。所述的柱层析可以是硅胶柱层析、C18柱层析、离子交换树脂柱层析、葡聚糖凝胶层析等。例如经硅胶柱层析,用氯仿/甲醇梯度洗脱,分配比例为氯仿/甲醇10∶0,20∶1,10∶1,8∶1,5∶1,3∶1,1∶1。
具体地,取植物思茅山橙全株,经干燥、粉碎后,用醇提取1-4次,每次1-4小时,得醇浸膏,然后通过酸碱处理,除去非生物碱类物质,在碱性条件下用有机溶剂萃取,浓缩有机溶剂提取层,浸膏利用硅胶柱层析,用氯仿/甲醇做为洗脱系统分离得到式(I)所示的四个化合物山橙素甲、乙、丙、丁。
更具体的方法为:取风干后的思茅山橙植物全株,用70%乙醇70℃加热,回流提取3次,回收溶剂,浓缩到小体积,加入1%HCl调节pH值至2,用乙酸乙酯萃取3次,水层用10%氨水调节pH值至9,再用乙酸乙酯萃取3次,浓缩乙酸乙酯层,乙酸乙酯部分用硅胶拌样后,进行700g,200-300目硅胶柱层析,划分为6段Frs 1-6,用氯仿/甲醇梯度洗脱分段,分配比例为氯仿/甲醇10∶0,20∶1,10∶1,8∶1,5∶1,3∶1,1∶1,Fr2用石油醚/丙酮=4/1为洗脱剂,硅胶200g柱层析分离得山橙素甲,Fr3用氯仿/甲醇=15∶1为洗脱剂,硅胶250g柱层析分离得山橙素丁,Fr4用氯仿/甲醇=8∶1为洗脱剂,硅胶300g柱层析分离得山橙素丙,Fr6先用硅胶150g氯仿/甲醇=5∶1柱洗脱,再用反相硅胶RP-18、100g甲醇/水=2/8柱层析分离得山橙素乙。
可选择地,可对例如山橙素甲、乙、丙、丁等式(I)化合物进行结构修饰和衍生化,例如在吲哚环上引入各种取代基团,或对其它环上的取代基进行变换和修饰。
吲哚环上的取代基可通过例如中国专利CN101108859A的方法而引入。其中以式(V-1a)例如山橙素丙为原料,在适当的温度(-20℃~30℃)下,在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中与卤代试剂反应,得到卤素取代的通式(V-1b、c、d)化合物,其中(V-1b)和(V-1d)可进一步转化为(V-1c),然后在过渡金属催化下加热40~150℃进行反应最终得到式(V)化合物(见附图1)。
吲哚环上的乙基可通过例如Jacquesy,J.-C.(J.Fluor.Chem.2006,127,1484-1487.)的方法而引入氟。其中例如山橙素丙为原料,在适当的温度下,在有机溶剂如无水二氯甲烷或三氯甲烷溶剂中与HF/SbF5试剂反应,得到氟取代的通式(见附图2)。
吲哚环N上的取代基可通过例如Kuboyama等的方法(Proc.Nat.Acad.Sci.USA,2004,101(33),11966-11970.)而引入。其中例如以山橙素丙为原料,溶于乙酸酐.甲酸(11∶5)中,搅拌反应1.5h后用氨水终止反应,用二氯甲烷萃取,经蒸除溶剂、粗品纯化后得到N上H被酰化的衍生物(见附图3)。
图解3
2、化学合成方法
将构成式(I)双吲哚化合物的两个吲哚单体分别通过前述方法在吲哚环或其他环上引入相应的取代基进行必要的修饰,然后在醇(例如甲醇、乙醇)溶液中经酸催化,在适当的温度下(例如常温到回流的温度,具体地20~80℃)进行偶联,从而得到式I化合物(见附图4)。
本发明的式(I)化合物(山橙素类化合物,melonines)或其盐可经口或不经过口给药,给药量因药物不同而各有不同,对成人来说,每天1-1000mg比较合适。
经口服给药时,首先使化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合,将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药;非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时,可使用常规的制剂技术。
附图说明:
图1为山橙素类化合物吲哚环上的取代基引入例子;
图2为山橙素类化合物吲哚环上的乙基引入氟的例子;
图3为山橙素类化合物吲哚环N上的取代基的引入例子;
图4为本发明式I化合物最终合成步骤。
具体实施方式:
下面的试验实施例、实施例和制剂实施例可更详细地说明本发明,但不以任何形式限制本发明。
试验实施例1:
试验证明,本发明的通式(I)双吲哚化合物对人乳腺癌细胞株(SK-BR-3),人肝癌细胞株(SMMC7721),人白血病细胞株(HL-60),人胰腺癌细胞株(PANC-1),人肺癌细胞株(A549)生长的半数抑制浓度(IC50)在0.1-1000μM之间,具有预防或治疗增生性疾病例如癌症的作用。实验方法和结果如下:
一、材料与方法:
1.样品及制备:
样品呈无色,二甲基亚砜(DMSO)溶解配制为10mg/ml浓度的贮存液避光保存备用。
2.细胞株:
SK-BR-3,人乳腺癌细胞株
SMMC7721,人肝癌细胞株
HL-60,人白血病细胞株
PANC-1,人胰腺癌细胞株
A549,人肺癌细胞株
3.实验方法:
(1).接种细胞:用含10%胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液,以每孔10000-20000个细胞接种到96孔板,每孔体积100ul,贴壁细胞提前12小时接种培养。
(2).加入待测化合物溶液(化合物单体固定浓度40uM初筛,粗提物100ug/ml初筛,在该浓度对肿瘤细胞生长抑制在50%附近的化合物设5个浓度进入梯度复筛),每孔终体积200ul,每种处理均设3个复孔。
(3).显色:37摄氏度培养48小时后,每孔加MTT溶液20ul。继续孵育4小时,终止培养,小心吸弃孔内培养上清液100ul以避免细胞丢失,每孔加20%的SDS100ul,过夜孵育(温度37℃),使结晶物充分融解。
(4).比色:选择595nm波长,酶联免疫检测仪(Bio-Rad 680)读取各孔光吸收值,记录结果,以浓度为横坐标,细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线,应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值。
(5).阳性对照:顺铂
二、结果:
表1.山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)
对人肿瘤细胞株生长的半数抑制浓度(IC50,μM)
三、结论:
在本实验条件下,化合物山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)对以上包括人乳腺癌细胞株(SK-BR-3),人肝癌细胞株(SMMC7721),人白血病细胞株(HL-60),人胰腺癌细胞株(PANC-1),人肺癌细胞株(A549)生长的半数抑制浓度(IC50)在0.66-23.41μM之间,依据中国医药工业杂志1993,24:455-457,周建军等提出的评价抗肿瘤物质活性的改良MTT法得出结论:上述数据显示了明显的抑制癌症的作用。
实施例1:
风干后的12kg植物全株思茅山橙(Melodinus henryi Craib)用70%乙醇加热(70℃)回流提取3次,回收溶剂,浓缩到小体积,加入1%HCl调节pH值至2,用乙酸乙酯萃取3次,水层用10%氨水调节pH值至9,再用乙酸乙酯萃取3次,浓缩乙酸乙酯层后称重得77g。乙酸乙酯部分用适量硅胶拌样后,进行硅胶柱层析(700g,200-300目,青岛海洋化工厂)划分为6段(Frs1-6),用氯仿/甲醇梯度洗脱分段(分配比例为氯仿/甲醇10∶0,20∶1,10∶1,8∶1,5∶1,3∶1,1∶1)。Fr2(10g)利用石油醚/丙酮=4/1作为洗脱剂通过用硅胶(200g)柱层析分离得到山橙素甲(melonine A)(10mg),Fr3(8g)利用硅胶(250g)柱层析分离,在氯仿/甲醇=15∶1作为洗脱剂的情况下分离得到山橙素丁(melonine D)(23mg),Fr4(10g)利用氯仿/甲醇=8∶1作为洗脱剂通过硅胶(300g)柱层析分离得到山橙素丙(melonine C)(2g),Fr6(4g)先用硅胶(150g)柱洗脱(氯仿/甲醇=5∶1),再用反相硅胶(RP-18,100g)柱层析分离(甲醇/水=2/8),得山橙素乙(melonine B)(18mg)。
山橙素甲(melonine A)的化学结构式为:
山橙素甲
(II)
分子量590,分子式C38H46N4O2。旋光:[α]25.5 D=+66°。红色粉末。易溶于氯仿,丙酮,甲醇,微溶于水。
山橙素甲(melonine A)的结构是基于它的紫外光谱、红外光谱、质谱和核磁共振谱特别是二维核磁共振谱而确定。
紫外光谱数据:UVλ(max)(MeOH):500(3.62),354(3.53),270(4.38),240(4.59)
红外光谱数据:IRν(max)(KBr):3440,2925,1637,1602,1455
质谱数据:HR-ESI-MS(m/z):591.3685([M+H]+)
1H NMR和13C NMR数据见表2。
以上数据结合2D NMR分析证实了山橙素甲(melonine A)的化学结构为式(II)所示。
山橙素乙(melonine B)的化学结构式为:
山橙素乙
(III)
分子量606,分子式C39H50N4O2。旋光:[α]25.5 D=-237°。无色油状物。易溶于甲醇,微溶于水、丙酮。
山橙素乙(melonine B)的结构是基于它的紫外光谱、红外光谱、质谱和核磁共振谱特别是二维核磁共振谱而确定。
紫外光谱数据:UVλ(max)(MeOH):293(3.60),207(4.49)
红外光谱数据:IRν(max)(KBr):3418,2926,1624,1456,1384,1319,1180
质谱数据:HR-ESI-MS(m/z):607.4013([M+H]+)
1H NMR和13C NMR数据见表3。
以上数据结合2D NMR分析证实了山橙素乙(melonine B)的化学结构为式(Ⅲ)所示。
山橙素丙(melonine C)的化学结构式为:
山橙素丙
(Ⅳ)
分子量576,分子式C38H48N4O。旋光:[α]25.5 D=+19°。无色粉末,易溶于甲醇,微溶于水、丙酮。
山橙素丙(melonine C)的结构是基于它的紫外光谱、红外光谱、质谱和核磁共振谱特别是二维核磁共振谱而确定。
紫外光谱数据:UVλ(max)(MeOH):375(2.88),293(3.75),286(3.74),216(4.56),205(4.58)
红外光谱数据:IRν(max)(KBr):3416,3386,2941,1614,1454,1266
质谱数据:HR-EI-MS(m/z):577.3898([M+H]+)
1H NMR和13C NMR数据见表4。
以上数据结合2D NMR分析证实了山橙素丙(melonine C)的化学结构为式(Ⅳ)所示。
山橙素丁(melonine D)的化学结构式为:
山橙素丁
(V)
分子量574,分子式C38H46N4O。旋光:[α]25.5 D=+177°。无色油状物。易溶于甲醇,微溶于水、丙酮。
山橙素丁(melonine D)的结构是基于它的紫外光谱、红外光谱、质谱和核磁共振谱特别是二维核磁共振谱而确定。
紫外光谱数据:UVλ(max)(MeOH):375(2.68),292(3.57),284(3.60),204(4.40)
红外光谱数据:IRν(max)(KBr):3421,2927,1585,1454
质谱数据:HR-ESI-MS(m/z):575.3734([M+H]+)
1H NMR和13C NMR数据见表5。
以上数据结合2D NMR分析证实了山橙素丁(melonine D)的化学结构为式(V)所示。
实施例2:
按实施例1的方法先制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),加入4%的硫酸乙醇溶液,PH=4,过滤,干燥,制成硫酸山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)。
实施例3:
按实施例1的方法制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),加入4%的盐酸酸溶液,PH=4,过滤,干燥,制成盐酸山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)。
实施例4:
按实施例1的方法制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),加入4%的磷酸酸溶液,PH=4,过滤,干燥,制成磷酸山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)。
实施例5:
按实施例1的方法制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),加入4%的酒石酸溶液,PH=4,过滤,干燥,制成酒石酸山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)。
实施例6:
按实施例1的方法制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),加入4%的柠檬酸溶液,PH=4,过滤,干燥,制成柠檬酸山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)。
表1.山橙素甲(melonine A)的1H NMR和13C NMR数据(CD3OD)
表2.山橙素乙(melonine B)的1H NMR和13C NMR数据(CD3OD)
表3.山橙素丙(melonine C)的1H NMR和13C NMR数据(CD3OD)
表4.山橙素丁(melonine D)的1H NMR和13C NMR数据(CD3OD)
实施例7:
按实施例1的方法制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),加入4%的甲酸溶液,PH=4,过滤,干燥,制成甲酸山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)。
实施例8:
按实施例1的方法制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),加入4%的乙二酸溶液,PH=4,过滤,干燥,制成乙二酸山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)。
实施例9
将山橙素丙在适当的温度(-20℃~30℃)下溶于无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中,与NBS反应得到10-溴代山橙素丙,然后将其溶于水,在过渡金属催化下加热至75℃进行反应得到10-羟基山橙素丙。
类似地,根据前述图解中吲哚衍生化方法,可以制备以下的化合物:
表5式I化合物的结构
制剂实施例1:
按实施例1的方法先制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),以及利用有机酸(酒石酸,柠檬酸,甲酸,乙二酸等)或无机酸(盐酸,硫酸,磷酸等)制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
制剂实施例2:
按实施例1的方法先制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),以及利用有机酸(酒石酸,柠檬酸,甲酸,乙二酸等)或无机酸(盐酸,硫酸,磷酸等)制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于2安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
制剂实施例3:
将所分离得到山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),以及利用有机酸(酒石酸,柠檬酸,甲酸,乙二酸等)或无机酸(盐酸,硫酸,磷酸等)制成的盐,与赋形剂重量比为9∶1的比例加入赋形剂,制成粉剂。
制剂实施例4:
按实施例1的方法先制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),以及利用有机酸(酒石酸,柠檬酸,甲酸,乙二酸等)或无机酸(盐酸,硫酸,磷酸等)制成的盐,按其与赋形剂重量比为1∶5-1∶10的比例加入赋形剂,制粒压片。
制剂实施例5:
按实施例1的方法先制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),以及利用有机酸(酒石酸,柠檬酸,甲酸,乙二酸等)或无机酸(盐酸,硫酸,磷酸等)制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
制剂实施例6:
按实施例1的方法先制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),以及利用有机酸(酒石酸,柠檬酸,甲酸,乙二酸等)或无机酸(盐酸,硫酸,磷酸等)制成的盐,按其与赋形剂重量比为5∶1的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
制剂实施例7:
按实施例1的方法先制得山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D),以及利用有机酸(酒石酸,柠檬酸,甲酸,乙二酸等)或无机酸(盐酸,硫酸,磷酸等)制成的盐,按其与赋形剂重量比为3∶1的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
Claims (20)
1.如式(VIII)、(IX)或(X)所示的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐:
其中,
各R1独立的是氢或双卤素原子;
各R2独立的是氢、C1-10烷基或C1-10烷酰基;
虚线不存在,即虚线所在位置为单键;
各R3独立的是氢、羟基、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基或C6-10芳基氧基;
各R4独立的是氢、C1-10烷氧基;
R5和R6、R7和R8分别代表氧代基团;
n是0-3的整数。
2.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是氢。
3.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐,其中n是1。
4.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是氢或C1-6烷酰基。
5.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐,其中R3是羟基或C1-6烷氧基。
6.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐,其中虚线不存在,R1是氢,n是1,R2是氢或C1-6烷酰基,R3是羟基或C1-6烷氧基,R4是C1-10烷氧基,R5和R6代表氧代基,R7和R8代表氧代基。
7.选自如下的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐:
8.如权利要求1-7任一项所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐,其中所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乙二酸盐。
9.制备山橙素甲、山橙素乙、山橙素丙或山橙素丁或其药学上可接受的盐的方法,其特征在于从植物思茅山橙中提取分离而得,如果有必要,与适当的酸成盐,其中山橙素甲、山橙素乙、山橙素丙和山橙素丁的结构分别如下:
10.如权利要求9所述的方法,其中所述的适当的酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸。
11.如权利要求9所述的方法,其特征在于用有机溶剂回流提取或浸提。
12.如权利要求9所述的方法,其特征在于提取物经酸化后,用有机溶剂分配,水层碱化,再用有机溶剂萃取,分离有机溶剂层而得。
13.如权利要求11或12所述的方法,所述的有机溶剂选自C1-6醇、C3-6酮、C2-6醚、C3-6酯或C1-6卤代烃。
14.如权利要求12所述的方法,其特征在于还包括用柱层析进一步提高纯度。
15.如权利要求14所述的方法,其特征在于取思茅山橙植物全株,用40-95%乙醇于40-80℃加热回流提取1-4次,浓缩,加入酸调节pH值至1.0-5.0,用有机溶剂萃取,水层碱化调节pH值至8.0-11.0,再用有机溶剂萃取,浓缩有机溶剂层,经硅胶柱层析,用氯仿/甲醇梯度洗脱,分配比例为氯仿/甲醇10∶0,20∶1,10∶1,8∶1,5∶1,3∶1,1∶1。
16.一种思茅山橙提取物,其特征在于其由权利要求9-15任一项的方法制备而得,其中含有至少10%的一种或多种选自山橙素甲、山橙素乙、山橙素丙或山橙素丁的双吲哚化合物或其盐,其中山橙素甲、山橙素乙、山橙素丙和山橙素丁的结构分别如下:
17.药物组合物,其含有权利要求1-8任一项所述的双吲哚化合物或其药用盐作为有效成分,至少还包含一种药学上可接受的载体。
18.如权利要求1-8任一项所述的双吲哚化合物或其药用盐或如权利要求16所述的思茅山橙提取物在制备治疗或预防人或动物增生性疾病或病症的药物中的应用。
19.如权利要求18所述的应用,其中所述的增生性疾病或病症是癌症。
20.如权利要求19所述的应用,其中所述的癌症选自肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌和肺癌。
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