CN112209988B - 一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物及其制备方法与应用。该方法包括：将茶皂苷元与硫代氨基脲混合，然后加入无水乙醇中，再加入冰乙酸，升温进行回流反应，除去溶剂，得到产物1；将产物1加入甲醇中，然后加入锌盐的甲醇溶液，升温进行回流反应，冷却至室温，过滤取滤渣，得到所述茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物。本发明利用茶皂苷元活泼的醛基反应，得到一种新的含亚硫基和氨基的化合物，使整个分子带正电荷，易与细菌细胞膜结合，实现靶向抗菌，可用作抗耐药菌和增强免疫功能药物制剂，适用于人或畜禽等；同时，与锌原子配合，增强了亲脂性，提高了其免疫增强作用。本发明制备工艺简单，无需基团保护，条件温和，便于工业化生产。

Description

一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物及其制备方法与其作为抗耐药菌和增强免疫功能药物的应用。
背景技术
由于抗生素的滥用，越来越多的耐药菌对人类健康造成了极大威胁，为解决上述问题，人们努力开发抗生素替代物。茶皂苷具有抗菌作用，并可减少耐药性发生。
茶皂苷元是茶皂素水解产物，分子较小且结构稳定，比茶皂苷具有更强的生物活性。但茶皂苷元分子结构中活性基团只有羟基，与其它分子间作用较弱，导致其对耐药菌的选择性和靶向性均较差。
前期研究表明(杨谦，光响应茶皂苷元衍生物阳离子脂质体的制备及其抗菌活性研究，华南理工大学硕士学位论文，2018)，在茶皂苷元C28位进行修饰得到的一系列茶皂苷元衍生物的抗菌活性均得到提升，其中引入苯环、杂环修饰基团的衍生物的抗菌活性比引入开链烃基修饰基团的活性更强。但是该系列产物只考虑到抗菌活性，没有考虑对免疫功能调节作用。
对茶皂苷元醛基进行修饰，以获得抗耐药菌和增强免疫功能药物前体化合物，此方面的研究未见报道。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供了一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物及其制备方法与应用。
本发明的首要目的在于提供一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物。
本发明的另一目的在于提供所述茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物作为抗耐药菌和增强免疫功能药物的应用。
本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。
本发明提供的一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物，具有如下分子结构：
Figure BDA0002696758390000021
本发明提供的一种制备上述的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的方法，包括如下步骤：
(1)将茶皂苷元与硫代氨基脲混合，然后加入无水乙醇中，再加入冰乙酸，升温进行回流反应，减压蒸去除去溶剂，得到产物1；
(2)将步骤(1)所述产物1加入甲醇中，然后加入锌盐的甲醇溶液，升温进行回流反应，冷却至室温，过滤取滤渣，得到所述茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物。
进一步地，步骤(1)所述茶皂苷元为茶皂苷经过酸或碱水解后得到的产物，为具有醛基的五环三萜类化合物，化学式为C30H48O6；茶皂苷元与硫代氨基脲的质量比为1:1-3。
所述茶皂苷元的制备，可参照文献(杨谦，光响应茶皂苷元衍生物阳离子脂质体的制备及其抗菌活性研究，华南理工大学硕士学位论文，2018)进行。
进一步地，步骤(1)所述无水乙醇的质量为茶皂苷元质量的10-30倍；所述冰乙酸与茶皂苷元的质量比的1：10-1：20。
进一步地，步骤(1)所述回流反应的温度为60-90℃，回流反应的时间为5-10h。
进一步地，步骤(2)所述甲醇的质量为产物1质量的10-30倍。
进一步地，步骤(2)所述锌盐的甲醇溶液的质量百分比浓度为0.5-5wt％；所述锌盐为醋酸锌、氯化锌、硫酸锌中的一种以上；所述锌盐的甲醇溶液与产物1的质量比为1：10-1：20。
进一步地，步骤(2)所述回流反应的温度为50-80℃，回流的时间为5-10h。
本发明提供一种由上述的制备方法制得的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物。
本发明提供的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物能够应用在制备抗耐药菌药剂或增强免疫功能药物制剂。所述抗耐药菌药剂或增强免疫功能药物制剂能够适用于人或畜禽等。所述抗耐药菌的药剂或增强免疫功能药物制剂为含有茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的单方或复方制剂，该药物制剂可以是外用、口服或注射用药剂型的任何一种。
本发明提供的制备方法中，先将茶皂苷元醛基与硫代氨基脲的氨基发生醛胺缩合反应，得到产物1。两分子产物1中硫和氮原子与锌原子配位，形成稳定的化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)本发明利用茶皂苷元活泼的醛基反应，得到一种新的含亚硫基和氨基的化合物，使整个分子带正电荷，易与细菌细胞膜结合，实现靶向抗菌；同时，与锌原子配合，增强了亲脂性，提高了其免疫增强作用。
(2)本发明制备工艺简单，无需基团保护，条件温和，便于工业化生产。
附图说明
图1a为茶皂苷元缩氨基硫脲的红外光谱图；
图1b为茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的红外光谱图；
图2a为茶皂苷元缩氨基硫脲的核磁共振氢谱；
图2b为茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
实施例1
一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)茶皂苷元(C30H48O6)10g与硫代氨基脲10g混合，加入100g的无水乙醇，加入1g的冰乙酸，60℃回流10h，减压蒸去溶剂，得到产物1(11.5g)。
(2)将10g产物1溶入100g的甲醇中，加入1g质量浓度0.5％醋酸锌甲醇溶液，在50℃回流10h，冷却至室温，过滤，固体物即为得终产物(11.0g)。
实施例2
一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)茶皂苷元(C30H48O6)10g与硫代氨基脲30g混合，加入300g的无水乙醇，加入0.5g的冰乙酸，90℃回流5h，减压蒸去溶剂，得到产物1(12.6g)。
(2)将10g产物1溶入300g的甲醇中，加入0.5g质量浓度5％氯化锌甲醇溶液，在80℃回流5h，冷却至室温，过滤，固体物即为得终产物(10.5g)。
实施例3
一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)茶皂苷元(C30H48O6)10g与硫代氨基脲20g混合，加入200g的无水乙醇，加入0.8g的冰乙酸，70℃回流8h，减压蒸去溶剂，得到产物1(11.8g)。
(2)将10g产物1溶入200g的甲醇中，加入0.8g质量浓度3％硫酸锌甲醇溶液，在70℃回流8h，冷却至室温，过滤，固体物即为得终产物(10.7g)。
实施例4
分别称取实施例1-3制得的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物10g，分别加入药用淀粉、糖粉和糊精按质量比7：2：1组成的混合物30g，混合均匀，湿法制粒，用水调节，制得颗粒松散，便于压片状态，过20目筛，晾干。加2g硬脂酸镁，压片，即得茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的片剂。
实施例5
分别称取实施例1-3制得的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物10g，加入药用微晶纤维素20g，混合均匀，湿法制粒，用水调节，制得颗粒松散过20目筛，晾干。干燥后填充胶囊。即得茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的胶囊剂。
实施例6
分别称取实施例1-6制得的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物10g，加入20g甘露醇，用灭菌水溶解后，过0.3μm微孔滤膜，罐装入安培瓶中，-50℃冷冻干燥24小时，即得茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的冻干粉针注射剂。
测试1
实施例1-3制备的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的结构表征
方法：采用TENSOR 27傅立叶红外光谱仪、Vario ELⅢ元素分析仪和Ascend500核磁共振仪对茶皂苷元缩氨基硫脲及其锌配合物进行测定。
结果：红外光谱图(见附图1a和图1b)，茶皂苷元缩氨基硫脲(实施例步骤(1)合成的产物1，附图1a是实施例1制备的茶皂苷元缩氨基硫脲的结果图)在1641cm-1处出现强吸收峰，此处为C＝N键的特征吸收峰，而在1718cm-1处的醛基特征吸收峰消失，说明茶皂苷元的醛基与硫代氨基脲的氨基发生了脱水缩合，醛基消失，生成了C＝N键。配体在1037cm-1、802cm-1左右出现吸收峰，此处为C＝S键的特征吸收峰，而在2450cm-1～2650cm-1(C-S键特征吸收峰)之间并未发现有吸收峰，说明配体中不存在C-S键，即配体中的氨基硫脲基团是以硫酮式而非硫醇式存在的。茶皂苷元缩氨基硫脲-锌配合物在514cm-1左右新增明显吸收峰，为金属配位键伸缩振动频率，故可以认为锌离子与茶皂苷元缩氨基硫脲配体上的N、S之间形成了配位键。
根据茶皂苷元缩氨基硫脲的有机元素分析结果，计算可得化合物中原子个数比C:H:N:S＝31:52:3:1，锌配合物中原子个数比C:H:N:S:Zn＝66:112:6:2:1，与茶皂苷元缩氨基硫脲及其配合物的理论值相符。
核磁共振氢谱(附图2a和图2b)显示：δ2.5为氘代DMSO溶剂峰，δ3.34为杂质水峰，茶皂苷元缩氨基硫脲：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.38(s,1H),7.12(s,1H),5.18(s,3H),4.57(s,2H),3.98(d,J＝5.0Hz,2H),3.81(s,1H),3.61(d,J＝13.9Hz,3H),2.31(d,J＝16.3Hz,4H),1.82(m,12H),1.24(s,3H),0.93–0.82(s,15H)；茶皂苷元缩氨基硫脲-锌配合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.08(s,1H),7.29(s,1H),5.32(s,3H),4.29(s,2H),4.08(d,J＝4.5Hz,2H),3.88(s,1H),3.69(d,J＝9.1Hz,3H),2.38(d,J＝13.2Hz,4H),1.91(m,12H),1.11(s,3H),1.01–0.91(s,15H)。
由核磁共振氢谱数据可知，对于配体茶皂苷元缩氨基硫脲，原本茶皂苷元9.25ppm处的醛基氢的峰消失，在10.94ppm处出现了-NH2的峰，7.38ppm、7.12ppm处出现了-NH的峰，说明配体分子中的醛基参与了反应。对于茶皂苷元缩氨基硫脲-锌配合物，-NH2和-NH的峰分别移动到了11.04ppm和8.08ppm、7.29ppm，位移均向低场移动，且氢的个数没有变化，说明缩氨基硫脲基团与金属离子发生了配位反应。
将上述核磁共振氢谱数据结合红外光谱、元素分析表征结果，得到茶皂苷元缩氨基硫脲及茶皂苷元缩氨基硫脲-锌配合物的分子结构。
测试2
实施例1-3制备的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的体内抗耐药菌和淋巴细胞增殖能力实验
方法：将耐阿莫西林的金黄色葡萄球菌(105cfu/mL)、绿脓杆菌(107cfu/mL)分别稀释10-4倍和10-2倍为感染浓度。将小鼠120只随机分为空白对照组、实施例1制得的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物组、实施例2制得的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物组、实施例3制得的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物组、茶皂苷元组、阿莫西林对照组，每组20只；每组20只小鼠又均分为2个小组，一小组用耐阿莫西林的金黄色葡萄球菌感染，另一小组用绿脓杆菌感染。空白对照组用等量生理盐水灌胃。实施例1制得的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物组、实施例2制得的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物组、实施例3制得的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物组、茶皂苷元组和阿莫西林组按0.3g/kg剂量连续灌胃给药3天，在第4天时，腹腔给菌0.5mL/只，观察7天内各组动物的死亡情况。
另对各组存活动物进行无菌取脾，分离单个脾细胞，用RPMI 1640培养液调整细胞浓度为3×106个/mL。按MTT法用酶标仪，以570nm波长测定光密度(OD值)。用加ConA孔的OD值减去不加ConA孔的OD值表示淋巴细胞的增殖能力。比较给药组和对照组的差异情况。
结果：阿莫西林组金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌感染小鼠死亡率与空白对照组比差异不大，表明细菌产生了耐药性，而茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物给药组死亡率显著减少，也明显低于茶皂苷元组，说明茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物对耐药金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌感染小鼠有更好的抗菌和抗病作用。茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物给药组淋巴细胞的增殖能力显著高于其他组，表明它对小鼠具有免疫增强作用。其结果见表1。
表1茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物对耐药致病菌感染小鼠的作用实验
Figure BDA0002696758390000061
Figure BDA0002696758390000071
以上实施例仅为本发明较优的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明，本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的改变、替换、修饰等均应属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物，其特征在于，具有如下分子结构：
Figure FDA0003244371980000011
2.一种制备权利要求1所述的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将茶皂苷元与硫代氨基脲混合，然后加入无水乙醇中，再加入冰乙酸，升温进行回流反应，除去溶剂，得到产物1；
(2)将步骤(1)所述产物1加入甲醇中，然后加入锌盐的甲醇溶液，升温进行回流反应，冷却至室温，过滤取滤渣，得到所述茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物；
所述茶皂苷元的化学式为C30H48O6。
3.根据权利要求1所述的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述茶皂苷元为茶皂苷经过酸或碱水解后得到的产物，为具有醛基的五环三萜类化合物；茶皂苷元与硫代氨基脲的质量比为1:1-3。
4.根据权利要求1所述的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述无水乙醇的质量为茶皂苷元质量的10-30倍；所述冰乙酸与茶皂苷元的质量比为1：10-1：20。
5.根据权利要求1所述的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述回流反应的温度为60-90℃，回流反应的时间为5-10h。
6.根据权利要求1所述的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述甲醇的质量为产物1质量的10-30倍。
7.根据权利要求1所述的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述锌盐的甲醇溶液的质量百分比浓度为0.5-5wt％；所述锌盐为醋酸锌、氯化锌、硫酸锌中的一种以上；所述锌盐的甲醇溶液与产物1的质量比为1：10-1：20。
8.根据权利要求1所述的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述回流反应的温度为50-80℃，回流反应的时间为5-10h。
9.权利要求1所述的茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物在制备抗耐药菌药剂或增强免疫功能药物制剂中的应用。
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