CN102690317B - 30-卤代桦木酸衍生物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式（1）所示的桦木醇的含氮杂环衍生物，式中R1选自 R2选自H、 本发明还提供了该类衍生物的制备方法及在制备抗肿瘤药物上的用途。
Description
技术领域
本发明涉及30-卤代桦木酸衍生物合成方法和这类衍生物作为抗肿瘤药物的用途。
背景技术
桦木酸(betulinic acid)为五环三萜类植物次生代谢产物，分子式：C30H48O3，分子量456.71，分子结构式：
桦木酸具抗疟、抗炎、抗HIV病毒活性，并且对一系列肿瘤细胞系显示出细胞毒活性，是一种应用开发前景广阔的抗癌和抗艾滋病化合物。许多学者以桦木酸为天然先导物进行结构修饰，获得了一系列生物活性优异且具有新型作用机制的衍生物。以下给出部分文献作为参考。
PCT/US2005/041043 2005.11.14
PCT/US2005/032363 2005.9.12
PCT/US2005/032460 2005.9.12
PCT/FI2007/050318 2007.6.1
PCT/AT2004/000045 2004.2.11
US5962527A 1999.10.5
US20020052352 2002.5.2
WO9629068A 1996.9.26
PCT/IN1999/000043 1999.9.9
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009)4814-4817
Bioorganic & Medicinal Chemistry 17(2009)6241-6250
Bioorganic & Medicinal Chemistry 18(2010)4385-4396
Chemistry of Natural Compounds 6(2005)692-700
Bioorganic & Medicinal Chemistry 13(2005)3447-3454
本发明的一个目的是提供一类新型的抗肿瘤活性强、水溶性显著提高的桦木酸衍生物。
本发明的另一个目的是提供该类桦木酸衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该类桦木酸衍生物及其组合物作为抗肿瘤药物的应用。
为了实现上述目的，本发明提供的是具有通式(1)的桦木酸衍生物。
式中，X选自Cl或Br，R1选自：
R2选自：H或
尤其是，所述的桦木酸衍生物，X是Cl，并且R1选自：或R2选自：H或
特别是，所述的桦木酸衍生物，X是Br，并且R1选自：或R2选自：H或
本发明还提供了30-卤代桦木酸衍生物的制备方法：30-卤代桦木酸与相应的酰胺反应，制备相应的化合物；所述的酰胺是N,N’-羰基二咪唑、N,N’-羰基二（2-甲基咪唑）、N,N’-羰基二（1,2,4-三氮唑）。
本发明还提供了抗肿瘤的药物组合物，包括实施治疗有效量的上述任一桦木酸衍生物以及药效学上可接受的载体，该药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
本发明还涉及所述的桦木酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
体外活性筛选实验表明所述的30-卤代桦木酸衍生物具有明显的抗肿瘤作用及良好的剂量依赖关系。以人卵巢癌细胞系XB1309为受试细胞株，测定了30-卤代桦木醇衍生物的半数抑制浓度（IC50），结果见表1：
表1：卤代桦木酸衍生物的半数抑制浓度
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述：
具有通式(1)的桦木酸衍生物：
式中，X选自Cl或Br，R1选自：
R2选自：H或
尤其是，所述的桦木酸衍生物，X是Cl，并且R1选自：或R2选自：H或
特别是，所述的桦木酸衍生物，X是Br，并且R1选自：或R2选自：H或
一种30-卤代桦木酸衍生物的制备方法：30-卤代桦木酸与相应的酰胺反应，制备相应的化合物；所述的酰胺是N,N’-羰基二咪唑、N,N’-羰基二（2-甲基咪唑）、N,N’-羰基二（1,2,4-三氮唑）。
一种抗肿瘤的药物组合物，包括实施治疗有效量的上述任一桦木酸衍生物以及药效学上可接受的载体，该药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
所述的桦木酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的衍生物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例1 YWD-13
将4.90克（0.01moL）30-氯代桦木酸溶于200毫升无水四氢呋喃中，加入1.62克(0.01moL)N,N’-羰基二咪唑，在氮气保护下，室温反应12小时，回收部分溶剂，残留液加入冰水中，析出白色固体，过滤、蒸馏水洗涤所得白色固体，真空干燥，甲醇重结晶，得白色YWD-134.35克，收率81%。
实施例2 YWD-14
将5.34克（0.01moL）30-溴代桦木酸溶于300毫升二氯甲烷中，加入1.62克(0.01moL)N,N’-羰基二咪唑，在氮气保护下，室温反应12小时，回收部分溶剂，残留液加入冰水，析出白色固体，过滤，用蒸馏水洗涤所得白色固体，真空干燥，甲醇重结晶，得白色YWD-144.94克，收率85%。
实施例3 YWD-15
将5.34克（0.1moL）30-溴代桦木酸溶于300毫升无水四氢呋喃中，加入1.64克(0.01moL)N,N’-羰基二（1,2,4-三氮唑），在氮气保护下，室温反应12小时，回收部分溶剂，残留液加入冰水，析出大量白色固体，过滤，用蒸馏水洗涤所得白色固体，真空干燥，甲醇重结晶，得白色YWD-154.94克，收率85%。
实施例4 YWD-16
将4.90克（0.01moL）30-氯代桦木酸溶于200毫升二氯甲烷中，加入3.80克(0.02moL)N,N’-羰基二（2-甲基咪唑），在氮气保护下，回流反应8小时，冷却至室温，回收部分溶剂，残留液加入冰水，析出大量白色固体，过滤，用蒸馏水洗涤所得白色固体，真空干燥，异丙醇重结晶两次，得白色YWD-164.44克，收率67%。
实施例5 YWD-17
将4.90克（0.01moL）30-氯代桦木酸溶于200毫升无水四氢呋喃中，加入3.24克(0.02moL)N,N’-羰基二咪唑，在氮气保护下，回流反应2小时，冷却至室温，回收部分溶剂，残留液加入冰水，析出大量白色固体，过滤，用蒸馏水洗涤所得白色固体，真空干燥，异丙醇重结晶两次，得白色YWD-173.56克，收率56%。
实施例6 YWD-18
将5.34克（0.01moL）30-溴代桦木酸溶于200毫升无水四氢呋喃中，加入3.24克(0.02moL)N,N’-羰基二咪唑，在氮气保护下，回流反应3小时，冷却至室温，回收部分溶剂，残留液加入冰水，析出大量白色固体，过滤，用蒸馏水洗涤所得白色固体，真空干燥，异丙醇重结晶两次，得白色YWD-185.32克，收率78%。
实施例7 YWD-19
将4.90克（0.01moL）30-氯代桦木酸溶于200毫升无水四氢呋喃中，加入3.28克(0.02moL)N,N’-羰基二（1,2,4-三氮唑），在氮气保护下，回流反应8小时，冷却至室温，回收部分溶剂，残留液加入冰水，析出大量白色固体，过滤，用蒸馏水洗涤所得白色固体，真空干燥，异丙醇重结晶两次，得白色YWD-194.81克，收率71%。
实施例8 YWD-20
将4.90克（0.01moL）30-氯代桦木酸溶于200毫升二氯甲烷中，加入1.90克(0.01moL)N,N’-羰基二（2-甲基咪唑），在氮气保护下，室温反应10小时，冷却至室温，回收部分溶剂，残留液加入冰水，析出大量白色固体，过滤，用蒸馏水洗涤所得白色固体，真空干燥，异丙醇重结晶两次，得白色YWD-203.57克，收率64%。
实施例9
将YWD-14溶解在乙醇、甲醇、异丙醇、二甲基亚砜中，将溶液以小等分试样加入浓度为30毫克/毫升的2-羟丙基β-环糊精水溶液中，并在低温下进行超声处理直至得到澄清的溶液，通过旋转蒸发除去有机溶剂，将所得溶液过滤、灭菌。将最终的溶液冻干。
Claims (7)
1.具有通式(1)结构的化合物：
式中，X选自Cl或Br，R1选自：或R2选自：
2.如权利要求1所述的化合物，X是Cl，并且R1选自：
R2选自：
3.如权利要求1所述的化合物，X是Br，并且R1选自：
R2选自：
4.一种制备权利要求1-3中任意一项所述的化合物的方法，其特征在于：30-卤代桦木酸与相应的酰胺反应，制备相应的化合物；所述的酰胺是N,N’-羰基二咪唑、N,N’-羰基二(2-甲基咪唑)、N,N’-羰基二(1,2,4-三氮唑)。
5.一种药物组合物，含有权利要求1-3中任意一项所述的任一化合物，以及药效学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
7.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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