CN102344482A - 桦木醇衍生物、制备方法及用途 - Google Patents

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阎秀峰
吴明江
王丽华
于萍
李楠
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Abstract

本发明提供式(1)所示的桦木醇衍生物，式中R1和R3选自羧基取代C1-C4烷基，R2和R4选自H、甲基或乙基。本发明还提供了该类衍生物的制备方法及在制备抗肿瘤药物上的用途。

Description

桦木醇衍生物、制备方法及用途
发明领域
本发明涉及桦木醇衍生物合成方法和这类衍生物作为抗肿瘤药物的用途。
发明背景
桦木醇(Betulin)(异名桦木脑、白桦脂醇)为针状结晶，分子式：C30H50O2，分子量442.70，分子结构式：
Figure BSA00000547053100011
桦木醇属于羽扇豆烷型的五环三萜烯类化合物，桦木醇的衍生物桦木酸是一种基本无毒的抗肿瘤化合物，以桦木醇为先导化合物进行的半合成，获得了生物活性优异的衍生物。以下给出部分文献作为参考。
PCT/US2005/041043 2005.11.14
PCT/US2005/032363 2005.9.12
PCT/US2005/032460 2005.9.12
PCT/FI2007/050318 2007.6.1
PCT/AT2004/000045 2004.2.11
US5962527A 1999.10.5
US20020052352 2002.5.2
WO9629068A 1996.9.26
PCT/IN1999/000043 1999.9.9
Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 19(2009)4814-4817
Bioorganic&Medicinal Chemistry 17(2009)6241-6250
Bioorganic&Medicinal Chemistry 18(2010)4385-4396
Chemistry of Natural Compounds 6(2005)692-700
Bioorganic&Medicinal Chemistry 13(2005)3447-3454
发明内容
本发明的一个目的是提供一类新型的抗肿瘤活性强、且水溶性显著提高的桦木醇衍生物。
本发明的另一个目的是提供该类桦木醇衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该类桦木醇衍生物及其组合物作为抗肿瘤药物的应用。
为了实现上述目的，本发明提供的是具有通式(1)的桦木醇衍生物。
Figure BSA00000547053100021
R1和R3选自羧基取代C1-C4烷基，R2和R4选自H、甲基或乙基。
其中，所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-COOH或-CH2-CH2-COOH
时，R2和R4为H、甲基或乙基。
尤其是，所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-COOH
时，R2和R4是H。
所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-COOH
时，R2和R4是甲基。
特别是，所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-CH2-COOH
时，R2和R4是H。
所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-CH2-COOH
时，R2和R4是乙基。
本发明还提供了桦木醇衍生物的制备方法：桦木醇的羟基经卤化反应后，与相应的氨基酸或氨基酸酯反应，制备相应的化合物。卤化反应试剂是三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷。
本发明提供了适用于抗肿瘤的药物组合物，包括实施治疗有效量的上述任一桦木醇衍生物以及药效学上可接受的载体，该药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
本发明还涉及本发明所述的桦木醇衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。体外活性筛选实验表明所述的桦木醇衍生物具有明显的抗肿瘤作用及良好的剂量依赖关系。以人卵巢癌细胞系XB1309为受试细胞株，测定了桦木醇衍生物的半数抑制浓度(IC50)，结果见表1：
表1：桦木醇衍生物对卵巢癌肿瘤细胞系XB1309的半数抑制浓度
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描阐述：
具有通式(1)结构的桦木醇衍生物，式中R1和R3选自羧基取代C1-C4烷基，R2和R4选自H、甲基或乙基。
所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-COOH或-CH2-CH2-COOH
并且R2和R4选自H、甲基或乙基。
所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-COOH
并且R2和R4是H。
所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-COOH
并且R2和R4是甲基。
所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-CH2-COOH
并且R2和R4是H。
所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-CH2-COOH
并且R2和R4是乙基。
一种制备所述的桦木醇衍生物的方法，桦木醇的羟基经卤化反应后，与相应的氨基酸或氨基酸酯反应，制备相应的化合物；所述的卤化反应试剂选自三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷。
一种药物组合物，含有所述的任一桦木醇衍生物，及其药效学上可接受的载体。
所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
所述的桦木醇衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的衍生物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例1
制备桦木醇3，28-二天冬氨酸基取代衍生物
Figure BSA00000547053100041
(1)将4.43克(0.01摩尔)桦木醇溶于300毫升四氢呋喃中，加入8.16克(0.03摩尔)三溴化磷，加热回流8小时，冷却，回收部分溶剂，残留液加入冰水，析出大量白色固体，用氯仿(50毫升×3)提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去氯仿，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/3)，得油状桦木醇3，28-二溴桦木醇4.62克，收率77％。
(2)将3.01克(0.005摩尔)3，28-二溴桦木醇溶于150毫升二氯甲烷中，加入10毫升三乙胺，加入3.15克(0.01摩尔)天冬氨酸，加热回流20小时，冷却，过滤，用稀氢氧化钠水溶液洗涤滤液，蒸去溶剂，残留物氧化铝柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝5/4)，得白色桦木醇3，28-二天冬氨酸基取代衍生物2.71克，收率61％；熔点241℃。
实施例2
制备桦木醇3，28-二谷氨酸甲酯基取代的衍生物
Figure BSA00000547053100051
(1)将4.43克(0.01摩尔)桦木醇溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.87克(0.025摩尔)氯化亚砜，加热回流10小时，冷却，回收部分溶剂，残留液加入冰水，析出大量白色固体，用氯仿(50毫升×3)提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去氯仿，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，得白色3，28-二氯桦木醇酯4.16克，收率80％。
(2)将3.07克(0.005摩尔)3，28-二氯桦木醇酯溶于100毫升二甲基甲酰胺中，加入15毫升吡啶，加入1.54克(0.01摩尔)谷氨酸单甲酯盐酸盐，加热回流34小时，冷却，滴加盐酸调pH至6.5，回收部分溶剂，残留液加入冰水，析出大量白色固体，用二氯甲烷(30毫升×3)提取，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/5)，得白色桦木醇3，28-二谷氨酸单甲酯基取代的衍生物1.46克，收率52％；熔点268℃。
实施例3
将桦木醇3，28-二天冬氨酸基取代的衍生物溶解在最小体积的乙醇中，该衍生物还可以溶解在甲醇、异丙醇、二甲基亚砜或任何其他适宜的溶剂中。将该溶解的桦木醇衍生物以小等分试样加入浓度为50毫克/毫升的2-羟基丙基β-环糊精水溶液中，并在低温下进行超声处理直至得到澄清的溶液，通过旋转蒸发除去有机溶剂，将所得溶液过滤、灭菌。将最终的溶液冻干。

Claims (10)

1.具有通式(1)结构的桦木醇衍生物：
式中，R1和R3选自羧基取代C1-C4烷基，R2和R4选自H、甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-COOH或-CH2-CH2-COOH
并且R2和R4如权利要求1定义。
3.如权利要求1所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-COOH
并且R2和R4是H。
4.如权利要求1所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-COOH
并且R2和R4是甲基。
5.如权利要求1所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-CH2-COOH
并且R2和R4是H。
6.如权利要求1所述的桦木醇衍生物，R1和R3选自：
-CH2-CH2-COOH
并且R2和R4是乙基。
7.一种制备权利要求1-6所述的桦木醇衍生物的方法，其特征在于：桦木醇的羟基经卤化反应后，与相应的氨基酸或氨基酸酯反应，制备相应的化合物；所述的卤化反应试剂选自三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷。
8.一种药物组合物，含有权利要求1-6所述的任一化合物，及其药效学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
10.如权利要求1-6任一项所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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