TWI532749B - 抗癌和抗肥胖之環狀肽藥劑 - Google Patents
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Description
本案主張2012年10月16日申請之美國臨時申請案案號為61/795,443之優先權,其內容藉由引用的方式全文併入本文。
本發明是關於用於抗癌或抗肥胖之化合物,且特別是但不排他地關於用於抗癌或抗肥胖之建基於環狀肽藥劑之化合物。
每年,全世界有超過1000萬人被診斷患有癌症。癌症已經成為死亡的首要原因,大約占到所有死亡的13%。據WHO的統計數據,在2008年,癌症就奪去了全球超過760萬人的生命(WHO:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html;2012年10月12日檢索)。據估計,到2030年,每年的死亡人數將會達到1310萬人。雖然目前已有眾多的癌症化療藥物問世,
但是,他們往往有非常狹小的治療指數和非常嚴重的副作用。此外,癌症可以且常常對這些藥物產生耐藥性。事實上,目前無能治療癌症疾病之藥物可利用。因此,迫切需要發現和開發新的抗癌藥物,且此研究事業是必要的。
肥胖症已變成現代社會所關注。它影響開發國家近三分之一的成年人,根據WHO的調查報告,2008年全球有超過14億成人為超重(http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/,檢索於2012年10月14日)。許多健康問題,如心血管疾病,2型糖尿病,癌症和與骨關節炎有關的肥胖症。肥胖症在很大程度上是可以預防的,而事實上,它被認為是在世界上死亡的主要可預防原因。然而,世界上患有肥胖症之人數相較1980年已經增加一倍以上。肥胖,一度被認為是富裕國家的問題現在低收入和中等收入國家增加。因此,在許多情況下,治療可成為必然的選擇。只有一種FDA所批准之抗肥胖藥物(奧利司他(orlistat))供長期使用。該藥物具有與高血壓,心臟跳動快速,心悸,藥物成隱,以及失眠相關的副作用。因此,需要開發新的抗肥胖藥物。
環肽類(環狀肽)是肽類化合物的胺基與羧基末端藉由肽鍵而連接在一起以形成環狀鏈的肽化合物。環酯肽具有至少一個取代一個醯胺基之內酯鍵聯。環七肽是含有七個胺基酸殘基之環肽化合物。
由於環肽的多種生物活性(包括抗癌活性),已合成大量的環肽(Wessjohann LA,Andrade CK,
Vercillo OE,Rivera DG.Macrocycli peptoids:N-alkylated cyclopeptides and depsipeptides)。亦已報導來自植物的許多環肽(Tan NH & Zhou J.Plant cyclopeptides.Chemical Review 2006;106:840-895)。然而,很少報導含有稀有胺基酸的環肽,無論是來自合成研究或來自天然。我們已經發現在結構上含有獨特胺基酸殘基之新型植物環肽。
本案在此段落或任何其他段落中之任何參考文獻的引用或確認應不得被理解為承認此參考文獻可作為本案之先前技術。
本發明至少一部份係建基於下面之發現:環肽化合物,例如單離自植物Maytenus variabilis(Loes.)C.Y.Cheng(衛矛科(Celastraceae))之腐爛木材的乾燥莖皮中之下面化合物1,能夠有效地治療癌症以及肥胖病症。
因此,本發明的第一方面是關於環七肽化合物或其藥學上可接受的鹽類或前藥,係用於治療、預防或延緩患者之癌症或肥胖的發展。該環七肽可以是環七-酯肽化合物。
本發明的第二方面是關於含有環七肽化合物或其藥學上可接受的鹽類或前藥的藥學調合物,係用於治療、預防或延緩患者之癌症或肥胖的發展。該環七肽可以
是環七-酯肽化合物。
本發明的第三個方面是關於一種一或多種之建基於下面分子式(I)或(Ⅱ)的環七肽化合物與一或多種其它臨床上所使用之抗癌或抗肥胖藥物之組合物的用途,係用於治療、預防或延緩患者之癌症或肥胖的發展。
其中:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自獨立地選自氫原子、鹵素和含有1至30個選自碳、氮、氧或硫的多元價原子的基團;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中至少一者為隨意地經R15取代的環基、或隨意地經R15取代的-[CR17(R18)]-環基;R1和R2,R3和R4,R5和R6,R7和R8,R9和R10,R11和R12或R13和R14與彼所連接的碳原子形成一或多個羰基基團(C=O);或者R1和R2,R3和R4,R5和R6,R7和R8,R9和R10,R11和R12,或R13和R14中之一者是氫
、鹵素、烴基或烷氧基,R1和R2,R3和R4,R5和R6,R7和R8,R9和R10,R11和R12,或R13和R14中的另一者是獨立地選自R15、-OR15、-C(O)R15和-C(O)OR15;R15是獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基,隨意地經1、2、3、4或5個R16取代的烴基、隨意地經1、2、3、4或5個R16取代的雜環基、隨意地經1、2、3、4或5個R16取代的-(CH2)k-雜環基、-OR17、-C(O)R18、-C(O)N(R17)R18、-C(O)OR17、-OC(O)R17、-S(O)2R17、-S(O)2N(R17)R18、-N(R17)R18、-N(R17)N(R17)R18、-N(R17)C(O)R18和-N(R17)S(O)2R18;R16是獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、=NR17、-OR17、-C(O)R18、-C(O)N(R17)R18、-C(O)OR17、-OC(O)R18、-S(O)2R17、-S(O)2N(R17)R18、-N(R17)R18、-N(R17)N(R17)R18、-N(R17)C(O)R18、-N(R17)S(O)2R18、以及隨意地經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基之取代基取代的雜環基;R17和R18各自獨立地為氫或選自烴基、雜環基和-(CH2)k-雜環基。烴基、雜環基和-(CH2)k-雜環基中任一者隨意地經1、2、3、4或5個選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基之取代基取代,其中k為介於1和6之間的整數;L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7各自獨立地選自R15、-C(O)R15和-C(O)OR15;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7與彼所連接的碳原子或氮原子形成一或多個環基團,該一或多個環基團隨意地經鹵素或是含有1至30個選自碳、氮、氧或硫的多元價原子的基團取代;Z選自於氧、氮、烴基或烷氧基;Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地選自氧、硫、具有L1、L2、L3、L4、L5或L6基團之取代的氮、C1-6烷基或C1-6烷氧基基團。當Z是氧原子、烴基或烷氧基時,Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中至少一者為具有L1、L2、L3、L4、L5或L6基團之取代的氮;或其對映異構體;或其藥學上可接受的鹽類或前藥。
本發明的第四個方面是關於製自植物材料或微生物發酵得到的萃取材料的萃取物或餾份,其包含一或多種建基於分子式(I)或(Ⅱ)的環七肽,係用於治療、預防或延緩患者之癌症或肥胖的發展。
本發明的另一個方面是關於醯胺或胺化合物,其包含至少一個由具有分子式(III)之胺基酸所形成之亞結構:
其中:X1是獨立地選自R、-OR1、-C(O)R1和-C(O)OR1;X2是獨立地選自R1、-OR1、-C(O)R1和-C(O)OR1;R是獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的烴基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的雜環基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的-(CH2)k-雜環基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4;R1是獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的烴基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的雜環基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的-(CH2)k-雜環基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4;R2是獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧、=NR3、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R4、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4、-N(R3)S(O)2R4、以及隨意地經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基之取代基取代的雜環基;R3和R4各自獨立地氫或者是獨立地選自烴基、雜環
基和-(CH2)k-雜環基。烴基、雜環基和-(CH2)k-雜環基中任一者隨意地經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基之取代基取代;其中k是介於1和6的整數。
本發明的化合物可以以諸如游離酸、游離鹼、對映異構體、酯類或者其他前藥、鹽類和互變異構體等不同形式存在,並且本發明包括這些化合物的所有變體形式。
保護的範圍包括或聲稱包含本發明化合物的假冒或欺騙產品,無論它們是否事實上含有此一化合物,和無論是否含有治療有效劑量的此一化合物。
保護的範圍包含包裝品,該包裝品包括指明該包裝品包含本發明化合物或藥學調合物之描述或說明書,及為或含有或聲稱為或含有此一調合物或化合物之產物。這種包裝可能是但不一定是假冒品或欺騙品。
可以理解的是,與本發明的特定方面、具體實施態樣或實施例相關聯描述的特徵、整數、特性、化合物、化學組成部分和基團都可被應用於在此描述的任何其他方面、具體實施態樣或實施例,除非與此不相容。
本領域技術人員將會理解,本文所述之發明易於變化和修飾,而不是某些特定描述。
本發明包括所有的變化和修飾。本發明亦單獨地或共同地包括所有在說明書中所提及或指示的步驟和特徵,及該步驟或特徵中任一者和所有的組合或者任兩者
或更多者。
在本說明書中,除上下文另有要求外,否則詞語“包括”或諸如“包含”或“含有”等同義詞語,將被理解為意指包括所述之整體或一組整體,但不排除任何其他整體或一組整體。亦要指明的是,本發明中,尤其是在申請專利範圍和/或段落中,詞語“包括”、“包含”、“含有”等可以具有歸於其在美國專利法的含義,例如,它們可以指“包括”、“包含”、“含有”等之意義,及詞語“實質上由.......組成(“consisting essentially of” and “consists essentially of”)”具有歸於其在美國專利法的意義,例如,它們允許未明確記載之要素,但排除先前技術未發現或影響本發明之基本或新穎特性之要素。
此外,整個說明書和申請專利範圍中,除文中另有所指,否則詞語“包括”的單數、複數、動名詞等形式的詞語變化將被理解為意指包括所述之整體或一組整體,但並不排除任何其他整體或一組整體。
本文所用選擇性的術語的其他定義可以在本發明的詳細描述中找到,並適用於全文中。除非另有定義,否則本文中使用的所有其他技術術語具有與本發明所屬的技術領域的普通技術人員通常理解的術語的相同意義。
本發明的其他方面和優勢對本領域的技術人員從隨後的描述中將會是顯而易見。
當結合如下附圖,本發明將從如下描述變得顯而易見其中:圖1(全圖)為1的1H NMR譜(CDCl3)。
圖1-1(放大圖1)為1的1H NMR譜(CDCl3)。
圖1-2(放大圖2)為1的1H NMR譜(CDCl3)。
圖1-3(放大圖3)為1的1H NMR譜(CDCl3)。
圖1-4(放大圖4)為1的1H NMR譜(CDCl3)。
圖1-5(放大圖5)為1的1H NMR譜(CDCl3)。
圖1-6(放大圖6)為1的1H NMR譜(CDCl3)。
圖1-7(放大圖7)為1的1H NMR譜(CDCl3)。
圖2(全圖)為1的13C NMR譜(CDCl3)。
圖2-1(放大圖1)為1的13C NMR譜(CDCl3)。
圖2-2(放大圖2)為1的13C NMR譜(CDCl3)。
圖2-3(放大圖3)為1的13C NMR譜(CDCl3)。
圖3(全圖)為1的DEPT-135 NMR譜(CDCl3)。
圖3-1(放大圖)為1的DEPT-135 NMR譜(CDCl3)。
圖4(全圖)為1的DEPT-90 NMR譜(CDCl3)。
圖4-1(放大圖)為1的DEPT-90 NMR譜。
圖5(全圖)為2的1H NMR譜(CDCl3)。
圖5-1(放大圖1)為2的1H NMR譜(CDCl3)。
圖5-2(放大圖2)為2的1H NMR譜(CDCl3)。
圖5-3(放大圖3)為2的1H NMR譜(CDCl3)。
圖5-4(放大圖4)為2的1H NMR譜(CDCl3)。
圖5-5(放大圖5)為2的1H NMR譜(CDCl3)。
圖6(全圖)為2的13C NMR譜(CDCl3)。
圖6-1(放大圖1)為2的13C NMR譜(CDCl3)。
圖6-2(放大圖2)為2的13C NMR譜(CDCl3)。
圖6-3(放大圖3)為2的13C NMR譜(CDCl3)。
圖7(全圖)為2的DEPT-135 NMR譜(CDCl3)。
圖7-1(放大圖)為2的DEPT-135 NMR譜(CDCl3)。
圖8(全圖)為2的DEPT-90 NMR譜(CDCl3)。
圖8-1(放大圖)為2的DEPT-90 NMR譜。
圖9(全圖)為3的1H NMR譜(CDCL3)。
圖9-1(放大圖1)為3的1H NMR譜(CDCl3)。
圖9-2(放大圖2)為3的1H NMR譜(CDCl3)。
圖9-3(放大圖3)為3的1H NMR譜(CDCl3)。
圖9-4(放大圖4)為3的1H NMR譜(CDCl3)。
圖9-5(放大圖5)為3的1H NMR譜(CDCl3)。
圖9-6(放大圖6)為3的1H NMR譜(CDCl3)。
圖10(全圖)為3的13C NMR譜(CDCl3)。
圖10-1(放大圖1)為3的13C NMR譜(CDCl3)。
圖10-2(放大圖2)為3的13C NMR譜(CDCl3)。
圖10-3(放大圖3)為3的13C NMR譜(CDCl3)。
圖11(全圖)為3的DEPT-135 NMR譜(CDCl3)。
圖11-1(放大圖)為3的DEPT-135 NMR譜
(CDCl3)。
圖12(全圖)為3的DEPT-90 NMR譜(CDCl3)。
圖12-1(放大圖)為3的DEPT-90 NMR譜(CDCl3)。
圖13(化合物元素標記)為1用於晶體X-衍射的化學結構的元素標記。
圖14(立體化學)為晶體X-衍射確定的1的立體化學結構式。
圖15(X-衍射結構)為1的晶體X-衍射結構圖。
在我們的持續藥物研發方案中,我們從植物中發現有效抗癌和抗肥胖化合物。有前途的化合物屬於含有新胺基酸殘基的環肽,且其是從Maytenus variabilis(Loes.)C.Y.Cheng(衛矛科)的莖皮中分離出來的。新穎的環肽化合物(1、2和3)呈現出對一組人類癌細胞系具有殺腫瘤細胞活性,其IC50值在0.05-52nM的範圍內。化合物1亦呈現出對降低小鼠體重是有效的。
本發明不局限於本文所描述的任何特定具體實施態樣例的範圍內。下面之具體實施態樣僅作範例。
本文所用術語“環七肽”包括意指環肽類化合物的胺基與羧基末端藉由肽鍵而連接在一起以形成環狀鏈的環肽化合物。環七肽包含如下所示之基本結構:
本文所用術語“環七-酯肽”包括意指環酯肽化合物,其具有至少一個取代一個醯胺基之內酯鍵聯。環七-酯肽包含如下所示之基本結構:
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5及Y6可以是氧、硫或被L基團(L可以是L1、L2、L3、L4、L5或L6)取代的氮。T可以是烴基或者烷氧基。Y1、Y2、Y3、Y4、Y5及Y6中至少一者為氮。
本文所用術語“烴基”包括意指僅由氫和碳原子組成的基團;此一基團可以包括脂肪族和/或芳香族基團。該基團可以包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子。烴基實例包括C1-6烷基(如C1、C2、C3或C4烷基,如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基基或三級丁基);被芳基取代的C1-6烷基(如苄基)或者被環烷基取代的C1-6烷基(如環丙基甲基);環烷基(如環丙基、環丁基、環戊基或環己基);芳基(如苯基、萘基或芴基)等。
本文所用術語“烷基”和“C1-6烷基”包括意指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團。該術語包括意指如甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基(正丁基、二級丁基或三級丁基)、戊基、己基等之基團。特別是,烷基基團可以有1、2、3或4個碳原子。
本文所用術語“烯基”和“C2-6烯基”包括意指具有2、3、4、5或6個碳原子且具有至少一個E或Z之立體化學(如適用)的雙鍵的直鏈或支鏈烷基基團。。該術語包括意指如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等之基團。
本文所用術語“炔基”和“C2-6炔基”包括意指具有2、3、4、5或6個碳原子且具有至少一個三鍵的直鏈或支鏈烷基基團。該術語包括意指如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等之基團。
本文所用術語“烷氧基”和“C1-6烷氧基”包括意指-O-烷基,其中烷基為直鏈或支鏈且包括1、2、3、4、5或6個碳原子。在一類的具體實施態樣中,烷氧基具有1、2、3或4個碳原子。該術語包括意指如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基等之基團。
本文所用術語“環烷基”包括意指具有3、4、5、6、7或8個碳原子的脂環族基團。該基團可以是橋接或多環的環系統。最常見環烷基為單環。該術語包括意指如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基、雙環[2.2.2]辛基等之基團。
本文所用術語“芳基”包括意指含有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環碳原子的芳香環系統。該環或環系統可以被一或多個烴基取代。芳基通常是苯基,也可以是具有兩個或更多個環的多環系統,但其中至少一者是芳香族。該術語包括意指如苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等之基團。
“環基團”指一個環或一個環系統。它可以是不飽和或部分不飽和的,但通常是飽和的,典型地含有5至13個形成環的原子,例如,3-、4-、5-或6-員環。該環或環系統可以被一或多個烴基取代。環基團包括碳環和雜環基團。
本文所用的術語“碳環基”包括意指具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個碳環原子的飽和(如環烷基)或不飽和(如芳基)的環基團。尤其是,碳環基包括3-至10-員環或環系統,且特別是3-、4-、5-或6-員環,它們可以是飽和或不飽和的。該環或環系統可以是被一或多個烴基取代的。碳環基團例如選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基、雙環[2.2.2]辛基、苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等。
本文所用術語“雜環基”包括意指具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子且其中至少一個環原子係選自氮、氧、磷、矽和硫的飽和(如雜環烷基)或不飽和的(雜環芳基)雜環基。特別是,雜環基包括3-至10-員環或環系統,且更特別的是5-或6-員環,其可以是飽和的或不飽和的。環或環系統可
以被一或多個烴基取代。
雜環基例如選自環氧乙烷基、氮吮、1,2-氧硫基(oxathiolanyl)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、異苯並呋喃基、苯並呋喃基、烯基(chromenyl)、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基基、吡咯啶基、吡啶基(pyrrolizidinyl)、咪唑基、咪唑啶基、苯並咪唑基、吡唑基、吡基、吡唑啶基、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、哌啶基、哌基、嗒基、嗎啉基、硫代嗎啉基、特別是N-硫代嗎啉基、吲基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯並咪唑基、香豆素基(coumarinyl?)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4/V-喹基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、苯並噻吩基、二苯並噻吩基、呔基、啶、喹啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啶基、啡啉基、呋呫基、啡基、啡噻基啡噻基、啡基、烯基基、異基、基等。
本文所用術語“雜環烷基”包括意指具有3、4、5、6或7個環碳原子及1、2、3、4或5個選自氮、氧、磷和硫之環雜原子的飽和雜環基團。該基團可以是多
環系統,但是更常為單環。該術語包括意指如氮呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、環氧乙烷基、吡唑啶基、咪唑基、吲基、哌基、噻唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喹啶基等。環或環系統可以被一或多個烴基取代。
本文所用的術語“雜環芳基”包括意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子且其中至少一個環原子是選自氮、氧和硫的芳香族雜環系統。該基團可以是具有兩個或多個環且其中至少一個環是芳香族的多環系統,但更常是單環。環或環系統可被一或多個烴基取代。該術語包括意指如嘧啶基、呋喃基、苯並[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯啶基、吡啶基、苯並[b]呋喃基、吡基、嘌呤基、吲哚基、苯並咪唑基、喹啉基、啡噻基、三基、呔基、2H-烯基、唑基、異唑基、噻唑基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喋啶基等。
本文所用術語“胺基酸”包括意指含有如下所示之基本結構的化合物:
R是選自R1、-OR1、-C(O)R1和-C(O)OR1;R1是獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的烴基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的雜環基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的-(CH2)k-雜環基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4;R2是獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、=NR3、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R4、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4;R3和R4各自獨立地為氫或各自獨立地選自烴基和-(CH2)k-雜環基,其任一者隨意地經1、2、3、4或5個獨立地選自下列之取代基取代之烴基和-(CH2)k-雜環基:鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基,其中k是介於1和6之間的整數(例如,1、2或3);胺基酸中的氮原子可以被烷基化,以形成N-烷基化胺基酸。胺基酸可以是L-胺基酸或所有上述者的D-對映體。胺基酸例如選自20個常見的編碼L-胺基酸(表1),常見的非編碼的胺基酸(表1)等。它還包括α-胺基-環狀-乙酸(見下文術語“α-胺基-環狀-乙酸”)。
本文所用的術語“α-胺基-環狀-乙酸”包括意指含有如下所示之基本結構的化合物:
R是選自環基團或-(CH2)k-環基團,其任一者隨意地經1、2、3、4、5個獨立選自下列之取代基取代:R1、-OR2、-C(O)R3、-C(O)N(R3)R3、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)2N(R2)R3、-N(R2)R3、-N(R2)N(R2)R3、-N(R2)C(O)R3和-N(R2)S(O)2R3;R1是獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、=NR2、-OR2、-C(O)R3、-C(O)N(R2)R3、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)2N(R2)R3、-N(R2)R3、-N(R2)N(R2)R3、-N(R2)C(O)R3和-N(R2)S(O)2R3;R2和R3各自獨立地為氫,或各自獨立地選自於烴基和-(CH2)k-雜環基,其任一者隨意地經1、2、3、4或5個獨立地選自下列之取代基取代:鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基;其中k是介於1和6之間的整數。
本文所用術語“醯胺”包括意指含有如下所示之基本結構的化合物:
X1是選自R1、-OR1、-C(O)R1和-C(O)OR1;X2和X3各自獨立地選自R1、-C(O)R1和-C(O)OR1;R1是獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基,隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的的烴基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的雜環基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的-(CH2)k-雜環基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4;R2是獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、=NR3、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R4、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4;R3和R4各自獨立地為氫或各自獨立地選自烴基和-(CH2)k-雜環基,其任一者隨意地經1、2、3、4或5
個獨立地選自下列之取代基取代:鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基;其中k為介於1和6之間的整數。
本文所用術語“胺”包括意指含有如下所示之基本結構的化合物:
X1和X2各自獨立地選自R1、-C(O)R1和-C(O)OR1;R是獨立地選自隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的的烴基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的雜環基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的-(CH2)k-雜環基團、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4;R1是獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的的烴基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的雜環基、隨意地經1、2、3、4或5個R2取代的-(CH2)k-雜環基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4,、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、
-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4;R2是獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、=NR3、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R4、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4;R3和R4各自獨立地為氫或各自獨立地選自烴基和-(CH2)k-雜環基,其任一者隨意地經1、2、3、4或5個獨立地選自下列之取代基取代:鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基;其中k為介於1和6之間的整數(如1、2或3)。
如本文所用術語“肽鍵”包括意指在兩個胺基酸之間所形成之共價化學鍵,當一個分子中的羧酸基團與另一個分子的胺基反應時。
本文所用術語“鹵素”是包括F、Cl、Br或I。
本文所用術語“含鹵素基團”包含意指含有1至30個選自碳、氮、氧和硫之多元價原子的基團,該基
團包括至少一個鹵素。該基團可以是烴基,如C1-6烷基或C1-6烷氧基,或者是碳環基,如芳基。
關於基團,本文術語“經取代”意指該基團中之一或多個,尤其是最多5個,更特別的是1、2或3的氫原子彼此獨立地被相對應數目的所述之取代基置換。本文術語“隨意地經取代”是指經取代的或未經取代的。當然,應被理解的是:取代基僅在其化學上可能的位置,本領域的技術人員無需不適當之努力下能決定(不論是在實驗上或理論上)特定的取代作用是否可能。
在兩個或更多個基團被描述為“各自獨立地”選自一目錄之原子或基團,此意指這些基團可以是相同的或不同的。因此,各基團的特性是與該一或多個其它基團的特性係獨立的。
本發明的具體實施態樣描述如下。本發明各方面的較佳特徵是如已做適當修正之每個其他方面。此外,應被理解的是:在每一具體實施態樣中所指定的特徵可以與其他指定的特徵相結合,從而提供進一步的具體實施態樣。
本發明包括環七肽和環七-酯肽化合物(化合物1、2或3的衍生物)的用途。較佳地,本發明化合物是環七肽化合物和環七-酯肽化合物中的至少一個肽鍵是來自胺基酸中的石炭酸與α-胺基-環狀-乙酸中的胺基的偶合的環七肽化合物和環七-酯肽化合物。更佳者為環七肽化合物和環七-酯肽化合物中的至少一個肽鍵上的氮原子被烷基化的的環七肽化合物和環七-酯肽化合物。
在一具體實施態樣中,本發明提供分子式(I)和(II)的化合物:
其中:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自獨立地選自氫、鹵素或含有1至30個選自碳、氮、氧或硫的多元價原子的基團;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中至少一者為隨意地經R15取代的環基或隨意地經R15取代的-[CR17(R18)]-環基;
R1和R2,R3和R4,R5和R6,R7和R8,R9和R10,R11和R12或R13和R14可與彼所連接的碳原子形成一或多個羰基基團(C=O);或者當R1和R2,R3和R4,R5和R6,R7和R8,R9和R10,R11和R12,或R13和R14中之一者是氫、鹵素、烴基或烷氧基時,而R1和R2,R3和R4,R5和R6,R7和R8,R9和R10,R11和R12,或R13和R14中的另外一者獨立地選自R15、-OR15、-C(O)R15和-C(O)OR15;R15是獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、隨意地經1、2、3、4或5個R16取代的的烴基、隨意地經1、2、3、4或5個R16取代的雜環基、隨意地經1、2、3、4或5個R16取代的-(CH2)k-雜環基、-OR17、-C(O)R18、-C(O)N(R17)R18、-C(O)OR17、-OC(O)R17、-S(O)2R17、-S(O)2N(R17)R18、-N(R17)R18、-N(R17)N(R17)R18、-N(R17)C(O)R18和-N(R17)S(O)2R18;R16是獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、=NR17、-OR17、-C(O)R18、-C(O)N(R17)R18、-C(O)OR17、-OC(O)R18、-S(O)2R17、-S(O)2N(R17)R18、-N(R17)R18、-N(R17)N(R17)R18、-N(R17)C(O)R18、-N(R17)S(O)2R18、以及隨意地經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基之取代基取代的雜環基;R17和R18各自獨立地為氫或選自烴基、雜環基和-(CH2)k-雜環基。烴基、雜環基和-(CH2)k-雜環基中任
一者隨意地經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基之取代基取代;其中k為介於1和6之間的整數(例如,1、2或3);L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7各自獨立地選自R15、-C(O)R15和-C(O)OR15;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7可與彼所連接的碳原子或氮原子形成一或多個環基團,該環基團隨意地經鹵素或是含有1至30個選自碳、氮、氧或硫的多元價原子的基團取代;Z選自氧、氮、烴基或烷氧基;Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地選自氧、硫、具有L1、L2、L3、L4、L5或L6基團之取代的氮、C1-6烷基或C1-6烷氧基基團。當Z是氧原子、烴基或烷氧基時,Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中至少一者為具有L1、L2、L3、L4、L5或L6基團之取代的氮;或其對映異構體;或藥學上可接受的鹽類或前藥。
本發明化合物的實例包括如下所示者。當然,應當理解的是,在適當的情況下,每一化合物可以是游離化合物、對映體、酸或鹼加成鹽、或前藥的形式。
Maytenus variabilis(Loes.)C.Y.Cheng(衛矛
科)之腐爛木材的乾燥莖皮(3.0公斤)係藉由購自中國貴州省(Guizhou,China)而收集得到。初步篩選表明,由少量植物原料(5克)製得的甲醇提取物顯示出在濃度為0.625μg/mL時對HCT116癌細胞的完全抑制生長。因此,對所有收集到樹皮作植物化學研究,以確定抗癌化合物。結果是:從該植物的甲醇提取物中分離出來3種新穎的環肽(化合物1、2和3)。其結果是,3種新型環肽(化合物1、2和3)從該植物的甲醇提取物中分離。
環肽1和2顯示對一組癌細胞系(cancer cell lines)(包括口腔表皮(KB)、結腸(HCT116)、前列腺(LNCaP)、乳腺(MCF-7)和肺(A549)癌細胞系(carcinoma cell lines)有強效活性(表2和表3)。化合物1顯示出比紫杉醇和長春鹼更有力的殺細胞活性。其亦顯示與抗癌化合物美登木素(maytansine)相當的活性。此外,相較美登木素、紫杉醇和長春鹼,化合物1能夠在更低的濃度下抑制癌細胞達90%以上(表3)。
不同於通常由表1所列示之的常見胺基酸所形成之一般環肽,化合物1、2和3的結構由新穎的胺基酸所形成的肽鍵。該新穎胺基酸被鑑定為α-胺基-2,3-二甲基-環丙烷乙酸(DMCPA),其尚未被文獻報導。我們相信新穎胺基酸形成以承擔經分離之環肽的殺癌細胞活性之責任的關鍵亞結構成分。
當DMCPA殘基中之一者被亮胺酸殘基取代時,殺癌細胞活性顯著降低。與化合物1相比,化合物3僅包含一個DMCPA殘基,其導致化合物3的活性降低至少100倍。
在文獻中,我們發現一種在結構上相似於化合物1、2和3之環七肽(ternatin),但該化合物不具有DMCPA殘基。報導ternatin對小鼠白血病細胞P388的細胞毒活性的IC50值為1.63μM(Feng YJ,Blunt JW,Cole ALJ,Cannon JF,Robinson WT,Munro MHG.Journal of Organic Chemistry 2003;68:2002-2005.)。與ternatin的文獻資料進行比較,我們評估化合物1和2對小鼠白血病細胞P388的效果,其顯示化合物1和2在濃度為10ng/mL時對小鼠白血病細胞P388的細胞生長抑制達100%。該結果證明,具有DMCPA殘基之環七肽(即,化合物1和2)具有比ternatin更有力的生物活性。
另外,活性會被可能與DMCPA殘基干擾之鄰近官能基影響。例如,雖然化合物2具有與紫杉醇相當的活性,但其顯示出遠低於化合物1的活性。這兩種化合物之間的結構上差異僅在於化合物1中鄰近DMCPA殘基的亮胺酸殘基在化合物2中被羥基基團取代。該羥基取代可能極大地擾亂DMCPA殘基與DMCPA靶蛋白之間的結合相互作用。
已報導ternatin是一種對3T3-L1小鼠脂肪細胞強而有力的脂肪堆積抑制劑(Shimokawa K,Mashima I,Asai A,Yamada K,Kita M,Uemura D.Tetrahedron Letters 2006;47:4445-4448.)。由於化合物1、2和3的化學結構與ternatin的化學結構於結構上相類似,我們相信這三種化合物亦對3T3-L1小鼠脂肪細胞具有抑制活性。我們進一步相信,因為化合物1、2和3含有DMCPA殘基,這些化合物可顯示出比ternatin更高的脂肪堆累抑制
作用。在動物試驗中,我們證明,在用化合物1之藥物治療之後,小鼠體重明顯下降。在用化合物1以劑量為1mg/kg和2mg/kg之首次治療(腹腔內注射)之後,小鼠(10隻小鼠)的平均體重分別下降1.5g和2.2克。但在首次治療後小鼠體重保持相對穩定。在6次治療(每週兩次)之後,小鼠體重在劑量為1mg/kg和2mg/kg的兩組實驗中分別下降1.7克和4.7克。在6次治療期間,無小鼠死亡,且在治療停止後,小鼠體重回復,其顯示化合物1對小鼠的功效是可逆的。自小鼠解剖未觀察到小毒性跡象。
亦顯示如本發明所具體化之化合物1、2和3能抑制小鼠的脂肪堆累。
因此,可以想像,所具體化之化合物可以用於治療,預防或延緩人類患者的癌症或肥胖的發展。亦可以想像組成物(包括具有所具體化之化合物的提取物或藥學組成物)可以用於治療,預防或延緩人類患者的癌症或肥胖的發展。進一步想像組成物可以為來自任何自然來源,例如,任何植物原料和微生物,的提取物或經分離的餾分。
植物原料。自中國貴州省收集Maytenus variabilis(Loes.)C.Y.Cheng(衛矛科)的腐爛木材之乾燥莖皮(3.0kg)。
提取分離。Maytenus variabilis的經乾燥並磨碎的莖皮(3.0kg)使用甲醇(MeOH)提取,以提供提取物,其隨後用正己烷進行脫脂處理,並經CHCl3分相。
CHCl3-可溶餾分藉由矽膠管柱和RP-18矽膠管柱層析法分離導致化合物1、2和3的分離。
得到化合物1,-2.9°(c 0.17,MeOH),為白色粉末,藉由正離子高分質譜(HRESIMS)([M+H]+ m/z 746.5123,計算值746.5175)及核磁共振(NMR)資料的分析(表4和表5,及圖1和圖2)確任分子式為C39H67N7O7。與包括1H-1H COSY、HMQC、HMBC、TOCSY和ROESY光譜數據之二維核磁共振(2D-NMR)數據的分析的組合,化合物1的結構確定為如圖所示。為確任結構和立體化學性,化合物1在丙酮/正己烷(3:1)中結晶以提供單斜晶系空間群P212121的晶體,其用X-晶體結晶學分析(圖13-15)。組態藉由Flack參數的測量而決定,其是在結構精細化期間計算。在我們的研究中,化合物1的晶體的最後精細化導致Flack參數為-0.1(2),確認化合物1的立體化學結構。化合物1(來自丙酮/正己烷)的晶體數據屬於單斜晶系空間群P212121。晶體數據:C39H67N7O7,M=745,a=32.990(7),b=23.6494(6),c=12.0008(2)Å,α=β=γ=90º,V=9362.98(4)Å3,Z=4,d=1.07g/cm3。
得到化合物2,-3.5°(c 0.23,MeOH),為白色粉末,藉由正離子高分質譜(HRESIMS)([M+H]+ m/z 762.5077,計算值762.5124)及核磁共振(NMR)資料的分析(表4和表5,及圖3和圖4)確任分子式為C39H68N7O8的。與包括1H-1H COSY、HMQC、HMBC、
TOCSY和ROESY光譜數據之二維核磁共振(2D-NMR)數據的分析的組合,化合物2的結構確定為如圖所示。
得到化合物3,+0.4°(c 0.12,MeOH),為白色粉末,藉由正離子高分質譜(HRESIMS)([M+H]+ m/z 734.5127,計算值734.5175)及核磁共振(NMR)資料的分析(表4和表5,及圖5和圖6)確任分子式為C38H68N7O7。與包括1H-1H COSY、HMQC、HMBC、TOCSY和ROESY光譜數據之二維核磁共振(2D-NMR)數據的分析的組合,化合物3的結構確定為如圖所示。
細胞培實組生物試驗。使用包含我們細胞毒性篩選組之人類癌細胞系以評估純化合物。依據所建立之操作程式使用磺基若丹明B(sulforhodamine B)進行細胞毒性試驗,包括口腔表皮癌(KB),結腸癌(HCT116),前列腺癌(LNCaP細胞),乳腺癌(MCF-7)和肺癌(A549)細胞系(Zhang HJ,Ma CY,Hung NV,Cuong NM,Tan GT,Santarsiero BD,Mesecar AD,Soejarto DD,Pezzuto JM,Fong HHS.Miliusanes,a class of cytotoxic agents from Miliusa sinensis.J Medicinal Chem 2006;49:693-708;and Jutiviboonsuk A,Zhang HJ,Tan GT,Ma CM,Hung NV,Cuong NM,Bunyapraphatsara N,Soejarto DD,Fong HHS.Bioactive constituents from the roots of Bursera tonkinensis.Phytochemistry 2005;66:2745-2751.)。所有細胞系是從ATCC(American Type Culture Collection)購買。KB細胞使用DMEM培養基培養。LNCaP細胞使用含有經0.1nM睾酮補充的無激素的10%熱活化的FBS(胎牛血清)的RPMI 1640培養基培養。MCF-7細胞在含有10mg/L胰島素的MEME培養基中培養和試驗。HCT116細胞使用含有10%胎牛血清補充的McCoy 5A培養基培養。A549細胞使用含有10%FCS補充的RPMI-1640培養基培養。使用10%DMSO的水溶液作為溶劑製備化合物的系列稀釋液。190μL細胞懸浮液(1mL培養液含3×104細胞)用10μL樣品溶液,一式三
份,在96孔組織培養板在37℃,5%CO2的濕度空氣中培育72小時。10μL 10%DMSO的水溶液作為對照組。然後,加入100μL冷的20%三氯乙酸水溶液,在4℃培育30分鐘,然後用水沖洗,以將細胞固定到塑膠基質中。使用100μL 0.4%磺基若丹明B在1%AcOH水溶液中染色30分鐘後,用1%AcOH水溶液沖洗除去未結合的染料。結合的染料採用200μL 10mM的無緩衝的Tris鹼(pH值達10)溶解,,且用ELISA板讀數器測量在515nm處的光密度。相對於對照組,平均數據用百分比表示。IC50值(抑制細胞生長50%之劑量)是使用非線性回歸分析(存活百分比對濃度)計算。
現已藉由說明和實例以非常詳細方式描述本發明,以便清楚理解,本技術領域的普通技術人員將會清楚的是在不影響本發明之範圍或其任何特定之具體實施態樣下,可以在條件、調合物和其他參數的寬廣或者同等範圍內,修飾或改變本發明,且此類修飾或改變欲被包含在所附之申請專利範圍的範圍內。已採用的術語和表達只是用於描述而並非作為限制,並且此類術語和表達的使用非意欲排除所顯示和描述的特徵或其部分的任何等效物,而是認識到在本發明所主張之範圍內各種修飾是可能的。因此,應明白的是,雖然本發明是藉由較佳的具體實施態樣和隨意的特徵而作具體地揭示,文中所揭示的概念的修飾和變更是可能被本領域技術人員訴諸實施的,且此修飾和變更被認為在本發明範圍內。
如本文所用,“包括”是與“包含”,“含有”或“以……為特徵”同義的,是為包容性或開放式的概念,而並不排除額外的、未列舉的要素及方法步驟。如本文所用,“由……組成”不包括申請專利範圍中未指定的任何要素、步驟、或成分。如本文所用,“實質上由……組成”並不排除那些不對申請專利範圍的基本及新穎的特性產生重大影響的材料或步驟。在文中的每一個情況中,術語“包括”,“實質上由……組成”和“由……組成”中任一者可被其他兩個術語替換。
當一組材料、組成物、成分或化合物在本文中被公開,應理解為這些組中所有個體以及所有亞組均被分別公開。當本文使用Markush群組或其他群組時,該群組中的所有個體及該群組中可能的所有組合和亞組合欲各自單獨地被本發明所包括。除另有說明外,否則本文描述或示例之成分的每一種調合物或組合物可以用於實踐本發明。每當本說明書中給出的範圍內,例如,溫度範圍、時間範圍、或組成範圍,則該公開內容中意欲包括所有的居間範圍和子範圍以及所述範圍內包括的所有個體值。在本公開和申請專利範圍中,“和/或”是指額外地或可選擇地。此外,任何使用的名詞單數也包括其複數形式。
本文中所引用之所有出版物都藉由整體引用的方式納入本文,而不至於與本公開發明發生矛盾。本文提供的某些參考文獻藉由引用的方式被納入本文以提供有關本發明之起始原料、另外的起始原料、另外的試劑、另
外的合成方法、另外的分析方法、另外的生物材料、另外的細胞、及另外用途的詳情。本文所用到的所有標題只為方便之用。本說明書中所提到的所有專利案和公開案指出本發明所屬領域的技術人員的技術水準,並在此作為參考的相同程度併入,如同每一個別公開案、專利案或專利申請案被具體地和個別地表明藉由引用而被併入。本文所引用的參考文獻藉由整體引用的方式而被納入本文中,以指出到它們的公開或申請日為止的現有技術狀態,並且如果需要,本文可意欲使用這一資訊以排除處於先前技術中的特定具體實施態樣。例如,當主張物質的組成物時,應理解文中所主張之物質的組成物無欲包括申請人之發明之前所知道和可利用之化合物,包括文中所引用之參考文獻所提供之有利的公開的化合物。
Claims (5)
- 一種具有下列分子式(I)或分子式(II)的化合物:
- 如申請專利範圍第1項的化合物,該化合物係選自化合物1、化合物2或化合物3:
- 如申請專利範圍第1項的化合物,其係用於治療、預防或延緩人類之癌症或肥胖症的發展。
- 一種含有如申請專利範圍第1項的一個或多個化合物組合的抗癌症或抗肥胖症藥劑,其係用於治療、預防或延遲人類之癌症或肥胖症的發展。
- 一種含有如申請專利範圍第1項之一或多個化合物之來自任何衛矛科植物來源之提取物或經分離的餾分,其係用於治療、預防或延遲人類之癌症或肥胖症的發展。
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