CN104640873B - 抗癌和抗肥胖的环状肽剂 - Google Patents

抗癌和抗肥胖的环状肽剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于抗癌或抗肥胖的具有结构式(I)或结构式(II)的化合物：

Description

抗癌和抗肥胖的环状肽剂
本申请要求2012年10月16日提交的美国临时申请号61/795,443的优先权，该美国临时申请的全部内容以引用方式被引用。
技术领域
本发明涉及用于抗癌和抗肥胖的化合物，并且尤其但并非排他性地涉及用于抗癌和抗肥胖的基于环状肽剂的化合物。
背景技术
世界上每年超过1千万人被诊断患有癌症。癌症已成为主要死亡原因，占所有死亡的约13％。根据WHO汇编的统计数据，癌症于2008年夺去了全世界超过760万人的生命(WHO:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html；于2012年10月12日检索)。估计到2030年，年死亡人数将达到1310万。虽然目前可利用众多的癌症化学疗法，但它们通常具有非常窄的治疗指数和非常严重的副作用。另外，癌症可以并且通常确实会对这些药物中的许多产生抗性。当前没有能够治愈癌症疾病的可用药物的事实使得迫切需要发现和研发新的抗癌药物并且进行这样的研究是不可避免的。
肥胖在现代社会已日益引人关注。根据WHO的报道，在2008年，它影响了发达国家近1/3的成人群体，并且超过14亿成人超重(http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/，于2012年10月14日检索)。诸如心血管疾病、2型糖尿病、癌症和骨关节炎等许多健康问题与肥胖相关。肥胖在很大程度上是可预防的，并且实际上它被认为是世界上主要的可预防死亡原因。然而，自从1980年以来，世界上的肥胖患者人数已超过两倍。在低收入国家和中收入国家，曾经被视为富裕国家的问题的肥 胖现在正在上升。因此，在许多情况下，治疗可能成为不可避免的选择。只有一种抗肥胖药物(奥利司他(orlistat))被FDA批准长期使用。该药物具有与高血压、快速心跳、心悸、药物成瘾和失眠相关的副作用。因此需要研发新的抗肥胖药物。
环肽(环状肽)是氨基末端和羧基末端通过肽键连接在一起以形成环形链的肽化合物。环缩酚酸肽具有至少一个代替一个酰胺的内酯键。环七肽是含有七个氨基酸残基的环肽化合物。
已根据包括抗癌活性在内的多种生物活性合成大量环肽(Wessjohann LA,Andrade CK,Vercillo OE,Rivera DG.Macrocycli peptoids:N-alkylatedcyclopeptides and depsipeptides)。还已经报道了来自植物的许多环肽(Tan NH andZhou J.Plant cyclopeptides.Chemical Review 2006；106:840-895)。然而，不管是从合成研究还是从自然界都很少报道含有稀有氨基酸的环肽。我们已经发现在结构上含有独特氨基酸残基的新颖植物环肽。
本申请的这一部分或任何其它部分中对任何参考文献的引用或标识都不应认为是承认该参考文献可用作本申请的现有技术。
发明内容
本发明至少部分地基于以下发现：环肽化合物，例如从植物刺茶美登木(Maytenusvariabilis(Loes.)C.Y.Cheng)(卫茅科(Celastraceae))的腐木的干茎皮分离的下面的化合物1，在治疗癌症和肥胖疾病方面有效。
因此，本发明的第一方面是环七肽化合物或其药物上可接受的盐或前药，用于治疗、预防患者的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展。该环七肽可为环七-缩酚酸肽化合物。
本发明的第二方面是包含环七肽化合物或其药物上可接受的盐或前药的药物制剂，用于治疗、预防患者的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展。该环七肽可为环七-缩酚酸肽化合物。
本发明的第三方面涉及一种或多种基于下面的结构式(I)或结构式(II)的环七肽或其对映异构体或其药物上可接受的盐或前药与一种或多种其 它临床上使用的抗癌剂或抗肥胖剂的组合用于治疗、预防患者的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展的用途，
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢、卤素、和包含1到30个选自碳、氮、氧和硫的多价原子的部分；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的至少一个是任选地经R15取代的环状基团或任选地经R15取代的-[CR17(R18)]-环状基团；
R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10、R11和R12或R13和R14与其所连接的碳原子形成一个或多个羧基(C＝O)；或当R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10、R11和R12或R13和R14中的一个是氢、卤素、烃基或烷氧基时，R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10、R11和R12或R13和R14中的另一个独立地选自R15、-OR15、-C(O)R15和-C(O)OR15；
R15独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R16取代的烃基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R16取代的杂环基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R16取代的-(CH2)k-杂环基、-OR17、-C(O)R18、-C(O)N(R17)R18、-C(O)OR17、-OC(O)R17、-S(O)2R17、-S(O)2N(R17)R18、-N(R17)R18、-N(R17)N(R17)R18、-N(R17)C(O)R18和-N(R17)S(O)2R18；
R16独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、＝NR17、-OR17、 -C(O)R18、-C(O)N(R17)R18、-C(O)OR17、-OC(O)R18、-S(O)2R17、-S(O)2N(R17)R18、-N(R17)R18、-N(R17)N(R17)R18、-N(R17)C(O)R18、-N(R17)S(O)2R18和任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的杂环基；
R17和R18各自独立地为氢或选自烃基、杂环基和-(CH2)k-杂环基。所述烃基、杂环基和-(CH2)k-杂环基中的每一个任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；其中k是1到6的整数；
L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7各自独立地选自R15、-C(O)R15和-C(O)OR15；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7与其所连接的碳原子和氮原子形成一个或多个环状基团，所述一个或多个环状基团任选地经卤素或包含1到30个选自碳、氮、氧和硫的多价原子的部分取代；
Z选自氧、氮、烃基或烷氧基；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自经L1、L2、L3、L4、L5或L6基团、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氧、硫、氮；当Z是氧、烃基或烷氧基时，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的至少一个是经L1、L2、L3、L4、L5或L6基团取代的氮。
本发明的第四方面涉及含有一种或多种基于结构式(I)或结构式(II)的环七肽的从植物材料或从微生物发酵的提取材料制得的提取物或级分用于治疗、预防患者的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展的用途。
本发明的另一方面涉及含有至少一种由具有结构式(III)的氨基酸形成的亚结构的酰胺或胺，
其中
X1选自R、-OR1、-C(O)R1和-C(O)OR1；
X2选自R1、-OR1、-C(O)R1和-C(O)OR1；
R独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的烃基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的杂环基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的-(CH2)k-杂环基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4；
R1独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的烃基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的杂环基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的-(CH2)k-杂环基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4；
R2独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、＝NR3、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R4、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4、-N(R3)S(O)2R4和任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或选自烃基、杂环基和-(CH2)k-杂环基。所述烃基、杂环基和-(CH2)k-杂环基中的每一个任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；其中k是1到6的整数。
本发明的化合物可以不同形式存在，例如游离酸、游离碱、对映异构体、酯和其它前药、盐和互变异构体，并且所述公开内容包括这些化合物的所有变体形式。
保护范围包括含有或声称含有本发明化合物的伪造产品或欺诈性产品，而不管它们是否实际上含有所述化合物，且不管任一所述化合物是否以治疗有效量被含有。
包含说明书或指示的包装和产品包括在保护范围内，所述说明书或指示说明所述包装含有本发明的物质或药物制剂，所述产品为或包含、或声称为或包含所述制剂或物质。所述包装可为但未必为伪造的或欺诈性的。
除非不相容，否则结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应当理解为适用于本文所描述的任一其它方面、实施方案或实施例。
本领域的技术人员应了解，本文所述的本发明易于进行不同于那些具体描述的变化和修改。
本发明包括所有这样的变化和修改。本发明还包括本说明书中所个别地或共同地提到或指示的所有步骤和特征，以及任两个或更多个所述步骤或特征的任一和所有组合。
在本说明书通篇中，除非上下文另有要求，否则词语"包含(comprise)"或例如"包含(comprises或comprising)"的变化形式应当理解为暗示包括所述整数或整数群，但不排除任何其它整数或整数群。还应当注意，在本公开中且特别是在权利要求书和/或段落中，例如“包含(comprises、comprised、comprising)”等术语可具有美国专利法中所归于其的含义；例如，其可意指“包括(includes、included、including)”等；且例如“基本上由……组成(consisting essentially of和consists essentially of)”的术语具有美国专利法中所归于其的含义，例如，其允许未明确列举的要素，但排除在现有技术中发现或影响本发明的基本或新颖特征的要素。
此外，在本说明书和权利要求书通篇中，除非上下文另有要求，否则词语“包括(include)”或例如“包括(includes或including)”的变化形式应当理解为暗指包括所述整数或整数群，但不排除任何其它整数或整数群。
用于本文所用的所选术语的其它定义可在具体实施方案内找到且通篇适用。除非另有定义，否则本文所用的所有其它技术术语都具有与本发明所属领域的普遍技术人员通常所理解的相同的含义。
通过审阅随后的描述，本发明的其它方面和优点对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。
附图说明
结合附图，根据以下描述，本发明将变得显而易见，其中：
图1a(全视图)显示1的1H NMR数据(CDCl3)。
图1b(扩大图1)显示1的1H NMR数据(CDCl3)。
图1c(扩大图2)显示1的1H NMR数据(CDCl3)。
图1d(扩大图3)显示1的1H NMR数据(CDCl3)。
图1e(扩大图4)显示1的1H NMR数据(CDCl3)。
图1f(扩大图5)显示1的1H NMR数据(CDCl3)。
图1g(扩大图6)显示1的1H NMR数据(CDCl3)。
图1h(扩大图7)显示1的1H NMR数据(CDCl3)。
图2a(全视图)显示1的13C NMR数据(CDCl3)。
图2b(扩大图1)显示1的13C NMR数据(CDCl3)。
图2c(扩大图2)显示1的13C NMR数据(CDCl3)。
图2d(扩大图3)显示1的13C NMR数据(CDCl3)。
图3a(全视图)显示1的DEPT-135NMR数据(CDCl3)。
图3b(扩大图)显示1的DEPT-135NMR数据(CDCl3)。
图4a(全视图)显示1的DEPT-90NMR数据(CDCl3)。
图4b(扩大图)显示1的DEPT-90NMR数据。
图5a(全视图)显示2的1H NMR数据(CDCl3)。
图5b(扩大图1)显示2的1H NMR数据(CDCl3)。
图5c(扩大图2)显示2的1H NMR数据(CDCl3)。
图5d(扩大图3)显示2的1H NMR数据(CDCl3)。
图5e(扩大图4)显示2的1H NMR数据(CDCl3)。
图5f(扩大图5)显示2的1H NMR数据(CDCl3)。
图6a(全视图)显示2的13C NMR数据(CDCl3)。
图6b(扩大图1)显示2的13C NMR数据(CDCl3)。
图6c(扩大图2)显示2的13C NMR数据(CDCl3)。
图6d(扩大图3)显示2的13C NMR数据(CDCl3)。
图7a(全视图)显示2的DEPT-135NMR数据(CDCl3)。
图7b(扩大图)显示2的DEPT-135NMR数据(CDCl3)。
图8a(全视图)显示2的DEPT-90NMR数据(CDCl3)。
图8b(扩大图)显示2的DEPT-90NMR数据。
图9a(全视图)显示3的1H NMR数据(CDCl3)。
图9b(扩大图1)显示3的1H NMR数据(CDCl3)。
图9c(扩大图2)显示3的1H NMR数据(CDCl3)。
图9d(扩大图3)显示3的1H NMR数据(CDCl3)。
图9e(扩大图4)显示3的1H NMR数据(CDCl3)。
图9f(扩大图5)显示3的1H NMR数据(CDCl3)。
图9g(扩大图6)显示3的1H NMR数据(CDCl3)。
图10a(全视图)显示3的13C NMR数据(CDCl3)。
图10b(扩大图1)显示3的13C NMR数据(CDCl3)。
图10c(扩大图2)显示3的13C NMR数据(CDCl3)。
图10d(扩大图3)显示3的13C NMR数据(CDCl3)。
图11a(全视图)显示3的DEPT-135NMR数据(CDCl3)。
图11b(扩大图)显示3的DEPT-135NMR数据(CDCl3)。
图12a(全视图)显示3的DEPT-90NMR数据(CDCl3)。
图12b(扩大图)显示3的DEPT-90NMR数据(CDCl3)。
图13(原子标记)化合物1的X射线晶体学结构的原子标记。
图14(立体化学)通过X射线晶体学确定的化合物1的结构的立体化学。
图15(X射线结构)化合物1的单晶X射线结构。
具体实施方式
在我们持续的药物发现方案中，我们已经从植物中发现了强效的抗癌和抗肥胖的化合物。该有前景的化合物属于含有新颖氨基酸残基的环肽，它们是从刺茶美登木(卫茅科)的茎皮中分离的。新颖的环肽化合物(1、2和3)表现针对一组人癌细胞系的杀肿瘤细胞活性，并且IC50值范围是0.05-52nM。化合物1还表现对降低小鼠的体重有效。
本发明的范围并不受限于本文所述的任何具体实施方案。提供以下实施方案仅仅是为了举例说明。
环七肽化合物
如本文所使用的术语“环七肽”包括对氨基末端和羧基末端通过肽键连接在一起以形成环形链的环肽化合物的指代。环七肽包含如下所示的基本结构：
如本文所使用的术语“环七-缩酚酸肽”包括对具有至少一个代替一个酰胺的内酯键的环缩酚酸肽化合物的指代。环七-缩酚酸肽包含如下所示的基本结构：
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6可为经L基团(L可为L1、L2、L3、L4、L5或L6)取代的氧、硫或氮。T可为烃基或烷氧基。Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的至少一个是氮。
烃基
如本文所使用的术语“烃基”包括对仅由氢和碳原子组成的部分的指代；所述部分可包含脂肪族和/或芳香族部分。所述部分可包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、 15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子。烃基的示例包括C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；经芳基(例如苯甲基)或经环烷基(例如环丙基甲基)取代的C1-6烷基；环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；芳基(例如苯基、萘基或芴基)等。
烷基
如本文所使用的术语“烷基”和“C1-6烷基”包括对具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的直链或支链烷基部分的指代。此术语包括对例如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基等基团的指代。具体来说，烷基部分可具有1个、2个、3个或4个碳原子。
烯基
如本文所使用的术语“烯基”和“C2-6烯基”包括如下指代：具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子且另外具有在适用时呈E或Z立体化学的至少一个双键的直链或支链烷基部分。此术语包括对例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等基团的指代。
炔基
如本文所使用的术语“炔基”和“C2-6炔基”包括如下指代：具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子且另外具有至少一个三键的直链或支链烷基部分。此术语包括对例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等基团的指代。
烷氧基
如本文所使用的术语“烷氧基”和“C1-6烷氧基”包括提及-O-烷基，其中烷基是直链或支链且包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1个、2个、3个或4个碳原子。此术语包括对例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧 基等基团的指代。
环烷基
如本文所使用的术语“环烷基”包括对具有3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的脂环族部分的指代。所述基团可为桥接或多环系统。更通常地，环烷基为单环。此术语包括对例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(norbomyl)、双环[2.2.2]辛基等基团的指代。
芳基
如本文所使用的术语“芳基”包括对包含6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个环碳原子的芳香族环系统的指代。所述环或环系统可经一个或多个烃基取代。芳基通常为苯基，但可为具有两个或更多个环的多环系统，其中至少一个环为芳香族环。此术语包括对例如苯基、萘基、芴基、甘菊蓝基、茚基、蒽基等基团的指代。
环状基团
“环状基团”意指通常含有3到13个成环原子的可不饱和或部分不饱和但一般饱和的环或环系统，例如3元环、4元环、5元环或6元环。所述环或环系统可经一个或多个烃基取代。环状基团包括碳环基和杂环基部分。
碳环基
如本文所使用的术语“碳环基”包括对具有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个碳环原子的饱和(例如环烷基)或不饱和(例如芳基)环部分的指代。具体来说，碳环基包括可饱和或不饱和的3元到10元环或环系统，尤其是3元环、4元环、5元环或6元环。所述环或环系统可经一个或多个烃基取代。碳环部分例如选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基、双环[2.2.2]辛基、苯基、萘基、芴基、甘菊蓝基、茚基、蒽基等。
杂环基
如本文所使用的术语“杂环基”包括如下指代：具有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个环原子、 其中至少一个环原子选自氮、氧、磷、硅和硫的饱和(例如杂环烷基)或不饱和(例如杂芳基)杂环部分。具体来说，杂环基包括可饱和或不饱和的3元到10元环或环系统且更具体地5元环或6元环。所述环或环系统可经一个或多个烃基取代。
杂环部分例如选自环氧乙烷基、吖丙因基(azirinyl)、1,2-氧硫杂环戊基(1,2-oxathiolanyl)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基(benzofuranyl)、色烯基(chromenyl)、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯啶基(pyrrolizidinyl)、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基(bezimidazolyl)、吡唑基、吡嗪基(pyrazinyl)、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基(尤其是硫代吗啉代)、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、香豆基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4/V-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基(benzofuranyl)、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹啉基(quinoxalyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、噌啉基、喋啶基、咔唑基(carbazoiyl)、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色烯基(chromanyl)、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基等。
杂环烷基
如本文所使用的术语“杂环烷基”包括对具有3个、4个、5个、6个或7个环碳原子和1个、2个、3个、4个或5个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的饱和杂环部分的指代。基团可为多环系统，但更通常为单环。此术语包括对例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲嗪烷基(indolizidinyl)、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、喹嗪烷基(quinolizidinyl)等基团的指代。所述环或环系统可经一个或多个烃基取代。
杂芳基
如本文所使用的术语“杂芳基”包括对具有5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个环原子、其中至少一个环原子选自氮、氧和硫的芳香族杂环系统的指代。所述基团可为具有两个或更多个环、其中至少一个环为芳香族环的多环系统，但更通常为单环。所述环或环系统可经一个或多个烃基取代。此术语包括对例如嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、酞嗪基、2H-色烯基、唑基、异唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、喋啶基等基团的指代。
氨基酸
如本文所使用的术语"氨基酸"包括对包含如下所示的基本结构的化合物的指代：
R选自R1、-OR1、-C(O)R1和-C(O)OR1；
R1独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的烃基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的-(CH2)k-杂环基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4；
R2独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、＝NR3、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R4、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4；
R3和R4各自独立地为氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环基，所述烃基和-(CH2)k-杂环基中的任一个任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；其中k是1到6的整数(例如1、2或3)；
所述氨基酸的氮原子可经烷基化以形成N-烷基化氨基酸。所述氨基酸可为L-氨基酸或所有上述氨基酸的D-对映异构体。氨基酸例如选自20种遗传编码的L-氨基酸(表1)、常见的非编码氨基酸(表1)等。它还包括α-氨基-环状-乙酸(参见下面的术语“α-氨基-环状-乙酸”)。
表1.遗传编码的L-氨基酸和常见的非编码氨基酸
氨基酸 常见的缩写
丙氨酸 Ala
精氨酸 Arg
天冬酰胺 Asn
天冬氨酸 Asp
半胱氨酸 Cys
谷氨酰胺 Gln
谷氨酸 Glu
甘氨酸 Gly
组氨酸 His
异亮氨酸 Ile
亮氨酸 Leu
赖氨酸 Lys
甲硫氨酸 Met
苯丙氨酸 Phe
脯氨酸 Pro
丝氨酸 Ser
苏氨酸 Thr
色氨酸 Trp
酪氨酸 Tyr
缬氨酸 Val
β-丙氨酸 bAla
2,3-二氨基丙酸 Dpr
α-氨基异丁酸 Aib
N-甲基甘氨酸(肌氨酸) MeGly
鸟氨酸 Orn
瓜氨酸 Cit
叔丁基丙氨酸 t-BuA
叔丁基甘氨酸 t-BuG
N-甲基异亮氨酸 MeIle
苯基甘氨酸 Phg
环己基丙氨酸 Cha
正亮氨酸 Nle
2-萘基丙氨酸 2-Nal
4-氯苯丙氨酸 Phe(4-Cl)
2-氟苯丙氨酸 Phe(2-F)
3-氟苯丙氨酸 Phe(3-F)
4-氟苯丙氨酸 Phe(4-F)
青霉胺 Pen
1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸 Tic
β-2-噻吩基丙氨酸 Thi
甲硫氨酸亚砜 MSO
高精氨酸 hArg
N-乙酰基赖氨酸 AcLys
2,4-二氨基丁酸 A2Bu
对氨基苯丙氨酸 Phe(pNH2)
N-甲基缬氨酸 MeVal
高半胱氨酸 hCys
高丝氨酸 hSer
2,3-二氨基丁酸 DBU
α-氨基-环状-乙酸
如本文所使用的术语"α-氨基-环状-乙酸"包括对包含如下所示的基本结构的化合物的指代：
R选自环状基团和-(CH2)k-环状基团，所述环状基团和-(CH2)k-环状基团中的任一个任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R1、-OR2、-C(O)R3、-C(O)N(R2)R3、-C(O)OR2、-OC(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)2N(R2)R3、-N(R2)R3、-N(R2)N(R2)R3、-N(R2)C(O)R3和-N(R2)S(O)2R3的取代基取代；
R1独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、＝NR2、-OR2、-C(O)R3、-C(O)N(R2)R3、-C(O)OR2、-OC(O)R3、-S(O)2R2、-S(O)2N(R2)R3、-N(R2)R3、-N(R2)N(R2)R3、-N(R2)C(O)R3和-N(R2)S(O)2R3；
R2和R3各自独立地为氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环基，所述烃基和-(CH2)k-杂环基中的任一个任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；其中k是1到6的整数(例如1、2或3)。
酰胺
如本文所使用的术语“酰胺”包括对包含如下所示的基本结构的化合物 的指代：
X1选自R1、-OR1、-C(O)R1和-C(O)OR1；
X2和X3各自独立地选自R1、-C(O)R1和-C(O)OR1；
R1独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的烃基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的-(CH2)k-杂环基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4；
R2独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、＝NR3、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R4、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4；
R3和R4各自独立地为氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环基，所述烃基和-(CH2)k-杂环基中的任一个任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；其中k是1到6的整数(例如1、2或3)。
胺
如本文所使用的术语“胺”包括对包含如下所示的基本结构的化合物的指代：
X1和X2各自独立地选自R1、-C(O)R1和-C(O)OR1；
R独立地选自任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的烃基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的-(CH2)k-杂环基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、 -N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4；
R1独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的烃基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的-(CH2)k-杂环基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4；
R2独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、＝NR3、-OR3、-C(O)R4、-C(O)N(R3)R4、-C(O)OR3、-OC(O)R4、-S(O)2R3、-S(O)2N(R3)R4、-N(R3)R4、-N(R3)N(R3)R4、-N(R3)C(O)R4和-N(R3)S(O)2R4；
R3和R4各自独立地为氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环基，所述烃基和-(CH2)k-杂环基中的任一个任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；其中k是1到6的整数(例如1、2或3)。
肽键
如本文所使用的术语"肽键"包括对当一个分子的羧酸基与另一分子的氨基反应时在两个氨基酸之间形成的共价化学键的指代。
卤素
如本文所使用的术语“卤素”包括对F、Cl、Br或I的指代。
含卤素部分
如本文所使用的表达“含卤素部分”包括对包含1到30个选自碳、氮、氧和硫的多价原子的部分且所述部分包括至少一种卤素的指代。所述部分可为烃基，例如C1-6烷基或C1-6烷氧基；或碳环基，例如芳基。
经取代
如本文所使用的术语“经取代”在提及部分时意指所述部分中的一个或多个、尤其是最多5个、更尤其是1个、2个或3个氢原子彼此独立地被相应数量的所述取代基替代。如本文所使用的术语“任选地经取代”意指经取代或未经取代。当然，应理解，取代基只位于其在化学上可能的位置，本领 域技术人员能够不费力地确定(实验上或理论上)具体取代是否可能。
独立地
倘若将两个或更多个部分描述为“各自独立地”选自一系列原子或基团，那么这就意味着所述部分可以相同或不同。因此，每一部分的身份独立于一个或多个其它部分的身份。
下文描述本发明的实施方案。本发明每一方面的优选特征对于其它每一方面来说已作了必要的修改。此外，应了解，每一实施方案中指定的特征可与其它指定的特征组合，以提供其它实施方案。
本发明涉及环七肽和环七-缩酚酸肽化合物(包括1、2或3的衍生物)的用途。优选地，所述化合物是其中至少一个肽键由氨基酸的羧酸基与α-氨基-环状-乙酸的氨基的偶合产生的环七肽和环七-缩酚酸肽化合物。其它优选的是其中至少一个肽键的氮原子可经烷基化的环七肽和环七-缩酚酸肽化合物。
在一个实施方案中，本发明提供结构式(I)和(II)的化合物或其对映异构体或其药物上可接受的盐或前药：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢、卤素或包含1到30个选自碳、氮、氧和硫的多价原子的部分；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的至少一个是任选地经R15取代的环状基团或任选地经R15取代的-[CR17(R18)]- 环状基团；
R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10、R11和R12或R13和R14可与其所连接的碳原子一起形成一个或多个羧基(C＝O)；或当R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10、R11和R12或R13和R14中的一个是氢、卤素、烃基或烷氧基时，R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10、R11和R12或R13和R14中的另一个独立地选自R15、-OR15、-C(O)R15和-C(O)OR15；
R15独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R16取代的烃基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R16取代的杂环基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R16取代的-(CH2)k-杂环基、-OR17、-C(O)R18、-C(O)N(R17)R18、-C(O)OR17、-OC(O)R17、-S(O)2R17、-S(O)2N(R17)R18、-N(R17)R18、-N(R17)N(R17)R18、-N(R17)C(O)R18和-N(R17)S(O)2R18；
R16独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、＝NR17、-OR17、-C(O)R18、-C(O)N(R17)R18、-C(O)OR17、-OC(O)R18、-S(O)2R17、-S(O)2N(R17)R18、-N(R17)R18、-N(R17)N(R17)R18、-N(R17)C(O)R18、-N(R17)S(O)2R18和任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的杂环基；
R17和R18各自独立地为氢或选自烃基、杂环基和-(CH2)k-杂环基。烃基、杂环基和-(CH2)k-杂环基中的每一个任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；其中k是1到6的整数(例如1、2或3)；
L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7各自独立地选自R15、-C(O)R15和-C(O)OR15；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7可与其所连接的碳原子和氮原子一起形成一个或多个环状基团，所述一个或多个环状基团任选地经卤素或包含1到30个选自碳、氮、氧和硫的多价原子的部分取代；
Z选自氧、氮、烃基或烷氧基；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自经L1、L2、L3、L4、L5或L6 基团、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氧、硫、氮；当Z是氧、烃基或烷氧基时，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的至少一个是经L1、L2、L3、L4、L5或L6基团取代的氮。
本发明化合物的实例包括下文所示的那些实例。当然应了解，在适当的情况下，每一化合物可呈游离化合物、对映异构体、酸加成盐、碱加成盐、或前药形式。
实施例
通过购买从中国贵州采集来自刺茶美登木(卫茅科)的腐木的干茎皮(3.0kg)。初步筛选显示从少量植物材料(5g)制得的甲醇提取物在0.625μg/mL的浓度下展现针对HCT116癌细胞的完全抑制活性。因此对所有采集的茎皮进行植物化学研究以鉴别抗癌化合物。因此，从这种植物的甲醇提取物分离出三种新颖的环状肽(1、2和3)。
环肽1和2表现针对一组癌细胞系的强效活性，所述癌细胞系包括口腔表皮样癌细胞系(KB)、结肠癌细胞系(HCT116)、前列腺癌细胞系(LNCaP)、乳腺癌细胞系(MCF-7)和肺癌细胞系(A549)(表2和3)。化合物1展示比紫杉醇和长春碱的杀细胞活性更强效的杀细胞活性。它还显示与抗癌化合物美登素(maytansine)相当的活性。此外，化合物1能够在远低于美登素、紫杉醇和长春碱的浓度下将癌细胞抑制超过90％(表3)。
不同于通常从表1中所列出的常见氨基酸形成的常见环肽，1、2和3的结构含有从新颖氨基酸得到的肽键。所述新颖氨基酸被鉴别为α-氨基-2,3-二甲基-环丙烷乙酸(DMCPA)，它在文献中尚未报道。我们相信该新颖氨基酸形成了促成分离的环肽的杀癌细胞活性的关键亚结构组分。
当DMCPA残基中的一个被亮氨酸残基替代时，杀癌细胞活性显著地降低。与1相比，3仅含有一个DMCPA残基，这导致3的活性降低至少100倍。
在文献中，我们发现结构上类似于1、2和3的环七肽(特拉廷(ternatin))，但该化合物不具有DMCPA残基。特拉廷被报道具有针对鼠P388白血病细胞的细胞毒性活性，并且IC50值为1.63μM(Feng YJ,Blunt JW,Cole ALJ,Cannon JF,Robinson WT,MunroMHG.Journal of Organic Chemistry 2003；68:2002-2005.)。为了与特拉廷的文献数据进行比较，我们评估了1和2对鼠P388白血病细胞的作用，显示1和2在10ng/mL的浓度下能够将鼠P388白血病细胞的细胞生长抑制100％。结果证实具有DMCPA残基的环肽(即1和2)具有比特拉廷有效得多的生物活性。
此外，可能干扰DMCPA残基的相邻官能团的存在会影响该活性。例如，虽然化合物2具有与紫杉醇相当的活性，但它显示远低于1的活性。这两种化合物之间的唯一结构差异是1中靠近DMCPA残基的亮氨酸残基在2中被羟基取代。这一羟基取代基可能已显著地破坏了DMCPA残基与DMCPA靶向的蛋白质之间的结合相互作用。
特拉廷已被报道为针对3T3-L1鼠脂肪细胞的强效的脂肪累积抑制剂(ShimokawaK,Mashima I,Asai A,Yamada K,Kita M,Uemura D.Tetrahedron Letters 2006；47:4445-4448.)。由于1、2和3的化学结构在结构上类似于特拉廷，因此我们相信这三种化合物也可能具有针对3T3-L1鼠脂肪细胞的抑制活性。我们进一步相信1、2和3可展现甚至远高于特拉廷的脂肪累积抑制作用，因为这些化合物含有DMCPA残基。在动物研究中，我们 证实小鼠在进行1的药物处理后其体重显著降低。在分别以1mg/kg和2mg/kg的剂量用1进行第一次处理(腹膜内注射)后，小鼠(10只小鼠)的平均重量下降1.5g和2.2g，但这些小鼠在第一次处理后其重量保持相对稳定。在分别以1mg/kg和2mg/kg进行六次处理(每周两次)后，小鼠的平均重量下降1.7g和4.7g。在六次处理期间没有小鼠死亡，并且小鼠在处理停止后其重量重新增加，这显示化合物1对小鼠的作用是可逆的。从小鼠的解剖没有观察到毒性症象。
表2.1、2和3的细胞毒性活性(IC50值)
表3.1、2和3的细胞毒性活性(IC90值)
还显示如本发明中所体现的化合物1、2和3能够抑制小鼠的脂肪累积。
因此，设想所体现的化合物可用于治疗、预防人类患者的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展。还设想具有所体现的化合物的组合物(包括药物组合物或植物提取物)可用于治疗、预防人类患者的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展。进一步设想所述组合物可为来自任何天然来源(例如，任何植物材料和微生物)的提取物或分离级分。
方法和表征
植物材料.从中国贵州省采集来自刺茶美登木(卫茅科)的腐木的干茎皮(3.0kg)。
提取和分离.利用甲醇(MeOH)提取刺茶美登木的经过干燥和研碎的茎皮(3kg)以获得提取物，随后用正己烷将该提取物脱脂并且用CHCl3进行分配。通过在硅胶和RP-18反相硅胶柱上的柱色谱对CHCl3-可溶性级分进行分离而分离出1、2和3。
化合物1(-2.9°(c 0.17,MeOH))是以白色粉末形式获得，通过正HRESIMS([M+H]+m/z 746.5123，计算值为746.5175)和NMR研究(表4和5以及图1和2)确定其具有C39H67N7O7的分子式。通过组合分析包括1H-1H COSY、HMQC、HMBC、TOCSY和ROESY波谱数据的2DNMR数据，确定化合物1的结构如所示。为了确证结构和立体化学，使1在丙酮/正己烷(3:1)中结晶以获得单斜晶系空间群P212121的晶体，通过X射线晶体学对该晶体进行分析(图13-15)。通过测量在结构精修期间计算的Flack参数来确定构型。在我们的研究中，对1的晶体的最终精修得到-0.1(2)的Flack参数，从而允许明确指定所述结构的立体化学。化合物1的晶体数据(来自丙酮/正己烷3:1)属于单斜晶系空间群P212121。晶体数据：C39H67N7O7,M＝745,a＝32.990(7),b＝23.6494(6),c＝12.0008(2)α＝β＝γ＝90°,V＝9362.98(4)Z＝4,d＝1.07g/cm3。
化合物2(-3.5°(c 0.23,MeOH))是以白色粉末形式获得，通过正HRESIMS([M+H]+m/z 762.5077，计算值为762.5124)和NMR研究(表4和5以及图5和6)确定其具有C39H68N7O8的分子式。通过组合分析包括1H-1H COSY、HMQC、HMBC、TOCSY和ROESY波谱数据的2DNMR数据，确定化合物2的结构如所示。
化合物3(-0.4°(c 0.12,MeOH))是以白色粉末形式获得，通过正HRESIMS([M+H]+m/z 734.5127，计算值为734.5175)和NMR研究(表4和5以及图9和10)确定其具有C38H68N7O7的分子式。通过组合分析包括1H-1H COSY、HMQC、HMBC、TOCSY和ROESY波谱数据的2DNMR数据，确定化合物3的结构如所示。
表4.化合物1-3的1H NMR波谱数据(500MHz；J以Hz表示；CDCl3)
表5.化合物1-3的13C NMR和DEPT波谱数据(125MHz；CDCl3)
细胞培养组生物测定.针对包含我们的细胞毒性筛选组的人类癌细胞 系评估纯化合物。使用磺基罗丹明B(sulforhodamine B)根据已确定的方案(Zhang HJ,Ma CY,HungNV,Cuong NM,Tan GT,Santarsiero BD,Mesecar AD,Soejarto DD,Pezzuto JM,FongHHS.Miliusanes,a class of cytotoxic agents from Miliusa sinensis.J Med Chem2006；49:693-708；和Jutiviboonsuk A,Zhang HJ,Tan GT,Ma CM,Hung NV,Cuong NM,Bunyapraphatsara N,Soejarto DD,Fong HHS.Bioactive constituents from the rootsof Bursera tonkinensis.Phytochemistry 2005；66:2745-2751)进行涉及口腔表皮样癌细胞系(KB)、结肠癌细胞系(HCT116)、前列腺癌细胞系(LNCaP)、乳腺癌细胞系(MCF-7)和肺癌细胞系(A549)的细胞毒性测定。所有细胞均购自美国典型培养物保藏中心(AmericanType Culture Collection，ATCC)。在DMEM培养基中维持KB细胞。在具有不含激素的10％热活化FBS(胎牛血清)且补充有0.1nM睾酮的RPMI1640培养基中维持LNCaP细胞。在含有10mg/L胰岛素的MEME培养基中维持并测定MCF-7细胞。在补充有10％胎牛血清的McCoy’s 5A培养基中维持HCT116细胞。在补充有10％FCS的RPMI-1640培养基中维持A549细胞。使用10％含水DMSO作为溶剂来制备所述化合物的连续稀释物。以一式三份将190μL细胞悬浮液(于1mL培养基中的3×104个细胞)与10μL样品溶液在96孔组织培养板中在37℃在空气中的5％CO2的加湿气氛下孵育72小时。使用10μL 10％含水DMSO作为对照组。在4℃孵育30min后，然后通过添加100μL的20％冷的含水三氯乙酸并且用水洗涤将细胞固定到塑料底层。在用100μL的于1％含水AcOH中的0.4％磺基罗丹明B将细胞染色30min后，通过用1％含水AcOH冲洗去除未结合的染料。利用200μL 10mM非缓冲Tris碱(pH 10)溶解结合的染料，并且在515nm下使用ELISA板读取器测量光密度。平均数据被表示为相对于对照的百分比。使用非线性回归分析(存活百分比对浓度)计算IC50值——将细胞生长抑制50％的剂量。
现已出于清晰理解的目的通过图解和实施例方式相当详细地全面地描述了本发明，对于本领域技术人员显而易见的是，可在不影响本发明的范围或其任何具体实施方案的情况下，通过在宽广且等同的条件、制剂和 其它参数的范围内修改或改变本发明来执行本发明，并且这些修改或改变打算涵盖于所附权利要求的范围内。所采用的术语和表述是以描述而非限制的术语使用，并且使用这些术语和表述并不打算排除所显示和描述的特征或其部分的任何等同物，而应认识到可在所要求的本发明范围内作出各种修改。因此，应当理解，虽然已经通过优选实施方案和任选特征具体地公开了本发明，但本领域技术人员可采用本文所公开的概念的修改和变更，并且认为这些修改和变更在本发明范围内。
如本文所使用，“包含(comprising)”与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于”同义，且为包含性的或开放性的，并且不排除额外的未列举的要素或方法步骤。如本文所使用，“由……组成”排除未在权利要求要素中规定的任何要素、步骤或成分。如本文所使用，“基本上由……组成”并不排除不会实质上影响权利要求的基本和新颖的特性的材料或步骤。在本文中的每一情况下，术语“包含”、“基本上由……组成”和“由……组成”中的任一个均可被另外两个术语中的任一个替代。
当在本文中公开一组材料、组成、组分或化合物时，应理解那些组和其所有子组的所有个别成员是被单独地公开。当在本文中使用马库什组(Markush group)或其它分组时，所述组的所有个别成员和所述组所有可能的组合和子组合均打算个别地包含于本公开内容内。除非另有说明，否则本文中所描述或例示组分的每一制剂或组合均可用于实践本发明。每当在说明书中给出范围(例如温度范围、时间范围或组成范围)时，所有中间范围和子范围以及包括在所给范围中的所有个别值均打算包含于本公开内容内。在本公开和权利要求书中，“和/或”意指另外或作为另一选择。此外，任何以单数形式使用的术语也涵盖复数形式。
本文中所引用的所有参考文献均全文以引用方式并入本文中，其并入程度不会与本说明书的公开内容发生矛盾。本文中所提供的一些参考文献是以引用方式并入以提供关于本发明的起始材料、额外起始材料、额外试剂、额外合成方法、额外分析方法、额外生物材料、额外细胞和额外用途的来源的细节。本文所使用的所有标题都只是为了方便起见。本说明书中所提及的所有专利和出版物表示本发明所属领域的技术人员的技术水平， 并且以引用方式并入本文中，其并入程度如同具体地且个别地指示将每一个别出版物、专利或专利申请以引用方式并入。本文中所引用的参考文献是全文以引用方式并入本文中以指示到其公布或提交日期时的现有技术，并且打算在需要时可将此信息用于本文中，以排除在现有技术内的具体实施方案。例如，当要求物质的组成时，应当理解，在申请人的发明前的现有技术中已知和可获得的化合物，包括在所引用的参考文献中对其进行了充分公开的化合物，并不打算包含于本文所要求的物质的组成内。

Claims (6)

1.一种具有结构式(I)的化合物或其对映异构体或其药物上可接受的盐：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢和包含1到30个选自碳和氧的多价原子的部分；
R3、R4、R11和R12中的至少一个是任选地经甲基取代的环丙基，并且R3和R4以及R11和R12中的一个是氢，R3和R4以及R11和R12中的另一个独立地为C1-6烷基或任选地经甲基取代的环丙基；以及
R1和R2、R5和R6、R7和R8、R9和R10以及R13和R14中的一个是氢，R1和R2、R5和R6、R7和R8、R9和R10以及R13和R14中的另一个独立地为任选地经1个-OH取代的C1-6烷基；
L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7各自独立地选自氢和C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7各自独立地选自氢和甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自化合物1、化合物2或化合物3：
或其药物上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物在制备用于治疗、预防人类的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展的药物中的用途。
5.一种或多种根据权利要求1至3任一项所述的化合物与一种或多种临床上使用的抗癌剂或抗肥胖剂的组合，其用于治疗、预防人类的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展。
6.一种或多种根据权利要求1至3任一项所述的化合物与一种或多种临床上使用的抗癌剂或抗肥胖剂的组合在制备用于治疗、预防人类的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展的药物中的用途。
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