CN108495646A - 用于治疗和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化合物 - Google Patents
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Abstract
通式(I)化合物:R1‑Wm‑Xn‑AA1‑AA2‑AA3‑AA4‑AA5‑AA6‑Yp‑Zq‑R2(I),其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐、包含它们的化妆美容和/或药物组合物以及它们在医学以及在治疗和/或护理皮肤、毛发和/或粘膜方法中、特别是在皮肤老化和光老化中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及用于治疗和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化合物,包含所述化合物的组合物及所述化合物的用途。所述化合物用作皮肤抗衰老剂,特别是作为嫩肤剂。
发明背景
皮肤的结构稳定性及生理功能受老化影响。随着年龄的增长,表皮的周转降低,变得更薄、更脆弱、更干燥且易于起皱。皮肤老化特征为皮肤厚度的进行性下降,表皮与真皮二者的累积性变化,表现为起皱;松弛干燥且粗糙的皮肤;细胞增殖与结构性异常;不规则的色素沉积;血管扩张;及弹性纤维变性。此外,随着年龄的增长,在皮肤中提供支持性功能的身体某些部位的皮下脂肪丢失。皮肤老化对身体与心理健康以及个人的社会幸福感施加直接影响。
表皮是皮肤的最外层,保护身体不受环境影响。角质形成细胞是表皮的主要成分。表皮本身是由下面各层组成,共同起作用并不断重建皮肤表面。基底层是表皮的最内层,并包含附着在下面的富含ECM(细胞外基质)和生长因子的基底膜的增殖细胞内层。这些基底角质形成细胞包括一个干细胞池,它们有自我生存(自我更新)的能力,也使构成一种或多种组织的细胞差异化。在后者情况中,基底细胞周期性地退出细胞周期,使细胞最终分化,移出并最终从皮肤表面脱落。基底细胞表达了数个特征标志物,包括角蛋白与转录因子[1]。
老化过程的效应之一是人体中干细胞/祖细胞池(例如表皮中的基底细胞)耗尽。已提示年代固有的或过早老化的皮肤中某些驻留在皮肤中的干细胞/祖细胞的功能障碍或损失导致再生过程受损,伤口愈合减少和各种皮肤障碍的发生例如损伤与感染的易感性增加、表皮脱水、起皱、色素改变、毛发变灰和掉发及皮肤表皮癌症与黑素瘤的危险增加。已提出了内源性皮肤祖细胞的体内刺激作用或离体扩增的成体干细胞/祖细胞或其后代细胞为老化皮肤返老还童的有前景的策略。真皮多能细胞(DMSCs)及其他干细胞已证实有效地通过增加胶原细胞I型和真皮厚度防止皮肤老化。此外,减少人体多功能干细胞(hiPSCs)在开发难治性疾病细胞疗法中已被强调,包括心血管病理学、神经退行性疾病、代谢性病症和造血系统障碍。一般认为hiPSCs在皮肤病理生理学和再生方面有广阔前景[2]。
胚胎干细胞(ESCs)的自我更新和多能性受一系列蛋白编码基因调控,例如核心调节通路中的转录因子和染色质重塑酶。通路包括转录因子OCT4、SOX2和KLF4,其构成自身调节的网络,并控制较宽范围的下游基因。广泛研究已表明OCT4、SOX2和KLF4是ESC自我更新和多能性所要求的。在小鼠和人体中,OCT4、SOX2和KLF4及其他因子的过度表达可将体细胞重调或去分化为诱导多能干细胞(iPSCs)。去分化过程是从细胞的高分化状态进展为低分化状态。[3]
最近的报告显示成体干细胞和小鼠ESCs的分化可由微小RNAs(miRNAs)通过关键ESC因子的转录后衰减进行调控。miRNAs是基因表达的转录后调节剂,并在许多发育过程中起重要作用。miRNAs与信使RNA(mRNA)未翻译区(UTRs)中部分互补靶位点结合,导致靶mRNAs降解,或编码蛋白的翻译抑制作用。miRNA被认为在角质形成细胞的更新与分化过程期间具有重要作用[3]。在人体ESC中,特异性miRNA通过多能性因子OCT4、SOX2和KLF4的直接靶向起到关键的调节剂作用。OCT4、SOX2和KLF4的内源性水平通过人体ESCs中的miRNA145转录后被控制。与在分化期间多能性因子降低相反,miRNA145水平在人体ESC中相对较低,且在分化期间升高。在整个OCT4/SOX 2通路中,miRNA是必要的且足以调节分化进程。已知在miRNA和核心多能性因子OCT4、SOX2和KLF4之间有直接的联系,并且已证实miRNA145抑制了多能性并控制ESC分化[3]。
miRNA在人体干细胞生长和分化过程中起重要作用。miRNA145通常在人体癌症中是降低的,并且已提出其为肿瘤抑制剂。同时一致认为miRNA水平在增殖细胞中较低,并且在非增殖细胞中是增加的,在miRNA的表达与生长停滞、分化或凋亡(所有三种条件导致细胞增殖的抑制)之间的关系方面有一些争议。区别是在生长停滞和分化之间特别有挑战,这两个过程通常相关。已显示:1)miRNA在诱导分化的细胞中升高;2)miRNA升高的时间过程提示至少在一些情况下,miRNA145水平在分化过程中可能是较后期的事件;3)在融合或接触被抑制的细胞中在分化或凋亡证据缺失的情况下,miRNA145水平升高,证实了生长停滞本质上足够升高miRNA145的表达。在分化细胞和生长停滞的细胞中,甚至在无分化的情况下,miRNA145水平升高。在分化期间表达升高有时在后期发生,提示在分化过程期间miRNA145可能要求或早或晚。[4]
最近一直研究角质形成细胞体外和体内分化期间人体皮肤miRNAs的表达及其调控。体外诱导的角质形成细胞(HKs)的钙诱导分化期间,377miRNAs的表达模式与表皮干细胞或从人体皮肤分离出来的短暂倍增与终末分化的角质形成细胞的miRNA表达谱相比较,以分析在体内角质形成细胞分化期间miRNA表达的变化。分析提示多种miRNA协作调控HKs中的基因表达[5]。
仔细分化特异性表达的经典实例之一是角蛋白的表达。角蛋白K5和角蛋白K14构成分层的鳞状上皮细胞,包括表皮的角质形成细胞的初级角蛋白对。它们在包含干细胞的未分化基底细胞层中被强表达,在分化的基底上细胞层中被下调。另一方面,K1和K10可被视为角质形成细胞的“角化标志物”。在表皮中,在终末分化和角化过程中,角质形成细胞从增殖基底细胞层向有丝分裂后上棘细胞层的转变,特征为角蛋白表达的根本改变。这涉及基底细胞角蛋白(K5、K14、K15)向基底上层表皮角蛋白、角蛋白K1和相继的角蛋白K10表达的转变。[6]
MYC,去分化过程牵涉的另一个因子,强烈促进细胞增殖作用,在各种各样的人体癌症中一直被记录为频繁事件。许多研究已证实MYC在角质形成细胞增殖作用中发挥积极作用(基因敲除可抑制角质形成细胞的增殖)。除其在癌症中的作用外,还很关键地涉及许多基本细胞过程。许多基因直接受MYC调控,包括在代谢、核糖体生物发生、细胞周期、细胞凋亡、分化和干细胞维护中其关键作用的基因[7,8]。同时在考察的任何小鼠组织中,年龄对MYCc表达无显著影响,许多通过MYC调控的生物过程也牵涉到老化和年龄相关疾病中。MYC表达降低增加了小鼠寿命和涉及老化的多方面益处,无表观的发育权衡取舍或压力管理途径的变化[8]。
皮肤的肥厚性疤痕是在伤口愈合后由皮肤肌成纤维细胞的过度活性引起的,并且常导致功能性和/或美观的困扰,对患者生活质量有显著损害。在生理学伤口愈合中,祖细胞例如成纤维细胞被激活并分化为肌成纤维细胞(伤口闭合过程的要素:它们迁移至缺陷处,是在缺陷处合成并沉积了细胞外基质成分并介导了伤口收缩)。驱动成纤维细胞分化和成熟为肌成纤维细胞的主要生长因素之一已显示为转化生长因子beta1(TGF-β1),它以高浓度存在于创面肉芽组织。TGF-β1协调诱导了胶原蛋白I型和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA),一种肌成纤维细胞标志物的表达。最近提出了用于治疗病理性疤痕的miRNA疗法。近期研究显示,与健康皮肤相比皮肤肥厚性疤痕组织中miR-145水平升高,同样TGF-β1-诱导的皮肤肌成纤维细胞亦升高。数据证实TGF-β1诱导皮肤肌成纤维细胞中的miR-145上调了α-SMA的表达。此外,用miR-145抑制剂的肌成纤维细胞治疗强烈降低了其alpha-1 I型胶原蛋白表达、TGF-β1分泌、收缩力产生和迁移。miR-145的抑制作用显著降低了皮肤肌成纤维细胞活性,这一作用提示miR-145具有防止或降低皮肤的肥厚性疤痕的治疗性靶点。[9]
宿主对微生物入侵的防御涉及适当的由可以感知侵袭病原体的先天受体启动的先天免疫应答。IL-10在预防炎性病变和维护宿主自我平衡中起关键作用。在感染期间,IL-10的缺乏可能伴随对宿主有害的免疫病理性组织损伤,IL-10的过量总是导致因病原体清除不足引起的慢性传染病。先天免疫应答必须被严格调控,以在消除侵袭病原体的同时,避免对宿主组织的过度激活和相继的炎性损伤。除了提供结构屏障外,皮肤包含可由侵袭病原体或皮肤损伤被激活的数种免疫细胞。伤口愈合中牵涉的最重要的免疫细胞之一是巨噬细胞,其在皮肤中呈现了不同的免疫学功能,包括吞噬和抗原呈递。此外,巨噬细胞产生许多细胞因子和趋化因子,它们刺激新的毛细管生长、胶原蛋白合成和纤维化。这种免疫细胞被认为贯穿不同阶段和谐安排了伤口愈合过程。IL-10是炎性响应的关键抑制剂,其表达处于精密的调控之下,涉及到复杂的调控网络和多重反馈环。在免疫应答中微RNA目前作为关键的调节剂出现。被I型IFN(IFN-I)下调的miR-145,促进在巨噬细胞中Toll样受体(TLR)信号的先天IL-10表达,它创造了先天免疫应答精密的协调作用。[10]
黑色素是复杂的色素,它为哺乳动物的皮肤、毛发和眼睛提供以颜色和对抗电离辐射的光保护作用。黑素生成是导致黑色素合成的生理学过程,总结起来其特征为黑色素细胞对黑色素的产生过程及相继分布。在黑色素体(溶酶体相关的细胞器,它具有独特的产生黑色素的能力,并通过四个顺序的形态学步骤进行)内的黑色素产生后,随着它们成熟,通过存在于黑色素细胞中的树突被转移至临近的角质形成细胞,在此被转运和降解。皮肤色素取决于所产生的黑色素体的数量、黑色素的化学特性和含量(酪氨酸激酶活性)与分布,并由每个黑色素细胞转移至其周围的角质形成细胞簇。miRNA疗法可通过黑素生成(由黑色素细胞合成黑色素)中的特异性靶向关键基因调整皮肤的颜色,提供目前疗法的替代疗法。一些miRNA已被确定为黑素生成的调节剂。在此意义上,黑色素细胞模型中miR-145的下调显示黑素生成基因(Sox9,Mitf,Tyr,Trp1,Myo5a,Rab27a,和Fscn1)表达升高。[11]
在皮肤中脂肪细胞位于真皮的最深层,即下皮。脂肪细胞的主要功能是以甘油三酯的形式将脂肪贮存在空泡中。提供过量卡路里的营养成分被转化成甘油三酯(TAG),以白色脂肪组织(WAT)的脂滴形式贮存。WAT中的TAG含量是由合成代谢(甘油与脂肪酸的酯化)和分解代谢(TAG水解成甘油与脂肪酸的脂肪分解反应,也称脂解)的平衡决定的。除此能量相关功能外,这些细胞还参与一些激素(雌激素)的产生,并牵涉到炎性反应中的分子的合成。微RNA(miRNA)在脂肪组织中具有多重作用。miR-145也存在于人体脂肪组织脂肪细胞中,并通过多种机制调控脂肪细胞的脂解。[12,13]
有提供一种可缓解、预防或延迟皮肤老化或皮肤老化症状的化合物的需要。有提供一种可使皮肤换发活力的化合物的需要。有提供一种促进细胞更新/皮肤再生的化合物的需要。有提供一种化合物的需要,其活性为提高促进皮肤中细胞更新(分化)并可恢复皮肤中角质形成细胞发芽力的转录因子水平。有提供一种化合物的需要,其活性为降低人体角质形成细胞中miRNA的表达。
有提供一种可治疗皮肤肥厚性疤痕的化合物的需要。有提供一种可促进伤口愈合的化合物的需要。
本发明着手解决上述问题的全部或部分,并满足上述需要中的部分或全部。
发明概述
首先,本发明提供了以下通式(I)化合物:
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)
其立体异构体和/或化妆美容或药学可接受的盐,特征在于:
AA1选自Gln、Glu、Asp和Asn;
AA2选自Glu、Gln和Asp;
AA3选自Met、Ile和Leu;
AA4选自Arg、Lys和Orn;
AA5选自Met、Leu、Ile和Val;
AA6选自Gln、Asn和Glu;
W、X、Y和Z各自独立地为氨基酸;
m、n、p和q各自独立地为0或1;
R1选自H、一种衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未取代的非环状脂基、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和R5-CO-,其中R5选自H、取代或未取代的非环状脂基、取代或未取代脂环基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环基和取代或未取代杂芳基烷基;
R2选自-NR3R4、-OR3和-SR3,其中R3和R4各自独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物,取代或未取代的非环状脂基、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的芳烷基;且R1和R2不是α-氨基酸,条件是所述化合物不是Ac-Asn-Glu-Met-Arg-Met-Gln-OH、Ac-Gln-Glu-Met-Arg-Leu-Gln-OH或Palm-Gln-Glu-Met-Arg-Met-Asn-OH。
已发现通式(I)化合物可降低人体角质形成细胞中miRNA的表达,因此提高了参与皮肤自我更新过程的转录因子水平。这一作用是基底角质形成细胞(皮肤中)自我更新性质的恢复和嫩肤(skin rejuvenation)。此外,所述化合物用于皮肤老化症状的治疗或预防、肥厚性疤痕的治疗和皮肤伤口愈合的治疗。
第二方面,本发明提供了包含通式(I)化合物、其立体异构体和/或化妆美容或药学可接受的盐,与至少一种化妆美容或药学可接受的赋形剂或助剂的化妆美容或药物组合物。
第三方面,本发明提供了本发明化合物、其立体异构体和/或药学可接受的盐或包含所述化合物、其立体异构体和/或药学可接受的盐的药物组合物用于皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化妆美容、非治疗性治疗和/或护理的用途。
第四方面,本发明提供了本发明的化合物、其立体异构体和/或药学可接受的盐或包含所述化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐的药物组合物,其用作药物。
第五方面,本发明提供了在个体中治疗皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化妆美容、非治疗性方法,包括给个体施用化妆美容有效量的本发明化合物或包含所述化合物的药物组合物。
第六方面,本发明提供了在个体中治疗或预防疾病或障碍的方法,包括给个体施用治疗有效量的本发明化合物或包含所述化合物的药物组合物。
发明详述
如下所述的实施方案适用于本发明的全部上述方面。
定义
为了便于理解本发明,包括了一些术语和表达在本发明的上下文中所用的含义。
在本发明的上下文中,“皮肤”应理解为是构成它的多个层,从最上层或角质层至最下层或皮下组织,两个端点都包括在内。这些层由不同类型的细胞组成,所述的细胞例如角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞、肥大细胞、神经元和/或脂肪细胞等。术语“皮肤”还包括头皮。术语“皮肤”包括哺乳动物的皮肤且包括人类皮肤。
在本说明书上下文中使用的术语“治疗”,当它不伴随“化妆美容,非治疗”时,表示施用本发明化合物以减轻或消除疾病或障碍或者减少或消除与所述疾病或障碍相关的一种或多种症状。术语“治疗”还涵盖减轻或消除疾病或障碍的生理学后果。
当术语“治疗”和“护理”伴随“化妆美容”和/或“非治疗”时,它表示治疗或护理是例如,具有改善皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化妆美容质量的目的。具体地,治疗或护理具有改善皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化妆性质的目的,例如但不限于它们的水化水平、弹性、紧致性(firmness)、光泽、色调或肌理等。本发明中的术语“护理”表示维持皮肤、毛发和/或粘膜的质量。所述的质量是指通过化妆美容治疗和/或护理健康个体以及那些存在皮肤和/或粘膜疾病或障碍的那些个体的皮肤、毛发和/或粘膜而得以改善或维持,所述的疾病或障碍例如但不限于皮肤溃疡和损伤、银屑病、皮炎、痤疮或酒渣鼻等。
本发明中所用的术语“预防”,表示本发明化合物防止、延迟或阻碍疾病或障碍出现或发展的能力,或者防止、延迟或阻碍皮肤、粘膜和/或毛发的化妆美容性质的改变的能力。
在本发明的上下文中,术语“老化”指的是皮肤随着年龄的增长经历的变化(时间老化(chronoaging)),或通过暴露于日光(光老化)或暴露于环境因素例如烟草烟雾、寒冷或风的极端气候条件、化学污垢或污染物而经历的变化,并且包括所有外在可见的和/或通过触摸可感知的变化,例如并且不限于:皮肤上的不连续性的发展例如皱纹、细线、表情线、牵拉痕、沟、不规则或粗糙、孔尺寸增大、水合作用损失、弹性损失、紧致性损失、平滑性损失、变形恢复能力损失、回弹性损失,皮肤下垂例如脸颊下垂、眼睛下方出现眼袋或出现双下巴等,皮肤颜色的变化例如瘢痕、红化、眼袋或出现色素过度沉着区域例如老年斑或雀斑等,异常分化、过度角质化、弹性组织变性、角化病、脱发、桔皮样皮肤、胶原结构损失以及角质层、真皮、表皮、血管系统(例如出现蜘蛛静脉或毛细血管扩张)或靠近皮肤的那些组织的其它组织学变化。术语“光老化”将由于皮肤长期暴露于紫外线辐射而导致皮肤过早老化的这些过程聚集在一起,并且它呈现出与老化相同的物理特征,例如并且不限于:松弛、下垂、在色素沉着中的颜色的变化或不规则、异常和/或过度角质化。多种环境因素例如暴露于烟草烟雾、暴露于污染以及气候条件(例如寒冷和/或风)的总和也促进皮肤老化。
在本说明书中,用于氢基酸的缩写遵循Eur.J.Biochem.,(1984),138,9-37中说明的IUPAC-IUB委员会的生物化学命名法规则。
因此,例如,Gly表示NH2-CH2-COOH,Gly-表示NH2-CH2-CO-,-Gly表示-NH-CH2-COOH,并且-Gly-表示-NH-CH2-CO-。因此,表示肽键的连字符当位于符号的右边时消除氨基酸(本文以常规非离子形式表示)的1-羧基中的OH,并且当位于符号左边时消除氨基酸2-氨基的H;两种修饰可用于相同的符号(参见表1)。
表1
缩写“Ac-”在本说明书中用来表示乙酰基(CH3-CO-),并且缩写“Palm-”用来表示棕榈酰基(CH3-(CH2)14-CO-),并且缩写“Myr-”用来表示肉豆蔻酰基(CH3-(CH2)12-CO-)。
术语“非环脂族基团”在本发明中用来涵盖直链或支链的烷基、链烯基和炔基。
术语“烷基”指的是直链或支链的饱和基团,该基团具有1至24个、优选1至16个、更优选1至14个、甚至更优选1至12个、还更优选1、2、3、4、5或6个碳原子,并且该基团通过单键与分子的其余部分连接,该基团包括例如但不限于:甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基以及类似基团。
术语“链烯基”指的是直链或支链基团,该基团具有2至24个、优选2至16个、更优选2至14个、甚至更优选2至12个、还更优选2、3、4、5或6个碳原子,具有一个或多个碳-碳双键,优选具有1、2或3个碳-碳双键,共轭的或非共轭的,该基团通过单键与分子的其余部分连接,该基团包括例如但不限于:乙烯基(-CH2=CH2)、烯丙基(-CH2-CH=CH2)、异戊二烯基、油烯基(oleyl)、亚油烯基(linoleyl)以及类似基团。
术语“炔基”指的是直链或支链基团,该基团具有2至24个、优选2至16个、更优选2至14个、甚至更优选2至12个、还更优选2、3、4、5或6个碳原子,具有一个或多个碳-碳三键,优选具有1、2或3个碳-碳三键,共轭的或非共轭的,该基团通过单键与分子的其余部分连接,该基团包括例如但不限于:乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基例如1-戊炔基以及类似基团。炔基还可以包含一个或多个碳-碳双键,包括例如但不限于丁-1-烯-3-炔基、戊-4-烯-1-炔基以及类似基团。
术语“环状脂族基团”在本发明中用来覆盖例如但不限于环烷基或环烯基或环炔基。
术语“环烷基”指的是饱和的单环或多环脂族基团,该基团具有3至24个、优选3至16个、更优选3至14个、甚至更优选3至12个、还更优选3、4、5或6个碳原子,并且通过单键与分子的其余部分连接,该基团包括例如但不限于:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环己基、二甲基环己基、八氢茚、十氢萘、十二氢非那烯(dodecahydrophenalene)以及类似基团。
术语“环烯基”指的是非芳族的单环或多环脂族基团,该基团具有5至24个、优选5至16个、更优选5至14个、甚至更优选5至12个、还更优选5或6个的碳原子,具有一个或多个碳-碳双键、优选具有1、2或3个碳-碳双键,共轭的或非共轭的,并且通过单键与分子的其余部分连接,该基团包括例如但不限于:环戊-1-烯-1-基和类似基团。
术语“环炔基”指的是非芳族的单环或多环脂族基团,该基团具有8至24个、优选8至16个、更优选8至14个、甚至更优选8至12个、还更优选8或9个碳原子,具有一个或多个碳-碳三键、优选具有1、2或3个碳-碳三键,共轭的或非共轭的,并且通过单键与分子的其余部分连接,该基团包括例如但不限于:环辛-2-炔-1-基和类似基团。环炔基还可以包含一个或多个碳-碳双键,该基团包括例如但不限于环辛-4-烯-2-炔基和类似基团。
术语“芳基”指的是芳族基团,该基团具有6至30个、优选6至18个、更优选6至10个、甚至更优选6或10个碳原子,包含1、2、3或4个芳族环,通过碳-碳键结合或稠合,该基团包括例如但不限于:苯基、萘基、二苯基(diphenyl)、茚基、菲基或蒽基等;或芳烷基。
术语“芳烷基”指的是被芳族基团取代的烷基,该基团具有7至24个碳原子,并且包括例如但不限于:-(CH2)1-6-苯基、-(CH2)1-6-(1-萘基)、-(CH2)1-6-(2-萘基)、-(CH2)1-6-CH(苯基)2以及类似基团。
术语“杂环基”指的是具有3至10个成员的烃环或环系,其中该环或环系中的一个或多个原子、优选该环或环系中的1、2或3个原子是不同于碳的元素,例如氮、氧或硫,并且该基团可以是饱和的或不饱和的。为了本发明的目的,该杂环可以是环状的,单环、二环或三环系,其可以包括稠环系;并且在杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化;氮原子可以任选被季铵化;并且该杂环基可以是部分或完全饱和的或者是芳族的。最优选的是,术语“杂环基”指的是具有5或6个成员的环。饱和的杂环基的实例是二烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉和硫代吗啉。芳族杂环基,也称为杂芳基的实例是吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃、咪唑啉、quinolein、喹啉、哒嗪和萘啶。
术语“杂芳基烷基”指的是被取代的或未取代的芳族杂环基取代的烷基,该烷基具有1至6个碳原子,并且该芳族杂环基具有2至24个碳原子和1至3个除碳以外的原子,该杂芳基烷基包括例如但不限于:-(CH2)1-6-咪唑基、-(CH2)1-6-三唑基、-(CH2)1-6-噻吩基、-(CH2)1-6-呋喃基、-(CH2)1-6-吡咯烷基以及类似基团。
如在本技术领域中所理解的,在上述的基团中可以有一定程度的取代。因此,在明确说明的地方,本发明中的任何基团中都可以有取代。在本文中提及的在本发明的基团中的取代的基团表示所述的基团可以在一个或多个可用的位置、优选在1、2或3个位置、更优选在1或2个位置、还更优选在1个位置上被一个或多个取代基取代。这些取代基包括例如但不限于:C1-C4烷基;羟基;C1-C4烷氧基(alcoxyl);氨基;氨基C1-C4烷基;羰基氧基C1-C4;氧基羰基C1-C4;卤素例如氟、氯、溴和碘;氰基;硝基;叠氮化物;C1-C4烷基磺酰基;硫羟基;C1-C4烷硫基;芳基氧基例如苯氧基;-NRb(C=NRb)NRbRc;其中Rb和Rc独立地选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有3至10个成员的杂环基或氨基的保护基。
本发明化合物
本发明的第一个方面涉及通式(I)化合物:
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)(SEQ ID NO.25)其立体异构体和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其特征在于:
AA1选自Gln、Glu、Asp和Asn;
AA2选自Gln、Glu和Asp;
AA3选自Met、Ile和Leu;
AA4选自Arg、Lys和Orn;
AA5选自Met、Leu、Ile和Val;
AA6是Gln、Asn和Glu;
W、X、Y和Z各自独立地是氨基酸;
n、m、p和q独立地为0或1;
R1选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基和R5-CO-,其中R5选自H、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基以及取代的或未取代的杂芳基烷基;
R2选自-NR3R4、-OR3和-SR3,其中R3和R4独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的芳烷基;并且
R1或R2不是α-氨基酸;
条件是所述化合物不是Ac-Asn-Glu-Met-Arg-Met-Gln-OH、Ac-Gln-Glu-Met-Arg-Leu-Gln-OH或Palm-Gln-Glu-Met-Arg-Met-Asn-OH。
基团R1和R2分别结合至肽序列的氨基末端(N-末端)和羧基末端(C-末端)。
R1可选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物和R5-CO-,其中R5选自取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24链烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C24环烷基、取代的或未取代的C5-C24环烯基、取代的或未取代的C8-C24环炔基、取代的或未取代的C6-C30芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3至10个成员的取代的或未取代的杂环基环以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子以及具有1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基,并且R5-CO-不是α-氨基酸。在一个实施方案中,R1选自H、分子量200至35000道尔顿的衍生自聚乙二醇的聚合物、乙酰基、叔丁酰基、异戊二烯基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基和亚油酰基。在一个实施方案中,R1是H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基或者R1是乙酰基或棕榈酰基。
R2可选自-NR3R4、-OR3、-SR3,其中R3和R4独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24链烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C24环烷基、取代的或未取代的C5-C24环烯基、取代的或未取代的C8-C24环炔基、取代的或未取代的C6-C30芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3至10个成员的取代的或未取代的杂环基环以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子、其中烷基链具有1至6个碳原子的取代的或未取代的杂芳基烷基,并且-NR3R4不是α-氨基酸。任选地,R3和R4可以通过饱和的或不饱和的碳-碳键连接,形成具有氮原子的环。在一个实施方案中,R2是-NR3R4或-OR3。在一个实施方案中,R3和R4独立地选自H、分子量200至35000道尔顿的衍生自聚乙二醇的聚合物、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基,或者R3是H并且R4选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。根据一个实施方案,R2选自-OH和-NH2。
根据本发明的另一个实施方案,R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基,优选地R1选自H、乙酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基,并且R2选自-OH、-NH2和-NHR3,其中R3是C6至C18烷基基团,优选R2选自-OH、-NH2和-NHR3,其中R3是C6或C16烷基基团。在一个实施方案中,R1选自H、乙酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基,且R2选自-OH、-NH2和-NHC6H13。
根据另一个特别的实施方案,衍生自聚乙二醇的聚合物的最优选结构是基团(-CH2-CH2-O)r-H,其中r是4至795之间的数,以及基团
其中s是1至125之间的数。
根据本发明的另一个实施方案,m、n、p和q是0。在一个实施方案中,m、n、p和o之和是1或2。
在本发明的第一方面的一个实施方案中,
(i)AA1是Gln,AA2是Glu,AA3是Met,AA4是Arg,AA5是Met,且AA6是Gln,或者
(ii)AA1是Gln,AA2是Glu,AA3是Met,AA4是Arg,AA5是Met,且AA6是Gln,并且AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的1至3个被替换,条件是:
当AA1被替换时,是被选自Glu、Asp和Asn的氨基酸替换的;
当AA2被替换时,是被选自Gln和Asp的氨基酸替换的;
当AA3被替换时,是被选自Ile和Leu的氨基酸替换的;
当AA4被替换时,是被选自Lys和Orn的氨基酸替换的;
当AA5被替换时,是被选自Leu、Ile和Val的氨基酸替换的;且
当AA6被替换时,是被选自Asn和Glu的氨基酸替换的。
因此,在本发明的实施方案中,-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-为6至8个氨基酸的序列,其中-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-是-Gln-Glu-Met-Arg-Met-Gln-,其中氨基酸AA1至AA6中最多3个(即0至3个)被替换。
在本发明第一方面的一个实施方案中,
AA1是Gln,AA2是Glu,AA3是Met,AA4是Arg,AA5是Met,且AA6是Gln,且AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的3个被替换,条件是:
当AA1被替换时,是被选自Glu、Asp和Asn的氨基酸替换的;
当AA2被替换时,是被选自Gln和Asp的氨基酸替换的;
当AA3被替换时,是被选自Ile和Leu的氨基酸替换的;
当AA4被替换时,是被选自Lys和Orn的氨基酸替换的;
当AA5被替换时,是被选自Leu、Ile和Val的氨基酸替换的;且
当AA6被替换时,是被选自Asn和Glu的氨基酸替换的。
因此,在本发明的该实施方案中,-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-为6至8个氨基酸的序列,其中-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-是-Gln-Glu-Met-Arg-Met-Gln-,其中氨基酸AA1至AA6中的3个被替换。
在一个实施方案中,AA1、AA3和AA5被替换。在一个实施方案中,AA1被Asn替换,AA3被Ile替换,且AA5被Val替换。在一个实施方案中,AA2、AA4和AA6被替换。在一个实施方案中,AA2被Asp替换,AA4被Lys替换,且AA6被Asn替换。
在本发明第一方面的一个实施方案中,
AA1是Gln,AA2是Glu,AA3是Met,AA4是Arg,AA5是Met,且AA6是Gln,且AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的2个被替换,条件是:
当AA1被替换时,是被选自Glu、Asp和Asn的氨基酸替换的;
当AA2被替换时,是被选自Gln和Asp的氨基酸替换的;
当AA3被替换时,是被选自Ile和Leu的氨基酸替换的;
当AA4被替换时,是被选自Lys和Orn的氨基酸替换的;
当AA5被替换时,是被选自Leu、Ile和Val的氨基酸替换的;且
当AA6被替换时,是被选自Asn和Glu的氨基酸替换的。
因此,在本发明的该实施方案中,-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-为6至8个氨基酸的序列,其中-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-是-Gln-Glu-Met-Arg-Met-Gln-,其中氨基酸AA1至AA6中的2个被替换。
在一个实施方案中,AA1和AA2被替换。在一个实施方案中,AA1和AA2被替换,条件是AA1被选自Glu和Asp的氨基酸替换,且AA2被Gln替换。在一个实施方案中,AA4和AA5被替换。在一个实施方案中,AA4被Lys替换,且AA5被Leu替换。
在本发明第一方面的一个实施方案中,
AA1是Gln,AA2是Glu,AA3是Met,AA4是Arg,AA5是Met,AA6是Gln,且AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的一个被替换,条件是:
当AA1被替换时,是被选自Glu、Asp和Asn的氨基酸替换的;
当AA2被替换时,是被选自Gln和Asp的氨基酸替换的;
当AA3被替换时,是被选自Ile和Leu的氨基酸替换的;
当AA4被替换时,是被选自Lys和Orn的氨基酸替换的;
当AA5被替换时,是被选自Leu、Ile和Val的氨基酸替换的;且
当AA6被替换时,是被选自Asn和Glu的氨基酸替换的。
因此,在本发明的该实施方案中,-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-为6至8个氢基酸的序列,其中-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-是-Gln-Glu-Met-Arg-Met-Gln-,其中氨基酸AA1至AA6中的一个被替换。在一个实施方案中,AA1被替换。在一个实施方案中,AA2被替换。在一个实施方案中,AA3被替换。在一个实施方案中,AA4被替换。在一个实施方案中,AA5被替换。
在本发明第一方面的一个实施方案中,AA1不是Asn,AA5不是Leu且/或AA6不是Asn。
本发明的化合物包括选自表2中概述的这组序列中的氨基酸序列,其中详述了它们的序列识别码,其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐。
表2
本发明化合物可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在;例如,包含它们的氨基酸可以具有构型L-、D-,或彼此独立地是外消旋的。因此,有可能获得异构体混合物以及外消旋混合物或非对映异构体混合物,或者纯的非对映异构体或对映异构体,这取决于不对称碳的数量和存在什么异构体或异构体混合物。本发明化合物的优选结构是纯的异构体,即对映异构体或非对映异构体。
例如,当指出AA4可以是-Lys-时,应当理解的是AA4选自-L-Lys-、-D-Lys-或两者的混合物,外消旋体或非外消旋体。在本文中描述的制备方法使本领域技术人员能够通过选择具有正确构型的氨基酸来获得本发明化合物的每种立体异构体。
在本发明的上下文中,术语“氨基酸”包括由遗传密码编码的氨基酸和非编码的氨基酸,它们是天然的或非天然的。非编码的氨基酸的实例是但不限于瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、锁链素、正缬氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、6-氨基己酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氯苯基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、环丝氨酸、肉碱、胱氨酸、青霉胺、焦谷氨酸、噻吩基丙氨酸、羟脯氨酸、别-异亮氨酸、别-苏氨酸、异哌啶酸、异丝氨酸、苯基甘氨酸、他汀、β-丙氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基酸、α-氨基酸以及β-氨基酸等以及它们的衍生物。非天然氨基酸的列表可以在D.C.Roberts和F.Vellaccio的文章“Unusual amino acids in peptide synthesis”,The Peptides,第5卷(1983),第VI章,Gross E.和Meienhofer J.编辑,Academic Press,New York,USA中或在专注于本领域的公司的商业目录中找到。
在本发明的上下文中,当n、m、p或q不是0时,应清楚地理解W、X、Y和/或Z的性质不会妨碍本发明化合物的活性,但是它对活性有贡献或无对活性无影响。在一个实施方案中,W、X、Y和Z彼此独立地选自Pro、Val、Ser、Tyr和Thr。在一个实施方案中,W和X独立地选自Pro、Val和Ser。在一个实施方案中,Y和Z独立地选自Val、Tyr和Thr。
本发明提供的化合物的化妆美容和药学可接受的盐也在本发明的领域内找到。术语“化妆美容或药学可接受的盐”意指被认可它在动物并且更特别地说人类中的使用的盐,并且包括用于形成碱加成盐的盐,它们或者是无机的或者是有机的,是无机的时,例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等,是有机的时,例如但不限于乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等;或用于形成酸加成盐的盐,它们或者是有机的或者是无机的,是有机的时,例如但不限于乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、油酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)或葡萄糖酸盐等,是无机的时,例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、硼酸盐或碳酸盐等。盐的性质不是关键性的,只要它是化妆美容或药学可接受的。本发明化合物的化妆美容或药学可接受的盐可以通过现有技术中熟知的常规方法来获得[Berge S.M.等人,“Pharmaceutical Salts”,(1977),J.Pharm.Sci.,66,1-19]。
本发明化合物的制备方法
本发明化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行,例如使用固相肽合成方法[Stewart J.M.和Young J.D.,“Solid Phase Peptide Synthesis,第2版”,(1984),PierceChemical Company,Rockford,Illinois;Bodanzsky M.和Bodanzsky A.,“The practiceof Peptide Synthesis”,(1994),Springer Verlag,Berlin;Lloyd-Williams P.等人,“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”,(1997),CRC,Boca Raton,FL,USA]、在溶液中合成、酶合成[Kullmann W.“Proteases as catalysts forenzymic syntheses of opioid peptides”,(1980),J.Biol.Chem.,255(17),8234-8238]或其任何组合。化合物还可以通过修饰的或未修饰的细菌菌株发酵获得,通过以产生所希望的序列为目标的基因工程获得或者通过具有动物或植物来源、优选植物来源的蛋白质的控制水解来获得,这释放含有至少所希望的序列的肽片段。
例如,获得本发明式(I)化合物、它们的立体异构体和其混合物的方法包括下面阶段:
-将N-末端保护并且C-末端游离的氨基酸与N-末端游离并且C-末端保护或与固体支持物结合的氨基酸偶联;
-消除N-末端的保护基;
-重复偶联顺序和消除N-末端的保护基,直到获得所希望的肽序列;
-消除C-末端的保护基或裂解固体支持物。
优选地,C-末端与固体支持物结合并且该方法在固相中进行并且,因此,包括将N-末端保护并且C-末端游离的氨基酸与N-末端游离并且C-末端与聚合物支持物结合的氨基酸偶联;消除N-末端的保护基;并且重复此顺序所需要的次数以便获得具有所希望的长度的化合物,最后接着从最初的聚合物支持物裂解所合成的化合物。
在整个合成中,氨基酸的侧链的官能团用临时或永久的保护基保持方便地保护,并且可以与从聚合物支持物裂解肽的过程同时或正交脱保护。
可选择的是,固相合成可以使用将肽与聚合物支持物或与预先与聚合物支持物结合的氨基酸偶联的汇集策略(convergent strategy)来进行。汇集合成策略是本领域技术人员广泛已知的并且在Lloyd-Williams P.等人,“Convergent Solid-Phase PeptideSynthesis”,(1993),Tetrahedron,49(48),11065-11133中进行了描述。
该方法可以包括使用现有技术中已知的标准方法和条件、以非确定的次序对N-末端和C-末端脱保护和/或从聚合物支持物裂解肽的另外阶段,在此之后可以修饰这些末端的官能团。可以对与聚合物支持物锚定的式(I)的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰,或在肽从聚合物支持物分离之后进行N-末端和C-末端的任选的修饰。
任选地,可以通过以下方式来引入R1:通过本发明的化合物的N-末端与R1-X化合物的反应,其中R1具有上述含义并且X是离去基团,例如但不限于甲苯磺酰基、甲磺酰基和卤素基团等;通过在适当的碱和溶剂的存在下的亲核取代反应,其中具有未参与N-C键形成的官能团的这些片段用临时或永久的保护基适合地保护。
任选地和/或另外地,可以通过以下方式来引入R2基团:通过化合物HR2(其中R2是-OR3、-NR3R4或-SR3)与对应于式(I)的肽(其中R2是-OH)的互补片段在适当溶剂和碱(如N,N-二异丙基乙基胺(DIEA)或三乙胺)或添加剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt))以及脱水剂(例如碳二亚胺、脲盐、磷盐或脒盐(amidinium salt)等)的存在下的反应;或通过用例如亚硫酰氯预先形成酰基卤,并且由此获得根据本发明的通式(I)的肽,其中具有未参与N-C键形成的官能团的这些片段用临时或永久的保护基适合地保护;或可选择的是,其它R2基团可以通过与从聚合物支持物的肽裂解过程的同时掺入来引入。
本领域技术人员将会容易地理解可以根据现有技术中已知的方法以不同的顺序来进行C-末端和N-末端的脱保护/裂解步骤及其随后的衍生化。
术语“保护基”涉及封闭有机官能团并且可以在受控制的条件下去除的基团。保护基、它们的相关反应性以及它们保持惰性的条件是本领域技术人员已知的。
氨基的代表性保护基的实例是酰胺,例如酰胺乙酸盐、酰胺苯甲酸盐、酰胺新戊酸盐;氨基甲酸酯,例如苄基氧基羰基(Cbz或Z)、2-氯苄基(CIZ)、对-硝基苄基氧基羰基(pNZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氧基羰基(Teoc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)或烯丙基氧基羰基(Alloc)、三苯甲基(Trt)、甲氧基三苯甲基(Mtt)、2,4-二硝基苯基(Dnp)、N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基(Dde)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-亚环己基)-3-甲基丁基(ivDde)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基(Adpoc)等,优选Boc或Fmoc。
羧基的代表性保护基的实例是酯,例如叔丁酯(tBu)、烯丙酯(All)、三苯基甲基酯(Trt tester)、环己酯(cHx)、苄酯(Bzl)、邻-硝基苄酯、对-硝基苄酯、对-甲氧基苄酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基异丙酯、芴基甲酯(Fm)、4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄酯(Dmab)等;本发明的优选的保护基是All、tBu、cHex、Bzl以及Trt酯。
三官能的氨基酸的侧链可以在合成过程中用与N-末端和C-末端的保护基正交的临时或永久的保护基来保护。
酪氨酸侧链的羟基可以用2-溴苄基氧基羰基(2-BrZ)、tBu、All、Bzl或2,6-二氯苄基(2,6-diClZ)等来保护。丝氨酸侧链通过选自下列的保护基保护:tBu、Bzl、Trt和Ac。组氨酸侧链可以通过选自下列的保护基保护:Tos、Dnp、甲基(Me)、Boc、苄基氧基甲基(Bom)、Bzl、Fmoc、Mts、Trt和Mtt。谷氨酰胺和天冬酰胺侧链的酰胺基团可以通过Trt基团或呫吨基(Xan)来保护或可以未保护地使用。为了保护天冬氨酸侧链的羧基,可以使用酯,例如tBu酯、All酯、三苯基甲基酯(Trt酯)、cHx酯、Bzl酯、邻-硝基苄酯、对-硝基苄酯、对-甲氧基苄酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基异丙酯、Fm酯或Dmab酯等。对于赖氨酸侧链的氨基的保护,可以使用酰胺,例如酰胺乙酸盐、酰胺苯甲酸盐、酰胺新戊酸盐;氨基甲酸酯,例如Cbz或Z、ClZ、pNZ、Boc、Troc、Teoc、Fmoc或Alloc、Trt、Mtt、Dnp、Dde、ivDde、Adpoc等。
在一个优选的实施方案中,所使用的保护基策略是以下策略,其中氨基是由Boc保护,羧基是由Bzl、cHx或All酯保护,酪氨酸侧链是用2-BrZ或Bzl保护,丝氨酸侧链是由Bzl基团保护,组氨酸侧链是由Tos或Bom基团保护,谷氨酸侧链是由Bzl、cHx或All保护,谷氨酰胺和天冬酰胺在它们的侧链中未保护地使用,并且赖氨酸侧链是由ClZ、Fmoc或Alloc保护。
在另一个优选的实施方案中,所使用的保护基策略是以下策略,其中氨基是由Fmoc保护,羧基是由tBu、All或Trt酯保护,酪氨酸侧链是由tBu保护,丝氨酸侧链是由tBu基团保护,组氨酸侧链是由Trt或Mtt基团保护,谷氨酸侧链是由tBu或All保护,谷氨酰胺和天冬酰胺在其侧链中由Trt基团保护地使用,并且赖氨酸侧链是由Boc、Trt或Alloc保护。
这些和其它保护基、它们的引入和去除的实例可以在文献中找到[Atherton B.和Sheppard R.C.,“Solid Phase Peptide Synthesis:A practical approach”,(1989),IRLOxford University Press]。术语“保护基”还包括在固相合成中所使用的聚合物支持物。
当合成全部或部分地在固相上进行时,在本发明的方法中所使用的可能的固体支持物涉及聚苯乙烯支持物、接枝至聚苯乙烯上的聚乙二醇以及类似物,例如但不限于对-甲基二苯甲基胺树脂(MBHA)[Matsueda G.R.等人,“Ap-methylbenzhydrylamine resin forimproved solid-phase synthesis of peptide amides”,(1981),Peptides,2,45-50]、2-氯三苯甲基树脂[Barlos K.等人,“Darstellung geschützter Peptid-Fragmente unterEinsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze”,(1989),Tetrahedron Lett.,30,3943-3946;Barlos K.等人,“Veresterung von partiell geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen.Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese vonLeu1-Gastrin I”,(1989),7etrahedron Lett.,30,3947-3951]、TentaGel树脂(RappPolymere GmbH)、ChemMatrix树脂(Matrix Innovation,Inc)和类似物,其可以包括或不包括不稳定的连接物,例如5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸(PAL)[Albericio F.等人,“Preparation and application of the5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)val eric acid(PAL)handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions”,(1990),J.Org.Chem.,55,3730-3743]、2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸(AM)[Rink H.,“Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using atrialkoxy-diphenyl-methylester resin”,(1987),Tetrahedron Lett.,28,3787-3790],Wang[Wang S.S.,“p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of ProtectedPeptide Fragments”,(1973),J.Am.Chem.Soc.,95,1328-1333]以及类似物,它们使得能够同时脱保护和从聚合物支持物裂解化合物。
本发明的化妆美容或药物组合物
可以通过引起化合物与哺乳动物机体(优选人)的作用部位之间相接触的任何手段并且以含有它们的组合物的形式来施用本发明化合物。
因此,本发明的第二方面是化妆美容或药物组合物,其包含至少一种本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆美容或药学可接受的盐以及至少一种化妆美容或药学可接受的辅剂或赋形剂。这些组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备[“Harry’s Cosmeticology”,第七版,(1982),Wilkinson J.B.,Moore R.J.,ed.Longman House,Essex,GB]。
本发明化合物根据它们氨基酸序列的性质或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰而在水中具有不同的溶解度。因此,本发明化合物可以通过水溶液而掺入至组合物中,并且不可溶于水中的那些可以溶解于化妆美容或药学可接受的常规溶剂中,所述的溶剂例如但不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。
应当施用的本发明化合物的化妆美容或药学有效量、以及它们的剂量将取决于许多因素,包括年龄、患者的状态、待治疗和/或护理的病症、障碍或疾病的性质或严重程度、施用途径和频率以及所用化合物的具体性质。
“化妆美容和药学有效量”应理解为意指无毒的但足以提供所希望的作用的本发明的一种或多种化合物的量。本发明化合物在用于实现所希望的作用的化妆美容或药学有效的浓度下用于本发明的化妆美容或药物组合物中;例如相对于组合物的总重量,在0.00000001%(按重量计)与20%(按重量计)之间;在0.000001%(按重量计)与15%(按重量计)之间,在0.00001%(按重量计)与10%(按重量计)之间,或在0.0001%(按重量计)与5%(按重量计)之间。
通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学可接受的盐也可以掺入至化妆美容或药物递送和/或缓释系统中。
术语“递送系统”涉及与本发明化合物一起施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或载体。这些化妆美容或药物载体可以是液体,例如水、油或表面活性剂,包括石油、动物、植物或合成来源的那些,例如但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨酸酯、脱水山梨醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、洋地黄皂苷以及类似物。本领域技术人员已知在可以施用本发明化合物的不同递送系统中可以使用的稀释剂、辅剂或赋形剂。
术语“缓释”以常规含义使用,涉及化合物的递送系统,该递送系统提供该化合物历经一段时期的逐渐释放,并且优选地、但不是必须地,历经一段时期具有相对恒定的化合物释放水平。
递送或缓释系统的实例包括但不限于脂质体、混合脂质体、油质体、类脂质体、醇质体、毫米颗粒、微米颗粒、纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微米球和纳米球、脂质球、毫米胶囊、微米胶囊和纳米胶囊以及微乳和纳米乳,可以添加这些递送或缓释系统以便实现活性成分的更好渗透和/或改善它的药代动力学和药效动力学特性。优选的递送或缓释系统是脂质体、表面活性剂-磷脂混合胶束、微乳,更优选具有反胶束的内部结构的油包水型微乳和包含纳米胶囊的微乳。
缓释系统可以通过现有技术中已知的方法来制备,并且包含它们的组合物可以例如通过以下方式来施用:通过局部或经皮施用,包括粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂和微电子贴剂;或通过全身施用例如但不限于口服或非肠道途径,包括鼻、直肠或者皮下植入或注射,或直接植入或注射至特定的身体部位中,并且优选应该释放相对恒定量的本发明化合物。在缓释系统中包含的化合物的量将取决于例如该组合物将被施用的部位、本发明化合物释放的动力学和持续时间以及待治疗和/或护理的病症、障碍和/或疾病的性质。
本发明化合物还可以吸附在固体有机聚合物或固体无机支持物上,例如但不限于滑石粉、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糊精等。
含有通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学可接受的盐的组合物还可以被掺入至与皮肤直接接触的织物、无纺织物和医学装置中,从而由于身体湿度、皮肤的pH或身体温度,通过结合系统到该织物、无纺织物或医学装置的生物降解或者通过它们与身体之间的摩擦来释放本发明化合物。此外,本发明化合物可以被掺入至用于制作与身体直接接触的衣服的织物和无纺织物中。
织物、无纺织物、衣服、医学装置和用于将化合物固定至它们的手段的实例(其中是以上描述的递送系统和/或缓释系统)可以在文献中找到并且在现有技术中是已知的[Schaab C.K.(1986)HAPPI May 1986;Nelson G.,“Application of microencapsulationin textiles”,(2002),Int.J.Pharm.,242(1-2),55-62;“Biofunctional Textiles andthe Skin”(2006)Curr.Probl.Dermatol.第33卷,Hipler U.C.和Elsner P.,编辑S.KargerAG,Basel,Switzerland;MalcolmR.K.等人,“Controlled release of amodelantibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial”,(2004),J.Cont.Release,97(2),313-320]。优选的织物、无纺织物、衣服和医学装置是绷带、纱布、t-恤、短袜、紧身衣、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂和/或面膜。
含有本发明化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学可接受的盐的化妆美容或药物组合物可以用于局部或经皮应用的不同类型的组合物中,可任选地包含用于配制所希望的施用形式所必需的化妆美容或药学可接受的赋形剂。
局部或经皮应用的组合物可以以任何固体、液体或半固体制剂制备,例如但不限于乳膏剂、多重乳剂(例如但不限于水包油和/或硅酮乳剂、油和/或硅酮包水乳剂、水/油/水或水/硅酮/水型乳剂以及油/水/油或硅酮/水/硅酮型乳剂)、无水组合物、含水分散体、油、乳、香树脂、泡沫剂、洗剂、凝胶剂、乳膏凝胶剂、水醇溶液剂、水甘醇溶液剂、水凝胶剂、搽剂、浆液、皂、洗发水、护发素、精华液(serums)、多糖膜、软膏剂、摩丝、润发油、粉末、棒、笔以及喷雾剂或气雾剂,包括保留型和冲洗型制剂。这些局部或经皮应用制剂可以使用本领域技术人员已知的技术被掺入至不同类型的固体辅助物中,例如但不限于绷带、纱布、t-恤、短袜、紧身衣、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂或面膜,或者它们可以被掺入至不同的化妆产品中,例如化妆粉底(例如粉底液和粉饼)、卸妆液、卸妆乳、眼部遮瑕膏、眼影、口红、润唇膏、唇彩和唇粉等。
本发明的化妆美容或药物组合物可以包含增加本发明化合物的透皮吸收的物质,例如但不限于二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇或聚乙二醇等。此外,本发明的化妆美容或药物组合物可以通过离子透入、超声促渗、电穿孔、微电子贴剂、机械压力、渗透压梯度、闭塞治疗(occlusive cure)、显微注射或借助于压力的无针注射(例如通过氧气压力的注射)或其任何组合而被应用至待治疗的局部区域,以便实现本发明的肽的更大渗透。该应用区域将由待治疗和/或护理的病症、障碍和/或疾病的性质来确定。
此外,包含通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学可接受的盐的化妆美容组合物可以以用于口服施用的不同类型的制剂应用,优选以口服化妆美容物或药物的形式,例如但不限于胶囊剂包括明胶胶囊剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、片剂包括糖衣片剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、咀嚼胶、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、多糖膜、胶冻或明胶以及本领域技术人员已知的任何其它形式。在特别的实施方案中,本发明化合物可以被掺入至任何形式的功能性食物或强化食物中,例如但不限于膳食棒或压缩或非压缩粉末。这些粉末可以溶解于水、苏打水、乳制品、大豆衍生物或者可以被掺入至膳食棒中。本发明化合物可以与用于口服组合物或食物补充剂的常见赋形剂和辅剂一起配制,例如但不限于,在食品工业中常见的脂肪组分、水性组分、保湿剂、防腐剂、增稠剂、矫味剂、芳香剂、抗氧化剂和着色剂。
包含通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学可接受的盐的化妆美容或药物组合物可以通过局部或经皮途径施用之外,还可以通过任何其它适当的途径例如口服或非肠道途径来施用,为此它们将包含用于配制所希望的施用形式所必需的药学可接受的赋形剂。在本发明的上下文中,术语“非肠道”包括鼻、耳、眼、直肠、尿道、阴道、皮下、皮内途径、血管内注射例如静脉内、肌内、眼内、玻璃体内、角膜内、脊柱内、髓内、颅内、颈内、脑内、脑膜内、关节内、肝内、胸内、气管内、鞘内和腹膜内以及任何其它类似的注射或输注技术。本领域技术人员已知可以施用包含本发明化合物的化妆美容或药物组合物的不同手段。
在本发明中所描述的化妆美容或药物组合物中所包含的化妆美容或药学可接受的辅剂是化妆美容或药物组合物中常用的成分,例如但不限于其它DNA保护剂、其它DNA修复剂、干细胞保护剂、抑制神经元胞吐作用的活性剂、抗胆碱能剂、抑制肌肉收缩的活性剂、抗衰老剂、抗皱剂、止汗剂、抗炎剂和/或镇痛剂、止痒剂、镇静剂(calming agents)、麻醉剂、乙酰胆碱受体聚集抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮肤松弛剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促着色剂、自晒黑剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染剂、活性羰基类别清除剂、抗糖化剂、解毒剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润滑剂、有机溶剂、液体抛射剂、皮肤调理剂、保湿剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、乳化剂、粘合剂、防腐剂、能够减少或治疗下眼袋的活性剂、去角质剂、角质软化剂、脱屑剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的活性剂、刺激胶原合成的活性剂、刺激弹性蛋白合成的活性剂、刺激核心蛋白聚糖合成的活性剂、刺激层粘连蛋白合成的活性剂、刺激防御素合成的活性剂、刺激伴侣蛋白合成的活性剂、刺激cAMP合成的活性剂、AQP-3调节剂、刺激水通道蛋白合成的活性剂、水通道蛋白家族的蛋白质、刺激透明质酸合成的活性剂、刺激糖胺聚糖合成的活性剂、刺激纤连蛋白合成的活性剂、刺激sirtuin合成的活性剂、sirtuin活化剂、热休克蛋白、刺激热休克蛋白合成的活性剂、刺激脂质和角质层组分的合成的活性剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的活性剂、抑制基质金属蛋白酶的活性剂、抑制弹性蛋白降解的活性剂、抑制丝氨酸蛋白酶例如激肽释放酶、弹性蛋白酶或组织蛋白酶的活性剂、刺激成纤维细胞增殖的活性剂、刺激角质形成细胞增殖的活性剂、刺激脂肪细胞增殖的活性剂、刺激黑色素细胞增殖的活性剂、刺激角质形成细胞分化的活性剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的活性剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、稳定剂、治疗和/或护理敏感皮肤的活性剂、紧致剂、抗牵拉痕剂、粘合剂、调节皮脂产生的活性剂、脂解剂或刺激脂解的活性剂、产生脂肪的活性剂、调节PGC-1a表达的活性剂、调节PPARγ活性的活性剂、增加或降低脂肪细胞的甘油三脂含量的活性剂、抗蜂窝组织的活性剂、抑制PAR-2活性的活性剂、刺激愈合的活性剂、辅助愈合的活性剂、刺激再上皮化的活性剂、辅助再上皮化的活性剂、细胞因子生长因子、作用于毛细血管循环和/或微循环的活性剂、刺激血管生成的活性剂、抑制血管渗透性的活性剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的活性剂、用于改善真皮-表皮接合的活性剂、诱导毛发生长的活性剂、毛发生长抑制或延缓剂、延缓脱发的活性剂、防腐剂、香料、化妆美容和/或吸收剂和/或掩蔽体臭的除臭剂、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物技术方法的活性剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂以及有效抗A和/或B紫外线和/或A红外线的有机或无机光防护剂或其混合物,其条件是它们与该组合物中的其余组分并且特别是与本发明化合物在物理上和化学上是相容的。另外,这些另外成分的性质不应不可接受地改变本发明化合物的益处。这些另外成分的性质可以是合成的或天然的例如植物提取物或者来自生物技术方法或者来自合成方法和生物技术方法的组合。另外的实例可以见于CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary&Handbook,第12版(2008)。在本发明的上下文中,生物技术方法应理解为用于在有机体内或在有机体的一部分内产生活性成分或活性成分的一部分的任何方法。
在特别的实施方案中,抗皱剂和/或抗老化剂选自例如但不限于葡萄(Vitisvinifera)、蔷薇(Rosa canina)、姜黄(Curcuma longa)、可可(Theobroma cacao)、银杏(Ginkgo biloba)、高山火绒草(Leontopodium alpinum)或杜氏盐藻(Dunaliella salina)等的提取物或水解提取物、Sederma/Croda销售的[INCI:棕榈酰五肽-4]、[INCI:棕榈酰四肽-7、棕榈酰寡肽]、Synthe’6[INCI:甘油、水、羟丙基环糊精、棕榈酰三肽-38]、EssenskinTM[INCI:羟基蛋氨酸钙]、Renovage[INCI:替普瑞酮]、ResistemTM[INCI:心叶球花发酵产物]、[INCI:棕榈酰寡肽]、Calmosensine[INCI:丁二醇、乙酰基二肽-1十六烷基酯]、Volulip[INCI:鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯、山梨坦异硬脂酸酯、毛马齿苋(Portulaca Pilosa)提取物、椰油酸蔗糖、棕榈酰三肽-38]、Subliskin[INCI:苜蓿中华根瘤菌发酵产物、十六烷基羟乙基纤维素、卵磷脂]、生物肽CL[INCI:棕榈酰寡肽]、生物肽EL[INCI:棕榈酰寡肽]、Rigin[INCI:棕榈酰四肽-3]、Biobustyl[INCI:聚甲基丙烯酸甘油酯、Rahnella/大豆蛋白发酵产物、棕榈酰寡肽]、Dynalift[INCI:聚苯乙烯磺酸钠、高粱杆汁液、甘油]、Idealift[INCI:乙酰基二肽-1十六烷基酯]、豨莶[INCI:豨莶提取物]、Ovaliss[INCI:椰油基葡糖苷、辛二醇、醇、海罂粟碱]、JuvinityTM[INCI:Geranylgeranyisopropanol]或ResistemTM[建议的INCI:心叶球花发酵产物];Pentapharm/DSM销售的[INCI:五肽-3]、[INCI:二肽二氨基丁酰基苄基酰胺二乙酸酯]、[INCI:棕榈酰三肽-5]、Phytaluronate[INCI:槐豆(角豆树(Ceratonia 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Muller销售的HPS3[液体石蜡、粉团扇藻叶状体提取物];Dermapep销售的DermaPep A420[INCI:肉豆蔻酰四肽-6、甘油、丁二醇]和DermaPep A350[INCI:肉豆蔻酰三肽-31、丁二醇];Evonik Goldschmidt销售的Phytosphingosine SLC[INCI:水杨酰植物鞘氨醇]、TEGO Pep 4-17[INCI:四肽-17]、Granactive AGE[INCI:棕榈酰六肽-14、宁夏枸杞果提取物(枸杞)]、Sphingokine NP[INCI:己酰基植物鞘氨醇]、TEGOPep 4-Even[INCI:甘油、四肽-30];Expanscience Laboratorie销售的Collageneer[INCI:向日葵籽油、白羽扇豆提取物]、Effipulp[INCI:水解的鳄梨蛋白质]或Actimp1.9.3[INCI:水解的羽扇豆蛋白质];IEB销售的ECM Protect[INCI:三肽-2]或Glycosann[INCI:硫酸软骨素钠];Merk销售的Ronacare Cyclopeptide-5[INCI:四氢甲基嘧啶羧酸、环肽-5];Peptron销售的Ascotide[INCI:抗坏血酸磷酸酯琥珀酰五肽-12];Provital销售的Homeostatine[INCI:扁浒苔、刺云实]、Pronalen Firming[INCI:女生蓟属提取物、女生羽衣草提取物、马尾提取物、大豆胚芽提取物、小麦胚芽提取物、紫苜蓿提取物、萝卜提取物、水(AQUA)、丁二醇、癸基葡糖苷]和Vitasource[INCI:丙二醇、水、黄芩苷];Rahn销售的Reforcyl[INCI:谷氨酰胺、癸基葡糖苷、苯乙醇、灰白岩蔷薇花/叶/茎提取物、绞股蓝叶/茎提取物]、Proteolea[INCI:果聚糖、癸基葡糖苷、油橄榄叶提取物、苯乙醇、枣种子提取物]和Vitaderm[INCI:水解的稻蛋白质、冬青提取物、熊果酸钠、石竹素钠];Solabia销售的Peptiskin[INCI:精氨酸/赖氨酸多肽]、Nuteline C[INCI:水解的榛子蛋白质]和Radicaptol[INCI:丙二醇、水、粉色西番莲提取物、黑茶镳子叶提取物、葡萄叶提取];Soliance销售的StimulHyal[INCI:酮基葡糖酸钙]、Dakaline[INCI:甜扁桃、光滑果榆绿木树皮提取物]、RenovHyal[INCI:玻璃酸钠]和Viapure Boswellia[INCI:齿叶乳香树提取物];Symrise销售的SymPeptide 222[INCI:肉豆蔻酰五肽-8]、SymPeptide 225[INCI:肉豆蔻酰五肽-11]、SymPeptide 239[INCI:肉豆蔻酰八肽-1]、SymPeptide 230[INCI:肉豆蔻酰六肽-4];Ca2+通道拮抗剂例如但不限于:阿尔维林、锰或锰盐、某些仲胺或叔胺、视黄醇及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、辅酶Q10及其衍生物、乳香酸及其衍生物、GHK及其衍生物和/或盐、肌肽及其衍生物、DNA修复酶例如但不限于光解酶或T4核酸内切酶V或氯通道激动剂等和/或其混合物。
在另一个特别的实施方案中,能过滤UV和IRA辐射的活性剂选自例如但不限于对抗紫外线A和/或B辐射的有机或无机天然的光保护剂,例如取代的苯并三唑、取代的二苯基丙烯酸酯、镍的有机络合物、伞形酮、尿刊酸、联苯的衍生物、e-均二苯代乙烯、3-亚苄基樟脑及其衍生物例如3-(4-甲基亚苄基)樟脑;4-氨基苯甲酸衍生物、2-4-(二甲基氨基)苯甲酸乙基己基酯、2-4-(二甲基氨基)苯甲酸辛基酯和4-(二甲基氨基)苯甲酸戊基酯;肉桂酸酯例如2-4-甲氧基肉桂酸乙基己基酯或二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯、4-甲氧基肉桂酸丙基酯、4-甲氧基肉桂酸异戊基酯、2-2-氰基-3,3-苯基肉桂酸乙基己基酯(奥克立林);水杨酸酯例如2-水杨酸乙基己基酯、4-水杨酸异丙基苄基酯、水杨酸三甲环己酯;二苯甲酮衍生物例如2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮、2,2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮;苯亚甲基丙二酸酯,例如二-2-乙基己基4-甲氧基苯亚甲基丙二酸酯;三嗪的衍生物,例如2,4,6-三苯胺基,对-碳-2’-乙基-1’-己基氧基-1,3,5-三嗪、辛基三嗪酮或二辛基丁酰氨基三嗪酮;丙-1,3-二酮,例如1-(4-叔丁基苯基)-3-(4’-甲氧基苯基)丙-1,3-二酮;酮三环(5.2.1.0)癸烷衍生物;2-苯基苯并咪唑-5-磺酸;二苯甲酮磺酸的衍生物,例如2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸及其盐;4-(2-氧代-3-亚冰片基甲基)苯磺酸、苯甲酰基甲烷衍生物,例如苯甲酰基甲烷2-甲基-5-(2-氧代-3-亚冰片基)磺酸,例如1-(4’-叔丁基苯基)-3-(4’-甲氧基苯基)丙-1,3-二酮、4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷、1-苯基-3-(4’-异丙基苯基)-丙-1,3-二酮、烯胺化合物、邻氨基苯甲酸酯、硅酮、苯并咪唑衍生物、咪唑啉、苯并烯丙基衍生物、Lipotec销售的[INCI:二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯]或[INCI:二氨基丙酰基三肽-33]、金属氧化物例如锌、钛、铁、锆、硅、锰、铝和铈氧化物;硅酸盐、滑石粉、硫酸钡、硬脂酸锌、碳纳米管和/或其混合物。
在另一个特别的实施方案中,增白剂或褪色剂或黑色素合成抑制剂选自例如但不限于下列提取物:欧蓍草(Achillea millefolium)、库拉索芦荟(Aloe vera)、Aradirachtaindica、Asmuna japonica、Autocarpus incisus、三叶鬼针草(Bidens pilosa)、构树(Broussonetia papyrifera)、小球藻(Chlorella vulgaris)、总状升麻(Cimicifugaracemosa)、余甘果(Emblica officinalis)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、甘草(Glycyrrhiza uralensis)、冬青(Ilex purpurea)、当归(Ligusticum lucidum)、川芎(Ligusticum wallichii)、粗糙帽果(Mitracarpus scaber)、海巴戟(Morindacitrifolia)、桑(Morus alba)、鸡桑(Morus bombycis)、补血草(Naringi crenulata)、李子(Prunus domesticus)、孩儿参(Pseudostellariae radix)、皱叶酸模(Rumex crispus)、西酸模(Rumex occidentalis)、无患子(Sapindus mukurossi)、Saxifragia sarmentosa、盔状黄芩(Scutellaria galericulate)、垂盆草(Sedum sarmentosum bunge)、Stellariamedica、小麦(Triticum Vulgare)、熊果(Arctostaphylos Uva ursi)或Whitaniasomnifera等,和/或Lipotec/Lubrizol销售的LipochromanTM[INCI:二甲基甲氧基色原烷醇]、[INCI:二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯];Alban Muller销售的Whitami[INCI:麦芽糊精、木瓜蛋白酶、二氧化钛、东当归根提取物、防风根提取物、硫辛酸、高岭土、抗坏血酰基葡萄糖苷、海岸松树皮低聚原花青素];Arch销售的AsafetidaExtract[INCI:含水(水)、丁二醇、乙氧基二甘醇、香阿魏提取物];Campo Research销售的Licorice Roots Extract[INCI:甘草(光果甘草(Glycyrrhiza Glabra))提取物];CLR销售的BelidesTM[INCI:雏菊花(Daisy)提取物];Codif销售的Algowhite[INCI:泡叶藻提取物];Coletica/Engelhard/BASF销售的BiowhiteTM[INCI:草莓虎耳草提取物、葡萄(Grape)果提取物、丁二醇、水、鸡桑根提取物、黄芩根提取物、EDTA二钠]、A[INCI:甘油、乳酸、曲酸、抗坏血酸]、L[INCI:水、环戊硅氧烷、丁二醇、丙二醇、磷脂、光果甘草(甘草)提取物、曲酸、甘草酸铵]、Vitagen[INCI:氨基丙基抗坏血酰基磷酸酯]或Collalift[INCI:水解的麦芽提取物];DC Ingredients销售的DC Skin BrightTM[INCI:PEG-12甘油二硬脂酸酯、二羟基苯甲酸甲酯、乙氧基二甘醇、聚乙烯、水];Doosan销售的DS-WHITEKLE[INCI:乙酰基植物鞘氨醇];Eyonik Goldschmidt销售的TEGO Cosmo C 250[INCI:1-甲基海因-2-亚酰胺]和TEGO Pep 4-Even[INCI:甘油、四肽-30];Exsymol销售的[INCI:氨基乙基次膦酸、丁二醇、水];Gattefossé销售的SynerlightTM[INCI:中华猕猴桃(猕猴桃)果汁、丁二醇、醇、苦参根提取物];Greentech销售的ClerilysTM[INCI:水、黄瓜、桑提取物、玫瑰茄提取物、葡萄酒提取物];IEB/Unipex销售的[INCI:右旋糖酐、九肽-1];L.Serobiologiques/Cognis/BASF销售的ActiwhiteTM[INCI:水、甘油、蔗糖二月桂酸酯、聚山梨酯20、豌豆提取物]、PowderWhiteness[INCI:水、甲基丙烯酸月桂酯/二甲基丙烯酸乙二醇酯共聚物、丁二醇、二辛基醚、二氧化钛、藻、柠檬酸、柠檬酸钠、蛇婆子叶提取物、阿魏酸、聚甘油基-2-二聚羟基硬脂酸酯]、NF LS 9410[INCI:甘露醇、葡糖酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、蛇婆子叶提取物、糊精、阿魏酸]、RadianskinTM[INCI:羟基苯氧基丙酸];Lipochemicals销售的HCA-4[INCI:PEG-4、羟基肉桂酸];Lucas Meyer销售的WhitessenceTM[INCI:Artocarpus Heterophyllus种子提取物、麦芽糊精、磷酸氢二钠、磷酸钠];Merck销售的EmblicaTM[INCI:余甘子果提取物];Mibelle销售的SulforaWhite[INCI:家独行菜芽提取物、甘油、卵磷脂、苯氧乙醇、含水]、DelentigoTM[INCI:家独行菜芽提取物、卵磷脂、大豆异黄酮、聚山梨酯80、醇、甘油、苯氧乙醇、水];Pentapharm/DSM销售的Alpha-Arbutin[INCI:α-熊果苷]、Gigawhite[INCI:水、甘油、欧锦葵(Mallow)提取物、辣薄荷叶提取物、黄花九轮草提取物、香蜂花提取物、药用婆婆纳提取物、香蜂花叶提取物、欧蓍草提取物]、[INCI:白细胞提取物、AHA]、[INCI:水、熊果叶提取物、甘油、抗坏血酰基磷酸镁]或Regu-Fade[INCI:白藜芦醇];Rahn销售的White[INCI:含水、变性乙醇、烟酰胺、PCA锌、小球藻/白羽扇豆蛋白质发酵产物、豆瓣菜提取物]、[INCI:甘油、含水(水)、油橄榄叶提取物、抗坏血酰基葡糖苷、PCA锌];Sederma/CRODA销售的ArlatoneTMDioic DCA[INCI:十八碳烯二酸、BHT]、EtiolineTM[INCI:甘油、丁二醇、熊果叶提取物、粗糙帽果提取物]、LumiskinTM[INCI:辛酸/癸酸甘油三酯、二乙酰基波尔定碱]、MelaclearTM 2[INCI:甘油、水、二硫杂辛二醇、葡糖酸、枯草杆菌酶、β-胡萝卜素]、LumisphereTM[INCI:水(AQUA)、二氧化钛、聚山梨酯20、鲸蜡基羟乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、三月桂精、二乙酰基波尔定碱]、O.D.A.whiteTM[INCI:十八碳烯二酸]、WonderlightTM[INCI:啤酒花(Hops)孢子叶球];Seppic销售的SepiwhiteTM MSH[INCI:十一碳烯酰基苯丙氨酸]、SepicalmTM VG[INCI:棕榈酰脯氨酸钠、白睡莲花提取物];Silab销售的Clariskin II[INCI:小麦提取物]、[INCI:旱金莲提取物]、[INCI:掌叶树提取物];Dermapep销售的DermaPep A350[INCI:肉豆蔻酰三肽-31、丁二醇]或DermaPep W411[INCI:棕榈酰六肽-36、甲基十一烯酰基亮氨酸酯、丁二醇];Codif销售的Neurolight.61G[INCI:甘油、水、海百合提取物];Sinerga销售的[INCI:壬二酸甘氨酸钾];Soliance销售的Whitesphere Premium[INCI:蔗糖棕榈酸酯、丁二醇、甘油亚油酸酯、甜扁桃、杏仁油、水(AQUA)、光果甘草(甘草)根提取物、抗坏血酰基磷酸镁、裙带菜提取物]、Axolight[INCI:普通小麦提取物];Symrise销售的[INCI:苯乙基间苯二酚]、ExtraponeTM Nutgrass GW[INCI:香附子根提取物];Sytheon销售的HR[INCI:己基间苯二酚];Unipex销售的β-White[INCI:水、丁二醇、氢化卵磷脂、油酸钠、寡肽-68、EDTA二钠];Vincience/ISP销售的AchromaxylTM[INCI:欧洲油菜提取物];熊果苷及其异构体、曲酸及其衍生物、维生素C及其衍生物,例如但不限于6-O-棕榈酰抗坏血酸、二棕榈酰抗坏血酸、抗坏血酸-2-磷酸的镁盐(MAP)、抗坏血酸-2-磷酸的钠盐(NAP)、抗坏血酰基葡糖苷或抗坏血酰基四异棕榈酸酯(VCIP)等,视黄醇及其衍生物包括维甲酸和异维甲酸、艾地苯醌、羟基苯甲酸及其衍生物、类黄酮、大豆提取物、柠檬提取物、橙子提取物、银杏提取物、黄瓜提取物、天竺葵提取物、熊果提取物、角豆树提取物、肉桂提取物、马郁兰提取物、迷迭香提取物、丁香提取物、甘草可溶性提取物、黑莓叶提取物、烟酰胺、甘草素、间苯二酚及其衍生物、氢醌、α-生育酚、γ-生育酚、壬二酸、白藜芦醇、汞盐、亚麻酸盐、α-硫辛酸、二氢硫辛酸、α羟酸、β羟酸、鞣花酸、阿魏酸、肉桂酸、齐墩果酸、芦荟苦素及其衍生物和/或丝氨酸蛋白酶活性抑制剂,例如但不限于类胰蛋白酶、胰蛋白酶或PAR-2活性抑制剂等。
在另一个特别的实施方案中,DNA保护剂、DNA修复剂和/或干细胞保护剂选自例如但不限于Vincience/ISP/Ashland销售的GP4G SP[INCI:含水、甘油、Aretmia提取物]、Heliostatine[INCI:含水、甘油、豌豆提取物]、Orsirtine[INCI:含水、甘油、稻提取物]、Chronogen[INCI:含水、丁二醇、四肽(INCI建议的)]、Survixyl IS[INCI:水、丁二醇、五肽-31]和Chrondricare[INCI:含水、丁二醇五肽-28];Atrium Innovations/Lucas MeyerCosmetics销售的[INCI:甘油、含水、假交替单胞菌发酵产物提取物、Chysanthellum indicum提取物];CLR销售的修复复合物(Repair Complex)[INCI:二裂酵母发酵产物提取物];Codif销售的Phycojuvenine[INCI:掌状海带];Induchem销售的Unirepair T-43[INCI:丁二醇、乙酰酪氨酸、脯氨酸、水解植物蛋白质、三磷酸腺苷];Symrise销售的Dragosine[INCI:肌肽];Laboratories Serobiologiques/Cognis/BASF销售的DN-Age[INCI:翅荚决明叶提取物];Mibelle Biochemistry销售的Helioguard[INCI:包封在脂质体中的脐形紫菜]、PhytoCellTec Malus Domestica[INCI:PhytoCellTecMalus Domestica]或PhytoCellTec Argan[INCI:刺阿干树芽细胞提取物、异麦芽糖酶、卵磷脂、苯甲酸钠、含水];Pentapharm/DSM销售的Pepha-Protect[INCI:西瓜提取物];Rahn销售的Celligent[INCI:向日葵籽油、阿魏酸乙酯、聚甘油基-5三油酸酯、迷迭香叶提取物、含水、尿苷磷酸二钠]或Defensil[INCI:辛基十二烷醇、车前叶蓝蓟籽油、倒地铃提取物、向日葵籽油不皂化物];Sederma/Croda销售的Venuceane[INCI:嗜热栖热菌发酵产物、甘油]、UV-Soft[INCI:酵母提取物]、Renovage[INCI:辛酸/癸酸三甘油酯、替普瑞酮]、Juvinity[INCI:辛酸/癸酸三甘油酯、Geranylgeranylpropanol(提议的)]、Phytessence Holyherb[INCI:丁二醇、北美圣草(Holyherb)花/叶/茎提取物]或Resistem[INCI:甘油、GlobulariaCordifolia发酵产物];和Silab销售的Heliomoduline[INCI:棉籽中低分子量肽]或Stem-C-Guard[水解的豌豆]。
在另一个特别的实施方案中,活性羰基类别清除剂、自由基清除剂和/或抗糖化剂、解毒剂、抗氧化剂和/或防污染剂选自例如但不限于肌肽及其衍生物、GHK[INCI:三肽-1]及其盐和/或衍生物;Vincience/ISP/Ashland销售的Quintescine IS[INCI:二肽-4];Atrium Innovations/Lucas Meyer Cosmetics销售的Melitane[INCI:右旋糖酐、乙酰基六肽-1]、Homeoxy[INCI:扁浒苔、掌叶树提取物]或Lanatellis[INCI:甘油、含水、Chrysantellum Indicum提取物、茶叶提取物];CLR销售的Protectan[INCI:乳酸菌发酵产物水解物];Codif销售的Phycosaccharide[INCI:水、水解的藻胶、硫酸镁、硫酸锰]或Algowhite[INCI:水、泡叶藻提取物];Pentapharm/DSM销售的Preregen[INCI:野生大豆(大豆)蛋白质、氧化还原酶]、Edelweiss GC[INCI:高山火绒草提取物]、Lipogard[INCI:角鲨烷、泛醌]、Nectapure[INCI:大叶醉鱼草提取物、麝香草提取物]、Alpaflor Nectapure[INCI:大叶醉鱼草提取物、麝香草提取物、甘油、水]或Pentapharm/DSM公司销售的Dismutin-BT[INCI:源于酿酒酵母的天然酵母菌株的高纯度SOD];Evonik Goldschmidt销售的TEGO Turmerone[INCI:姜黄提取物];Expanscience Laboratoires销售的Hierogaline[INCI:小麦胚芽油不皂化物、芝麻油不皂化物];Exsymol销售的Glistin[INCI:谷氨酰基酰氨基乙基吲哚、含水]、Glutrapeptide[INCI:含水、焦谷氨酰基酰氨基乙基吲哚]、Algisium C[INCI:甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]、Silysin C[INCI:硅烷三醇赖氨酸酯]、Exsy-Arl[INCI:脯氨酰氨基乙基咪唑、丁二醇、含水]或OTZ-10[INCI:含水、氧代噻唑烷];Gattefossé销售的Gatuline Skin-Repair Bio[INCI:醇、水、大翅蓟花/叶/茎提取物];Lipotec/Lubrizol销售的[INCI:二氨基丙酰基三肽-33]、[INCI:水解的小麦蛋白质、水解的大豆蛋白质、三肽-1]、LipochromanTM[INCI:二甲基甲氧基色原烷醇]、[INCI:乙酰基四肽-22]或[INCI:乙酰基二肽-3氨基己酸酯];Greentech销售的Setiline[INCI:水解的胡芦巴籽提取物];Laboratoires Sérobiologiques/Cognis/BASF销售的Sunactyl[INCI:甘露醇、豌豆提取物、组氨酸HCl、精氨酸、环糊精、糊精、酵母提取物、乙酰基酪氨酸、吡多辛HCl、非洲楝树皮提取物、烟酰胺、腺嘌呤二核苷酸、琥珀酸二钠、天冬氨酸]、Imidinyl[INCI:酸豆籽多糖]、Phystrogene[INCI:丁二醇、欧锦葵(Mallow)提取物、黄原胶]或Purisoft[INCI:翼籽辣木籽提取物];Mibelle Biochemistry销售的AquaCacteen[INCI:甘油、热带仙人掌茎提取物、苯氧乙醇、含水]、Trimoist(KMF)[INCI:硬脂酰乳酰乳酸钠、Letyl醇、植物油、醋酸生育酚、甘油、野生大豆甾醇、乳酸钠、羧甲基β-葡聚糖钠、肌肽]、MelanoBronze[INCI:穗花牡荆提取物(Monk’s胡椒果提取物(植物内啡肽))、乙酰基酪氨酸]、CM-Glucan[INCI:羧甲基β-葡聚糖钠、苯氧乙醇]、SunActin[INCI:向日葵芽提取物、生育酚、甘油、卵磷脂、苯氧乙醇、含水]、GSP-T skin[INCI:甘油、醇、含水、PEG-40氢化蓖麻油、葡萄籽提取物]或Detoxophane[INCI:家独行菜芽提取物、卵磷脂、苯氧乙醇、甘油、水];Sederma/Croda销售的Bacocalmine[INCI:PEG-8、假马齿苋提取物、水(AQUA)、羟乙基纤维素]、Kombuchka[INCI:酵母菌属/木醋杆菌/红茶发酵产物、甘油、羟乙基纤维素]或Prodizia[INCI:合欢提取物、甘油];Seppic销售的Extramel C[INCI:羟丙基三甲基铵麦芽糖糊精交联聚合物、甜瓜果提取物];Silab销售的Defensine[INCI:小麦胚芽萃取物]或Antiglyskin[INCI:含水、向日葵籽萃取物];Sinergia销售的ATP 23[INCI:壬二酰四肽-23];Solabia销售的Glycofilm[INCI:生物糖胶-4]。
应用
本发明提供上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐的用途,其用于治疗皮肤、毛发、指甲和/或粘膜。
第三方面,本发明涉及上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐的用途,其用于皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化妆美容、非治疗性处理和/或护理。
已发现本发明所述化合物可提高人表皮角质形成细胞中SOX2、OCT4、KLF4的表达水平,并且降低MYC的表达水平;可降低人表皮角质形成细胞中角蛋白10的表达水平并升高角蛋白14的表达水平;可升高重建人表皮组织中的表皮干细胞池。本发明的化合物可被用于恢复角质形成细胞的发芽力。本发明化合物用于皮肤的化妆美容治疗和/或护理,包括:皮肤的老化或光老化的治疗和预防;皮肤皱褶的治疗或预防;皮肤紧致度的改善或维护;对太阳的光离子辐射或暴露的皮肤防护;皮肤的嫩肤;皮肤自我更新性质的促进;皮肤肥厚性疤痕的皮肤预防或减轻之下的脂肪组织损失的治疗。
在本发明的一个实施方案中,所述的治疗和/或护理是皮肤。在该实施方案中,所述皮肤可以是面、颈、手、低领处的皮肤。
在本发明第三方面的一个实施方案中,提供了本发明化合物用于治疗和/或预防皮肤老化或光老化的美容化妆的非治疗性用途。本发明的该实施方案提供了本发明化合物用于缓解和/或预防皮肤老化或皮肤光老化症状的化妆美容、非治疗用途。因此本发明提供了本发明化合物作为皮肤抗老化和/或皮肤抗光老化剂的用途。皮肤老化的症状包括起皱、皮肤紧致度丧失、皮下脂肪组织丢失的表现。
在一个实施方案中,提供了本发明化合物用于皮肤皱纹治疗和/或预防的化妆美容的非治疗用途。因此,本发明提供了本发明化合物作为皮肤抗皱剂的用途。
在一个实施方案中,提供了本发明化合物用于皮下脂肪组织丢失的治疗和/或预防的化妆美容的非治疗性用途。据信本发明化合物在治疗和/或预防皮下脂肪组织丢失方面是有效的,因为它可刺激脂质蓄积。具体地,该用途可用于面、颈、手和低领处的皮肤。面部皮肤包括眼部区域周围的皮肤。
在一个实施方案中,提供了本发明化合物在嫩肤方面的化妆美容的非治疗性用途。已发现本发明化合物可促进皮肤的再生。以此方式,本发明化合物可以,例如缓解、预防和/或延迟老化症状的发作。因此本发明提供了本发明化合物作为嫩肤剂的用途。
在一个实施方案中,提供了本发明化合物在促进皮肤自我更新性质方面的化妆美容的非治疗性用途。已发现本发明化合物可促进皮肤的自我更新性质。以此方式,本发明化合物可以例如,缓解、预防和/或延迟老化症状的发作。因此,本发明提供了本发明化合物作为促进皮肤自我更新性质的活性剂的用途。
在本发明第二方面的一个实施方案中,提供了本发明化合物用作预防或减轻皮肤肥厚性疤痕的化妆美容的非治疗性用途。
本发明还提供了本发明化合物激活皮肤表皮干细胞池的用途。
本发明还提供了本发明化合物恢复皮肤中角质形成细胞发芽力、或恢复角质形成细胞性质的用途。
第三方面,本发明涉及如上文定义的通式(I)化合物、其立体异构体和/或药学可接受的盐,其用作药物。
在第三方面的一个实施方案中,本发明涉及如上文定义的通式(I)化合物和/或其立体异构体,和/或药学可接受的盐用于治疗伤口的用途。具体地,本发明化合物用于促进或帮助伤口的愈合。
第四方面,本发明涉及皮肤、毛发、指甲或粘膜的治疗和/或护理的化妆美容方法,其包含施用化妆美容有效量的本发明化合物至皮肤、毛发、指甲或粘膜。特别地,本发明涉及皮肤的治疗和/或护理的化妆美容方法。在一个实施方案中,施用是局部的。在一个实施方案中施用是经皮的。本发明的该方面,本发明的化合物可能以化妆美容组合物存在,例如本文所述的化妆美容组合物。因此,本发明提供了皮肤、毛发、指甲或粘膜的治疗和/或护理的化妆美容方法,其包括施用化妆美容有效量的本发明化合物至个体的皮肤、毛发、指甲或粘膜。
第五方面,本发明涉及在个体中治疗或预防疾病或障碍的方法,包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物或包含治疗有效量化合物的药物组合物。特别地,本发明提供治疗伤口的方法,其包括施用治疗有效量的本发明的化合物至伤口/伤口周围的皮肤处。在一个实施方案中,施用是局部的。在一个实施方案中施用是经皮的。在本发明的该方面,本发明的化合物可以药物组合物存在,例如本文所述的药物组合物。因此,本发明提供了治疗或预防个体中的疾病或障碍的方法,其包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物或包含治疗有效量化合物的药物组合物。
本发明的第四和第五方面,局部或经皮施用可通过离子透入、超声促渗、电穿孔、机械压力、渗透压梯度、闭塞治疗、显微注射、通过借助于压力的无针注射、通过微电子贴剂、面膜或其任何组合来进行。
本发明的第四和第五方面,应用或施用的频率可以取决于每个个体的需求而有很大的不同,建议的应用为每月一次至每天十次,优选每周一次至每天四次,更优选每周三次至每天二次,甚至更优选每天一次。
本发明通过以下非限制性实施例进行解释说明。
实施例
通用方法
所有试剂和溶剂为合成质量并且使用时无另外处理。
缩写
氨基酸所用的缩写依照Eur.J.Biochem.(1984)138:9-37中概述的1983IUPAC-IUB联合委员会的生物化学命名规则。
树脂;2-氯三苯甲基树脂;Ac,乙酰基;ACOH,乙酸;Ala,丙氨酸;AM,2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧苯基)]苯氧基乙酸;Arg,精氨酸;Asn,天冬酰胺;Asp,天冬氨酸;Boc,叔丁氧羰基;DCM,二氯甲烷;DIEA,N,N-二异丙基乙基胺;DIPCDI,N,N’-二异丙基碳二亚胺;DMF,N,N-二甲基甲酰胺;ESI-MS,电喷雾电离质谱;Fmoc,9-芴基甲基氧基羰基;Gln,谷氨酰胺;Glu,谷氨酸;HOBt,1-羟基苯并三唑;HPLC,高效液相色谱;Ile,异亮氨酸;KOH,氢氧化钾;Leu,亮氨酸;Lys,赖氨酸;MBHA,对-甲基二苯甲基胺;MeCN,乙腈;MeOH,甲醇;Met,甲硫氨酸;Myr,肉豆蔻酰基;Orn,鸟氨酸;Palm,棕榈酰基;Pbf,2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基;Ser,丝氨酸;tBu,叔丁基;TFA,三氟乙酸;Thr,苏氨酸;Trt,三苯基甲基或三苯甲基;Tyr,酪氨酸;Val,缬氨酸。
化学合成
所有合成方法在配有多孔性聚乙烯盘的聚丙烯注射器中进行。所有试剂和溶剂是合成质量的并且使用时无需任何额外处理。通过抽吸去除溶剂和可溶性试剂。以哌啶-DMF(2∶8v/v)去除Fmoc基团(1×1分钟,1×5分钟,5mL/g树脂)[Lloyd-Williams P.等人(1997)“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”CRC,Boca Raton(FL,USA)]。在脱保护、偶联和再次脱保护的步骤间的洗涤用DMF(3×1分钟)进行,每次使用10mL溶剂/g树脂。偶联反应使用3mL溶剂/g树脂进行。偶联反应的对照通过进行茚三酮试验[Kaiser E.等人,“Anal.Biochem”.(1970)34:595-598]或氯醌试验[Christensen T.“ActaChem.Scand”.(1979),33B:763-766]进行。所有合成反应和洗涤在25℃进行。
HPLC色谱分析用恒温为30℃的反相柱(250×4.0mm,Kromasil C8,5μm,AkzoNobel,Sweden),Shimadzu仪器(日本,京都)进行。使用在水(+0.1%TFA)中的乙腈(+0.07%TFA)梯度进行洗脱,流速为1mL/分钟,并且在220nm处进行检测。电喷雾电离质谱分析在WATERS Alliance ZQ2000检测器上进行,使用MeCN∶H2O4∶1(+0.1%TFA)混合物作为流动相,并且流速0.3mL/分钟。
实施例1
获取Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2-其中AA1是-L-Asn-、-L-Asp-、L-Gln-或-L-Glu-;AA2是-L-Asp-、-L-Gln-或-L-Glu;AA3是-L-Ile-、-L-Leu-或-L-Met-;AA4是-L-Arg-、-L-Lys-或-L-Orn-;AA5是-L-Leu-、-L-Met-或-L-Val-;AA6是-L-Asn-、-L-Gln-或-L-Glu-;并且n、m、p和q是0。
将8.59g Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、8.79g Fmoc-L-Gln(Trt)-OH或6.39g Fmoc-L-Glu(tBu)-OH(14.4mmol;1当量)溶于90mL DCM中,向其加入2.1mL DIEA(12.0mmol;0.83当量),被偶联到干燥的2-氯三苯甲基树脂(9.0g;14.4mmol)上。将它们搅拌5min,随后加入4.1mLDIEA(23.9mmol;1.66当量)。将混合物反应40min。通过用7.0mL的MeOH处理封闭剩余的氯基团。
N-端Fmoc基团是如通用方法中所描述的脱保护的,并且将12.72g的Fmoc-L-Leu-OH、13.37g的Fmoc-L-Met-OH或12.22g的Fmoc-L-Val-OH(36mmol;2.5当量)在DIPCDI(6.09mL,39.6mmol,2.75当量)和HOBt(5.51g,36mmol,2.5当量)存在下使用DMF作为溶剂反应1小时偶联至肽基树脂上。然后将树脂如通用方法中所描述的洗涤,并且重复Fmoc基团的脱保护处理,以偶联下一个氨基酸。根据所描述的方案,将23.36g Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、16.87g Fmoc-L-Lys(Boc)-OH.或16.36g Fmoc-L-Orn(Boc)-OH(36mmol,2.5当量);12.72g的Fmoc-L-Ile-OH、12.72g Fmoc-L-Leu-OH或13.37g Fmoc-L-Met-OH(36mmol,2.5当量);14.81g Fmoc-L-Asp(tBu)-OH、21.98g Fmoc-L-Gln(Trt)-OH或15.97g Fmoc-L-Glu(tBu)-OH(36mmol,2.5当量),随后21.48g的Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、14.81g Fmoc-L-Asp(tBu)-OH、21.98g Fmoc-L-Gln(Trt)-OH或15.97g Fmoc-L-Glu(tBu)-OH(36mmol,2.5当量)在每次偶联时在5.51g HOBt(36mmol,2.5当量)和6.09mL DIPCDI(39.6mmol,2.75当量)存在下依次偶联。
实施例2
获取Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-AM-其中AA1是-L-Gln-;AA2是-L-Asp-或-L-Glu-;AA3是-L-Ile-或-L-Met-;AA4是-L-Arg-;AA5是-L-Ile-、-L-Leu-或-L-Met-;AA6是-L-Asn-或-L-Gln-;并且n、m、p和q是0。
根据所述通用方案,将含有0.52mmol/g(0.3mmol)官能团的590mg Fmoc-AM-MBHA树脂用哌啶-DMF处理,以便除去Fmoc基团。将895mg Fmoc-L-Asn(Trt)-OH或928mg Fmoc-L-Gln(Trt)-OH(1.5mmol;5当量)掺入到脱保护的树脂上,在DIPCDI(257μL;1.65mmol;5.5当量)和HOBt(233mg;1.5mmol;5当量)存在下使用DMF作为溶剂处理1小时。
然后将树脂如通用方法中所描述的那样进行洗涤,并且重复Fmoc基团的脱保护处理,以偶联下一个氨基酸。根据之前所描述的方案,将530mg Fmoc-L-Ile-OH、530mg Fmoc-L-Leu-OH或565mg Fmoc-L-Met-OH(1.5mmol,5当量);986mg Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(1.5mmol,5当量);530mg Fmoc-L-Ile-OH或565mg Fmoc-L-Met-OH(1.5mmol,5当量);617mgFmoc-L-Asp(tBu)-OH或674mg Fmoc-L-Glu(tBu)-OH(1.5mmol,5当量),相继928mg Fmoc-L-Gln(Trt)-OH(1.5mmol,5当量),在233mg HOBt(1.5mmol,5当量)和257μL DIPCDI(1.65mmol;5.5当量)(每次偶联)存在下依次偶联。
合成后,所有肽基树脂用DCM(3×1分钟)洗涤。
实施例3
除去Fmoc N-端保护基的通用方法
将实施例1和2中获得的肽基树脂的N-端Fmoc基团如通用方法描述的那样脱保护(在DMF中的20%哌啶,1×1分钟+1×5分钟)。肽基树脂用DMF(5×1分钟)、DCM(3×1分钟)、乙醚(3×1分钟)洗涤并且真空干燥。
实施例4
在实施例3中获得的肽基树脂上引入R1棕榈酰基的方法
将197mg预先溶解在DMF(1mL)中的棕榈酸(770μmol;5当量)在118mg HOBt(770μmol;5当量)和130mL DIPCDI(874μmol;5.5当量)存在下掺入到实施例3中得到的154μmol肽基树脂上。将它们反应3小时,随后树脂用DMF(10×1分钟)、DCM(4×1分钟)、醚(3×1分钟)洗涤,并且真空干燥。
实施例5
在实施例3中获得的肽基树脂上引入R1肉豆蔻酰基的方法
在实施例3中获得的0.15mmol肽基树脂上,在112mg HOBt(0.75mmol;5当量)和124μL DIPCDI(0.82mmol;5.5当量)存在下加入预先溶解在DMF(1ml)中的167mg肉豆蔻酸(0.75mmol;5当量)。将它们反应3小时,随后将肽基树脂用DMF(3×1分钟)、DCM(3×1分钟)、醚(3×1分钟)洗涤,并且真空干燥。
实施例6
在实施例3中获得的肽基树脂上引入R1乙酰基的方法
将实施例3中获得的0.15mmol肽基树脂在25当量DIEA存在下用25当量的乙酸酐处理,使用2mL DMF作为溶剂。将它们反应30min,随后将树脂用DMF(3×1分钟)、DCM(3×1分钟)、醚(3×1分钟)洗涤,并且真空干燥。
实施例7
从实施例3、4、5和6中获得的肽基树脂的聚合物支持物裂解的方法
将257mg实施例3、4、5和6中获得的干燥的肽基树脂用1.8mL TFA∶H2O(95∶5)在室温和搅拌下处理2小时。滤液收集到18mL冷的乙醚中,将它们通过装有多孔聚乙烯盘的聚丙烯注射器过滤,并且用10mL乙醚洗涤5次。真空干燥最终的沉淀物。
在于H2O(+0.1%TFA)中的MeCN(+0.07%TFA)的梯度中HPLC分析获得的肽,显示所有情况下纯度超过85%。获得的肽的鉴定通过ESI-MS确认。
实施例8
聚合物支持物和具有R2取代的胺的官能团的裂解方法:获取Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)5-CH3,其中AA1是-L-Gln-;AA2是-L-Asp-或-L-Glu-;AA3是-L-Met-;AA4是-L-Arg;AA5是-L-Met-;AA6是-L-Gln-;并且n、m、p和q是0。
侧链全保护的肽Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OH是通过下列方法获得的:将325mg实施例6的肽基树脂Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2-用2.3mL AcOH溶液处理2小时,所述的树脂先在KOH存在下真空干燥。滤液收集,树脂用4mL AcOH(1x 1min)和5mL 50%AcOH在H2O(1x 1min)中的溶液洗涤。将滤液连同洗涤步骤获得的溶液合并,冻干。
称取171mg获得的肽粗品至瓶中,加入3当量己胺。加入HoBt和8mL无水DMF。加入2当量DIPCDI,将其在47℃磁力搅拌下反应。反应用HPLC监控直至初始产物消失,反应在2-4小时后完成。将溶剂蒸干,与DCM共蒸发两次。获得的残留物溶于13mL TFA∶H2O(95∶5)的混合溶剂中,在室温下反应2小时。加入130mL冷的乙醚,减压蒸去溶剂,再与醚共蒸发两次。残留物溶于50%MeCN在H2O中的混合物中,冻干。
获得的肽在MeCN(+0.07%TFA)在H2O(+0.1%TFA)中的梯度HPLC分析显示,在所有情况下纯度超过85%。获得的肽的鉴定用ESI-MS确认。
实施例9:使用实时PCR分析对成人的人表皮角质形成细胞中干细胞标志物调控的研究
评价候选化合物对数种干细胞标志物,即那些受miRNA(SOX2、OCT4、KLF4和MYC)调控的转录因子的调控。通过实时PCR分析使用96-孔板分析基因表达谱,使用Green(BioRad)检测成人的人表皮角质形成细胞(HEKa)(Cascade Biologics)中干细胞标志物加三个管家基因和五个对照的mRNA表达水平。
在6-孔板中以6.0x 105个细胞/孔接种HEKa细胞,并在加了限定生长补充剂的Epilife培养基(EDGS)(Cascade Biologics)中,在37℃水饱和95%空气和5%CO2气氛中孵育24小时。24小时后除去培养基,细胞与数个浓度的合成肽DD14024在培养基中孵育。细胞仅与培养基孵育,并提供基础条件。在37℃在CO2培养箱中处理48小时后,直接在孔中裂解细胞,根据生产商方案按照RNeasy迷你试剂盒(Qiagen)上的所述方案,纯化RNA。RNA洗脱后,用生物分光光度计(Eppendorf)进行RNA样品的定量与纯度分析。对于每份样品,将2μg高质量RNA用iScript Adanced(BioRad)反转录,最终体积为20μl。完全反应混合物在热循环仪(Eppendorf)中在42℃下孵育30分钟,在85℃下5分钟停止反应(?)。互补DNA用qPCR在实时PCR热循环仪(BioRad)中使用SYBR Green Supermix(BioRad)进行扩增,在96-孔板中使用Green(BioRad)。SYBR Green与双链DNA分子结合并发射可被定量的荧光;荧光强度与PCR反应中产物的量成比例。BioRad CFX96仪的循环条件为:95℃3分钟,之后在95℃5秒钟变性、60℃下30秒钟退火和延长,循环40次。GAPDH、TBP和HRPT1被用作内源性对照。使用标准化表达(ΔΔ(Ct))法,CFX Manager软件(BioRad),计算样品基因相对于参比基因表达的倍数变化。结果呈现在表3至6中,每个结果为3次或4次独立试验得到的均值。
表3
表4
表5
表6
结果显示,合成肽候选物在试验浓度下相对于HEKa中的基础条件,能够提高SOX2、OCT4、KLF4的表达水平,降低MYC的表达水平。
实施例10:在成人的人表皮角质形成细胞中使用实时PCR分析研究角蛋白表达谱。
测定候选化合物恢复基础角质形成细胞状态的能力。四层表皮的角质形成细胞代表角蛋白的不同表达模式。基础角质形成细胞强烈表达角蛋白14,在分化时,角蛋白10升高。为了阐明角质形成细胞的状态(基础或分化),通过实时PCR测定,使用96-孔板、Green(BioRad)分析在成人的人表皮角质形成细胞(HEKa)(Cascade Biologics)中角蛋白的表达谱,以检测两种角蛋白基因(角蛋白10和14)加三种管家基因和五份对照的mRNA表达水平。
在6-孔板中以6.0x 105个细胞/孔接种HEKa细胞,在加了限定生长补充剂的Epilife培养基(EDGS)(Cascade Biologics)中,在37℃水饱和95%空气和5%CO2气氛中孵育24小时。24小时除去培养基,细胞与数个浓度的合成肽候选物一起在含1mM CaCl2(Sigma)的培养基中孵育以诱导角质形成细胞。细胞与1mM CaCl2在培养基中孵育,并提供分化的阳性对照。细胞仅与培养基孵育,提供基础条件。在37℃的CO2培养箱中处理48小时后,直接在孔中裂解细胞,根据生产商方案中RNeasy迷你试剂盒(Qiagen)上的所述方案,纯化RNA。RNA洗脱后,用生物分光光度计(Eppendorf)进行RNA样品的定量与纯度分析。对于每份样品,将2μg高质量RNA用iScript Adanced(BioRad)在最终20μl体积中反转录。完全反应混合物在热循环仪(Eppendorf)中在42℃下孵育30分钟,在85℃下5分钟停止反应。互补DNA用qPCR在实时PCR热循环仪(BioRad)中使用SYBR Green Supermix(BioRad)在96-孔板中使用Green(BioRad)进行扩增。SYBR Green与双链DNA分子结合并发射可被定量的荧光;荧光强度与PCR反应的产物的量成比例。BioRad CFX96仪的循环条件为:95℃3分钟,之后在95℃5秒钟变性、60℃下30秒钟退火和延长,循环40次。GAPDH、TBP和HRPT1被用作内源性对照。使用标准化表达(AΔ(Ct))法,使用CFX Manager软件(BioRad),计算相对于样品基因和参比基因表达的倍数变化。
结果呈现在表7和表8中。每个结果表示3次至8次独立试验得到的均值。
表7
表8
结果显示:在HEKa中,合成肽候选物在试验条件下,相对于分化的阳性对照(在培养基中1mM CaCl2)能够降低角蛋白10的表达水平,升高角蛋白14的表达水平。
实施例11:基于荧光检测使用直接miRNA145定量分析对人角质形成细胞HaCaT细胞系的miRNA145抑制作用的体外研究。
在人角质形成细胞HaCaT细胞系中,基于荧光检测使用直接miRNA145定量分析评价合成肽候选物对人miRNA145表达水平的抑制作用。
HaCat细胞(Deutsches Krebsforschungszentrum)以3.0x 104个细胞/孔的密度接种在96-孔板中,并在培养基[含L-谷氨酰胺(Lonza)、补充10%胎牛血清(Cultek)的DMEM高葡萄糖]中在37℃、水饱和95%空气和5%CO2气氛中孵育。然后细胞与0.3mg/ml加入的候选物在培养基中、在37℃95%空气和5%CO2下处理24小时。细胞仅与培养基一起在相同条件下处理,以提供基础条件。每个细胞培养条件进行至少平行6份生物试验测定。在孵育期结束时,将细胞裂解,用具体的分析试剂盒(QuantiGene 2.0miRNA分析试剂盒)按照生产商的说明(Affymetrix)对相对miRNA145表达水平进行定量。简单地说,为了捕获miRNA145,培养裂解液在46±1℃在96-孔白孔板中与miRNA145特定探针试剂套装(捕获试剂与标记试剂)孵育过夜。作为内源性表达对照,管家Snord48使用特定探针试剂套装定量。次日,在46±1℃下凭借以下三个探针顺序hibrydation构建信号扩增树:扩增前试剂、扩增试剂和碱性磷酸酶标记探针。然后,加入化学荧光底物并使用微孔板型荧光检测仪(Clariostar-BMGLabTech)检测信号。
对每个细胞培养条件的miRNA145表达水平结果用Snord48表达水平进行标准化,计算miRNA145表达水平对基础对照的相对降低(仅用培养基处理细胞)。结果呈现在表9中。表中数值,DDl4024为3次独立试验的均值,其他候选物为一次试验结果。
表9
结果显示肽候选物在试验条件下能够降低人角质形成细胞HaCaT细胞系中的相对miRNA145的表达水平。
实施例12:使用免疫组织化学分析体外测定重建人表皮组织(RHE)中表皮干细胞池的活化
本研究的目的是在用候选肽处理后通过使用免疫组织化学分析测定p63,体外测定重建人表皮组织(RHE)中表皮干细胞池的活化。p63是特异性角质形成细胞干细胞标志物,其功能为维护角质形成细胞干细胞的增殖潜能,并在增殖或具备增殖能力的细胞核中表达。因此,p63表达的增加将意味着与基础条件相比更高的再生潜能。
SkinEthic人组织模型(RHE)一到立即从多孔板的琼脂糖营养液中取出,并置于6-孔板中,每孔之前填充了SkinEthic成长培养基(EPISKIN)。37℃、5%CO2孵育过夜后,除去培养基。然后,组织模型与候选肽在10μg/ml 37℃和5%CO2下孵育24小时。将组织模型包埋在组织Teck OCT化合物(Aname)中。处理24小时后,组织模型在4℃下固定在4%多聚甲醛(Sigma)中3小时,并用磷酸盐缓冲液(PBS)(Sigma)洗涤4次。然后,将样品处理至0.6M至2.3M的蔗糖梯度中,每个梯度室温孵育3小时。末次孵育后,将组织模型包埋在组织TeckOCT化合物中并在-20℃冷冻。使用低温切片机(Leica,CM3050)切成10μm厚的冷冻组织切片,收集到涂布的载玻片上并最终在-20℃贮存。
p63的表达通过免疫组化用特异性第一抗体和荧光标记的第二抗体评价。去霜的载玻片用冷冻丙酮溶液室温下固定10分钟,然后用PBS清洗。载玻片用0.5%皂素渗透10分钟,然后用PBS清洗。非特异性位点用1%BSA/0.1%Tween/300mM甘氨酸室温下饱和30分钟。用1%BSA/0.1%Tween磷酸盐缓冲液清洗后,载玻片与第一抗体(Anti-p63EPR5701抗体(Abcam)孵育,室温下在加湿室稀释至1%BSA/0.1%Tween PBS中2小时。孵育结束后,载玻片用PBS洗涤并与Alexa488羊抗家兔IgG(H+L)第二抗体(Invitrogen,绿色荧光发射染料)在室温下在黑暗的加湿室中孵育1小时。用PBS清洗后,切片装在有Dapi的延长金抗褪色试剂(Invitrogen)上。
用Zeiss荧光显微镜进行显微镜下观察,每种条件用相关相机拍照。从p63的每个荧光成像,产品的平均强度与面积的值得到定量,并通过对照(基础条件,用SkinEthic成长培养基处理)进行标准化。每种条件收集6-20张代表性照片,并用ZEN软件(Zeiss)分析。数值为一次试验结果或四次独立性试验均值。
表10
在RHE模型中候选肽的应用增加了表皮干细胞池。
实施例13:使用免疫组织化学体外测定重建人表皮组织(RHE)中基础角质形成细胞的角蛋白表达的恢复
人表皮通过角质形成细胞的增殖与分化过程持续自我更新。基底表皮干细胞的增殖与分化过程在基底层以上开始,借此分化的角质形成细胞缓慢自基底膜向外移动,迁移穿过表皮,并在表面完全分化的死细胞中经历了终末分化,该过程是动态流动,因此表面细胞持续脱落,并被分化并向外移动的内层细胞替换。在分化过程中,增殖基底细胞层的角质形成细胞向基底上细胞层的迁移特征为角蛋白表达的深刻变化。基底角质形成细胞强烈表达了角蛋白14,当分化时角蛋白10增加。老化对表皮的更新过程有显著影响,降低了基底层中角质形成细胞的增殖率,并降低了分化过程的效能。为了研究本发明的肽恢复基底角质形成细胞状态的能力,在重建人表皮组织(RHE)的三维培养体系中(其体外原位复制了人表皮的组织学组织),用免疫组化评价了角蛋白10和14的表达。
SkinEthic人组织模型(EPISKIN)一到立即从多孔板的琼脂糖营养液中取出,并置于6-孔板中,每孔之前填充了SkinEthic成长培养基(EPISKIN)。37℃、5%CO2孵育过夜后,除去培养基。然后,RHE与DD14024在10μg/ml 37℃和5%CO2下孵育48小时。所有处理每个条件使用两份RHE。处理48小时后,组织模型在4℃下固定在4%多聚甲醛(Sigma)中3小时,并用磷酸盐缓冲液(PBS,Sigma)洗涤4次。然后,将样品用0.6M至2.3M的蔗糖梯度处理,室温孵育3小时。末次孵育后,将组织模型包埋在组织冷冻基质中,并在-20℃冷冻。使用低温切片机(Leica,CM1950)切成10μm厚的冷冻组织切片,收集到涂布的载玻片上并最终在-20℃贮存。
角蛋白10和14的表达通过免疫组化用特异性第一抗体和荧光标记的第二抗体评价。简单地说,去霜的载玻片用冷冻丙酮溶液(Quimivita)室温下固定10分钟,然后用PBS清洗。载玻片用0.5%皂素(Sigma)在PBS中渗透10分钟,然后用PBS清洗。非特异性位点用10%健康山羊血清(Life Technologies)在PBS中在室温下饱和30分钟。在用0.2%Tween 20(Sigma)在PBS中的溶液清洗后,载玻片与用10%健康山羊血清的PBS溶液稀释的第一抗体(Anti-角蛋白10RKSE60或抗-角蛋白14RCK107,Abcam),在加湿室、室温下孵育2小时。孵育结束时,载玻片用0.2%Tween 20在PBS中的溶液洗涤,并与Alexa488山羊抗小鼠IgG(H+L)第二抗体(Invitrogen,绿色荧光发射染料)在室温下在黑暗的加湿室中孵育1小时。用PBS清洗后,切片装在有4’,6-二氨基-2-fenilindol的金抗褪色试剂(Dapi,Invitrogen)上。
用Zeiss荧光显微镜进行显微镜下观察,每种条件用相关相机拍照。从角蛋白10和14的每个荧光成像,产品的平均强度与面积的值得到定量,并通过对照(基础条件,用SkinEthic成长培养基处理)进行标准化。每种条件收集10至24张代表性照片,并用ZEN软件(Zeiss)分析。数值为三次独立试验的均值。
表11
结果显示合成肽候选物的应用相对于基础条件,能够降低角蛋白10的表达,并升高角蛋白14的表达,因此能够恢复RHE模型中基底角质形成细胞的状态。
实施例14
含肽DD14024的化妆美容组合物(乳膏)的制备
在适宜容器中,A相成分(水[INCI:水(AQUA)]、ZemeaTM[INCI:丙二醇]、1,2-二羟基戊烷[INCI:戊二醇]和EDTA二钠[INCI:EDTA二钠]在转子搅拌下溶解。
之后,加入A1相(Ultrez 10聚合物[INCI:CARBOMER]),并使其在混合物中润湿、扩散。A2相(Fax CPE-K[INCI:十六烷基磷酸钾])相继加入,再使其分散。然后将混合物在70-75℃下加热。
在单独的容器中,称取B相成分(SchercemolTM DIA酯[INCI:己二酸二异丙酯],2000[INCI:硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、棕榈酰水解小麦蛋白钾]、椰油酸2-乙基己基酯[INCI:椰油酸乙基己基酯]、聚二甲基硅氧烷[INCI:二甲基硅油]、维生素E醋酸酯[INCI:醋酸生育酚]和2-苯氧基乙醇[INCI:苯氧乙醇])并混匀,得到的混合物在70-75℃下加热。
当二种混合物到达相应的温度时,涡轮搅拌下缓慢加入B相至A相混合物中。
一旦混合物冷却至40℃,将C相(NovemerTMEC-1聚合物[INCI:矿物油(液体石蜡)、水(AQUA)、丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物、聚山梨酯85]),之后D相(香精[INCI:香精(PARFUM)])和E相(水的预混物[INCI水(AQUA)]、磷酸氢二钠[INCI:磷酸氢二钠]、肽DD14024、磷酸二氢钠[INCI:磷酸钠]和辛-1,2-二醇[INCI:辛二醇])依序加至之前的混合物中。
最后,将F相(水[INCI:水(AQUA)]和氢氧化钠[INCI:氢氧化钠])加入之前的混合物中,pH调至6.0-6.5。
成分的完整清单见表12。
表12
实施例15
安慰剂美容化妆组合物(乳膏)的制备
在适宜容器中,A相成分(水[INCI:水(AQUA)]、ZemeaTM[INCI:丙二醇]、1,2-二羟基戊烷[INCI:戊二醇];和EDTA二钠[INCI:EDTA二钠])在转子搅拌下溶解。
之后,加入A1相(Ultrez 10聚合物[INCI:卡波姆])并使其润湿并分散在混合物中。随后加入A2相(Fax CPE-K[INCI:鲸蜡基磷酸钾]),并也使其分散。混合物在70-75℃下加热。
在独立容器中,称取B相成分(SchercemolTMDIA酯[INCI:己二酸二异丙酯]、2000[INCI:硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、棕榈酰水解小麦蛋白钾]、椰油酸2-乙基己基酯[INCI:椰油酸乙基己基酯]、聚二甲基硅油[INCI:二甲基硅油]、维生素E醋酸酯[INCI:生育酚醋酸酯]和2-苯氧基乙醇[INCI:苯氧乙醇])并混匀,所得混合物在70-75℃下加热。
当两种混合物达相应温度时,在涡轮搅拌下将B相缓慢加至A相混合物中制备乳剂。
一旦混合物冷却至40℃时,将C相(NovemerTMEC-1聚合物[INCI:矿物油(液体石蜡)、水(AQUA)、丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物,聚山梨酯85])、D相(香精[INCI:香精(PARFUM)])依序加入到前面的混合物中。
最后,将E相(水[INCI:水(AQUA)]和氢氧化钠[INCI:氢氧化钠])加入到前面的混合物,调pH至6.0-6.5。
成分的完整清单见表13。
表13
实施例16:实施例14组合物的体内研究,评价在高加索人皮肤类型的女性志愿者中的嫩肤效果。
在56天期间进行研究,在不同时间测定。纳入60名高加索女性志愿者(20名年龄在18至25岁-第I组,20名年龄在35至40岁-第II组,20名年龄50至55岁-第III组)。受试者半面脸和一侧前臂(左侧或右侧)使用实施例14中所述的组合物,另外半面脸及另一侧前臂使用实施例15中所述的安慰剂乳膏。两种乳膏每天使用两次(早晨与晚上)。受试者自身作为参比,不同时间获得的结果与初始时间获得的结果比较。再者,实施例14的组合物所得结果与安慰剂乳膏所得结果比较。
基于角质层周转时间与皮肤粗糙度两个参数评价本品的嫩肤效果。
在志愿者I、II和III组中的角质层周转时间(SCTT)评估可理解为角质层细胞更新的平均时间。二羟基丙酮(DHA)溶液被施用于前臂掌侧至染色皮肤的限定区域。在28天阶段期间应用实施例14组合物和安慰剂(实施例15)乳膏。在使用的这28天期间,定期(每4天一次)用色度计评价DHA染色的消失。还使用色度计评价未处理区域皮肤的颜色。结果示于表14。
表14.在产品应用28天后不同区域角质层周转时间天数。
表14中显示的这些结果证实,实施例14组合物应用28天后,与未处理皮肤和安慰剂处理皮肤比较,SCTT有显著降低。
第II组和第III组志愿者的皮肤粗糙度评估。眼底下方区域使用真实3D微地形成像系统(Primos lite GFMesstechnik GmbH)测量。在产品应用前、产品应用后28天和56天测量参数“Sa”(定义为表面粗糙度的算术均值(μm))。结果示于表15。
表15.在活性成分乳膏和安慰剂乳膏产品应用28天和56天后的Sa参数。
表15中所示的结果证实,在实施例14组合物应用28天后,皮肤粗糙度有显著降低。此外,产品应用56天后皮肤粗糙度甚至更加降低。
实施例17:实施例14组合物的体内研究,高加索人皮肤类型女性志愿者中皮肤光彩度的评价。
在56天期间进行研究,在初始时间、产品应用56天后测定。纳入20名高加索女性志愿者。受试者在面部应用实施例14中所述的组合物,每日两次(早晨和晚上)。受试者自身作为参比,不同时间获得的结果与初始时间获得的结果进行比较。
通过以下试验评价产品效能:
-使用交叉极化滤波器在大照片中测定皮肤亮度(参数L*)或皮肤光彩。结果示于表16。
表16.产品应用前和应用后56天的参数L*。
表16中所示结果证实,实施例14组合物应用后56天,与基线相比皮肤亮度有显著增加。
老化过程的后果之一是因皮肤亮度降低导致皮肤光彩降低。这里证实实施例14组合物应用使皮肤光彩增加,因此使皮肤看起来变嫩了。
实施例18:含肽DD14024的微乳的制备
在适当的容器中,将肽DDl4024溶于水中[INCI:水(AQUA)](A1相),然后引入A2相的成分混合物(2-苯氧乙醇[INCI:苯氧乙醇]、XL[INCI:羟丙基淀粉磷酸酯]、ZemeaTM[INCI:丙二醇]、[INCI:菌类植物胶]、和玻璃酸钠[INCI:玻璃酸钠];见表17),其已在一个独立的容器中预混过。得到的混合物在70℃下加热,同时轻轻搅拌,然后加入Fax CPE-K[INCI:鲸蜡醇磷酸酯钾](A3相)。
在另一个容器中,引入B相的组分:SchercemolTMDIS酯[INCI:癸酸二异丙酯]和MontanovTM68[INCI:鲸蜡硬脂醇;鲸蜡硬脂基葡糖苷],在80℃下加热,并搅拌混合物。强烈搅拌下将B相缓慢引入A相中。
保持温度在70-80℃,用钛探针匀化样品30秒。
表17
实施例19:含实施例18微乳的脂质纳米粒组合物的制备
将实施例18中制备的微乳引入适当的容器中(A相)。
单独地,在水中溶解CG-17阳离子瓜尔胶[INCI:瓜尔羟丙基三甲基氯化铵;水(AQUA)]制备B相。剧烈搅拌下将B相加入到A相中。
剧烈搅拌下缓慢、逐一加入C相组分(XL[羟丙基淀粉磷酸酯]和[INCI:菌类植物胶])和D相(HeliogelTM[INCI:丙烯酸钠共聚物;氢化聚异丁烯;卵磷脂;聚甘油-10硬脂酸酯;葵花(HELIANTHUS ANNUUS)籽油;生育酚])。
表18
实施例20:含肽DD14024的脂质体的制备
在适当的容器中,将肽DD14024溶于水[INCI:水(AQUA)]中制备A相。ZemeaTM[INCI:丙二醇]和2-苯氧乙醇[INCI:苯氧乙醇](B相)加至A相中。
当所有之前的成分溶解时,在剧烈搅拌下一点一点地加入卵磷脂[INCI:卵磷脂](C相),直至完全分散。最终得到的组合物示于表19。
表19
样品用钛探针匀化30秒。
实施例21:与阳离子聚合物结合的实施例20的脂质体的制备
将实施例20中得到的脂质体缓慢搅拌下加至CT-50[INCI:水(AQUA);淀粉羟丙基三甲基氯化铵;脲;乳酸钠;氯化钠;苯甲酸钠],脂质体:阳离子聚合物的比例为95∶5(w/w)。
参考文献
[1]Fuchs E.Skin stem cells:reising to the surface.J.Cell Biol.2008Jan28;180(2):273-84.
[2]Peng Y,Xuan M,leung VY,Cheng B,Stem Cells and aberrant signalingof molecular systems in skin aging.Aging res Rev 2015Jan;19;8-21
[3]Xu N,Papagiannakopoulos T,Pan G,Thomson JA,Kosik KS.Micro RNA-145regulates OCT4,SOX2and KLF4and represses pluripotency in human embryonicstem cells.Cell.2009may 15;137(4):647-58
[4]La Rocca G,Shi B,Audia A,Ferrari-Amorotti G,Mellert HS,CalabrettaB,McMahon SB,Sepp lorenzn L,Baserga R.Regulation of microRNA-145by growtharrest and differentiation.Exp Cell Res.2011feb 15;317(4);488-95
[5]Hildebrand J,Rutze M,Walz N,Gallinat S,Wenck H,Deppert W,GrundhoffA,Knott A,A comprehensive analysis of microRNA expression during keratinocytedifferentiation in vitro and in vivo.J Invest Dermatol.2011Jan;13191):20-9
[6]Moll R,Divo M,Langbein L.The human keratins:biology andpathology.Histochem Cell Biol.2008Jun;129(60;705-33
[7]Watt FM,FryeM,Benitah SA.MYC in mammalian epidermis:how can anoncogene stimulate differentiation?Nat Rev cancer 2008Mar;8(3);234-42
[8]Hofmann JW et al,Reduced expression of MYC increases longevity andenhances health span.Cell2015Jan 2015;160(3)477-88
[9]Gras C,Ratuszny D,Hadamitzky C,Zhang H,Blasczyk R,FigueiredoC.miR-145Contributes to Hypertrophic Scarring of the Skin by InducingMyofibroblast Activity.Mol Med.2015Apr 9;21:296-304
[10]Lin L,Hou J,Ma F,Wang P,Liu X,Li N,Wang J,Wang Q,Cao X.Type I IFNinhibits innate IL-10production in macrophages by downregulating microRNA-145.J Immunol.2013Oct 1;191(7):3896-904
[11]Dynoodt P,Mestdagh P,Van Peer G,Vandesompele J,Goossens K,PeelmanLJ,Geusens B,Speeckaert RM,Lambert JL,Van Gele MJ.Identification of miR-145asa key regulator of the pigmentary process.J Invest Dermatol.2013Jan;133(1):201-9
[12]Lorente-Cebrián S,Mej hert N,KulytéA,Laurencikiene J,G,Hedén P,Rydén M,Arner P.MicroRNAs regulate human adipocyte lipolysis:effectsof miR-145are linked to TNF-α.PLoS One.2014Jan24;9(1):e86800
[13]Lin YY,Chou CF,Giovarelli M,Briata P,Gherzi R,Chen CY.KSRP andMicroRNA 145are negative regulators of lipolysis in white adipose tissue.MolCell Biol.2014Jun;34(12):2339-49
Claims (27)
1.通式(I)化合物:
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)
其立体异构体和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其特征在于:
AA1选自Gln、Glu、Asp和Asn;
AA2选自Glu、Gln和Asp;
AA3选自Met、Ile和Leu;
AA4选自Arg、Lys和Orn;
AA5选自Met、Leu、Ile和Val;
AA6选自Gln、Asn和Glu;
W、X、Y、Z各自独立地是氨基酸;
m、n、p和q各自独立地是0或1;
R1选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基和R5-CO-,其中R5选自H、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂芳基烷基;
R2选自-NR3R4、-OR3和-SR3,其中R3和R4独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的芳烷基;并且
R1或R2不是α-氨基酸;
条件是所述化合物不是Ac-Asn-Glu-Met-Arg-Met-Gln-OH、Ac-Gln-Glu-Met-Arg-Leu-Gln-OH或Palm-Gln-Glu-Met-Arg-Met-Asn-OH。
2.根据权利要求1的化合物,其中
(i)AA1是Gln,AA2是Glu,AA3是Met,AA4是Arg,AA5是Met,且AA6是Gln,或
(ii)AA1是Gin,AA2是Glu,AA3是Met,AA4是Arg,AA5是Met且AA6是Gln,且AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的1至3个被替换,条件是:
当AA1被替换时,其被选自Glu、Asp和Asn的氨基酸替换;
当AA2被替换时,其被选自Gln和Asp的氨基酸替换;
当AA3被替换时,其被选自Ile和Leu的氨基酸替换;
当AA4被替换时,其被选自Lys和Orn的氨基酸替换;
当AA5被替换时,其被选自Leu、Ile和Val的氨基酸替换;和
当AA6被替换时,其被选自Asn和Glu的氨基酸替换。
3.根据权利要求2的化合物,其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的3个被替换。
4.根据权利要求3的化合物,其中AA1、AA3和AA5被替换或AA2、AA4和AA6被替换。
5.根据权利要求2的化合物,其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的2个被替换。
6.根据权利要求5的化合物,其中AA2和AA6被替换,AA4和AA5被替换,AA1和AA2被替换,或AA1和AA3被替换。
7.根据权利要求2的化合物,其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的1个被替换。
8.根据权利要求7的化合物,其中AA1是Gln,AA2是Glu,AA3是Met,AA4是Arg,AA5是Met,-且AA6是Gln。
9.根据前述权利要求的任意一项的化合物,其中R1选自H、乙酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基,且R2选自-OH、-NH2和-NHR3,其中R3为C6至C18烷基基团,优选己基(NHC6H13)或十六烷基基团(NHC16H33)。
10.化妆美容或药物组合物,其包含至少一种根据前述权利要求任意一项的通式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆美容或药学可接受的盐,以及至少一种化妆美容或药学可接受的赋形剂或辅剂。
11.根据权利要求10的组合物,其中所述的通式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆美容或药学可接受的盐掺入到化妆美容或药学可接受的递送系统或缓释系统,所述的系统选自:脂质体、混合脂质体、油质体、类脂质体、醇质体、毫米颗粒、微米颗粒、纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、微乳和纳米乳,或吸附在固体有机聚合物或固体无机支持物上,所述的支持物选自滑石粉、膨润土、二氧化硅、淀粉和麦芽糊精。
12.根据权利要求10或11任意一项的组合物,其中所述的组合物以选自下列的制剂存在:乳膏剂、多重乳剂、无水组合物、含水分散体、油、乳、香树脂、泡沫剂、洗剂、凝胶剂、乳膏凝胶剂、水醇溶液剂、水甘醇溶液剂、水凝胶剂、搽剂、浆液、皂、洗发水、护发素、精华液、多糖膜、软膏剂、摩丝、润发油、粉末、棒、笔、喷雾剂、气雾剂、胶囊剂、明胶胶囊剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、片剂、糖衣片剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、咀嚼胶、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、胶冻和明胶。
13.根据权利要求10至12任意一项的组合物,其中所述的组合物还包含至少一种化妆美容或药学可接受的成分,其选自DNA保护剂、DNA修复剂、干细胞保护剂、抑制神经元胞吐作用的活性剂、抗胆碱能剂、抑制肌肉收缩的活性剂、抗衰老剂、抗皱剂、止汗剂、抗炎剂和/或镇痛剂、止痒剂、镇静剂、麻醉剂、乙酰胆碱受体聚集抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮肤松弛剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促着色剂、自晒黑剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染剂、活性羰基类别清除剂、抗糖化剂、解毒剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润滑剂、有机溶剂、液体抛射剂、皮肤调理剂、保湿剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、乳化剂、粘合剂、防腐剂、能够减少或治疗下眼袋的活性剂、去角质剂、角质软化剂、脱屑剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的活性剂、刺激胶原合成的活性剂、刺激弹性蛋白合成的活性剂、刺激核心蛋白聚糖合成的活性剂、刺激层粘连蛋白合成的活性剂、刺激防御素合成的活性剂、刺激伴侣蛋白合成的活性剂、刺激cAMP合成的活性剂、AQP-3调节剂、刺激水通道蛋白合成的活性剂、水通道蛋白家族的蛋白质、刺激透明质酸合成的活性剂、刺激糖胺聚糖合成的活性剂、刺激纤连蛋白合成的活性剂、刺激sirtuin合成的活性剂、sirtuin活化剂、热休克蛋白、刺激热休克蛋白合成的活性剂、刺激脂质和角质层组分的合成的活性剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的活性剂、抑制基质金属蛋白酶的活性剂、抑制弹性蛋白降解的活性剂、抑制丝氨酸蛋白酶的活性剂、刺激成纤维细胞增殖的活性剂、刺激角质形成细胞增殖的活性剂、刺激脂肪细胞增殖的活性剂、刺激黑色素细胞增殖的活性剂、刺激角质形成细胞分化的活性剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的活性剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、稳定剂、治疗和/或护理敏感皮肤的活性剂、紧致剂、抗牵拉痕剂、粘合剂、调节皮脂产生的活性剂、脂解剂或刺激脂解的活性剂、产生脂肪的活性剂、调节PGC-1α表达的活性剂、调节PPARγ活性的活性剂、增加或降低脂肪细胞的甘油三脂含量的活性剂、抗蜂窝组织的活性剂、抑制PAR-2活性的活性剂、刺激愈合的活性剂、辅助愈合的活性剂、刺激再上皮化的活性剂、辅助再上皮化的活性剂、细胞因子生长因子、作用于毛细血管循环和/或微循环的活性剂、刺激血管生成的活性剂、抑制血管渗透性的活性剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的活性剂、用于改善真皮-表皮接合的活性剂、诱导毛发生长的活性剂、毛发生长抑制或延缓剂、延缓脱发的活性剂、防腐剂、香料、化妆美容和/或吸收剂和/或掩蔽体臭的除臭剂、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物技术过程的活性剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂以及有效抗A和/或B紫外线和/或A红外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
14.根据权利要求1至9任意一项的化合物、其立体异构体和/或其化妆美容或药学可接受的盐的用途,其用于皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化妆美容、非治疗性处理和/或护理。
15.根据权利要求14的用途,其用于治疗和/或预防皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的老化和/或光老化。
16.根据权利要求14的用于保护皮肤不受因光电离辐射或暴露于太阳的损害的用途。
17.根据权利要求14的用于皱纹的治疗或预防和/或皮肤紧致的改善或维护的用途。
18.根据权利要求14的用于嫩肤的用途。
19.根据权利要求14用于促进皮肤的自我更新性质的用途。
20.根据权利要求14的用于皮肤下脂肪组织损失的治疗的用途。
21.根据权利要求20的用途,其中所述治疗涉及脂质蓄积的刺激。
22.根据权利要求14的用于预防或减少皮肤肥厚性疤痕的用途。
23.根据权利要求14的用途,其中所述化合物激活了表皮干细胞池。
24.根据权利要求14的用途,其中所述化合物恢复了角质形成细胞的发芽力,或恢复角质形成细胞的性质。
25.用于皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化妆美容、非治疗性处理和/或护理的方法,其包括给个体施用化妆美容有效量的根据权利要求1至9任意一项的化合物。
26.根据权利要求1至9任意一项的化合物、其立体异构体和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用作药物。
27.根据权利要求25的用于伤口治疗的化合物。
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---|---|---|---|
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Country Status (8)
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---|---|
US (1) | US10799442B2 (zh) |
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WO (1) | WO2017100421A1 (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109671138A (zh) * | 2018-11-26 | 2019-04-23 | 深圳艺达文化传媒有限公司 | 自拍视频头像背景双重叠方法及相关产品 |
CN109988304A (zh) * | 2019-04-22 | 2019-07-09 | 苏州美瑞姿生物科技有限公司 | 甘氨酰组氨酰赖氨酸接枝的聚天冬氨酸衍生物的合成方法 |
CN110403896A (zh) * | 2019-08-30 | 2019-11-05 | 广州艾蓓生物科技有限公司 | 一种益生菌面膜 |
CN113520955A (zh) * | 2021-08-26 | 2021-10-22 | 广东丸美生物技术股份有限公司 | 一种美白保湿组合物及其应用 |
CN115252649A (zh) * | 2022-09-28 | 2022-11-01 | 广州集妍化妆品科技有限公司 | 嗜热菌发酵产物在防脱发和/或生发中的用途、组合物及其制剂 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11304741B2 (en) | 2017-05-22 | 2022-04-19 | Cilag Gmbh International | Combination ultrasonic and electrosurgical system having generator filter circuitry |
ES2904249T3 (es) * | 2017-07-04 | 2022-04-04 | Lubrizol Advanced Mat Inc | Compuestos útiles para el tratamiento y/o cuidado de la piel, cabello, uñas y/o membranas mucosas |
KR20210044239A (ko) * | 2018-08-10 | 2021-04-22 | 루브리졸 어드밴스드 머티어리얼스, 인코포레이티드 | 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리에 유용한 화합물 |
CN110420140B (zh) * | 2019-07-16 | 2022-09-27 | 广州艾蓓生物科技有限公司 | 一种具有长效祛眼袋效果的祛眼袋霜及其制备方法 |
CN111053031A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-04-24 | 云南程盈森林资源开发控股集团有限公司 | 一种适用于沙漠种植的杂交构树的组织培养工艺 |
EP3831358A1 (en) * | 2019-12-04 | 2021-06-09 | Lipotrue, S.L. | Peptides and compositions for use in cosmetics and medicine |
CN111053721B (zh) * | 2020-01-03 | 2022-02-15 | 深圳市仙迪化妆品股份有限公司 | 一种丝滑焕彩眼霜及其制备方法 |
KR102244368B1 (ko) * | 2020-03-30 | 2021-04-27 | 현대바이오사이언스 주식회사 | 비타민과 덱스판테놀이 봉입된 에토좀 조성물 및 이의 제조방법 |
US20220110852A1 (en) * | 2020-10-14 | 2022-04-14 | Chanda Zaveri | Pigment Stabilizers |
KR102487742B1 (ko) * | 2020-11-24 | 2023-01-12 | 주식회사 에이엠메딕스 | 피부미백용 조성물 |
EP4362904A1 (en) * | 2021-07-02 | 2024-05-08 | Lubrizol Advanced Materials, Inc. | Cosmetic, non-therapeutic uses of peptides |
IT202100019727A1 (it) * | 2021-07-23 | 2023-01-23 | Giuliani Spa | Composizione per prevenire e trattare alterazioni e malattie delle unghie |
EP4144337A1 (en) | 2021-09-02 | 2023-03-08 | Guangzhou Jiyan Cosmetics Technology Co. Ltd. | Vitis vinifera cosmetic composition |
CN117338628B (zh) * | 2023-12-05 | 2024-04-09 | 杭州湃肽生化科技有限公司 | 一种紧肤抗皱组合物及其应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010037395A2 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Dako Denmark A/S | Mhc multimers in cancer vaccines and immune monitoring |
CN102317307A (zh) * | 2009-02-16 | 2012-01-11 | 利普泰股份公司 | 用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮的肽及它们在美容组合物或药物组合物中的用途 |
CN103314005A (zh) * | 2011-03-25 | 2013-09-18 | 利普泰股份公司 | 在皮肤和/或粘膜的治疗和/或护理中有用的肽以及它们在化妆品组合物或药用组合物中的用途 |
CN104023737A (zh) * | 2011-11-04 | 2014-09-03 | 利普泰股份公司 | 抑制被激活受体的肽及其在化妆品组合物或药物组合物中的用途 |
CN104254339A (zh) * | 2012-04-16 | 2014-12-31 | 路博润高级材料公司 | 用于治疗和/或护理皮肤和/或粘膜的化合物和它们在化妆品组合物或药物组合物中的用途 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030007976A1 (en) * | 1997-12-23 | 2003-01-09 | Watson James D. | Methods and compounds for the treatment of immunologically-mediated skin disorders |
DK2208073T3 (da) * | 2007-11-05 | 2020-03-30 | Nordic Bioscience As | Biokemiske markører til cvd-risikovurdering |
-
2016
- 2016-12-08 CN CN201680078720.7A patent/CN108495646B/zh active Active
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010037395A2 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Dako Denmark A/S | Mhc multimers in cancer vaccines and immune monitoring |
CN102317307A (zh) * | 2009-02-16 | 2012-01-11 | 利普泰股份公司 | 用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮的肽及它们在美容组合物或药物组合物中的用途 |
CN103314005A (zh) * | 2011-03-25 | 2013-09-18 | 利普泰股份公司 | 在皮肤和/或粘膜的治疗和/或护理中有用的肽以及它们在化妆品组合物或药用组合物中的用途 |
CN104023737A (zh) * | 2011-11-04 | 2014-09-03 | 利普泰股份公司 | 抑制被激活受体的肽及其在化妆品组合物或药物组合物中的用途 |
CN104254339A (zh) * | 2012-04-16 | 2014-12-31 | 路博润高级材料公司 | 用于治疗和/或护理皮肤和/或粘膜的化合物和它们在化妆品组合物或药物组合物中的用途 |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109671138A (zh) * | 2018-11-26 | 2019-04-23 | 深圳艺达文化传媒有限公司 | 自拍视频头像背景双重叠方法及相关产品 |
CN109671138B (zh) * | 2018-11-26 | 2021-06-25 | 声望(上海)文化传播有限公司 | 自拍视频头像背景双重叠方法及相关产品 |
CN109988304A (zh) * | 2019-04-22 | 2019-07-09 | 苏州美瑞姿生物科技有限公司 | 甘氨酰组氨酰赖氨酸接枝的聚天冬氨酸衍生物的合成方法 |
CN109988304B (zh) * | 2019-04-22 | 2021-06-08 | 苏州美瑞姿生物科技有限公司 | 甘氨酰组氨酰赖氨酸接枝的聚天冬氨酸衍生物的合成方法 |
CN110403896A (zh) * | 2019-08-30 | 2019-11-05 | 广州艾蓓生物科技有限公司 | 一种益生菌面膜 |
CN113520955A (zh) * | 2021-08-26 | 2021-10-22 | 广东丸美生物技术股份有限公司 | 一种美白保湿组合物及其应用 |
CN115252649A (zh) * | 2022-09-28 | 2022-11-01 | 广州集妍化妆品科技有限公司 | 嗜热菌发酵产物在防脱发和/或生发中的用途、组合物及其制剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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