CN103314005A

CN103314005A - 在皮肤和/或粘膜的治疗和/或护理中有用的肽以及它们在化妆品组合物或药用组合物中的用途

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Publication number: CN103314005A
Application number: CN2012800049680A
Authority: CN
Inventors: J·M·加西亚安东; N·阿尔米尼亚纳多梅内奇; A·V·菲尔勒·蒙蒂埃尔
Original assignee: Lipotec SA
Current assignee: Lipotec SA
Priority date: 2011-03-25
Filing date: 2012-03-23
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2032-03-23
Also published as: ES2397890B1; BR112013020005A2; WO2012130771A1; JP2014510090A; EP2651963B1; US20140120141A1; US9067967B2; ES2572260T3; KR20140043727A; KR101988675B1; JP6075650B2; BR112013020005A8; EP2651963A1; ES2397890A1; AU2012234366A1; AU2012234366B2; CN103314005B

Abstract

具有通式(I)的肽：R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂(I)其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、制备方法、含有它们的化妆品组合物或药用组合物、以及其用于皮肤和/或粘膜的病状、病症和/或疾病的治疗和/或护理的用途。

Description

在皮肤和/或粘膜的治疗和/或护理中有用的肽以及它们在化妆品组合物或药用组合物中的用途

发明领域

本发明涉及能够在皮肤和/或粘膜中调节水通道蛋白-3（AQP-3）和/或刺激胶原合成的肽、以及含有这些肽的化妆品组合物或药用组合物，这些肽在皮肤和/或粘膜的治疗和/或护理中是有用的，优选是用于通过AQP-3调节和/或胶原合成刺激而得到改善或预防的皮肤和/或粘膜的病状、病症、和/或病理的治疗和/或护理。

发明背景

表皮是皮肤的最外层。它的细胞经分化而提供一个防水的机械屏障，这对于维持地球上的生命是至关重要的。由于与外界的接触，表皮与体内其他组织相比所遭受的破坏更频繁且更直接，因此，它的组成依赖于能够修复和更新的机制。

表皮具有一个分层组成，包括三个层或三个主层（基底层、颗粒层、以及角质层），并且是归因于角质形成细胞的增殖与分化之间的强大的平衡性。当基底层中的细胞经受分化时，它们失去其增殖能力并向角质层逐渐移动。角质层由角质形成细胞组成，并且它们的特征活性是合成角蛋白，该角蛋白是形成中间丝并负责给予表皮其硬度的一种蛋白质。在这个基底层上发现了若干刺状细胞层，并且一个颗粒层细胞层位于这些刺状细胞层上。该颗粒细胞层对于维持表皮的不透性是至关重要的，这是其最重要的功能。此外，该颗粒细胞层标志着代谢活跃细胞与死细胞之间的界限。这类死细胞是细胞器逐渐丧失并且这些细胞的细胞质随着它们向外移动被角蛋白填充的结果，从而，这些细胞减小至完全被密集堆叠的角蛋白充满的扁平鳞屑。在从基底层出现约一周后，这些死细胞变得从皮肤表面上脱离。这种角质层的具体组成起着保护皮肤的作用，并且因而又允许它维持保留了限定数量的水的某一水平的柔韧性。角质层的水化对于确定外观、代谢、机械特性、以及皮肤的作为屏障的功能是至关重要的。

皮肤的老化是一个复杂的过程，该过程包括两个区别的过程：内在老化和外在老化。前者是归因于遗传因素，并且不仅影响皮肤，而且还影响所有的身体器官。外在老化是由环境因素引起的，这些环境因素例如：暴露于污染、烟草烟雾、紫外线辐射、风、寒冷的气候等。这两个过程在暴露于外部的皮肤区域上重叠发生，并且共享多个化学过程。老化和皮肤老化被理解为是皮肤外观出现可见的变化，连同通过触摸可辨别的那些，例如并且不局限于：皮肤上的不连续性的发展（如皱纹、细纹、表情纹、妊娠纹、条纹、沟纹、不平整或粗糙、毛孔尺寸增大、水化作用损失、弹性损失、紧致性损失、平滑性损失、变形恢复能力损失、回弹性损失）、皮肤下垂（例如脸颊下垂、出现下眼袋、或出现双下巴等）、皮肤颜色的变化（如疤痕、变红、眼袋、或出现色素过度沉着区域如老年斑或雀斑等）、异常分化、过度角质化、弹性组织变性、角化症、脱发、橘皮样皮肤、胶原结构损失，以及角质层、真皮、表皮、血管系统（例如出现蜘蛛静脉或毛细血管扩张症）或靠近皮肤的那些组织的其他组织学变化。

老化的其中一个最明显的迹象是皱纹的出现，这是由于胶原的损失和皮肤弹性的损失这二者。尽管损失了总胶原含量，但是在超微结构的水平上，皮肤的胶原网络随着年龄的增长变得更致密。这些弹性纤维逐渐衰退并断裂成多个片段，这导致皮肤弹性的损失和皱纹的出现。这个过程始于生命中比较早的阶段，并且在四十岁后加速。已证明女性在绝经后每年损失其2.1%的胶原水平，并且在绝经后的第一个五年损失30%的胶原[布兰卡M.（Brincat M.）等人，“绝经后女性的皮肤胶原含量、皮肤厚度、以及骨量的减少的研究”（“A study of the decrease of skin collagencontent,skin thickness,and bone mass in the postmenopausal woman”），产科学与妇科学（Obstet.Gynecol.），（1987），70，840-845]。因此，观察到了皱纹和细纹数量的增长，皮肤柔韧性的损失、并且女性经历着“皮肤干躁”或皮肤紧绷的一种感受。

这个过程通过基质金属蛋白酶家族（MMP）的作用而加重，该家族是蛋白水解酶（内切蛋白酶）的一个家族，可以总体上降解细胞外基质（胶原和弹性蛋白）和基膜中的大分子组分。这些胶原纤维的降解导致具有下垂的和有皱纹的外观的皮肤，尤其在暴露于日光的区域，如脸部、耳部、领口、头皮、手和手臂的皮肤，这是不希望发生的。

此外，长时间暴露于紫外线辐射、特别是UVA和UVB，会刺激MMP合成，这会破坏胶原[费舍尔G.J.（Fisher G.J.）等人，“由紫外线诱导的皮肤过早老化的病理生理学”（“Pathophysiology of premature skin aginginduced by ultraviolet light”），新英格兰医学杂志（New Eng.J.Med.），（1997），337，1419-1429；费舍尔G.J.（Fisher G.J.），“紫外线照射在体内增加人体皮肤中的基质金属蛋白酶-8蛋白质”（“Ultraviolet irradiationincreases matrix metalloproteinase-8 protein in human skin in vivo”），研究性皮肤病学杂志（J.Invest.Dermatol.），（2001），117，219-226]，这是光老化的主要原因之一。

皮肤和/或粘膜的不同病状、病症和疾病的原因之一被发现是在低水平的胶原方面，该低水平是由于胶原的合成减少、亦或由于其降解增加。其中，我们可以强调慢性溃疡、银屑病[弗利萨克I.（Flisiak I.）等人，“在血浆和皮损鳞屑中银屑病活性对金属蛋白酶-1及金属蛋白酶-1的组织抑制剂的影响”（“Effect of psoriasis activity on metalloproteinase-1 andtissue inhibitor of metalloproteinase-1 in plasma and lesional scales”），皮肤病学（Acta Derm Venereol.），（2006），86，17-21]、口腔病状如龈炎和牙周炎、皮肤癌[凯尔凯莱E.

等人，“在肿瘤进展中的基质金属蛋白酶：聚焦基底和鳞状细胞皮肤癌”（“Matrix metalloproteinases intumor progression:focus on basal and squamous cell skin cancer”），实验皮肤病学（Exp Dermatol.），（2003），12，109-125]、转移[佐藤H.（Sato H.）等人，“膜型基质金属蛋白酶-1在肿瘤的侵入和转移中的作用（Roles ofmembrane-type matrix metalloproteinase-1 in tumor invasion andmetastasis）”，癌症科学（Cancer Sci.），（2005），96，212-217]、皮炎[加藤N.（Katoh N.）等人，“特应性皮炎中金属蛋白酶-1而非金属蛋白酶-3的提高的血清组织抑制剂水平（Increased levels of serum tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1 but not metalloproteinase-3 in atopic dermatitis）”，临床实验免疫学（Clin.Exp.Immunol.），（2002），127，283-288]、红斑痤疮、毛细血管扩张症、酒糟鼻、下眼袋、眶周黑眼圈、静脉曲张、秃头症[雅鲁斯F.（Jarrousse F.）等人，“在人类毛囊中负责MMP-9明胶分解活性的簇生细胞的鉴定：调节毛发生长的后果”（“Identification of clustered cellsin human hair follicle responsible for MMP-9 gelatinolytic activity:consequences for the regulation of hair growth”），国际皮肤病学杂志（Int.J.Dermatol.），（2001），40，385-392]、蜂窝组织炎、橘皮样皮肤、愈合或再上皮化障碍、以及妊娠纹等。皮炎包括引起炎症的皮肤病状、病症或疾病，这些炎症例如接触性皮炎、特应性皮炎、敏感性皮肤以及湿疹。因此，所有这些病状、病症、和疾病是可用刺激胶原合成的化合物进行治疗的。

在老化和光老化的皮肤中，水化损失是皱纹出现、连同皮肤屏障功能的变化的另一个原因。皮肤的水含量可以影响脂质合成[罗斯林A.V.（Rawlings A.V.）等人，“在肥皂诱导的冬季干燥症中角质层结构脂质组成和桥粒降解的异常”（“Abnormalitites in stratum corneum structure lipidcomposition and desmosome degradation in soap-induced winter xerosis”），化妆品化学协会杂志（J.Soc.Cosmet.Chem.），（1994），45，203-220]，该脂质合成是在表皮细胞DNA合成方面[登达M.（Denda M.）等人，“低湿度刺激表皮DNA合成并增强对屏障破坏的过度增殖反应：对季节性恶化的炎症性皮肤病的启示”（“Low humidity stimulates epidermal DNAsynthesis and amplifies the hyperproliferative response to barrier disruption:implication for seasonal exacerbations of inflammatory dermatoses”），研究性皮肤病学杂志（J.Invest.Dermatol.），（1998），111，873–878]、在皮肤作为屏障的功能方面[登达M.（Denda M.）等人，“暴露于干燥的环境增强表皮穿透性屏障功能”（“Exposure to a dry environment enhancesepidermal permeability barrier function”），研究性皮肤病学杂志（J.Invest.Dermatol.），（1998），111，858–863]、以及在皮肤的厚度方面[佐藤J.（Sato J.）等人，“干燥条件影响体内角质层脱屑”（“Dry conditionaffects desquamation of stratum corneum in vivo”），皮肤病科学杂志（J.Dermatol.Sci.），（1998），18，163–169]。在角质层中发现了多个天然保湿因子（NMF），这些因子是具有有利于保留水的吸湿特性的多个分子的一种混合物。一般而言，皮肤的水含量根据样本所取得的位置不同而不同；因此，活细胞中的基底层和基底上层的含量是约75%，而角质层中的含量减少达10%至15%。大气中的相对湿度、表皮补偿由于蒸发而带来的水分损失的能力、以及角质层保留水的内在能力是决定皮肤的水含量的其他因素。虽然仍不完全清楚支配着水穿过表皮的运输的机制，但是在角质层、深层皮肤中的活细胞、以及大气之间存在一种水的连续交换似乎是清楚的，这是其中已知涉及若干因素的一个过程。在这些因素中，角质层的组成（包括其多种低分子量渗压剂或其他分子（例如游离氨基酸）的含量）是特别相关的，因为已证实了在角质层的浅部中存在高浓度的Na⁺、K⁺和Cl^-离子以及低浓度的水，这将会产生从皮肤的表面到表皮角质形成细胞的水和溶质的梯度。AQP-3蛋白质被认为是负责促进经表皮的穿透性的主要蛋白质，以便保护角质层免于因损失水而干燥或免于表皮角质形成细胞层中的水梯度的消散。

AQP-3是同源的内在膜蛋白质家族中的一员并且是水甘油通道蛋白（aquaglyceroporin）中负责促进水、甘油、以及其他小溶质（例如尿素）穿过生物膜的运输的一个子类。在哺乳动物中，水通道蛋白（aquaporin）家族包括13个同源蛋白质（AQP-1至AQP-13），可以将其分为三组：水通道、水甘油通道蛋白、以及非典型水通道蛋白。水通道只能运输水，水甘油通道蛋白能够运输水和甘油以及偶尔的其他小溶质；第三组中的水通道蛋白具有特定特性，或者说它们尚未明确[罗杰克A.（Rojek A.）等人，“关于哺乳动物的水甘油通道蛋白的现行观点”（“A current view ofthe mammalian aquaglyceroporins”），生理学年评（Annu.Rev.Physiol.）,（2008），70，301-327]。在哺乳动物的皮肤中可以发现广泛范围的水通道蛋白，其中AQP-3在人类表皮中最为丰富[苏格拉R.（Sougrat R.）等人，“人类皮肤表皮和重建表皮中的AQP-3的功能性表达”（“Functionalexpression of AQP-3 in human skin epidermis and reconstructed epidermis”，研究性皮肤病学杂志（J.Invest.Dermatol.），（2002），118，678-685]。AQP-3不仅存在于皮肤中，而且存在于组织、泌尿道、呼吸道、消化道以及其他（例如集合管）中。

存在不同的分子机制的假说，AQP-3通过这些机制起作用。皮肤中水的运输被认为是沿着角质层下方的一个渗透梯度发生，其中穿透性是由AQP-3介导的。在皮肤不同层中的pH的变化（其中在角质层下方值可以从5至7进行变化）允许皮肤的穿透性被调节，正如颗粒-角质表皮的界面中明显的不透性的情况一样。在此背景下，所运输的水会对能存活的表皮细胞的层具有一个固定效应，这会促进角质层下面的皮肤层的水化。在后者中存在低浓度的水和高浓度的溶质，负责在皮肤的最外层与能存活的角质形成细胞层之间产生水和溶质的一个梯度[竹之内M.（Takenouchi M.）等人，“病理角质层的水化特性——对结合水的评价”（“Hydration characteristics of pathologic stratum corneum-evaluation ofbound water”），研究性皮肤病学杂志（J. Invest. Dermatol.），（1986），87，574-576]。AQP-3被认为参与了改善经表皮的穿透性，以便保护角质层免于从皮肤表面的水的蒸发。另一种可能性是AQP-3在穿过表皮角质形成细胞层宽度的水梯度的分散中起作用。颗粒层与角质层之间的水含量的不连续性使位于角质细胞之间的高度组织的脂质-水片层结构能够存在，这些结构是用于维持皮肤的穿透性屏障的关键结构。

在AQP-3缺陷的敲除小鼠中特有的其中一个表型特征是皮肤干燥，这是AQP-3在角质层的水化中并因此在表皮中的水化中的作用的其中一个最好的证据。伴随AQP-3缺陷的其他对皮肤的变化是弹性减小、屏障功能的恢复延迟、以及伤口治愈时间延迟[哈拉M.（Hara M.）等人，“甘油置换校正在水通道蛋白-3-缺陷型小鼠中的有缺陷的皮肤水化、弹性、以及屏障功能”（“Glycerol replacement corrects defective skin hydration,elasticity, and barrier function in aquaporin-3-deficient mice”），美国科学院院刊（Proc. Natl. Acad. Sci. USA.），（2003），100，7360-7365；马T.（MaT.）等人，“缺乏表皮水通道蛋白-3的小鼠中受损的角质层水化”（“Impairedstratum corneum hydration in mice lacking epidermal water channelaquaporin-3”），生物化学杂志（J.Biol.Chem.），（2002），277，17147-17153；哈拉M.（Hara M.）等人，“在水通道蛋白-3-缺陷型小鼠的皮肤中选择性减少的甘油可能对受损的皮肤水化、弹性、以及屏障恢复负责”（“Selectively reduced glycerol in skin of aquaporin-3-deficient mice mayaccount for impaired skin hydration,elasticity,and barrier recovery”），生物化学杂志（J.Biol.Chem.），（2002），277，46616-46621]。AQP-3还在角质形成细胞的分化和增殖的调节中起着重要的作用[贝拉麦尔G.（Bellemère G.）等人，“在正常人体皮肤中视黄酸增加水通道蛋白3的表达”（“Retinoic acid increases aquaporin 3 expression in normal humanskin”），研究性皮肤病学杂志（J.Invest.Dermatol.），（2008），128，542-548]，从而有助于对皮肤屏障功能的维持。AQP-3与磷脂酶D2在富含小窝蛋白的膜微域中共定位，并且向磷脂酶2提供甘油以生成磷脂酰甘油，而这可以启动早期分化[郑X.（Zheng X.）等人，“水通道蛋白3与磷脂酶D2在富含小窝蛋白的膜微域中共定位并且在角质形成细胞分化时被下调”（“Aquaporin 3 colocates with phospholipase d2in caveolin-rich membranemicrodomains and is downregulated upon keratinocyte differentiation”），研究性皮肤病学杂志（J.Invest.Dermatol.），（2003），121，1487-1495]。

皮肤和/或粘膜的不同病状、病症和疾病的原因之一是皮肤水含量的减少。其中，我们可以强调的是：特应性皮炎[渡边M.（Watanabe M）等人，“特应性干燥症中浅表角质层的功能分析”（“Functional analyses of thesuperficial stratum corneum in atopic xerosis”），皮肤病学文献（Arch.Dermatol.），（1991），127，1689-1692]、湿疹[图恩P.（Thune P.），“对于特应性皮肤和所谓的干性皮肤中的水化和保水能力的评价”（“Evaluation of the hydration and the water-holding capacity in atopic skinand so-called dry skin”），皮肤病学与性病学报增刊（斯德哥尔摩）（Acta Derm.Venereol.Suppl.（Stockh）），（1989），144，133-135]、银屑病[田上H.（Tagami H.），“通过高频电流对体内角质层的水浓度的定量测量”（“Quantitative measurements of water concentration of the stratumcorneum in vivo by high-frequency current”），皮肤病学与性病学报增刊（斯德哥尔摩）（Acta Derm.Venereol.Suppl.（Stockh）），（1994），185，29-33]、足底角化过度、老年性干燥症[堀井I.（Horii I.）等人，“干燥症皮肤中的角质层水化和氨基酸含量”（“Stratum corneum hydration and amino acidcontent in xerotic skin”），英国皮肤病学杂志（Br.J.Dermatol.），（1989），121，587-592]、遗传性鱼鳞病[哈拉M.（Hara M.）等人，“伪装成纤维组织细胞性肿瘤的无色素性肢端黑色素瘤。三个病例报告”（“Amelanoticacral melanoma masquerading as fibrous histiocytic tumours.Three casereports”），皮肤病学与性病学报（Acta Derm.Venereol.），（1993），73，283-285]、表皮的变化（如海绵层水肿）[布里加莫特M.（Boury-Jamot M.）等人，“人体皮肤中水通道蛋白的表达和功能：水通道蛋白3只是甘油运输者吗？”（“Expression and function of aquaporins in human skin:Isaquaporin-3 just a glycerol transporter?”），生物化学与生物物理学文献（Biochim.Biophys.Acta），（2006），1758，1034-1042]、或阴道干燥[KR20080024868A]等。因此，所有这些病状、病症以及疾病是用调节AQP-3的化合物可治疗的。

AQP-3与皮肤老化和光老化之间的关系也已被建立。已证明的是，根据年龄和对太阳辐射的暴露，表皮经历AQP-3表达的减少[仲马M.（Dumas M.）等人，“日本人皮肤随着老化的组织学变化（Histologicalvariation of Japanese skin with ageing）”，国际化妆品科学杂志（Int.J.Cosm.Sci.），（2005），27，47-50]。

因此，皮肤和/或粘膜中的胶原纤维和水化在维持皮肤平衡方面以及在能够减少、延迟和/或预防老化和/或光老化的迹象方面非常重要。重要的是得到可用的产品，这些产品的作用是旨在维持皮肤的胶原和/或水化的水平，并且维持皮肤光滑和紧致的外观，而减少、延迟和/或预防老化和/或光老化的迹象。皮肤中高胶原含量或皮肤水化的维持可以通过许多不同的方式来实现。一方面，可以使用用来诱导胶原合成以抵消随着年龄增长的皮肤退化的负面影响的物质。还可以使用用来调节AQP-3以增加皮肤的水化的物质。

现有技术中存在有效作为胶原合成的促动物的活性成分，例如抗坏血酸及其衍生物，特别是抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠、以及抗坏血酸α-和β-葡糖苷；视黄醇及视黄醇衍生物，例如视黄酸、视黄醛、视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯；或植物提取物，例如芦荟属或积雪草属的提取物。经常使用来诱导胶原合成的活性成分组还包括：肽和肽的衍生物例如肉碱、肌肽（carnisine）、包括源于苦参碱（matrikine）的肽（例如赖氨酰-苏氨酰-苏氨酰-赖氨酰-丝氨酸）在内的肽。此外，还使用以下化合物例如积雪草酸、羟基积雪草酸、羟基积雪草苷、亚洲积雪草苷、积雪草提取物、烟酰胺、虾青素、葡聚糖如来自酵母和燕麦（燕麦（Avena sativa））、大豆（大豆（Glycine max））提取物、大豆异黄酮如木黄酮、大豆黄酮、芸香苷、柯因、桑色素、槟榔生物碱、毛喉素、桦木酸、车前属提取物、TGF-β、银杏提取物、谷氨酰胺、以及乙醇酸，来作为胶原合成的刺激物。

在市场上也有多种化合物，这些化合物能增加皮肤中水通道蛋白的水平，以减轻与其缺乏相关的病症症状。化妆品和制药行业意识到了这一点，并且已做出相当大的努力来找到带来皮肤中AQP-3表达增加的分子或提取物，例如黄嘌呤、咖啡因、人参皂苷、维生素B3或烟酸[US2007/0009474A1]、维生素A或视黄酸/全反式视黄酸（ATRA）[贝拉麦尔G.（Bellemère G.）等人，“视黄酸增加正常人体皮肤的水通道蛋白3的表达”（“Retinoic acid increases aquaporin 3 expression in normal humanskin”），研究性皮肤病学杂志（J.Invest.Dermatol.），（2008)，128，542-548]、生育酚视黄酯[JP2006-290873A]、类固醇衍生物，确切地是使用蜕皮类固醇（ecdysteroid）[US5609873A；US7060693B1]、甘油葡糖苷[WO2007/124991A1]、甘油糖苷[US2009/0130223A1]、从水通道蛋白序列衍生的肽[FR2925500A1]、某些合成肽[FR2925501A1]、新疆筋骨草（Ajugaturkestanica）提取物[EP1231893B1]、苹果（Pyrus malus）提取物[FR28899949A1]、大花万代兰（Vanda coerulea）提取物[FR2928090A1]、褐藻（如裙带菜（Undaria pinnatifida））提取物[FR2903015A1]、掌状海带（Laminaria digitata）提取物[EP1994923A2]、Piptadenia colubrina提取物[WO2009/106934A1]、旱金莲科（Tropaeolaceae）科和番红花（Crocussativus）种的提取物[JP2004-168732A；JP2005-343882A]、或石榴（Punicagranatum）提取物[FR2831058A1]等。

然而，尽管有众多现有的化合物和/或提取物，化妆品、制药、以及食品部门仍然有兴趣发展现有技术中已知的化合物的代替品，这些代替品能够刺激胶原合成和/或增加皮肤和/或粘膜的水化。

发明详细说明

本发明提供了一种针对以上提及的问题的解决方案。出人意料地，本发明的申请人已发现水通道蛋白表达和/或胶原合成刺激可以通过某些合成肽进行调节。因此，本发明者们已确定这些合成肽能够调节水通道蛋白AQP-3和/或刺激胶原合成。这些肽对于通过AQP-3调节和/或胶原合成刺激而得到改善或预防的那些病状、病症和/或疾病的治疗和/或护理是有用的，从而改善皮肤水化、皮肤屏障功能和/或治疗、预防和/或修复皮肤的老化和/或光老化的迹象。

定义

为了便于理解本发明，一些术语和表述的含义，正如在本发明的背景下所使用的，被包括在内。

在本发明的背景下，“AQP-3调节”应理解为是AQP-3合成的增加和减少、以及其活性的增加或抑制两个方面。

在本发明的背景下，“皮肤”应理解为是构成它的多个层，从最上层或角质层至最下层或皮下组织，两个端点都包括在内。这些层由不同类型的细胞组成，如角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞、和/或脂肪细胞等。在本发明的背景下，术语“皮肤”包括头皮。

在本发明的背景下使用的术语“治疗”，指的是给予根据本发明的肽以减轻或消除一种疾病或病症、或减少或消除与这种疾病或病症相关的一种或多种症状。术语“治疗”还涵盖了减轻或消除该疾病或病症的生理后果的能力。

在本发明的背景下，“护理”包括疾病和/或病症的预防。

在本发明的背景下使用的术语“预防”，指的是本发明的肽在一种疾病或病症出现前防止、延迟、或阻碍这种其出现或发展的能力。

在本发明的背景下，术语“老化”指的是皮肤随着年龄的增长经历的变化（慢性老化（chronoaging）），或通过暴露于日光（光老化）或暴露于环境因素如烟草烟雾、寒冷或风的极端气候条件、化学污垢或污染物而经历的变化，并且包括所有外在可见的和/或通过触摸可感知的变化，例如并且不局限于：皮肤上的不连续性的发展（如皱纹、细纹、表情纹、妊娠纹、条纹、沟纹、不平整或粗糙、毛孔尺寸增大、水分损失、弹性损失、紧致性损失、平滑性损失、变形恢复能力损失、回弹性损失）、皮肤下垂（如脸颊下垂、眼睛下方出现眼袋、或出现双下巴等）、皮肤颜色的变化（如瘢痕、变红、眼袋、或出现色素过度沉着区域如老年斑或雀斑等）、异常分化、过度角质化、弹性组织变性、角化症、脱发、橘皮样皮肤、胶原结构损失，以及角质层、真皮、表皮、血管系统（例如出现蜘蛛静脉或毛细血管扩张症）或靠近皮肤的那些组织的其他组织学变化。术语“光老化”将由于皮肤长期暴露于紫外线辐射而导致皮肤过早老化的这些过程聚集在一起，并且它呈现出随着老化的相同的物理特征，例如并且不局限于：松弛、下垂、在色素沉着中的颜色的变化或不平整、异常和/或过度角化。不同的环境因素如暴露于烟草烟雾、暴露于污染、以及气候条件（如寒冷和/或风）的总和也促进了皮肤老化。

在本描述中用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB生化命名委员会（IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature）在欧洲生物化学杂志（Eur.J.Biochem.），（1984），138：9-37中所指定的规则。

因此，例如，Ala表示NH₂-CH(CH₃)-COOH，Ala-表示NH₂-CH(CH₃)-CO-，-Ala表示-NH-CH(CH₃)-COOH，并且-Ala-表示-NH-CH(CH₃)-CO-。因此，表示肽键的连字符消除了当位于该符号的右侧时的氨基酸（在此用常规非离子化形式来表示）1-羧基中的OH，并且消除了当位于该符号的左侧时的氨基酸2-氨基中的H；两种修饰可以应用于同一个符号（见表1）。

表1.氨基酸残基的结构以及它们按一个字母和三个字母的代码的命名法

缩写“Ac-”在本描述中用来表示乙酰基（CH₃-CO-），并且缩写“Palm-”用来表示棕榈酰基（CH₃-(CH₂)₁₄-CO-）。

术语“非环状脂族基”在本发明中用来涵盖（例如并且不局限于）直链或支链的烷基、烯基、以及炔基。

术语“烷基”指的是一种饱和的、直链的、或支链的基团，该基团具有在1至24个、优选1至16个、更优选1至14个、甚至更优选1至12个之间、还更优选1、2、3、4、5、或6个的碳原子，并且该基团是通过一个单键而结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基、以及类似基团。

术语“烯基”指的是一种直链的或支链的基团，该基团具有在2至24个、优选2至16个、更优选2至14个、甚至更优选2至12个之间、还更优选2、3、4、5、或6个的碳原子，其中具有一个或多个碳-碳双键、优选具有1、2或3个共轭的或非共轭的碳-碳双键，该基团是通过一个单键而结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：乙烯基、油烯基、亚油烯基、以及类似基团。

术语“炔基”指的是一种直链的或支链的基团，该基团具有在2至24个、优选2至16个、更优选2至14个、甚至更优选2至12个之间、还更优选2、3、4、5、或6个的碳原子，其中具有一个或多个碳-碳三键、优选具有1、2或3个共轭的或非共轭的碳-碳三键，该基团是通过一个单键而结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基如1-戊炔基、以及类似基团。

术语“环状脂族基（alycyclyl group）”在本发明中用来覆盖例如并且不局限于：环烷基、或环烯基或环炔基。

术语“环烷基”指的是一种饱和的单环或多环脂族基，该基团具有在3至24个、优选3至16个、更优选3至14个、甚至更优选3至12个之间、还更优选3、4、5、或6个的碳原子，并且是通过一个单键而结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环己基、二甲基环己基、八氢茚、十氢萘、十二氢非那烯、以及类似基团。

术语“环烯基”指的是一种非芳香族的单环或多环脂族基，该基团具有在5至24个、优选5至16个、更优选5至14个、甚至更优选5至12个之间、还更优选5或6个的碳原子，其中具有一个或多个碳-碳双键、优选具有1、2或3个共轭的或非共轭的碳-碳双键，并且该基团是通过一个单键而结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：环戊-1-烯-1-基和类似基团。

术语“环炔基”指的是一种非芳香族的单环或多环脂族基，该基团具有在8至24个、优选8至16个、更优选8至14个、甚至更优选8至12个之间、还更优选8或9个的碳原子，其中具有一个或多个碳-碳三键、优选具有1、2或3个共轭的或非共轭的碳-碳三键，并且该基团是通过一个单键而结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：环辛-2-炔-1-基和类似基团。

术语“芳基”指的是一种芳香族基团，该基团具有在6至30个、优选6至18个、更优选6至10个之间、甚至更优选6或10个的碳原子，该基团包含通过碳-碳键结合的或稠合的1、2、3、或4个芳环，该基团包括例如并且不局限于：苯基、萘基、联苯基、茚基、菲基、或蒽基等；或芳烷基。

术语“芳烷基”指的是被芳香族基团取代的一种烷基，该烷基具有在7至24个之间的碳原子，并且该芳烷基包括例如并且不局限于：-(CH₂)_1-6-苯基、-(CH₂)_1-6-(1-萘基)、-(CH₂)_1-6-(2-萘基)、-(CH₂)_1-6-CH(苯基)₂、以及类似基团。

术语“杂环基”指的是具有3至10个成员的碳氢化的环，其中该环中的一个或多个原子、优选该环中的1、2、或3个原子是不同于碳的元素如氮、氧、或硫，并且该基团可以是饱和的或不饱和的。为了本发明的目的，该杂环可以是一种单环系、双环系、或三环系，其中可以包括稠环系；并且在杂环基中的氮、碳、或硫原子可以可任选地被氧化；氮原子可以可任选地被季铵化；并且该杂环基可以是部分或完全地饱和的或者芳香族性的。最优选的是，术语“杂环基”指的是具有5或6个成员的环。

术语“杂芳基烷基”指的是被取代的或未取代的芳香族杂环基取代的一种烷基，该烷基具有从1至6之间的碳原子，并且该芳香族杂环基具有在2至24之间的碳原子以及从1至3个除碳以外的原子，并且该杂芳基烷基包括例如并且不局限于：-(CH₂)_1-6-咪唑基、-(CH₂)_1-6-三唑基、-(CH₂)_1-6-噻吩基、-(CH₂)_1-6-呋喃基、-(CH₂)_1-6-吡咯烷基、以及类似基团。

如在本技术领域中所理解的，在上述的基团中可以有一定程度的取代。因此，在本发明中的任何基团中都可以有取代。在本文件中提及的在本发明的基团中的取代的基团指示规定的基团可以在一个或多个可用的位置、优选在1、2、或3个位置、更优选在1或2个位置、还更优选在1个位置上被一个或多个取代基取代。这些取代基包括例如并且不局限于：C₁-C₄烷基；羟基；C₁-C₄烷氧基；氨基；C₁-C₄氨基烷基；C₁-C₄羰氧基；C₁-C₄氧基羰基；卤素如氟化物、氯、溴、以及碘；氰基；硝基；叠氮化物；C₁-C₄烷基磺酰基；硫醇；C₁-C₄烷硫基；C₆-C₃₀芳氧基如苯氧基；-NR_b(C=NR_b)NR_bR_c；其中R_b和R_c是独立地选自下组，该组由以下项组成：H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₆-C₁₈芳基、C₇-C₁₇芳烷基、具有3至10个成员的杂环基、或氨基的保护基。

本发明的化合物

本发明的肽是由通式(I)所定义

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂ (I)

其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，其特征在于：

AA₁选自下组，该组由以下各项形成：-Ser-、-Thr-、以及-Tyr-；

AA₂选自下组，该组以下各项形成：-Pro-和-Val-；

AA₃选自下组，该组由以下各项形成：-Ala-和-Gly-；

AA₄选自下组，该组由以下各项形成：-Glu-、-Gly-、以及-Val-；

AA₅选自下组，该组由以下各项形成：-Gly-和-Ala-；

AA₆选自下组，该组由以下各项形成：-Gln-、-Gly-、-His-、以及-Pro-；

W、X、Y、Z是氨基酸并且独立地选自它们本身；

n、m、p、以及q独立地选自它们本身并且具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、非环状的取代的或未取代的脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、以及R₅-CO-，其中R₅选自下组，该组由以下各项形成：H、非环状取代的或未取代的脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、以及取代的或未取代的杂芳基烷基；

R₂选自下组，该组由以下各项形成：-NR₃R₄-、-OR₃-以及-SR₃-，其中R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项形成：H、非环状的取代的或未取代的脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、以及取代的或未取代的芳烷基；并且

其条件是R₁和R₂不是α-氨基酸；

当AA₃是-Gly-并且AA₆是-Pro-时，则AA₂是-Val-；并且

当W或X是-Val-、Y或Z是-Arg-、AA₁是-Ser-、AA₂是-Pro-、AA₄是-Glu-、AA₅是-Ala-并且AA₆是-Gln-时，则AA₃是-Gly-。

基团R₁和R₂对应地结合至这些肽序列的氨基末端（N-末端）和羧基末端（C-末端）。

根据本发明的一个优选实施例，R₁选自由H或R₅-CO-形成的组，其中R₅选自下组，该组由以下各项形成：取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代的或未取代的C₈-C₂₄环炔基、取代的或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代的或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、具有3至10个环成员的取代的或未取代的杂环基、以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子以及具有1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基。更优选地，R₁选自H、乙酰基、叔-丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基、以及亚油酰基。甚至更优选地，R₁是H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基。在一个甚至更优选的实施例中，R₁是乙酰基或棕榈酰基。

根据另一个优选的实施例，R₂是-NR₃R₄、-OR₃或-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项形成：H、取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代的或未取代的C₈-C₂₄环炔基、取代的或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代的或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、具有3至10个环成员的取代的或未取代的杂环基、以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子的、其中烷基链具有1至6个碳原子的取代的或未取代的杂芳基烷基。可任选地，R₃和R₄可以通过饱和的或不饱和的碳-碳键结合，从而形成一个带有氮原子的环。更优选地，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项形成：H、取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₁₀环烷基、取代的或未取代的C₆-C₁₅芳基、以及具有3至10个成员的取代的或未取代的杂环基、带有具有3至10个成员的环且具有1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基。更优选地，R₃和R₄选自下组，该组由以下各项形成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、或十六烷基。甚至更优选地，R₃是H并且R₄选自下组，该组由以下各项形成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、或十六烷基。根据一个甚至更优选的实施例，R₂选自-OH和-NH₂。

根据本发明的另一个实施例，R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基，AA₁是-L-Tyr-，AA₂是-L-Pro-，AA₃是-L-Ala-，AA₄是-L-Glu-，AA₅是-L-Gly-，AA₆是-L-Gln-，并且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基或棕榈酰基并且R₂是-NH₂。甚至更优选地，n、m、p、以及q是0。

根据本发明的另一个实施例，R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Val-，AA₃是-L-Ala-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Gly-，AA₆是-L-Gln-并且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基或棕榈酰基并且R₂是-NH₂。甚至更优选地，n、m、p、以及q是0。

根据本发明的另一个实施例，R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Pro-，AA₃是-L-Ala-，AA₄是-L-Gly-，AA₅是-L-Gly-，AA₆是-L-Pro-，并且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基或棕榈酰基并且R₂是-NH₂。甚至更优选地，n、m、p、以及q是0。

根据本发明的另一个实施例，R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、以及棕榈酰基，优选地R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、以及棕榈酰基，并且R₂选自下组，该组由-OH和-NH₂形成。

根据本发明的另一个实施例，n、m、p、以及q是0。

优选地，化学式(I)中的这些肽选自下组，该组由以下各项形成：

其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

本发明的这些肽可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，包含它们的这些氨基酸可以具有L-、D-的构型、或彼此独立地是外消旋的。因此，有可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数量和存在什么同分异构体或同分异构混合物。本发明的这些肽的优选的结构是纯的同分异构体，即，对映异构体或非对映异构体。

例如，当指出AA₁可以是Ser-时，应理解AA₁选自-L-Ser-、-D-Ser-或两者的混合物，是外消旋的或非外消旋的。以同样的方式，当说明AA₂可以是-Pro-时，应理解它可以是-L-Pro-、-D-Pro-、或两者的混合物，是外消旋的或非外消旋的。在本文件中描述的制备方法使本领域的普通技术人员能够通过选择具有正确构型的氨基酸来获得本发明的肽的每种立体异构体。

在本发明的背景下，术语“氨基酸”包括由遗传密码编码的氨基酸和未编码的氨基酸，它们是天然的或非天然的。未编码的氨基酸是实例是，但不局限于，瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、锁链素、正缬氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、6-氨基己酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氯苯基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、环丝氨酸、肉碱、胱氨酸、青霉胺、焦谷氨酸、噻吩基丙氨酸、羟脯氨酸、别-异亮氨酸、别-苏氨酸、异哌啶酸、异丝氨酸、苯基甘氨酸、他汀、β-丙氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基酸、α氨基酸以及β氨基酸等、以及其衍生物。非天然氨基酸的列表可以在D.C.罗伯茨（D.C.Roberts）和F.韦拉乔（F.Vellaccio）的文章“肽合成中的非天然氨基酸”（“Unusual amino acids in peptide synthesis”），肽（The Peptides），第五卷（1983），第VI章，格罗斯·E.（Gross E.）和Meienhofer J.编辑，学术出版社（Academic Press），纽约，美国中或在专注于本领域的公司的商业目录中找到。

在本发明的背景下，当n、m、p、或q不是0时，应清楚地理解W、X、Y和/或Z的性质不会妨碍本发明的这些肽的活性，但是它有助于调节AQP-3和/或刺激胶原合成或对它们没有作用。

由本发明提供的这些肽的化妆品上和药学上可接受的盐也在本发明的领域内找到。术语“化妆品上或药学上可接受的盐”意指被认可它在动物并且更确切地说人类中的使用的一种盐，并且包括用于形成碱加成盐的盐，它们或者是无机的、或者是有机的，是无机的时，例如并且不局限于，锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等，是有机的时，例如并且不局限于，乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；或用于形成酸加成盐的盐，它们或者是有机的、或者是无机的，是有机的时，例如并且不局限于，乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、油酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、扑酸盐（pamoate）或葡萄糖酸盐等，是无机的时，例如并且不局限于，氯化物、硫酸盐、硼酸盐或碳酸盐等。盐的性质不是关键性的，只要它是化妆品上或药学上可接受的。本发明的这些肽的化妆品上或药学上可接受的盐可以通过现有技术中熟知的常规方法来获得[贝尔热·S.M（BergeS.M.）等人，“药用盐（Pharmaceutical Salts）”，药物科学杂志（J.Pharm.Sci.），（1977），66，1-19]。

本发明的另一个方面涉及一种如本发明中所描述的、对于它在皮肤和/或粘膜的治疗和/或护理中使用的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个具体方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、对于它在调节AQP-3中使用的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个具体方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、对于它在刺激胶原合成中使用的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个具体方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、对于它皮肤和/或粘膜的水化中使用的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

本发明的一个方面涉及一种如本发明中所描述的、用于改善皮肤屏障功能的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

本发明的一个方面涉及一种如本发明中所描述的、对于它在皮肤和/或粘膜的再上皮化和/或愈合中使用的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

本发明的一个方面涉及一种如本发明中所描述的、对于它在治疗和/或预防皮肤的老化和/或光老化中使用的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

本发明的一个方面涉及一种如本发明中所描述的、对于它在治疗和/或减少面部皱纹中使用的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个具体方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、对于它在治疗和/或护理选自下组的皮肤和/或粘膜的那些病状、病症和/或疾病中使用的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，该组由以下各项形成：与表皮中低效或异常的水分运输相关的皮肤和/或粘膜的疾病和/或病症、银屑病、皮炎、特应性皮炎、变应性皮炎、湿疹、海绵层水肿、水肿、遗传性鱼鳞病、老年性干燥症、阴道干燥、手掌角化过度、足底角化过度、皱纹、表情纹、妊娠纹、老化皮肤、光老化皮肤、皮肤癌、愈合或再上皮化障碍、慢性溃疡、痤疮、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、蜂窝组织炎、橘皮样皮肤、弹性组织变性、光化弹性组织变性、角化症、红斑痤疮、毛细血管扩张症、酒糟鼻（couperosis）、下眼袋、眶周黑眼圈、静脉曲张、秃头症、龈炎、牙周炎、炎症过程、以及大疱性类天疱疮。

在另一个具体方面中，本发明的治疗和/或护理是通过局部或经皮施用来进行，优选地，该局部或经皮施用是通过离子导入、超声促渗、电穿孔、机械压迫、渗透压梯度、包扎疗法（occlusive cure）、显微注射、通过借助于压力的无针注射、通过微电子贴剂、或其任何组合来进行。

在另一个具体方面，该治疗和/或护理是通过口服给药来进行。

制备方法

本发明的这些肽、其立体异构体或其化妆品上或药学上可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行，如使用固相肽合成的方法[斯图尔特J.M.（Stewart J.M.）和杨J.D.（Young J.D.），“固相肽合成”（“Solid Phase Peptide Synthesis”），第二版，（1984），皮尔斯化学公司（Pierce Chemical Company），罗克福德（Rockford），伊利诺伊州（Illinois）；Bodanzsky M.，Bodanzsky A.“肽合成的实践（The practice ofPeptide Synthesis）”，（1984），施普林格出版公司（Springer Verlag），纽约；劳埃德-威廉姆斯·P.（Lloyd-Williams P.）、阿贝利希欧·F.（Albericio F.）、吉拉尔特·E.（Giralt E.）“肽和蛋白质合成的化学方法（ChemicalApproaches to the Synthesis of Peptides and Proteins）”，（1997），CRC，博卡拉顿（Boca Raton），佛罗里达州，美国]、在溶液中合成、固相合成和在溶液中合成的方法的组合或酶合成[库尔曼·W.（Kullmann W.），：“蛋白酶作为催化剂用于阿片肽的酶合成（Proteases as catalysts for enzymicsyntheses of opioid peptidess）”，（1980），生物化学杂志（J.Biol.Chem.），255，8234-8238]。肽还可以通过以产生所希望的序列为目标的生物技术方法、或通过具有动物、真菌、或优选地植物来源的蛋白质的控制水解来制备，这释放含有至少所希望的序列的肽片段。

例如，一种获得具有化学式(I)的本发明的这些肽的方法包括以下步骤：

-将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和受保护的或与固体载体结合的C-末端的氨基酸偶联；

-消除保护N-末端的基团；

-重复该偶联顺序和消除保护N-末端的基团，直到获得所希望的肽序列；

-消除保护C-末端的基团或从该固体载体裂解。

优选地，C-末端与一种固体载体结合并且该方法是在固相上进行并且，因此，包括将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和与一种聚合物载体结合的C-末端的氨基酸偶联；消除保护N-末端的基团；并且重复此顺序所需要的次数以便因此获得具有所希望的长度的肽，最后接着从最初的聚合物载体裂解所合成的肽。

在整个合成中这些氨基酸的侧链的官能团用临时或永久的保护基团保持充分地保护，并且可以与从该聚合物载体裂解肽的过程同时地或正交地脱保护。

可替代地，固相合成可以使用将肽与该聚合物载体或与预先与该聚合物载体结合的氨基酸偶联的趋同策略（convergent strategy）来进行。汇集合成策略是本领域的普通技术人员广泛已知的并且在劳埃德-威廉姆斯·P.等人“汇集固相肽合成（Convergent solid-phase peptide synthesis）”，（1993），四面体（Tetrahedron）,49，11065-11133中进行了描述。

该方法可以包括使用现有技术中已知的标准方法和条件、以非确定的次序对N-末端和C-末端脱保护和/或从该聚合物载体裂解肽的另外步骤，在此之后可以修饰这些末端的官能团。可以对与该聚合物载体锚定的具有化学式(I)的肽进行N-末端和C-末端的可任选的修饰，或在该肽从该聚合物载体分离之后进行N-末端和C-末端的可任选的修饰。

可任选地，可以通过以下方式来引入R₁：通过本发明的肽的N-末端与一种R₁-X化合物的反应，其中R₁具有上述含义并且X是离去基团，例如并且不局限于，甲苯磺酰基基团、甲磺酰基基团、以及卤素基团等；通过在存在一种适当的碱和溶剂的情况下的亲核取代反应，其中具有未涉及在N-C键形成中的官能团的这些片段用临时或永久的保护基团适合地保护。

可任选地和/或另外地，可以通过以下方式来引入这些R₂基团：通过一种化合物HR₂（其中R₂是-OR₃、-NR₃R₄或-SR₃）与对应于具有化学式(I)的肽（其中R₂是-OH）的一个互补片段在存在一种适当溶剂和一种碱（如N,N-二异丙基乙胺（DIEA）或三乙胺）或一种添加剂（如1-羟基苯并三唑（HOBt）或1-羟基氮杂苯并三唑（HOAt））以及一种脱水剂（如碳二亚胺、脲阳离子盐、鏻盐或脒盐（amidinium salt）等）的情况下的反应；或通过用例如亚硫酰氯预先形成酰基卤，并且由此获得根据本发明的具有通式(I)的肽，其中具有未涉及在N-C键形成中的官能团的这些片段用临时或永久的保护基团适合地保护；或可替代地其他R₂基团可以通过与从该聚合物载体的肽裂解过程的同时结合来引入。

本领域的普通技术人员将会容易地理解可以根据现有技术中已知的方法以一种不同的顺序来进行C-末端和N-末端的脱保护/裂解步骤及其随后的衍生。

术语“保护基团”涉及封闭有机官能团并且可以在受控制的条件下去除的基团。这些保护基团、其相对反应性以及它们保持惰性的条件是本领域的普通技术人员已知的。

氨基基团的代表性保护基团的实例是酰胺，如乙酸酰胺、苯甲酸酰胺、新戊酸酰胺；氨基甲酸酯如苄氧基羰基（Cbz或Z）、2-氯苄基（CIZ）、对-硝基苄氧基羰基（pNZ）、叔丁氧基羰基（Boc）、2,2,2-三氯乙氧基羰基（Troc）、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基（Teoc）、9-芴基甲氧基羰基（Fmoc）或烯丙氧基羰基（Alloc）、三苯甲基（Trt）、甲氧基三苯甲基（Mtt）、2,4-二硝基苯基（Dnp）、N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基（Dde）、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-亚环己基)-3-甲基丁基（ivDde）、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基（Adpoc）等，优选Boc或Fmoc。

羧基基团的代表性保护基团的实例是酯，如叔丁酯（tBu）、烯丙酯（All）、三苯甲基酯（triphenylmethyl ester）（三苯甲基酯（trityl ester），Trt）、环己酯（cHx）、苄酯（Bzl）、邻-硝基苄酯、对-硝基苄酯、对-甲氧基苄酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基异丙酯、芴基甲酯（Fm）、4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄酯（Dmab）等；本发明的优选的保护基团是All、tBu、cHx、Bzl以及Trt酯。

这些三官能的氨基酸的侧链可以在合成过程中用与N-末端和C-末端的保护基团正交的临时或永久的保护基团来保护。

酪氨酸侧链的羟基基团可以用2-溴苄氧基羰基基团（2-BrZ）、叔丁基（tBu）、烯丙基（All）、苄基（Bzl）或2,6-二氯苄基（2,6-diClZ）等来保护。苏氨酸和丝氨酸侧链可以由选自下组的保护基团来保护，该组由以下各项形成：tBu、Bzl、Trt、以及Ac。组氨酸侧链是由选自下组的保护基团保护，该组由以下各项组成：Tos、Dnp、甲基（Me）、Boc、苄氧基甲基（Bom）、Bzl、Fmoc、Mts、Trt以及Mtt。谷氨酰胺侧链的酰胺基团可以由三苯甲基基团（Trt）或氧杂蒽基基团（Xan）来保护或可以未保护地使用。为了保护谷氨酸侧链的羧基，可以使用酯，如叔丁酯（tBu）、烯丙酯（All）、三苯甲基酯（triphenylmethyl ester）（三苯甲基酯（tritylester），Trt）、环己酯（cHx）、苄酯（Bzl）、邻-硝基苄酯、对-硝基苄酯、对-甲氧基苄酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基异丙酯、芴基甲酯（Fm）或4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄酯（Dmab）等。

在一个优选的实施例中，所使用的保护基团策略是以下策略，其中这些氨基基团是由Boc保护，这些羧基基团是由Bzl、cHx或All保护，这些酪氨酸侧链是用2-BrZ或Bzl保护，这些丝氨酸和苏氨酸侧链是由Bzl基团保护，该组氨酸侧链是由Tos或Bom基团保护，该谷氨酸侧链是由Bzl、cHx或All保护，并且谷氨酰胺在其侧链中未保护地使用。

在另一个优选的实施例中，所使用的保护基团策略是以下策略，其中这些氨基基团是由Fmoc保护，这些羧基基团是由tBu、All或Trt保护，该酪氨酸侧链是由tBu保护并且这些丝氨酸和苏氨酸侧链是由tBu基团保护，该组氨酸侧链是由Trt或Mtt基团保护，该谷氨酸侧链是由tBu或All保护，并且谷氨酰胺在其侧链中由Trt基团保护地使用。

这些和其他另外保护基团、其引入以及去除的实例可以在文献[阿瑟顿·B.（Atherton B.）和谢泼德·R.C.（Sheppard R.C.），“固相肽合成：实用方法（Solid Phase Peptide Synthesis:A practical approach）”，（1989），牛津大学出版社（IRL Oxford University Press）]中找到。术语“保护基团”还包括在固相合成中所使用的聚合物载体。

当合成全部或部分地在固相上发生时，在本发明的方法中所使用的可能的固体载体涉及聚苯乙烯载体、接枝至聚苯乙烯上的聚乙二醇以及类似物，例如并且不局限于，对-甲基二苯甲基胺树脂（MBHA）[松枝·G.R.（Matsueda G.R.）等人，“一种用于肽酰胺的改善的固相合成的对-甲基二苯甲基胺树脂（A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phasesynthesis of peptide amides）”，肽（Peptides），（1981），2，45-50]、2-氯三苯甲基树脂[巴洛斯·K.（Barlos K.）等人，“Darstellung geschützterPeptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze”，四面体通讯（Tetrahedron Lett.），（1989），30，3943-3946；巴洛斯·K.等人，“Veresterung von partiell geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen.Einsatzvon2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1-Gastrin I”，四面体通讯，（1989），30，3947-3951]、

树脂（拉普聚合物公司（Rapp PolymereGmbH））、树脂（智云集科技有限公司（Matrix Innovation,Inc））和类似物，其可以包括或不包括不稳定的连接物，如5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸（PAL）[阿贝利希欧·F.等人，“用于在温和条件下固相合成C-末端肽酰胺的5-(4-(9-芴基甲氧基羰基)氨基甲基-3,5-二甲氧基-苯氧基)戊酸（PAL）的制备和应用（Preparation and application ofthe5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for thesolid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions）”，有机化学杂志（J.Org.Chem.），（1990），55，3730-3743]、2-[4-氨基甲基(2,4二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸（AM）[林克·H（Rink H.），“使用三烷氧基-二苯基-甲酯树脂固相合成受保护的肽片段（Solid-phase synthesis ofprotected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin）”，四面体通讯，（1987），28，3787-3790]、Wang[王S.S.（Wang S.S.），“用于受保护的肽片段的固相合成的对-烷氧基苄醇树脂和对-烷氧基苄氧基羰基酰肼树脂（p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin andp-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis ofProtected Peptide Fragments.）”美国化学会志（J.Am.Chem.Soc.），（1973），95，1328-1333]、以及类似物，它们使得能够同时脱保护和从该聚合物载体裂解该肽。

本发明的化妆品组合物或药用组合物

可以通过引起这些肽与哺乳动物体内的作用部位（优选人体内的作用部位）之间相接触的任何手段、并且以含有它们的组合物的形式，来给予本发明的这些肽以便调节AQP-3和/或刺激胶原合成。

为此，本发明的另一个方面是一种化妆品组合物或药用组合物，该组合物包含至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、以及至少一种化妆品上或药学上可接受的辅助剂。这些组合物可以通过本领域的普通技术人员已知的常规手段来制备[“哈利化妆品学（Harry’s Cosmeticology）”，第七版，（1982），威尔金森·J.B.（Wilkinson J.B.）、摩尔·R.J.（Moore R.J.）编辑，朗文出版社（Longman House），埃塞克斯郡（Essex），英国]。

本发明的这些肽根据它们的序列的性质、或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰而在水中具有可变的溶解度。因此，本发明的这些肽可以通过水溶液而结合至这些组合物中，并且不可溶于水中的那些可以溶解于化妆品上或药学上可接受的常规溶剂中，这些溶剂例如并且不局限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇、或聚乙二醇、或其任何组合。

应该给予的化妆品上或药学上有效量的本发明的这些肽、以及它们的剂量将取决于许多因素，包括年龄、患者的状态、有待治疗和/或护理的病状、病症或疾病的性质或严重性、给药的途径和频率、以及有待使用的这些肽的具体性质。

“化妆品和药学上有效量”应理解为意指无毒的但足以提供所希望的作用的本发明的这一种或多种肽的量。本发明的这些肽在用于实现所希望的作用的化妆品上或药学上有效的浓度下用于本发明的化妆品组合物或药用组合物中；在一个优选形式中相对于该组合物的总重量，在0.00000001%（按重量计）与20%（按重量计）之间；优选地在0.000001%（按重量计）与15%（按重量计）之间，更优选地在0.0001%（按重量计）与10%（按重量计）之间，并且甚至更优选地在0.0001%（按重量计）与5%（按重量计）之间。

本发明的这些肽或其功能上等效的变体、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐也可以结合至化妆品或药用递送和/或缓释系统中。

术语“递送系统”涉及与本发明的肽一起给予的一种稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。这些化妆品或药用载体可以是液体，如水、油、或表面活性剂类，包括石油、动物、植物、或合成来源的那些，例如并且不局限于，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷、以及类似物。本领域的普通技术人员已知在可以给予本发明的肽的不同递送系统中可以使用的稀释剂。

术语“缓释”是以常规含义使用，涉及一种化合物的递送系统，该递送系统提供该化合物在一段时期过程内的逐渐释放，并且优选地、但不是必须地，在一段时期内具有相对恒定的化合物释放水平。

递送或缓释系统的实例包括，但不局限于，脂质体、混合脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体囊泡（niosome）、醇质体、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微球、纳米球、脂质球、微乳剂、纳米乳剂、小颗粒、毫米颗粒、微颗粒、纳米颗粒、以及固体脂质纳米颗粒、以及微乳剂和纳米乳剂，可以添加这些递送或缓释系统以便实现有效成分的更好渗透和/或改进它的药物代谢动力学和药效动力学特性。优选的递送或缓释系统是脂质体、表面活性剂-磷脂混合胶束、含有微乳剂的纳米胶囊、以及微乳剂，更优选具有反胶束的内部结构的油包水型微乳剂。

这些缓释系统可以通过现有技术中已知的方法来制备，并且包含它们的组合物可以例如通过以下方式来给予：通过局部或经皮给药，包括粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、以及微电子贴剂；或通过全身给药例如并且不局限于，口服或胃肠外途径，包括鼻、直肠、皮下植入或注射、或直接植入或注射至特定身体部位中，并且优选地应该释放相对恒定量的本发明的这些肽。在该缓释系统中包含的肽的量将取决于例如该组合物将被给予的部位、本发明的肽的释放动力学和持续时间、以及有待治疗和/或护理的病状、病症和/或疾病的性质。

本发明的这些肽还可以吸附在固体有机聚合物或固体无机支撑体上，例如并且不局限于，滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉、或麦芽糊精等。

含有本发明的这些肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的这些组合物还可以被结合至与皮肤直接接触的织物、无纺织物以及医学装置中，从而由于身体湿度、皮肤的pH或身体温度，通过该结合系统到该织物、无纺织物或医学装置中的生物降解、或通过它们与身体之间的摩擦来释放本发明的肽。此外，本发明的这些肽可以被结合至用于制作与身体直接接触的衣服的织物和无纺织物中。优选地，含有本发明的这些肽的织物、无纺织物以及医学装置是用于治疗和/或护理通过调节AQP-3和/或通过刺激胶原合成得以改善或预防的皮肤和/或粘膜的病状、病症和/或疾病。

织物、无纺织物、衣服、医学装置、以及用于将这些肽固定至它们的手段的实例（其中是以上描述的这些递送系统和/或这些缓释系统）可以在文献中找到并且在现有技术中是已知的[Schaab C.K.“用微胶囊浸渍织物（Impregnating Fabrics With Microcapsules）”，（1986），HAPPI May1986；尼尔森·G.（Nelson G.）“微胶囊在纺织物中的应用（Application ofmicroencapsulation in textiles）”，国际制药学杂志（Int.J.Pharm.），（2002），242，55-62；“生物功能性纺织物和皮肤（Biofunctional Textiles and theSkin）”，当今皮肤病学问题（Curr.Probl.Dermatol.），（2006），第33卷；希普勒·U.C.（Hipler U.C.）和埃尔斯纳·P（Elsner P.），编辑，瑞士卡尔格公司（S.Karger AG），巴塞尔（Basel），瑞士（Switzerland）；马尔科姆·R.K.（Malcom R.K.）；麦卡洛·S.D.（McCullagh S.D.）等人，“来自新颖的自润滑硅酮生物材料的抗菌药物模型的控制释放（Controlled release of amodel antibacterial drug from a novel self-lubricating siliconebiomaterial）”，控制释放杂志（J.Cont.Release），（2004），97，313-320]。优选的织物、无纺织物、衣服、以及医学装置是绷带、纱布、t-恤衫、短袜、裤袜、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂和/或面膜。

含有本发明的这些肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的这些化妆品组合物或药用组合物可以用于局部、经皮、口服、或胃肠外施用的不同类型的组合物中，这些组合物可任选地包含用于配制所希望的给药形式所必需的化妆品上或药学上可接受的赋形剂。本领域的技术人员已知可以用于含有本发明的这些肽的化妆品组合物或药用组合物中的不同赋形剂。

局部或经皮施用的这些组合物可以生产为任何固体、液体或半固体制剂，例如并且不局限于，乳膏、多重乳状液（例如并且不局限于水包油和/或硅酮乳剂、油和/或硅酮包水乳剂、水/油/水或水/硅酮/水型乳剂、以及油/水/油或硅酮/水/硅酮型乳剂）、无水组合物、含水分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、乳膏凝胶、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝胶、搽剂、浆液、皂、洗发水、护发乳、血清、多糖膜、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂、笔剂、以及喷雾剂或气雾剂，包括保留型和冲洗型制剂。这些局部或经皮施用制剂可以使用本领域的普通技术人员已知的技术而被结合至不同类型的固体附件中，例如并且不局限于，绷带、纱布、t-恤衫、短袜、裤袜、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂、或面膜，或它们可以被结合至不同化妆产品中，如粉底（如粉底液和粉饼）、卸妆液、卸妆乳、眼部遮瑕膏、眼影、口红、润唇膏、唇彩、以及唇粉等。

本发明的这些化妆品组合物或药物组合物可以包括增加本发明的这些肽的透皮吸收的剂，例如并且不局限于，二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮（1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮）、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇、或聚乙二醇等。此外，本发明的化妆品组合物或药物组合物可以通过离子导入、超声促渗、电穿孔、微电子贴剂、机械压迫、渗透压梯度、包扎疗法、显微注射、或借助于压力的无针注射（如通过氧气压力的注射）、或其任何组合而被施用至有待治疗的局部区域，以便实现本发明的肽的更大渗透。该施用区域将是由有待治疗和/或护理的病状、病症和/或疾病的性质来确定。

此外，含有本发明的这些肽、其立体异构体和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的这些化妆品组合物可以在用于口服给药的不同类型的制剂中使用，优选地以口服化妆品或药用的形式，例如并且不局限于，胶囊剂，包括明胶胶囊剂、软胶囊剂、硬胶囊剂；片剂，包括糖衣片剂、粉末剂、颗粒剂、口香糖；溶液；混悬液；乳剂；糖浆剂；酏剂；多糖膜；胶冻或明胶；以及本领域的普通技术人员已知的任何其他形式。具体地说，本发明的这些肽可以被结合至任何形式的功能性食品或强化食品中，例如并且不局限于，膳食条或压缩或非压缩粉末中。这些粉末可以溶解于水、果汁、苏打水、乳制品、大豆衍生物、或可以被结合至膳食条中。本发明的这些肽可以与用于口服组合物或食品补充剂的常见赋形剂和辅助剂一起配制，例如并且不局限于，在食品工业中常见的脂肪组分、水性组分、保湿剂、防腐剂、增稠剂、调味剂、香味剂、抗氧化剂、以及着色剂。

含有本发明的这些肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的这些化妆品组合物或药用组合物通过局部或经皮途径给予之外、还可以通过任何其他适当的途径如口服或胃肠外途径来给予，为此这些组合物将包括用于配制所希望的给药形式所必需的药学上可接受的赋形剂。在本发明的背景下，术语“胃肠外的”包括鼻、耳、眼、阴道、尿道、直肠途径、皮下、皮内、血管内注射如静脉内、肌肉内、眼内、玻璃体内、角膜内、脊柱内、髓内、颅内、颈内、脑内、脑膜内、关节内、肝内、胸内、气管内、鞘内、以及腹膜内、以及任何另外类似注射或输注技术。本领域的普通技术人员已知可以给予含有本发明的这些肽的化妆品组合物或药用组合物的不同手段。

在本发明中所描述的化妆品组合物或药用组合物中所包含的化妆品上或药学上可接受的辅助剂之中包括：通常用于皮肤和/或粘膜的治疗和/或护理的组合物中的另外成分，例如并且不局限于，其他AQP-3调节剂、水通道蛋白调节剂、来自水通道蛋白家族的蛋白质、刺激其他胶原合成的剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂如保湿剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、去角质剂、角质剥离剂、角质层分离剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激胶原合成的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、热休克蛋白、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶如组织蛋白酶G的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗皮炎剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗妊娠纹剂、粘合剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子生长因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂（venotonic agents）、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂、或其混合物，其条件是它们与该组合物中的其余组分并且特别是与包含在本发明的组合物中的具有化学式(I)的这些肽在物理上和化学上是相容的。同样，这些另外成分的性质不应不可接受地改变本发明的这些肽的益处。这些另外成分的性质可以是合成的或天然的如植物提取物、或来自一种生物技术方法、或来自一种合成方法和一种生物技术方法的组合。另外的实例可以见于“CTFA国际化妆品成分字典和手册（CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary&Handbook）”，第12版（2008）。在本发明的背景下，生物技术方法应理解为用于在有机体内、或在有机体的一部分内产生该活性成分、或该活性成分的一部分的任何方法。

此外，本发明的化妆品组合物或药物组合物可以包含化妆品上或药学上有效量的选自由化妆品或药用辅助剂组成的组的至少一种化合物、油或蜡，该组由以下各项形成：保湿剂、保留水分的物质、保湿剂以及软化剂，例如并且不局限于，多元醇和聚醚如甘油、乙基己基甘油、辛甘醇、戊二醇、丁二醇、丙二醇及其衍生物、三甘醇、聚乙二醇、甘油聚醚-26（Glycereth-26）、山梨醇聚醚-30（Sorbeth-30）；泛醇；焦谷氨酸及其盐或衍生物；氨基酸，如丝氨酸、脯氨酸、丙氨酸、谷氨酸、或精氨酸；依克多因（ectoin）及其衍生物；N-(2-羟乙基)乙酰胺；吡咯烷酮羧酸（PCA）；N-月桂酰基-吡咯烷酮羧酸；N-月桂酰基-L-赖氨酸；N-α-苯甲酰基-L-精氨酸；脲；肌酸；α-和β-羟基酸如乳酸、乙醇酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、或水杨酸、及其盐；聚甘油丙烯酸酯（polyglycerylacrilate）；糖和多糖，如葡萄糖、异构糖（isomerate saccharide）、山梨糖醇、季戊四醇、肌醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖及其衍生物、葡醛酸钠、角叉菜胶（carrageenans）（角叉菜（Chondrus crispus））或壳聚糖；糖胺聚糖如透明质酸及其衍生物；呈任何形式的芦荟；蜂蜜；可溶性胶原；卵磷脂和磷脂胆酰碱；神经酰胺；胆固醇及其酯；生育酚及其酯，如生育酚乙酸酯或生育酚亚油酸酯；长链醇如鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、异鲸蜡醇、或十八烷-2-醇；长链醇酯如月桂醇乳酸酯、肉豆蔻醇乙酸酯或C₁₂-C₁₅烷基苯甲酸酯；脂肪酸如硬脂酸、异硬脂酸或棕榈酸；多不饱和脂肪酸（PUFA）；脱水山梨糖醇如脱水山梨糖醇二硬脂酸酯；甘油酯如单蓖麻醇酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、甘油硬脂酸酯柠檬酸酯、或辛酸和癸酸甘油三酸酯；蔗糖酯如蔗糖棕榈酸酯或蔗糖油酸酯；丁二醇酯，如二辛酸酯和二癸酸酯；脂肪酸酯如异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丁酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯、癸二酸二-正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、肉豆蔻酸丁酯、亚油酸异丙酯、棕榈酸2-乙基己酯、椰油酸2-乙基己酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯；角鲨烯（squalene）；貂油（mink oil）；羊毛脂及其衍生物；乙酰化羊毛脂醇；硅酮衍生物如环甲基硅酮（cyclomethicone）、聚二甲基硅氧烷（dimethicone）或二甲基聚硅氧烷；由利普泰公司（Lipotec）出售的[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]、Xpertmoist^TM[INCI：甘油、假交替单胞菌发酵提取物、黄原胶、脯氨酸、丙氨酸、丝氨酸、乙基己基甘油、辛甘醇]、Bodyfensine^TM[INCI：乙酰基二肽-3氨基己酸酯]、或Hyadisine^TM[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]；矿脂；矿物油；矿物蜡和合成蜡；蜂蜡（白蜂蜡）；石蜡；或植物来源的蜡或油如小烛树蜡（小烛树）、巴西棕榈蜡（巴西棕榈树）、牛油树脂（牛油果树）、可可脂（可可树）、蓖麻油（蓖麻）、葵花籽油（向日葵）、橄榄油（油橄榄）、椰子油（椰子）、棕榈油（油棕）、小麦胚芽油（小麦胚芽）、甜杏仁油（甜扁桃）、麝香玫瑰籽油（麝香玫瑰）、野生大豆油（野生大豆）、葡萄籽油（葡萄）、金盏花油（金盏花）、荷荷芭油（荷荷巴科）、芒果油（芒果）、鳄梨油（鳄梨）等、和/或其混合物。

本发明的一个另外方面涉及一种含有以下各项的化妆品组合物或药用组合物：化妆品上或药学上有效量的至少一种根据通式(I)的本发明的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐；以及还有化妆品上或药学上有效量的至少一种选自、但不局限于下组的抗皱剂和/或抗衰老剂，该组由以下各项形成：葡萄、狗蔷薇、姜黄、可可、银杏、高山火绒草、或盐藻等的提取物或水解提取物，或以及至少一种生物技术来源的合成化合物或产物，该合成化合物或产物是一种抗皱剂和/或抗衰老剂，例如并且不局限于，由司达玛（Sederma）/禾大（Croda）出售的

[INCI：棕榈酰五肽-4]、

[INCI：棕榈酰四肽-7、棕榈酰寡肽]、Essenskin^TM[INCI：羟基蛋氨酸钙]、Renovage[INCI：替普瑞酮]或[INCI：棕榈酰寡肽]、由潘德法（Pentapharm）/帝斯曼（DSM）出售的

[INCI：五肽3]、

[INCI：二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐]、

棕榈酰三肽-5]、Phytaluronate[INCI：槐豆（长角豆（Ceratonia siliqua）胶）]或

[INCI：野生大豆（大豆）蛋白、氧化还原酶]、由（LaboratoiresSérobiologiques）/科宁（Cognis）出售的Myoxinol^TM[INCI：水解咖啡黄葵（Hibiscus esculentus）提取物]、Syniorage^TM[INCI：乙酰基四肽-11]、Dermican^TM[INCI：乙酰基四肽-9]或DN AGE^TMLS[INCI：翅荚决明（Cassia alata）叶提取物]、由爱西美（Exsymol）出售的

[INCI：甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]或Hydroxyprolisilane[INCI：甲基硅烷醇羟脯氨酸酯天冬氨酸酯]、由路博润（Lipotec）出售的

[INCI：乙酰基六肽-8]、SNAP-7[INCI：乙酰基七肽-4]、SNAP-8[INCI：乙酰基八肽-3]、

[INCI：五肽-18]、Inyline^TM[INCI：乙酰基六肽-30]

[INCI：水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽1]、Preventhelia^TM[INCI：二氨基丙酰基三肽-33]、

[INCI：三肽-10瓜氨酸]、

[INCI：假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽10瓜氨酸、三肽1]、

[INCI：乙酰基四肽-5]、Peptide AC29[INCI：乙酰基三肽-30瓜氨酸]、Relistase^TM[INCI：乙酰基精氨酰基色氨酰基二苯基甘氨酸]、

[INCI：乙酰基四肽-22]、Lipochroman6[INCI：二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇]、Chromabright^TM[INCI：二甲基甲氧基棕榈酸色原酯]、

[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]、dGlyage^TM[INCI：赖氨酸盐酸盐、卵磷脂、三肽-9瓜氨酸]、Vilastene^TM[INCI：赖氨酸盐酸盐、卵磷脂、三肽-10瓜氨酸]、或Hyadisine^TM[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]、由欧洲分子生物实验室（Institut Europeen de Biologie Cellulaire）出售的

[INCI：三肽1、葡聚糖]、由温森斯/美国国际特品（Vincience/ISP）出售的

IS[INCI：六肽-9]、Laminixyl IS^TM[INCI：七肽]、Orsirtine^TMGL[INCI：水稻（大米）提取物]、D’Orientine^TMIS[INCI：海枣（枣椰）籽提取物]、Phytoquintescine^TM[INCI：单粒小麦（一粒小麦）提取物]、或Quintescine^TMIS[INCI：二肽-4]、由Infinitec Activos出售的BONT-L-Peptide[INCI：棕榈酰六肽-19]、由赛比克（Seppic）出售的Deepaline^TMPVB[INCI：棕榈酰水解小麦蛋白]、或

DPHP[INCI：二棕榈酰羟脯氨酸]、由嘉法狮（Gattefossé）出售的Expression[INCI：金纽扣提取物]、In-Tense[INCI：金纽扣花提取物]、或

Age Defense2[INCI：胡桃（Juglans regia）（胡桃（Walnut））籽提取物]、由碧欧特（Biotechmarine）出售的Thalassine^TM[INCI：海藻提取物]、由AtriumInnovations/Unipex Group出售的ChroNOline^TM[INCI：己酰基四肽-3]、或Thymulen-4[INCI：乙酰基四肽-2]、由科莲/安格/巴斯夫（Coletica/Engelhard/BASF）出售的EquiStat[INCI：苹果果实提取物、野生大豆籽提取物]或Juvenesce[INCI：乙氧基乙二醇和辛酸甘油三酸酯、松香油、熊果酸、植物甲萘醌、伊洛马司他]、由米百乐生化公司（MibelleBiochemistry）出售的Ameliox[INCI：肌肽、生育酚、水飞蓟水果提取物]或PhytoCellTec Malus Domestica[INCI：苹果果实细胞培养物]、由Silab出售的Bioxilift[INCI：茴芹提取物]或

[INCI：番荔枝籽提取物]；Ca²⁺通道的拮抗剂例如并且不局限于，阿尔维林、锰或镁盐、某些仲胺或叔胺、松香油及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、辅酶Q10及其衍生物、乳香脂酸及其衍生物、GHK及其衍生物和/或盐、肌肽及其衍生物；DNA修复酶例如并且不局限于，光裂合酶或T4核酸内切酶V；或氯离子通道激动剂等、和/或其混合物。

本发明的一个另外方面涉及一种化妆品组合物或药用组合物，该组合物包含化妆品上或药学上有效量的至少一种根据通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，并且，此外包含，化妆品上或药学上有效量的至少一种AQP-3调节剂，例如并且不局限于，石榴、新疆筋骨草、积雪草、黄柏、巴西果、人参、甘油基糖苷、己糖基甘油酯和/或(己糖基)己糖基甘油酯的提取物或水解提取物；环AMP类似物；PKA-(腺苷酸环化酶)激活剂；磷酸二酯酶抑制剂，例如并且不局限于，咖啡因或茶碱、无机盐如碱土金属盐、含有氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、线性或环低聚磷酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐阴离子的碱金属盐，特别是氯化钠、溴化钠、碘化钠、硼砂、硅酸钠、碳酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钾、碘化钾、氯化锂、氯化铵、氯化锌、铝亚硫酸盐、氯化镁、硫酸镁，来自由皮肤产生的盐，如硫辛酸钠（sodium lipoate）、柠檬酸钠、乳酸铵、乳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸铵、丙酸钠；高达600g/mol的单糖，例如并且不局限于，山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖；氨基酸，例如并且不局限于，天冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、维生素A及其酯，具体地说维生素A棕榈酸酯和乙酸酯；维生素E及其酯，具体地说维生素E棕榈酸酯和乙酸酯；维生素C及其衍生物，具体地说抗坏血酸磷酸酯镁；黄嘌呤，尤其是咖啡因；积雪草酸、羟基积雪草苷、鞣花酸、大豆皂苷、纯海水、天冬氨酸镁、氯化锰、环AMP、D-木糖、透明质酸、葡萄糖酸钙、异黄酮、甘草酸铵、皮质类固醇、白藜芦醇或肽等、和/或其混合物。

此外，本发明涉及一种化妆品组合物或药用组合物，该组合物包含化妆品上或药学上有效量的至少一种根据通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，并且，此外包含，化妆品上或药学上有效量的至少一种刺激愈合的剂、协助愈合的剂和/或再上皮化试剂，例如并且不局限于，铁线莲、积雪草、麝香玫瑰、狭叶松果菊、聚合草、问荆草、贯叶连翘、含羞草、鳄梨、非洲刺李、万寿菊、芦荟的提取物或水解提取物、由宝唯特（Provital）出售的

Epithelizing[INCI：金盏花、贯叶连翘、洋甘菊、迷迭香]、由LaboratoriesSérobiologiques出售的

LS9028[INCI：水解酪蛋白、水解酵母蛋白、赖氨酸盐酸盐]、由科莲/安格出售的

[INCI：玉蜀黍（玉米）仁提取物]等；和/或化妆品上或药学上有效量的至少一种来自一种生物技术方法的合成化合物、提取物或产物，该合成化合物、提取物或产物是一种刺激愈合的剂、协助愈合的剂和/或再上皮化试剂，例如并且不局限于，尿囊素、钙粘素、整合素、选择素、透明质酸受体、免疫球蛋白、成纤维细胞生长因子、结缔组织生长因子、血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子、类胰岛素生长因子、角质细胞生长因子、集落刺激因子、转化生长因子β、肿瘤坏死因子α、干扰素、白细胞介素、基质金属蛋白酶、蛋白酪氨酸磷酸酶受体、由利普泰公司出售的

[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]、

[INCI：乙酰基二肽-3氨基己酸酯]或Decorinyl^TM[INCI：三肽10瓜氨酸]、

[INCI：假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、三肽-1]、Xpertmoist^TM[INCI：甘油、假交替单胞菌发酵提取物、黄原胶、脯氨酸、丙氨酸、丝氨酸、乙基己基甘油、辛甘醇]、

[INCI：六肽-10]或Thermostressine^TM[INCI：乙酰基四肽-22]、等、和/或其混合物。

本发明的一个另外方面涉及一种化妆品组合物或药用组合物，该组合物含有化妆品上或药学上有效量的至少一种根据通式(I)的本发明的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、以及还有化妆品上或药学上有效量的至少一种抗银屑病、抗皮炎和/或抗湿疹剂，例如并且不局限于，皮质类固醇，如氯倍他索（clobetasol）、倍他米松、地塞米松、卤倍他索、二氟拉松、醋酸氟轻松、哈西奈德、安西奈德、去羟米松、曲安奈德、莫米松、氟替卡松、氟轻松、氟氢缩松、地奈德、泼尼卡酯、氢化可的松、卡泊三醇、维生素D、蒽林、骨化三醇、水杨酸；煤炭工业的煤焦油、衍生物以及副产物；石油分馏的焦油、衍生物以及副产物、他扎罗汀、抗生素、硫唑嘌呤、秋水仙碱、5-氟尿嘧啶、富马酸酯、羟基脲、吗替麦考酚酯、丙硫氧嘧啶、柳氮磺吡啶、6-硫鸟嘌呤、钙调神经磷酸酶抑制剂，例如并且不局限于他克莫司和吡美莫司；或局部施用的类视黄醇，例如但不排除，维甲酸、等和/或其混合物。

应用

本发明的一个方面涉及至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种用于皮肤和/或粘膜的治疗和/或护理的化妆品组合物或药用组合物中的用途。

此外，本发明的另一个方面涉及至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种用于AQP-3调节的化妆品组合物或药用组合物中的用途。

此外，本发明的另一个方面涉及至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种用于胶原合成刺激的化妆品组合物或药用组合物中的用途。

本发明的一个具体方面涉及至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种用于皮肤和/或粘膜的水化的化妆品组合物或药用组合物中的用途。

本发明的一个方面涉及至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种用于改善皮肤屏障功能的化妆品组合物或药用组合物中的用途。

本发明的一个方面涉及至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种用于皮肤和/或粘膜的再上皮化和/或愈合的化妆品组合物或药用组合物中的用途。

本发明的一个方面涉及至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种用于治疗和/或护理皮肤的老化和/或光老化的化妆品组合物或药用组合物中的用途。

本发明的另一个方面涉及至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种用于治疗和/或减少面部皱纹的化妆品组合物或药用组合物中的用途。

本发明的另一个方面涉及如在本发明中描述的一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐用于治疗和/或护理选自下组的通过调整AQP-3和/或通过胶原合成刺激得以改善或预防的皮肤和/或粘膜的病状、病症和/或疾病中的用途，该组由与以下各项中效率低的或异常的水运输相关的皮肤和/或黏膜的疾病和/或病症形成：表皮、银屑病、皮炎、特应性皮炎、变应性皮炎、湿疹、海绵层水肿、水肿、遗传性鱼鳞病、老年性干燥症、阴道干燥、手掌角化过度、足底角化过度、皱纹、表情纹、妊娠纹、老化的皮肤、光老化的皮肤、皮肤癌、愈合或再上皮化障碍、慢性溃疡、痤疮、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、蜂窝组织炎、橘皮样皮肤、弹性组织变性、光化弹性组织变性、角化症、红斑痤疮、毛细血管扩张症症、酒糟鼻、下眼袋、眶周黑眼圈、静脉曲张、秃头症、龈炎、牙周炎、炎症过程、以及大疱性类天疱疮。

在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗和/或护理皮肤的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明涉及一种用于调节AQP-3的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明涉及一种用于胶原合成刺激的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明涉及一种用于皮肤和/或粘膜的水化的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明涉及一种用于改善皮肤屏障功能的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明涉及一种用于皮肤和/或粘膜的再上皮化和/或愈合的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防皮肤的老化和/或光老化的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个具体方面，治疗和/或预防皮肤的老化和/或光老化涉及一种用于减少和/或治疗面部皱纹的方法。

在另一个具体方面，本发明涉及一种用于治疗和/或护理选自下组的通过AQP-3调节和/或通过胶原合成刺激得以改善或预防的皮肤和/或粘膜的病状、病症和/或疾病的方法，该组由与以下各项中效率低的或异常的水运输相关的皮肤和/或粘膜的疾病和/或病症形成：表皮、银屑病、皮炎、特应性皮炎、变应性皮炎、湿疹、海绵层水肿、水肿、遗传性鱼鳞病、老年性干燥症、阴道干燥、手掌角化过度、足底角化过度、皱纹、表情纹、妊娠纹、老化皮肤、光老化皮肤、皮肤癌、愈合或再上皮化障碍、慢性溃疡、痤疮、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、蜂窝组织炎、橘皮样皮肤、弹性组织变性、光化弹性组织变性、角化症、红斑痤疮、毛细血管扩张症、酒糟鼻、下眼袋、眶周黑眼圈、静脉曲张、秃头症、龈炎、牙周炎、炎症过程、以及大疱性类天疱疮，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

用于皮肤和/或粘膜的治疗和/或护理的化妆品组合物或药用组合物的实例包括乳膏、多重乳状液（例如并且不局限于水包油和/或硅酮乳剂、油和/或硅酮包水乳剂、水/油/水或水/硅酮/水型乳剂、以及油/水/油或硅酮/水/硅酮型乳剂）、无水组合物、水性分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、乳膏凝胶、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝胶、搽剂、浆液、皂、血清、多糖膜、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂、笔剂、以及喷雾剂或气雾剂，包括保留型和冲洗型制剂、擦拭巾、水凝胶、粘附贴剂、非粘附贴剂、微电子贴剂或面膜、化妆产品如粉底（如粉底液和粉饼）、卸妆液、卸妆乳、眼部遮瑕膏、眼影、口红、润唇膏、唇彩、以及唇粉，等。

含有本发明的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的这些组合物可以被施用至皮肤和/或粘膜、或根据需要被口服地或胃肠外给予以便治疗和/或护理一种病状、病症和/或疾病。

施用或给药的频率可以变化很大，这取决于每个受试者的需求，其中建议的施用或给药范围从一个月一次至一天十次、优选地从一周一次至一天四次、更优选地从一周三次至一天三次、甚至更优选地一天一次或两次。

在此提供的以下具体实例说明本发明的性质。这些实例仅是出于说明的目的被包括，并且不应该被解释为对在此要求保护的发明的限制。

实例

一般方法

所有试剂和溶剂均具有合成质量并且无需另外处理而使用。

缩写

用于氨基酸的缩写遵循欧洲生物化学杂志（Eur.J.Biochem.）（1984）138:9-37中概述的1983IUPAC-IUB生化命名联合委员会建议。

树脂；2,6-diClZ，2,6二氯苄基；2-BrZ，2-溴苄氧基羰基；

2-氯三苯甲基树脂；Ac，乙酰基；Adpoc，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基-羰基；Ala，丙氨酸；All，烯丙基；Alloc，烯丙氧基羰基；AM，2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸；AQP-3，水通道蛋白-3；Arg，精氨酸；Boc，叔丁氧基羰基；Bom，苄氧基甲基；Bzl，苄基；c.u.，皮肤水分测试单位（corneometric unit）；钙黄绿素-AM，钙黄绿素的乙酰甲氧基衍生物；cAMP，环磷酸腺苷；Cbz，羧苄基；cHx，环己基；ClZ，2-氯苄基；C-末端，羧基-末端；DCM，二氯甲烷；Dde，N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基；DIEA，N,N’-二异丙基乙胺；DIPCDI，N,N’-二异丙基碳二亚胺；Dmab，4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄基；DMEM，杜氏改良伊格尔培养基；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DNA，脱氧核糖核酸；Dnp，2,4-二硝基酚；ELISA，酶联免疫吸附测定；equiv，当量；ESI-MS，电喷雾离子化质谱法；FBS，胎牛血清；Fm，芴基甲基；Fmoc，9-芴基甲氧基羰基；Glu，谷氨酸；Gln，谷氨酰胺；Gly，甘氨酸；HDFa，人皮肤成纤维细胞，成人；His，组氨酸；HOAt，11-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBt，1-羟基苯并三唑；HPLC，高效液相色谱法；HSP70，热休克蛋白70kDa；INCI，化妆品成分国际命名法；ivDde，1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基-丁基；MBHA，对-甲基二苯甲胺；Me，甲基；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；MMP，基质金属蛋白酶；mRNA，信使核糖核酸；Mts，均三甲基苯磺酰基；Mtt，甲氧基三苯甲基或甲基三苯甲基；NMF，天然保湿因子；N-末端，氨基末端；PAL，5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸；Palm，棕榈酰基；PBS，磷酸盐缓冲盐水；PCA，吡咯烷酮羧酸；PCR，聚合酶链反应；PGC-1α，PPARγ共激活因子1α；pNZ，对-硝基苄氧基羰基；PPARγ，过氧化物酶体增殖物激活受体；Pro，脯氨酸；PUFAs，多不饱和脂肪酸；q.s.，足量；q.s.p.，对于......足量；RNA，核糖核酸；Ser，丝氨酸；tBu，叔丁基；Teoc，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基；TFA，三氟乙酸；TGF-beta，转化生长因子-β；THF，四氢呋喃；TIS，三异丙基硅烷；Tos，甲苯磺酰基或对-甲苯磺酰基；Troc，2,2,2三氯乙氧基羰基；Trt，三苯基甲基或三苯甲基；Tyr，酪氨酸；ULV，单层囊泡；UVA，紫外线辐射A；UVB，紫外线辐射B；Val，缬氨酸；Xan，氧杂蒽基；Z，苄氧基羰基。

化学合成

所有合成方法是在配备有多孔的聚乙烯盘的聚丙烯注射器中进行。所有试剂和溶剂是合成质量并且无需任何另外处理而使用。通过汲取去除溶剂和可溶性试剂。Fmoc基团用哌啶-DMF（2:8，v/v）（1×1min，1×5min，5mL/g树脂）[劳埃德威廉姆斯P.等人.（1997）“合成肽和蛋白质的化学方法（Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides andProteins）”CRC，博卡拉顿（佛罗里达州，美国）]去除。在脱保护、偶联、以及再次脱保护的步骤之间的洗涤用DMF（3×1min）进行，每次使用10mL溶剂/g树脂。偶联反应用3mL溶剂/g树脂进行。通过进行茚三酮（ninhydrin）试验[凯撒·E.（Kaiser E.)等人，分析化学（Anal.Biochem.），（1970），34：595-598]或四氯苯醌（chloranil）试验[克里斯滕森·T.（Christensen T.），斯堪的纳维亚化学学报（Acta Chem.Scand.），（1979），33B：763-766]来进行这些偶联的控制。所有合成反应和洗涤是在25℃下进行。

用日本岛津公司（Shimadzu）设备（京都，日本）、使用恒温于30℃的反相柱（250×4.0mm，Kromasil C₈，5μm，阿克苏诺贝尔（Akzo Nobel），瑞典（Sweden））进行HPLC色谱分析。使用在水（+0.1%TFA）中的乙腈（+0.07%TFA）的梯度、以1mL/min的流速进行洗脱并且在220nm处进行检测。在WATERS Alliance ZQ2000检测器中、使用MeCN:H₂O4:1（+0.1%TFA）的混合物作为流动相并且以0.2mL/min的流速进行电喷雾离子化质谱分析。

实例1

获得

其中AA₁是-L-Tyr-、-L-Thr-或-L-Ser-；AA₂是-L-Pro-或-L-Val-；AA₃是-L-Ala-或-L-Gly-；AA₄是-L-Val-、-L-Glu-或-Gly-；AA₅是-L-Ala-或-Gly-；AA₆是-L-Pro-、-L-His-、-Gly-或-L-Gln-；并且n、m、p、以及q是0。

将溶解于添加有1.3mL DIEA（7.6mmol；0.86当量）的55mL DCM中的5.37g的Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、2.62g的Fmoc-Gly-OH、5.45g的Fmoc-L-His(Trt)-OH、或2.97g的Fmoc-L-Pro-OH（8.8mmol；1当量）偶联至干燥的2-氯三苯甲基树脂（5.5g；8.8mmol）上。将它们搅拌5min，在此之后添加2.5mL DIEA（14.6mmol；1.66当量）。允许该混合物反应40min。通过用4.4mL MeOH处理来封闭余留的氯化物基团。

如一般方法中所描述，对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在DIPCDI（3.39mL，22mmol，2.5当量）和HOBt（3.37g，22mmol，2.5当量）的情况下、使用DMF作为溶剂将6.54g的Fmoc-Gly-OH或7.25g的Fmoc-L-Ala-OH（22mmol；2.5当量）偶联至肽基树脂上，持续1小时。然后如一般方法中所描述，洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。按照所描述的方案，在每次偶联中在存在3.37g的HOBt（22mmol；2.5当量）和3.39mL的DIPCDI（22mmol；2.5当量）的情况下，顺序地偶联7.47g的Fmoc-L-Val-OH、6.54g的Fmoc-Gly-OH或9.76g的Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH（22mmol；2.5当量）；6.54g的Fmoc-Gly-OH或7.25g的Fmoc-L-Ala-OH（22mmol；2.5当量）；7.42g的Fmoc-L-Pro-OH或7.47g的Fmoc-L-Val-OH（22mmol；2.5当量）以及随后10.11g的Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、8.74g的Fmoc-L-Thr(tBu)-OH或8.44g的Fmoc-L-Ser(tBu)-OH（22mmol；2.5当量）。

在该合成之后，用DCM（5×3min）洗涤这些肽基树脂并且通过氮气流干燥。

实例2

获得

根据所描述的一般方案用哌啶-DMF处理具有0.73mmol/g（5mmol）的官能化作用的6.85g Fmoc-AM-MBHA树脂以便去除Fmoc基团。在存在DIPCDI（1.93mL；12.5mmol；2.5当量）和HOBt（1.93g；12.5mmol；2.5当量）的情况下、使用DMF作为溶剂将4.22g的Fmoc-L-Pro-OH、7.75g的Fmoc-L-His(Trt)-OH、3.72g的Fmoc-Gly-OH、或7.63g的Fmoc-L-Gln(Trt)-OH（12.5mmol；2.5当量）结合至脱保护的树脂上持续1小时。

然后如一般方法中所描述，洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。按照前面描述的方案，在每次偶联中在存在1.93g的HOBt（12.5mmol；2.5当量）和1.93mL的DIPCDI（12.5mmol；2.5当量）的情况下，顺序地偶联3.72g的Fmoc-Gly-OH或4.12g的Fmoc-L-Ala-OH（12.5mmol；2.5当量）；4.24g的Fmoc-L-Val-OH、5.54g的Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、或3.72g的Fmoc-Gly-OH（12.5mmol；2.5当量）；3.72g的Fmoc-Gly-OH或4.12g的Fmoc-L-Ala-OH（12.5mmol；2.5当量）；4.24g的Fmoc-L-Val-OH或4.22g的Fmoc-L-Pro-OH（12.5mmol；2.5当量）；以及随后5.74g的Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、4.97g的Fmoc-L-Thr(tBu)-OH或4.79g的Fmoc-L-Ser(tBu)-OH（12.5mmol;2.5当量）。

实例3

用于去除Fmoc N-末端保护基团的一般方法

将在实例1和2中所获得的这些肽基树脂的N-末端Fmoc基团如一般方法中所描述，进行脱保护（DMF中的20%哌啶，1×5min+1×20min）。用DMF（5×1min）、DCM（4×1min）、二乙醚（4×1min）洗涤这些肽基树脂并且在真空下干燥。

实例4

用于将R₁棕榈酰基基团引入至实例3中所获得的肽基树脂上的方法。

在存在1.53g的HOBt（10mmol；10当量）和1.54mL的DIPCDI（10mmol；10当量）的情况下，将预先溶解于DMF（1mL）中的2.56g的棕榈酸（10mmol；10当量）添加至1mmol的实例3中所获得的肽基树脂上。允许它们反应15小时，在此之后用THF（5×1min）、DCM（5×1min）、DMF（5×1min）、MeOH（5×1min）、DMF（5×1min）、THF（5×1min）、DMF（5×1min）、DCM（4×1min）、醚（3×1min）洗涤这些树脂，并且在真空下干燥。

实例5

用于将R₁乙酰基基团引入至实例3中获得的肽基树脂上的方法。

在存在25当量DIEA的情况下、使用5mL的DMF作为溶剂，用25当量的乙酸酐处理1mmol的实例3中所获得的肽基树脂。允许它们反应30min，在此之后用DMF（5×1min）、DCM（4×1min）、二乙醚（4×1min）洗涤这些肽基树脂并且在真空下干燥。

实例6

实例3、4、以及5中所获得的肽基树脂从聚合物支撑体上裂解的方法。

在室温、搅拌下，用5mL的TFA:TIS:H₂O（90:5:5）处理200mg实例3、4、以及5中所获得的干燥的肽基树脂，持续2小时。将滤液收集至50mL冷二乙醚上，将它们过滤通过配备有多孔聚乙烯盘的聚丙烯注射器并且用50mL二乙醚洗涤5次。在真空下干燥最终的沉淀物。

在H₂O（+0.1%TFA）中的MeCN（+0.07%TFA）的梯度中对获得的肽的HPLC分析显示在所有情况下纯度超过80%。所获得的这些肽的身份通过ESI-MS来确认。

实例7

聚合物支撑体的裂解方法和用R₂取代的胺的官能化：获得Fmoc-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-NH-(CH₂)₁₅-CH₃，其中AA₁是-L-Tyr-、-L-Thr-或-L-Ser-；AA₂是-L-Pro-或-L-Val-；AA₃是-Gly-或-L-Ala-；AA₄是-L-Val-、-L-Glu-或-Gly-；AA₅是-Gly-或-L-Ala-；AA₆是-L-Pro-、-L-His-、-Gly-或-L-Gln-；并且n、m、p、以及q是0。

通过用3mL TFA在DCM中的3%溶液处理预先在存在KOH的情况下在真空下干燥的实例5的150mg肽基树脂

持续5min，来获得具有完全受保护的侧链的肽Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-OH。将滤液收集至50mL冷二乙醚上并且重复该处理三次。在减压下和室温下将醚溶液蒸干，将沉淀物再溶解于H₂O中的50%MeCN中并且冻干。在烧瓶中称量10mg所获得的粗肽，并且添加3当量的十六烷基胺和25mL无水DMF。添加2当量的DIPCDI，并且在47℃、在磁力搅拌下使其反应。通过HPLC监测这些反应直到初始产物的消失，这些反应在24至48小时之后完成。将溶剂蒸干并且用DCM共蒸发两次。将所获得的残留物[具有完全受保护的侧链的Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-NH--(CH₂)₁₅-CH₃]再溶解于25mL TFA-DCM-苯甲醚（49:49:2）的混合物中并且在室温使其反应30min。添加250mL冷的二乙醚，在减压下蒸发这些溶剂并且用醚进行两次另外的共蒸发。将这些残留物溶解于50%MeCN在H₂O中的混合物中并且冻干。

在H₂O（+0.1%TFA）中MeCN（+0.07%TFA）的梯度中对获得的肽的HPLC分析显示在所有情况下纯度超过60%。所获得的这些肽的身份通过ESI-MS来确认。

实例8

人AQP-3启动子活性的调节。

在人AQP-3启动子的调节下、在用荧光素酶基因稳定转染的角质形成细胞的细胞系中评价AQP-3基因的启动子的调节能力。在DMEM培养基中每孔接种20,000至30,000个细胞并且孵育24小时，在此之后在0.5mg/mL下添加本发明的这些肽并且孵育另外16至24小时。该DMEM培养基（载体）用作阴性对照。使用

萤虫素酶测定系统（PROMEGA）试剂盒、按照制造商的说明书来进行该启动子的活性的测量。在630nm的光度计上读取这些荧光值，并且测定该启动子的活性，该活性相对于该阴性对照的这些值进行标准化。

表2详细说明在所测试的条件下显示出人AQP-3启动子的活性的刺激的值在10%以上的那些肽。

实例9

肽Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH₂和Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂对AQP-3基因的转录的作用。

通过PCR定量实时地来测量基因AQP-3的表达水平。将来自成人皮肤的人角质形成细胞的细胞系在每孔10,000至20,000个细胞的密度下在EpiLife^TM培养基（Cascade Biologics）中孵育3至5天，并且随后将它们用本发明的这些肽孵育另外16至24小时，在此之后溶解这些细胞并且提取RNA。使用Gene Expression Cells-to-CT（应用生物系统公司（Applied Biosystems））试剂盒、根据制造商的说明书并且用适当的探针

Hs00185020_m1探针用于基因AQP-3并且

Hs99999901_s1探针用于真核核糖体亚基18S，表达的内源性控制），来定量实时地进行该PCR，并且将这些值相对于未处理的细胞（载体）的AQP-3mRNA的基态水平进行标准化。

表3显示在指定的浓度下用不同肽孵育之后的AQP-3基因的mRNA的相对量化值。

实例10

在人真皮成纤维细胞中的I型胶原合成的刺激。

使用ELISA（酶联免疫吸附测定）在培养基中评价本发明的这些肽刺激人真皮成纤维细胞（HDFa，Cascade Biologics）中的I型胶原合成的能力。这些成纤维细胞在补充有用于它们的生长的特异性因子的M106中生长。每孔接种50,000个细胞并且在37℃、5%CO₂、增湿空气下进行孵育。在24小时之后添加本发明的这些肽，并且孵育另外48小时，在此之后收集上清液。

用50μL的标准牛I型胶原（西格玛公司（Sigma））或用之前收集的上清液涂覆96孔板。该胶原在4℃、在增湿大气中过夜吸附至这些孔上。洗涤这些板三次并且用3%牛血清白蛋白封闭一小时，在此之后将它们用一级抗I型胶原抗体（西格玛）孵育2小时。随后，添加二级抗体，山羊抗小鼠IgG-HRP（分子探针公司（Molecular Probes））。在搅拌下将这些板用磷酸盐基质孵育30分钟并且通过添加3M H₂SO₄来终止该反应。在490nm的微板读数器（Genios，Tecan）中测量吸光度并且通过将它与标准线性回归线进行比较来确定胶原的浓度。

实例11

Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH₂对人表皮角质形成细胞的增殖的作用。

通过基于荧光的细胞活力方法来评价细胞增殖，其中通过钙黄绿素-AM酶转化成它的荧光形式来将活细胞与死细胞进行区别。

在补充有胎牛血清（FBS，Cultek）的DMEM中培养人角质形成细胞直到实现融合。然后使用胰蛋白酶分离这些细胞并且在96孔板中在每孔100,000个细胞的密度下接种。在在37℃、在增湿大气下、5%CO₂下在DMEM中孵育24小时之后，与不同浓度的本发明的产物一起添加新鲜培养基。使用经DMEM处理的细胞作为阴性对照。将这些细胞在相同条件下孵育另外24小时，并且用在磷酸盐缓冲盐水（PBS，西格玛公司）中稀释的0.4μM的100μl钙黄绿素-AM（分子探针公司）替换该培养基。在37℃孵育30分钟之后，在激发波长485nm（λ_exc）和发射波长530nm（λ_em）下在微板读数器（Genios Tecan）中测量荧光。总生长百分比计算为T/C×100，其中T是用本发明的这些肽处理的孔的荧光并且C是用DMEM处理的对照孔的荧光。

表5示出在指定浓度下在用本发明的这些肽孵育之后的表皮角质形成细胞增殖的刺激的值。

在2.5mg/mL下肽Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH₂刺激人角质形成细胞的增殖达31%，因此改善了皮肤屏障功能。

实例12

含有Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH₂的纳米结构的脂质载体的团聚体的制备。

在适合的容器中，按以下顺序添加以下各项：水[INCI：水（Aqua）]、羟丙基淀粉磷酸酯[INCI：羟丙基淀粉磷酸酯]、菌核胶[INCI：菌核胶]、透明质酸钠[INCI：透明质酸钠]、丙二醇[INCI：丙二醇]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]（相A成分）。将来自相A的成分的混合物加热至65℃。

在另一个容器中添加脱水山梨糖醇倍半油酸酯[INCI：脱水山梨糖醇倍半油酸酯]和异十六烷[INCI：异十六烷]（相B成分）并且在60℃至65℃下溶解。

在第三容器中混合水[INCI：水（Aqua）]、Ac-L-Tyr-L-Pro-L-Ala-L-Glu-Gly-L-Gln-NH₂、大豆油[INCI：大豆（野生大豆）油]、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯[INCI：脱水山梨糖醇三硬脂酸酯]、以及乙酰基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷[INCI：乙酰基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷]（相B1成分)。

在另一个容器中混合水[INCI：水（Aqua）]和Quat-大豆LDMA-25[INCI：水（Aqua）、月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白]（相C成分）。

在另一个容器中混合羟丙基淀粉磷酸酯[INCI：羟丙基淀粉磷酸酯]、菌核胶[INCI：菌核胶]（相D成分）。

将相B1添加至相B中。在连续搅拌下将该混合物添加至相A中并且将其微射流化（microfluidified）。在连续搅拌下添加相C和相D，从而获得具有表6中所示的比例的一种组合物。

实例13

含有Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH₂的油包水型微乳剂（w/o）的制备。

在适合的容器中添加辛酸/癸酸甘油三酸酯[INCI：辛酸/癸酸甘油三酸酯]、油酸[INCI：油酸]、Edenor LS2M GS[INCI：硬脂酸、棕榈酸]、以及神经酰胺[INCI：神经酰胺3]（相A1成分），并且将该混合物加热80℃至85℃。

在连续搅拌下添加β谷甾醇[INCI：β谷甾醇]（相A2）和糖基神经酰胺IRB3[INCI：卵磷脂、糖脂类]（相A3）并且使该混合物冷却至40℃。

在搅拌下混合月见草油[INCI：月见草（Evening Primrose）（月见草（Oenothera biennis））油]、琉璃苣籽油[INCI：琉璃苣籽油]、维生素F甘油酯CLR^TM[INCI：亚油酸甘油酯、亚麻酸甘油酯]、以及生育酚乙酸酯[INCI：生育酚乙酸酯]（相B成分）并且在40℃将它与相A进行混合。

在单独的容器中添加异硬脂酸[INCI：异硬脂酸]和Empipearl XA500^TM[INCI：水（Aqua）、月桂醇聚醚硫酸钠（Sodium Laureth Sulfate）、乙二醇棕榈酸硬脂酸酯（Glycol Cetearate）、椰子油酰胺DEA、甲醛]（相C成分）并且然后添加变性酒精（denatured alcohol）[INCI：变性酒精（Alcohol Denat）]、Ac-L-Ser-L-Val-L-Ala-L-Val-Gly-L-Gln-NH₂（相C1成分）。在连续搅拌下将相C和C1的该混合物添加至相A1、A2、A3以及相B的第一混合物中，从而获得一种具有表7中所示的比例的化妆品组合物。

实例14

含有Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH₂的面部化妆品组合物的制备。

在适合的容器中将水[INCI：水（Aqua）]、戊二醇[INCI：戊二醇]、以及苄醇[INCI：苄醇]混合在一起（相A成分）。在连续搅拌下将卡波姆[INCI：卡波姆]（相A1成分）和鲸蜡基磷酸钾[INCI：鲸蜡基磷酸钾]（相A2成分）添加至相A中直到它完全溶解。将该混合物加热至65℃至70℃。

在另一个容器中称量椰油酸乙基己酯[INCI：椰油酸乙基己酯]、C12-C15烷基苯甲酸酯[INCI：C12-15烷基苯甲酸酯]、Phytocream2000^TM[INCI：硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、棕榈酰水解小麦蛋白钾]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]、生育酚乙酸酯[INCI：生育酚乙酸酯]、以及聚二甲基硅氧烷[INCI：聚二甲基硅氧烷]（相B成分）并且在65℃至70℃下将该混合物混合在一起。将相B添加至相A中。将它冷却并且在连续搅拌下将Sepigel305^TM[INCI：聚丙烯酰胺、水（Aqua）、C13-14异链烷烃、月桂醇聚醚-7]添加至其中（相C成分）。用氢氧化钠[INCI：氢氧化钠（20%在水溶液中）]调整pH（相D成分）并且添加香料（相E）。在搅拌下添加Ac-L-Ser-L-Pro-L-Ala-Gly-Gly-L-Pro-NH₂（相F），从而获得一种具有表8中所示的比例的化妆品组合物。

实例15

实例14的组合物对治疗干性皮肤的作用。

在平均年龄为43.1岁的20位30至50岁之间的具有干性皮肤的白人女性中进行皮肤水化的研究。在该研究的整个持续时间内，这些受试者在所测试的区域上不使用任何其他不同的产品并且避免暴露于UV辐射。这些志愿者将来自实例14的组合物施用至他们半个脸上并且将一种安慰剂组合物（不含肽的来自实例14的相同组合物）施用至另一半脸上，一天两次持续56天。在该治疗之前和之后、使用Courage&Khazaka皮肤水分测试仪（corneometer）CM825以仪器方式评估皮肤的水化。从这些测量获得的值与角化层中所包含的水的量成正比并且表示皮肤表面的水化水平。

该研究是在生物气候学房间（24℃±2℃；50%±10%大气湿度）中进行的，旨在保持温度和湿度在该测量过程中恒定。对于每次测量，取得同一区域的相邻点上进行的3个皮肤水分测试仪读数的平均值。对于每次测量，计算水化的仪器值的平均值和标准差。对于每个测量点，相对于在该研究开始时的皮肤水化来确定皮肤水化的增加，并且相对于由该安慰剂制剂提供的水化的增加来计算由来自实例14的制剂提供的皮肤水化的增加。

使用Bonferroni测试进行在该研究过程中测量的这些参数的变化的统计分析。统计显著性阈值确立为5%。

在表9中示出通过用来自实例14的乳膏治疗皮肤所获得的皮肤水化的增加。

所获得的结果显示在2小时之后来自实例14的制剂对皮肤的水化比该安慰剂制剂多37.6%、在8小时之后多107.6%、并且在56天之后多130.9%。

Claims

1.一种具有通式(I)的肽

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂ (I)

AA₁选自下组，该组由以下各项形成：-Ser-、-Thr-以及-Tyr-；

AA₂选自下组，该组以下各项形成：-Pro-和-Val-；

AA₃选自下组，该组由以下各项形成：-Ala-和-Gly-；

AA₄选自下组，该组由以下各项形成：-Glu-、-Gly-以及-Val-；

AA₅选自下组，该组由以下各项形成：-Gly-和-Ala-；

W、X、Y、Z是氨基酸并且独立地选自它们本身；

n、m、p、以及q独立地选自它们本身并且具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、以及R₅-CO-，其中R₅选自下组，该组由以下各项形成：H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基以及取代的或未取代的杂芳基烷基；

R₂选自下组，该组由以下各项形成：-NR₃R₄-、-OR₃-以及-SR₃-，其中R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项形成：H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基；并且

其条件是R₁和R₂不是α-氨基酸；

当AA₃是-Gly-并且AA₆是Pro时，则AA₂是-Val-；并且

2.根据权利要求1所述的肽，其特征在于R₁选自由H和R₅-CO-形成的组，其中R₅选自下组，该组由以下各项形成：取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代的或未取代的C₈-C₂₄环炔基、取代的或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代的或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、具有3至10个环成员的取代的或未取代的杂环基以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子以及具有1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基。

3.根据权利要求2所述的肽，其特征在于R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、叔丁醇、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基以及亚油酰基。

4.根据以上权利要求中任一项所述的肽，其特征在于R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项形成：H、取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代的或未取代的C₈-C₂₄环炔基、取代的或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代的或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、具有3至10个环成员的取代的或未取代的杂环基、以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子以及具有1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基。

5.根据权利要求4所述的肽，其特征在于R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。

6.根据以上权利要求中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、以及棕榈酰基，AA₁是-L-Tyr-，AA₂是-L-Pro-，AA₃是-L-Ala-，AA₄是-L-Glu-，AA₅是-L-Gly-，AA₆是-L-Gln-，并且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、以及棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Val-，AA₃是-L-Ala-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Gly-，AA₆是-L-Gln-，并且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、以及棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Pro-，AA₃是-L-Ala-，AA₄是-L-Gly-，AA₅是-L-Gly-，AA₆是-L-Pro-，并且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。

9.根据以上权利要求中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、以及棕榈酰基，并且R₂选自下组，该组由-OH和-NH₂组成。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，对于它在皮肤和/或粘膜的治疗和/或护理中使用。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，对于它在调节AQP-3中使用。

12.根据权利要求1至9中任一项所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，对于它在刺激胶原合成中使用。

13.根据权利要求1至9中任一项所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，对于它在皮肤和/或粘膜的水化中使用。

14.根据权利要求1至9中任一项所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，对于它在改善皮肤屏障功能中使用。

15.根据权利要求1至9中任一项所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，对于它在皮肤和/或粘膜的再上皮化和/或愈合中使用。

16.根据权利要求1至9中任一项所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，对于它在治疗、预防和/或修复皮肤的老化和/或光老化的迹象中使用。

17.根据权利要求16所述的肽，其中皮肤的老化和/或光老化的迹象的该治疗，预防和/或修复减少、预防和/或治疗面部皱纹。

18.根据权利要求1至9中任一项所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，对于它在治疗和/或护理选自下组的皮肤和/或粘膜的病状、病症和/或疾病中使用，该组由以下各项形成：银屑病、皮炎、特应性皮炎、变应性皮炎、湿疹、海绵层水肿、水肿、遗传性鱼鳞病、老年性干燥症、阴道干燥、手掌角化过度、足底角化过度、皱纹、表情纹、妊娠纹、老化皮肤、光老化皮肤、皮肤癌、愈合或再上皮化障碍、慢性溃疡、痤疮、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、蜂窝组织炎、橘皮样皮肤、弹性组织变性、光化弹性组织变性、角化症、红斑痤疮、毛细血管扩张症、酒糟鼻、下眼袋、眶周黑眼圈、静脉曲张、秃头症、龈炎、牙周炎、炎症过程以及大疱性类天疱疮。

19.根据权利要求10至18中任一项所述的肽，其中该用途是通过局部、经皮、口服、或胃肠外施用该肽来进行。

20.根据权利要求19所述的肽，其中该局部或经皮施用是经由离子导入、超声促渗、电穿孔、机械压迫、渗透压梯度、包扎疗法、显微注射、借助于压力的无针注射、通过微电子贴剂、面膜或其任何组合来进行。

21.用于制备根据权利要求1至10中任一项所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的方法，其特征在于它是在固相合成中或在溶液中进行。

22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于自由氨基基团的保护基团选自下组，该组由以下各项形成：Boc、Fmoc、Trt、Troc、Teoc、Alloc、Mtt、Z、ClZ、Dnp、Dde、ivDde、以及Adpoc，自由羧基基团的保护基团选自下组，该组由以下各项形成：tBu、Bzl、Chx、All、Dmab、2-苯基异丙基、Fm、以及Trt酯，酪氨酸侧链是用选自下组的保护基团保护，该组由以下各项形成：2-BrZ、Bzl以及tBu，并且蛋氨酸侧链是未保护地使用。

23.包含化妆品上或药学上有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、以及至少一种化妆品上或药学上可接受的赋形剂或辅助剂的化妆品组合物或药用组合物。

24.根据权利要求23所述的组合物，其特征在于发现该具有通式(I)的肽相对于该组合物的总重量按重量计以0.000001%与20%之间的一个浓度存在。

25.根据权利要求24所述的组合物，其特征在于发现具有该通式(I)的肽相对于该组合物的总重量按重量计以0.0001%与5%之间的一个浓度存在。

26.根据权利要求23至25中任一项所述的组合物，其特征在于该具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐被结合至一种化妆品或药用递送系统或缓释系统中，该化妆品或药用递送系统或缓释系统选自下组，该组由以下各项形成：脂质体、混合脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体囊泡、醇质体、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微球、纳米球、脂质球、微乳剂、纳米乳剂、小颗粒、毫米颗粒、微颗粒、纳米颗粒以及固体脂质纳米颗粒。

27.根据权利要求26所述的组合物，其特征在于这些纳米胶囊是含有微乳剂的纳米胶囊。

28.根据权利要求23至27中任一项所述的组合物，其特征在于具有该通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐被吸附在一种化妆品上或药学上可接受的固体有机聚合物或固体无机支撑体上，该固体有机聚合物或固体无机支撑体选自下组，该组由以下各项形成：滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉以及麦芽糊精。

29.根据权利要求23至27中任一项所述的组合物，其特征在于它呈现于一种制剂中，该制剂选自下组，该组由以下各项形成：乳膏、多重乳状液、无水组合物、含水分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、乳膏凝胶、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝胶、搽剂、浆液、皂、洗发水、护发乳、血清、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气雾剂、胶囊剂、明胶胶囊剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、片剂、糖衣片剂、颗粒剂、口香糖、溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂、多糖膜、胶冻以及明胶。

30.根据权利要求23至29中任一项所述的组合物，其特征在于它被结合至一种产品中，该产品选自下组，该组由以下各项形成：眼部遮瑕膏、粉底、卸妆液、卸妆乳、眼影、口红、唇彩、润唇膏以及唇粉。

31.根据权利要求23至39中任一项所述的组合物，其特征在于该具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐被结合至一种织物、无纺织物或医学装置中。

32.根据权利要求31所述的组合物，其特征在于该织物、无纺织物、或医学装置选自下组，该组由以下各项形成：绷带、纱布、t-恤衫、裤袜、短袜、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂和/或面膜。

33.根据权利要求23至32中任一项所述的组合物，其特征在于它进一步包含化妆品上或药学上有效量的至少一种辅助剂，该辅助剂选自下组，该组由以下各项形成：其他AQP-3调节剂、水通道蛋白调节剂、来自水通道蛋白家族的蛋白质、其他胶原合成刺激剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保湿剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、去角质剂、角质剥离剂、角质层分离剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、热休克蛋白、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶（sirtuin）合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗皮炎剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗妊娠纹剂、粘合剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子生长因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。

34.根据权利要求33所述的组合物，其特征在于该活性剂是合成来源的或是一种植物提取物或是来自一种生物发酵方法/生物技术方法。

35.根据权利要求33至34中任一项所述的组合物，其特征在于该辅助剂选自下组，该组由以下各项形成：抗皱剂和/或抗老化剂。

36.根据权利要求35所述的组合物，其特征在于该抗皱剂和/或抗老化剂选自下组，该组由以下各项形成：乙酰基六肽-8、乙酰基七肽-4、乙酰基八肽-3、五肽-18、乙酰基六肽-30，水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、以及三肽-1的混合物，二氨基丙酰基三肽-33、三肽-10瓜氨酸，假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸以及三肽-1的混合物，乙酰基四肽-5、乙酰基三肽-30瓜氨酸、乙酰基精氨酰基色氨酰基二苯基甘氨酸、乙酰基四肽-22、二甲基甲氧基色原烷醇、二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯、假交替单胞菌发酵提取物，赖氨酸盐酸盐、卵磷脂以及三肽-9瓜氨酸的混合物，以及赖氨酸盐酸盐、卵磷脂以及三肽-10瓜氨酸的混合物。

37.根据权利要求33至34中任一项所述的组合物，其特征在于该辅助剂选自下组，该组由以下各项形成：保湿剂、保留水分的物质、增湿剂、软化剂。

38.根据权利要求37所述的组合物，其特征在于该保湿剂、保留水分的物质、增湿剂、软化剂选自下组，该组由以下各项形成：假交替单胞菌发酵提取物，甘油、假交替单胞菌发酵提取物、黄原胶、脯氨酸、丙氨酸、丝氨酸、乙基己基甘油、以及辛甘醇的混合物，乙酰基二肽-3氨基己酸酯、或假交替单胞菌发酵提取物。

39.根据权利要求33至34中任一项所述的组合物，其特征在于该辅助剂选自下组，该组由以下各项形成：刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂。

40.根据权利要求39所述的组合物，其特征在于该刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂选自下组，该组由以下各项形成：假交替单胞菌发酵提取物、乙酰基二肽-3氨基己酸酯、三肽-10瓜氨酸，假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、以及三肽-1的混合物，甘油、假交替单胞菌发酵提取物、黄原胶、脯氨酸、丙氨酸、丝氨酸、乙基己基甘油、以及辛甘醇的混合物，六肽-10或乙酰基四肽-22。