CN102395598B - 用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的肽、及其在化妆用组合物或药物组合物中的用途 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的肽类：R1-AA1-AA2-AA3-R2(I)、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类、制备方法、含它们的化妆用组合物或药物组合物、及它们用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的病况、失调和/或疾病的用途。

Description

用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的肽、及其在化妆用组合物或药物组合物中的用途
技术领域
本发明涉及能够刺激皮肤和/或毛发中环磷酸腺苷(cAMP)合成的肽类以及含有这些肽类的用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发，优选用于治疗和/或护理那些需要刺激cAMP合成的皮肤和/或毛发的病况(condition)、失调(disorder)和/或疾病的化妆用组合物或药物组合物。
背景技术
皮肤和毛发的颜色主要是由于存在表皮中的特化的树突细胞群，即黑色素细胞。此细胞类型位于与这些黑色素细胞关联的毛囊中、在滤泡间表皮的基底层中和神经系统中。成熟的黑色素细胞发展出与角质形成细胞接触的分枝(ramification)，将含有其合成的色素即黑色素的囊泡转移至此。黑色素的功能之一是保护细胞的遗传物质免于阳光中存在的紫外线(UV)所造成的损害或被紫外线诱导发生突变，因其可吸收达90％的UV照射。黑色素还保护皮肤不受称为光老化的UV照射加速老化的影响。术语皮肤的“老化”和“光老化”是关于皮肤方面肉眼可见的变化，诸如皱纹、细纹、粗糙、表情纹、妊娠纹、裂纹、沟纹、松弛、皮肤松垂诸如下垂的脸颊、失去弹性、失去紧致、弹性组织变性、角化症和失去光滑。
数种具有自身特点的化学化合物被归类为黑色素。真黑素为黑色，而嗜黑素采用介于红色与黄色间的较浅的颜色。皮肤和毛发色度由一种或另一种类型的色素的比例决定。这些色素累积在黑色素细胞质的黑色素体中并藉由黑色素体运输至树突细胞而在此处被注入基底细胞的细胞质。因此，黑色素的均匀分布产生在表皮的基底层中而赋予皮肤均匀的色素沉着[Hearing V.J.(1999)“Biochemical control of melanogenesis and melanosomalorganization(黑色素生成和黑色素体结构的生化控制)”J.Invest.Dermatol.4：24-28]。同样地，毛发颜色取决于位于发干皮质中的黑色素的量和质。此黑色素由位于发根底部的黑色素细胞制造，且取决于遗传因素、激素因素或营养因素等。经过数年后，由于黑色素细胞的活性降低，毛发中黑色素的量减少，因而使得毛发变灰白。黑色素有第三种类型：神经黑色素，其位于中枢神经系统并负责黑质和蓝斑的颜色。
皮肤的黑色素沉着可分成数种原因：1)在未暴露于紫外线下根据遗传程序产生皮肤黑色素(构成性肤色)和2)由皮肤直接暴露于UV照射所引起的立即和延迟的晒成褐色的反应(选择性肤色)。选择性肤色的变化为阳光、激素和晒成褐色的能力间相互作用的结果，这取决于各个体的遗传组成。
UV照射以不同方式刺激黑色素生成。UV照射引起细胞膜磷脂质的改性，此为使磷脂酶C活化的事实。磷脂酶C使能够活化蛋白激酶C(PKC)的二酰基甘油释放，而如此活化酪氨酸酶[Nishizuka Y.(1986)“Studies andperspectives of protein kinase C(蛋白激酶C的研究和展望)”Science233：305-312；Park H.Y.，Perez J.M.，Laursen R.，Hara M.和GilchrestB.A.(1999)“Protein kinase C-beta activates tyrosinase by phosphorylatingserine residues in its cytoplasmic domain(蛋白激酶C-β通过将其胞质结构域中的丝氨酸残基磷酸化而活化酪氨酸酶)”J.Biol.Chem.274：16470-16478]。UV照射还作用于一氧化氮和环单磷酸鸟苷(cGMP)信使的产生[Roméro-Graillet C.，Aberdam E.，Biagoli N.，Massabni W.，OrtonneJ.P.和Ballotti R.(1996)“Ultraviolet B radiation acts through the nitric oxideand cGMP signal transduction pathway to stimulate melanogenesis in humanmelanocytes(紫外线B照射通过一氧化氮和cGMP信号转导途径作用来刺激人类黑色素细胞中的黑色素生成)”J.Bio1.Chem.271：28052-28056]。UV照射的另一种作用是刺激作为角质形成细胞中的黑色素细胞-刺激激素(α-MSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的阿黑皮素原(proopiomelanocortin)肽的产生[Hunt G.，Donatien P.D.，Lunec J.，Todd C.，Kyne S.和ThodyA.J.(1994)“Cultured human melanocytes respond to MSH peptides and ACTH(培养的人类黑色素细胞响应于MSH肽和ACTH)”Pigment Cell Res.7：217-221]；另外，UV照射负面调节脑啡肽酶(可切断α-MSH和ACTH并将其灭活的肽酶)的表达[Aberdam E.，Auberger P.，Ortonne J.P.和BallottiR.(2000)“Neprilysin，a novel target for ultraviolet B regulation ofmelanogenesis via melanocortins(脑啡肽酶是紫外线B经由黑皮质素调节黑色素生成的新靶)”J.Invest.Dermatol.115：381-387]。
α-MSH结合人类黑皮质素-1受体(MC1Rα)(其结合Gα蛋白)，这活化腺苷酸环化酶(AC)且导致胞内cAMP增加。cAMP增加会造成蛋白激酶A(PKA)的催化性亚基表达增加，这可将cAMP响应元件结合蛋白(CREB)磷酸化和活化。CREB转录因子与小眼相关转录因子(MITF)基因启动子的cAMP响应元件(CRE)序列相互作用可刺激其表达。MITF为一种可调节合成黑色素时的数种关键酶的表达的转录因子，该关键酶诸如酪氨酸酶、多巴色素互变异构酶(DCT)和酪氨酸酶相关蛋白1(TRP-1)[Bertolotto C.，BilleK.，Ortonne J.P.和Ballotti R.(1996)“Regulation of tyrosinase gene expressionby cAMP in B16 melanoma cells involves two CATGTG motifs surrounding theTATA box：implication of the microphthalmia gene product(cAMP对B16黑色素瘤细胞中酪氨酸酶基因表达的调节牵涉TATA盒周围的两种CATGTG基序：牵涉小眼基因产物)”J.Cell Biol.134：747-55；Bertolotto C.，BuscàR.，Abbe P.，Bille K.，Aberdam E.，Ortonne J.P.和BallottiR.(1998)“Different cis-acting elements are involved in the regulation of TRP1and TRP2 promoter activities by cyclic AMP：pivotal role of Mboxes(GTCATGTGCT)and of microphthalmia(不同顺式作用元件牵涉在环AMP对TRP1和TRP2启动子活性的调节中：M盒(GTCATGTGCT)和小眼的关键作用)”Mol.Cell Biol.18：694-702；Bertolotto C.，Abbe P.，Hemesath T.J.，Bille K.，Fisher D.E.，Ortonne J.P.和BallottiR.(1998)“Microphthalmia gene product as a signal transducer incAMP-induced differentiation of melanocytes(小眼基因产物作为cAMP诱导黑色素细胞分化中的信号转导子)”J.Cell Biol.142：827-35]。酪氨酸酶为黑色素生成时唯一必要的酶，其催化该过程的二种起始限制反应：产生3，4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)的酪氨酸羟基化反应和产生多巴醌(dopaquinone)的DOPA氧化作用。反之，DCT将多巴醌异构化成5，6-二羟基吲哚-2-羧酸，其聚合成黑色素[Chakraborty A.K.，Platt J.T.，Kim K.K.，Kwon B.S.，BennettD.C.和Pawelek J.M.(1996)“Polymerization of5，6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid to melanin by the pmel 17/silver locusprotein(5，6-二羟基吲哚-2-羧酸被pmel 17/银位点蛋白聚合成黑色素)”Eur.Biochem.236：180-188]。
已知，在人的生命期间，他/她的皮肤颜色发生明显改变，因此，例如：老年人的脸部、胸部和手的皮肤上出现为老化明显迹象的标记[PiérardG.E.，Piérard-Franchimont C.，Laso Dosal F.，Ben Mosbah T.，Arrese EstradaJ.，Rurangirwa A.，Dowlati A.和Vardar M.(1991)“Pigmentary changes inskin senescence(皮肤衰老的色素改变)”J.Appl.Cosmetol.9：57-63]。再者，连续过度暴露于UV照射不只会加速皮肤老化，称为光老化，其特征为在更早的年龄出现皮肤老化的迹象，尤其是在过度暴露于UV照射的皮肤区域中出现标记[Stefanaki C.，StratigosA.和Katsambas A.(2005)“Topicalretinoids in the treatment of photoaging(局部类视黄醇用于治疗光老化)”J.Cosmet.Dermatol.4：130-134]，但过度暴露于UV照射还可能形成色素过度沉着的皮肤损伤或黑色素瘤[Dooley T.P.(1994)″Recent advances incutaneous melanoma oncogenesis research(皮肤黑色素瘤肿瘤发生研究的最新进展)″Onco.Res.6：1-9]。
在个人皮肤区域中经常发生黑色素细胞内黑色素密度高于周围区域，该受影响区域的颜色将比其余部分深。这些区域称为色素沉着过度的区域。色素沉着过度的原因有激素改变、黑斑病、雀斑、斑驳病、爱迪生氏病(Addison′s disease)、由有利于照射作用的药剂造成的对紫外线照射过敏(光毒性)，或因发炎损伤造成的色素沉着过度。与粉刺、湿疹、疤痕或除毛相关的标记属于该最后一类的色素沉着过度且该标记甚至可持续数年。
个人的皮肤区也可能具有比周围区域低的黑色素密度。出现此类型色素减少标记的皮肤病为白癜风[Benmaman O.和Sanchez J.L.(1988)″Treatment and camouflaging of pigmentary disorders(色素疾患的治疗和掩饰)″Clin.Dermatol.6：50-61；Schallreuter K.U.(1997)″Epidermal adrenergicsignal transduction as part of the neuronal network in the human epidermis(表皮肾上腺能信号转导为人类表皮中神经网络的部分)″J.Invest.Dermatol.2：37-40]。
色素沉着不规则减少是由于老化和/或光老化、激素病症或发炎后过程，因此，化妆和制药业尤其对以局部施药来为被白癜风影响的区域重建色素沉着感兴趣。
数十年来，晒成褐色的皮肤被与健康的外表关联，因所得的肤色与进行户外体育和/或休闲活动的结果关联，因此，具有晒成褐色的皮肤令许多人期望。然而，不同研究提出其皮肤不容易晒成褐色且当暴露于UV照射时倾向晒伤的个人处于发展出皮肤黑色素癌和非恶性皮肤肿瘤的较大风险中[Stenback F.(1978)“Life history and histopathology of ultravioletlight-induced skin tumors(紫外光引起皮肤肿瘤的生活史与组织病理学)”Natl.Cancer Inst.Monogr.50：57-70；Kricker A.，Armstrong B.K.，English D.R.和Heenan P.J.(1995)“Does intermittent sun exposure cause basal cellcarcinoma？A case-control study in Western Australia(间歇的光暴露会引起基底细胞癌吗？在西澳大利亚的病例对照研究)”Int.J.Cancer60：489-494]，因此，医学部门努力提高长期暴露于UV照射下的风险意识。被归类于菲氏量表(Fitzpatrick scale)第I和II型光型(phototype)的个人容易晒伤[Fitzpatrick T.B.(1988)“The validity and practicality of sun-reactiveskin types I through Vi(日照敏感性皮肤类型I至VI的有效性和实用性)”Arch.Dermatol.124：869-871]，呈现发展皮肤癌的高风险[Sober A.J.，LewR.A.，Koh H.K.和Barnhill R.L.(1991)“Epidemiology of cutaneous melanoma.An update(皮肤黑色素瘤的流行病学--更新)”Dermatol.Clin.9：617-629；Palmer J.S.，Duffy D.L.，Box N.F.，Aitken J.F.，O′Gorman L.E.，Green A.C.，Hayward N.K.，Martin N.G.和Sturm R.A (2000)“Melanocortin-1 receptorpolymorphisms and risk of melanoma：is the association explained solely bypigmentation phenotype？(黑皮质素-1受体多态性与黑色素瘤风险：其关联仅仅由色素沉着表型来解释吗？)”Am.Hum.Genet.66：176-186；Box N.F.，Duffy D.L.，Irving R.E.，Russell A.，Chen W.，Griffyths L.R.Parsons P.G.，Green A.C.和Sturm R.A.(2001)“Melanocortin-1 receptor genotype is a riskfactor for basal and squamous cell carcinoma(黑皮质素-1受体表型是基底细胞癌和鳞状细胞癌的风险因素)”J.Invest.Dermatol.116：224-229]。
从医学观点来看，降低世界上皮肤癌发生率的期望的光保护策略为刺激黑色素合成但无由UV照射引起的损害(尤其是在低水平色素沉着的人群中)的相关风险[Armstrong B.K.和Kricker A.(1994)“Cutaneous melanoma(皮肤黑色素瘤)”Cancer Survey 19/20：219-240]。再者，从化妆观点看，期望能以无风险方式刺激黑色素合成但无与UV照射引起的损害的相关风险来实现快速、集中且持续的褐色。
同样地，在大部分国家和种族所建立的审美标准中，称为灰发的白色毛发较令人不满意，因其与年老相关联。老化期间，大部分的人毛发色素逐渐褪去，而与毛囊关联的黑色素细胞中，黑色素生成甚至可能被完全抑制。同样地，灰发通常出现在处于压力状态下的人们、患有维生素B缺乏性贫血的人们或患有甲状腺功能紊乱的人们。因此，对实现可维持毛发色素沉着过程和刺激倾向变成灰色的毛发的黑色素生成和色素沉着的治疗性或预防性治疗感兴趣。
对为了审美和治疗目的而实现晒成褐色的皮肤，以及将毛发保持在天然的色素沉着水平的兴趣反映在化妆和制药工业开发能刺激黑色素生成，可加速、强化和/或延长皮肤的褐色的产品的努力上。
暴露于UV照射，无论是来自日照或UV荧光灯，不仅加速称为光老化过程的皮肤老化，还造成皮肤癌发病率增加。因此，需要化妆用或药用的剂、组合物和方法，以藉由最少的暴露于UV照射的时间来使皮肤具有褐色外观，并从而使UV照射所引起的损害风险较低。同样地，对实现可加速、强化和延长皮肤的褐色并使皮肤在对抗UV照射上有较快和较久的持续保护的化妆用或药用的剂、组合物和方法感兴趣。
广泛用于化妆品业以使皮肤呈褐色外观的策略是使用化妆品。然而，使用化妆品并不能提供持续的颜色且需要长时间施用。再者，化妆品具有使衣物在接触皮肤尤其是脖子周围时弄脏衣物的缺点。更持久的呈棕褐色类型是藉由使用二羟基丙酮(DHA)和类似物或赤藓酮糖而提供。经由这些化合物使皮肤变成褐色与由暴露于UV照射所产生的褐色无关，其是由化合物与皮肤的氨基酸和角蛋白中的氨基间的美拉德反应(Maillard reaction)造成[Bobin M.F.，Martini M.C.和Cotte J.(1984)“Effects of Color Adjuvantson the Tanning Effect of Dihydroxyacetone(颜色佐剂对二羟基丙酮的变褐色作用的影响)”J.Soc Cosmet.Chem 35：265-272]。所产生的颜色通常太橘且不自然；再者，此褐色不具有增加皮肤黑色素的任何益处，诸如保护DNA对抗UV照射的效果。同样地，化妆品业使用含有诸如β-胡萝卜素和斑蝥黄(canthaxanthin)的色素的产品；然而，与天然褐色相比，其也赋予不自然的颜色且提供的对抗UV照射的保护效果很少。另一种相关策略为以含有黑色素的组合物施用黑色素本身。使用此策略的问题为该确切聚合物的不溶性或使黑色素聚合化达到均匀水平的困难。同时施用色素和结合色素的赋形剂也有记述，诸如描述于专利US7081442中的，其中将色素与肽类组合以使肤色加深；或者，在专利US7220405中，其中使用肽类来将存在于相同制剂中的色素与皮肤和毛发结合。将DHA与其他成分组合以使肤色加深的制剂也有记述，诸如那些描述于US5503824或GB2413763中的。
实现更天然的褐色的方法为诱导黑色素合成，这可实现经过暴露于太阳所达到的晒成褐色的相同效果，但不会令皮肤承受UV照射的风险。现有技术中已知通过施用光致敏剂补骨脂素(psoralen)可诱导黑色素合成，因此，当联合暴露于UV照射时可增加黑色素的量。不暴露于UV时，补骨脂素不会使肤色加深；因此，应小心施用以将皮肤癌的风险降至最低。施用补骨脂素加上医疗级UV灯是一种公认的白癜风与牛皮癣的治疗法，但不建议用于仅想将皮肤晒成褐色的人们。
施用酪氨酸及其衍生物诸如乙酰酪氨酸或油酰酪氨酸为现有技术中广为人知的前黑色素生成剂，因为其作为酪氨酸酶的底物增加该酶的活性。通过施用可增加cAMP水平的化合物诸如甘草素(glycyrrhizin)、毛喉素(forskolin)、α-MSH及衍生的肽类、自黑皮质素受体衍生的肽类、或黄嘌呤及衍生物(诸如异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)或茶碱也可诱导合成黑色素。制药工业已开发称为afamelanotide或美拉诺坦-1(melanotan-1)(Nle4-D-Phe7-α-MSH)的α-MSH类似物，以通过最少的UV照射来刺激黑色素生成，对抗黑色素瘤。afamelanotide目前可见于临床试验[Barnetson R.S.C，Ooi T.K.T.，Zhuang L.，Halliday G.M.，Reid C.M.，WalkerP.C.，Humphrey S.M.和Kleinig M.J.(2006)“[Nle4-D-Phe7]-a-Melanocyte-Stimulating Hormone Significantly IncreasedPigmentation and Decreased UV Damage in Fair-Skinned CaucasianVolunteers([Nle4-D-Phe7]-α-黑色素细胞-刺激激素在浅色皮肤的白种人志愿者中显著增加色素沉着和减少UV损害)”J.Invest.Dermatol.126：1869-1878]。化妆领域也使用cAMP合成促进剂来诱导黑色素和毛喉素合成。然而，毛喉素在水溶液中的溶解度低[Lal B.，Gangopadhyay A.K.，Gidwani R.M.，Fernandes M.，Rajagopalan R.和Ghate A.V.(1998)“In searchof novel water solubleforskolin analogues for positive inotropic activity(为了正性变力活性寻找新型水溶性毛喉素类似物)”Bioorg.Med.Chem.6：2075-2083]，这无疑地在以工业规模制造含其的组合物时将造成困难，因而有其不利之处。应用在化妆领域中，现有技术中可找到描述作用于cAMP水平的组合物的不同专利，诸如专利FR2,691,465，其主张使用衍生自α-MSH的肽类来达到自行晒成褐色的效果；这些肽类可粘附于克雷伯氏菌属(Klebsiella)的细菌所产生的多糖。
仍需要鉴定能刺激皮肤和/或毛发中cAMP合成，从而能加速、强化和/或延长皮肤的褐色的新药剂，以与现有的药剂共同施用，用来实现较佳的皮肤和/或毛发色素沉着结果，尤其是强化皮肤的褐色，将暴露于UV照射的时间减至最少。
现有技术中已知cAMP为脂肪细胞中脂肪堆积过程中牵涉的第二信使。脂肪细胞中的净脂肪储存或排出取决于饮食中摄取的甘油三酯(其在血液中的乳糜微粒中行进)与贮存在脂肪细胞中的甘油三酯裂解(结果将排出游离脂肪酸以供随后作为能量来源)间的平衡。当激素敏感性脂肪酶(HSL)被活化时将造成脂肪细胞中甘油三酯裂解，称为脂肪分解。HSL活化需要藉由cAMP倚赖性蛋白激酶磷酸化。因此，cAMP为脂肪分解的限制因子。cAMP的净量为藉由腺苷酸环化酶从三磷酸腺苷(ATP)酶催化性合成cAMP与藉由磷酸二酯酶将cAMP裂解二者间平衡的结果。大部分脂肪小丘(cellulite)的治疗聚焦于脂肪分解来作为作用的主要方式。现有技术中已知该刺激cAMP合成的药剂诸如脂肪分解剂的用途[Allen D.O.，Ahmed B.和Naseer K.(1986)“Relationships between cyclic AMP levels and lipolysis infat cells after isoproterenol and forskolin stimulation(脂肪细胞中在异丙肾上腺素和毛喉素刺激后环AMP水平与脂肪分解之间的关系)”J.Pharmacol.Exp.Ther.238：659-664]，且化妆品业已开发含有这类用于治疗和/或护理需要刺激脂肪分解的病况、失调和/或疾病诸如脂肪小丘的药剂的组合物[US7,476,392；US4,525,359]。这些组合物基本上含有毛喉素及衍生物，因此，以工业规模制造时具有因毛喉素的低溶解度而带来的相同问题。
因此，还需要鉴定能刺激皮肤中cAMP合成的新药剂，以与现有的药剂共同施用来刺激脂肪分解并在治疗和/或护理脂肪小丘方面实现较好结果。
发明概述
本发明中描述了能增加cAMP合成，从而能刺激皮肤和/或毛发中黑色素合成，而加速、强化和/或延长皮肤的褐色，以及刺激脂肪分解而治疗和/或护理脂肪小丘的肽类。这些肽类并非源自α-MSH序列或黑皮质素受体，因此，本领域技术人员无法推论这些肽类作为cAMP合成促进剂的有效性。
本发明提供了一种通式(I)的肽：
R1-AA1-AA2-AA3-R2
(I)
其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类，特征在于：
AA1和AA2彼此独立地选自如下组：-Tyr-和-Phe-；
AA3选自如下组：-Nle-和-Met-；
R1选自如下组：H、经取代或未经取代的非环状脂族基团、经取代或未经取代的脂环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基和R5-CO-；且
R2选自如下组：-NR3R4、-OR3和-SR3；
其中R3和R4独立地选自如下组：H、经取代或未经取代的非环状脂族基团、经取代或未经取代的脂环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基；且
其中R5选自如下组：H、经取代或未经取代的非环状脂族基团、经取代或未经取代的脂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂环基和经取代或未经取代的杂芳烷基。
在本发明的优选实施方案中，R1可选自如下组：H和R5-CO-，其中R5选自如下组：经取代或未经取代的烷基C1-C24、经取代或未经取代的烯基C2-C24、经取代或未经取代的炔基C2-C24、经取代或未经取代的环烷基C3-C24、经取代或未经取代的环烯基C5-C24、经取代或未经取代的环炔基C5-C24、经取代或未经取代的芳基C6-C30、经取代或未经取代的芳烷基C7-C24、具3-10个环元的经取代或未经取代的杂环基，以及具2至24个碳原子和1至3个非碳原子以及具1至6个碳原子的烷基链的经取代或未经取代的杂芳烷基。在更优选的实施方案中，R1可选自如下组：H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基和亚油酰基。
在本发明的优选实施方案中，R2可为-NR3R4或-OR3，其中R3和R4可独立地选自如下组：H、经取代或未经取代的烷基C1-C24、经取代或未经取代的烯基C2-C24、经取代或未经取代的炔基C2-C24、经取代或未经取代的环烷基C3-C24、经取代或未经取代的环烯基C5-C24、经取代或未经取代的环炔基C5-C24、经取代或未经取代的芳基C6-C30、经取代或未经取代的芳烷基C7-C24、具3-10个环元的经取代或未经取代的杂环基，以及具2至24个碳原子和1至3个非碳原子以及具1至6个碳原子的烷基链的经取代或未经取代的杂芳烷基。在更优选的实施方案中，R3和R4可独立地选自如下组：H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。
在本发明的优选实施方案中，R1可选自如下组：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基，AA1为-L-Tyr-，AA2为-L-Tyr-，AA3为-L-Met-，且R2为-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。
在本发明的优选实施方案中，R1可选自如下组：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基，AA1为-L-Tyr-，AA2为-L-Phe-，AA3为-L-Met-，且R2为-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。
在本发明的优选实施方案中，R1可选自如下组：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基，AA1为-L-Tyr-，AA2为-L-Tyr-，AA3为-L-Nle-，且R2为NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。
在本发明的优选实施方案中，R1可选自如下组：H、乙酰基和棕榈酰基，且R2选自如下组：-OH和-NH2。
在本发明的实施方案中，本发明的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类，可用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发。
在本发明的某些实施方案中，本发明的通式(I)的肽，可用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的那些需要刺激环磷酸腺苷合成的病况、失调和/或疾病。
在本发明的某些实施方案中，用本发明的通式(I)的肽进行的治疗和/或护理可刺激黑色素合成。在某些实施方案中，用本发明的通式(I)的肽进行的治疗和/或护理可加速、强化和/或延长皮肤的褐色。
在本发明的某些实施方案中，用本发明的通式(I)的肽进行的治疗和/或护理可减少皮肤的色素沉着不规则和/或毛发的色素沉着不规则。在某些实施方案中，皮肤的色素沉着不规则可由白癜风引起。
在本发明的某些实施方案中，用本发明的通式(I)的肽进行的治疗和/或护理可减少、延迟和/或防止由紫外线照射引起的损害。
在本发明的某些实施方案中，用本发明的通式(I)的肽进行的治疗和/或护理可减少、延迟和/或防止老化和/或光老化的迹象。
在本发明的某些实施方案中，用本发明的通式(I)的肽进行的治疗和/或护理可刺激脂肪分解。在某些实施方案中，用本发明的通式(I)的肽进行的治疗和/或护理可减少、延迟和/或防止脂肪小丘。
在本发明的某些实施方案中，用本发明的通式(I)的肽进行的治疗和/或护理可经由局部或透皮施用此肽来进行。在某些实施方案中，局部或透皮施用可经由下列方式进行：离子导入、超声导入、电穿孔、机械压力、渗透梯度压力、闭塞治疗、显微注射、借助压力的无针注射、借助微电流贴片或其任何组合。
在本发明的某些实施方案中，用本发明的通式(I)的肽进行的治疗和/或护理可经口施用。
本发明还提供了制备通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类的方法，特征在于所述方法在固相或溶液中进行。
在本发明的某些实施方案中，所述制备方法的特征在于：自由氨基的保护基可选自如下组：Boc、Fmoc、Trt、Troc、Teoc、Alloc、Mtt、Z、ClZ、Dnp、Dde、ivDde和Adpoc，自由羧基的保护基选自如下组：tBu、Bzl、Chx、All、Dmab、2-苯基异丙基、Fm和Trt酯类，酪氨酸侧链以选自如下组的保护基保护：2-BrZ、Bzl和tBu，且甲硫氨酸侧链使用时未经保护。
本发明还提供了化妆用组合物或药物组合物，包含化妆品上或药学上有效量的至少一种本发明的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类，以及至少一种化妆品上或药学上可接受的赋形剂或佐剂。
在本发明的某些实施方案中，本发明的组合物特征在于：相对于该组合物的总重量，该通式(I)的肽的浓度可在0.000001重量％至20重量％之间。
在本发明的某些实施方案中，本发明的组合物特征在于：相对于该组合物的总重量，该通式(I)的肽的浓度可在0.0001重量％至5重量％之间。
在本发明的某些实施方案中，本发明的组合物特征在于：该通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类可被掺入选自如下组的化妆品或药物递送系统和/或持续释放系统：脂质体、混合的脂质体、油质体、类脂囊泡、毫米微胶囊、微胶囊、纳米微胶囊、纳米构造的脂质载体、海绵、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米微球、微球、纳米微球、脂质微球、微乳剂、纳米乳剂、迷你微粒、毫米微粒、微粒、纳米微粒和固态脂质纳米微粒。在某些实施方案中，该微乳剂可为具有反胶束的内在结构的油包水微乳剂。
在本发明的某些实施方案中，本发明的组合物特征在于：该通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类可被吸附在选自如下组的化妆品上或药学上可接受的固态有机聚合物或固态矿物质支撑物上：滑石粉、膨润土、硅石、淀粉和麦芽糊精。
在本发明的某些实施方案中，本发明的组合物特征在于：该组合物可以选自如下组的制剂呈现：乳膏、复合型乳剂、无水组合物、水性分散液、油类、乳液、香脂、泡沫、洗剂、凝胶、乳膏凝胶、水醇溶液、水二醇溶液、水凝胶、搽剂、乳清、肥皂、洗发剂、调节剂、血清、油膏、摩丝、润发油、粉剂、棒剂、笔剂、喷雾剂、气雾剂、胶囊剂、明胶胶囊、片剂、糖衣片剂、颗粒剂、口香糖、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、多糖膜、冻胶和明胶。
在本发明的某些实施方案中，本发明的组合物特征在于：该组合物可被掺入选自如下组的产品中：眼部遮瑕膏、粉底、卸妆洗液、卸妆乳、眼影、口红、唇蜜、护唇膏和唇粉。
在本发明的某些实施方案中，本发明的组合物特征在于：该通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类可被掺入如下组中：织物、非织造织物或医疗装置。在某些实施方案中，该织物、非织造织物或医疗装置可选自如下组：绷带、纱布、T恤、裤袜、袜子、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷料、床罩、擦拭物、粘性贴片、非粘性贴片、微电流贴片和/或面罩。
在本发明的某些实施方案中，本发明的组合物特征在于：该组合物还可包含化妆品上或药学上有效量的至少一种选自如下组的佐剂：其他环磷酸腺苷合成刺激剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、色素原形成剂、仿晒剂、抗老化剂、NO合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰-和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染剂、反应性羰基物类清除剂、抗糖基化剂、抗组胺剂、止吐剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液态推进剂、皮肤和/或毛发调节剂、湿润剂、维持湿度的物质、α羟基酸、β羟基酸、润湿剂、表皮水解酶、维生素、色素或着色剂、染料、凝胶聚合物、增厚剂、表面活性剂、软化剂、抗皱剂、可缩小或治疗眼袋的药剂、去角质剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀细菌剂、抑细菌剂、刺激真皮或表皮大分子合成和/或可抑制或防止其降解的药剂、胶原蛋白合成刺激剂、弹性蛋白合成刺激剂、核心蛋白多糖合成刺激剂、层粘连蛋白合成刺激剂、防御素合成刺激剂、伴侣蛋白合成刺激剂、水通道蛋白合成刺激剂、透明质酸合成刺激剂、纤连蛋白合成刺激剂、去乙酰化酶合成刺激剂、脂质和角质层的成分合成刺激剂、神经酰胺合成刺激剂、胶原蛋白降解抑制剂、弹性蛋白降解抑制剂、丝氨酸蛋白酶诸如组织蛋白酶G抑制剂、成纤维细胞增殖刺激剂、角质形成细胞增殖刺激剂、脂肪细胞增殖刺激剂、黑色素细胞增殖刺激剂、角质形成细胞分化刺激剂、脂肪细胞分化刺激剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮肤松弛剂、糖胺聚糖合成刺激剂、抗过度角化剂、粉刺溶解剂、抗牛皮癣剂、DNA修复剂、DNA保护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感皮肤的药剂、紧致剂、抗妊娠纹剂、结合剂、皮脂产生调节剂、脂肪分解剂或脂肪分解刺激剂、抗脂肪小丘剂、止汗剂、愈合刺激剂、愈合辅助剂、表皮再形成刺激剂、表皮再形成辅助剂、细胞因子生长因子、镇定剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的药剂、血管生成刺激剂、血管通透性抑制剂、静脉张力剂、作用于细胞代谢的药剂、改良真皮-表皮接合的药剂、毛发生长诱导剂、毛发生长抑制或延缓剂、防腐剂、芳香剂、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、从生物发酵过程获得的药剂、矿物盐、细胞提取物、和防晒剂、针对紫外线A和/或B射线起作用的有机或矿物光保护剂、或其混合物。
在某些实施方案中，活性剂可源自合成、或为植物提取物、或来自生物发酵过程。
在某些实施方案中，佐剂可选自如下组：色素、环磷酸腺苷合成刺激剂、黑色素合成刺激剂、色素原形成剂、仿晒剂和黑色素细胞增殖刺激剂。在某些实施方案中，环磷酸腺苷合成刺激剂、黑色素合成刺激剂、色素原形成剂、仿晒剂或黑色素细胞增殖刺激剂可选自如下组：二羟基丙酮、赤藓酮糖、毛喉素及衍生物、酪氨酸及衍生物、黄嘌呤及衍生物、和黑色素及衍生物。
在某些实施方案中，佐剂可选自如下组：抗皱剂和/或抗老化剂。在某些实施方案中，抗皱剂和/或抗老化剂选自如下组：五肽-18、乙酰六肽-8、乙酰七肽-4、乙酰八肽-3、乙酰四肽-5、乙酰三肽-30瓜氨酸、二甲基甲氧基色原烷醇、二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯、二氨基丙酰三肽-33、假交替单胞菌发酵产物提取物、乙酰-精氨酰-苯基甘氨酰-色氨酰-苯基甘氨酸、乙酰-精氨酰-苯基甘氨酰-缬氨酰-甘氨酸、乙酰-精氨酰-苯基甘氨酰-缬氨酰-苯基甘氨酸、以及盐酸赖氨酸、Lecitine与三肽-10瓜氨酸的组合。
在某些实施方案中，佐剂可选自如下组：抗脂肪小丘剂、脂肪分解剂和/或静脉张力剂。在某些实施方案中，本发明的化妆用组合物或药物组合物的特征在于：该抗脂肪小丘剂、脂肪分解剂和/或静脉张力剂选自如下组：毛喉素、咖啡因、七叶皂苷和肉碱。
发明详述
本发明提供上述问题的解决方法。令人惊讶地，本发明的申请人发现并非源自α-MSH序列或黑皮质素受体的合成的肽类在诱导cAMP合成方面显示出显著的有效性，因此，可刺激皮肤和/或毛发中黑色素合成并刺激脂肪分解。这些肽类可用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发，优选用于治疗和/或护理那些需要刺激cAMP合成的皮肤和/或毛发的病况、失调和/或疾病。
定义
为了帮助了解本发明，本文中包含本发明中所使用的一些术语和措词的含义。
本发明中，“皮肤”是指包含从最外层或角质层至最底层或皮下组织的多层，角质层和皮下组织均包含在内。这些层包含不同类型的细胞，诸如角质形成细胞、纤维母细胞、黑色素细胞和/或脂肪细胞等。
在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循Eur.J.Biochem.(1984)138：9-37和J.Biol.Chem.(1989)264：633-673中概述的IUPAC-IUB联合委员会的生化命名规则。
因此，例如：Nle代表NH2-CH[(CH2)3CH3]-COOH、Nle-代表NH2-CH[(CH2)3CH3]-CO-、-Nle代表-NH-CH[(CH2)3CH3]-COOH且-Nle-代表-NH-CH[(CH2)3CH3]-CO-。因此，代表肽键的破折号当位于符号的右边时是消除该氨基酸的1-羧基的OH(此处以非离子化的传统形式表示)，当位于符号的左边时是消除该氨基酸的2-氨基的H；二种修饰均可适用于相同符号(见表1)。
本说明书中所使用的缩写“Ac-”是命名乙酰基(CH3-CO-)，缩写“Palm-”是命名棕榈酰基(CH3-(CH2)14-CO-)。
本发明所使用的术语“非环状脂族基”涵盖，例如，但不限于：直链或支链的烷基、烯基和炔基。
术语“烷基”是关于具有1至24个碳原子，优选具有1至16个碳原子，更优选具有1至14个碳原子，再更优选具有1至12个碳原子，甚至更优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子且由单键连接于分子的其余部分的饱和直链或支链基团，包括，例如，但不限于：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基等。
术语“烯基”是指具有2至24个碳原子，优选具有2至16个碳原子，更优选具有2至14个碳原子，再更优选具有2至12个碳原子，甚至更优选具有2、3、4、5或6个碳原子且具有一或多个碳-碳双键，优选具有1、2或3个碳-碳双键的共轭或非共轭的，经单键连接于分子的其余部分的直链或支链基团，包括，例如，但不限于：乙烯基、油烯基、亚油烯基等类似基团。
术语“炔基”是指具有2至24个碳原子，优选具有2至16个碳原子，更优选具有2至14个碳原子，再更优选具有2至12个碳原子，甚至更优选具有2、3、4、5或6个碳原子且具有一或多个碳-碳三键，优选具有1、2或3个碳-碳三键的共轭或非共轭的，经单键连接于分子的其余部分的直链或支链基团，包括，例如，但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基诸如1-戊炔基等类似基团。
本发明中术语“脂环基”是用于涵盖，例如，但不限于：环烷基、或环烯基、或环炔基。
术语“环烷基”是关于具有3至24个碳原子，优选具有3至16个碳原子，更优选具有3至14个碳原子，再更优选具有3至12个碳原子，甚至更优选具有3、4、5或6个碳原子且经单键连接于分子的其余部分的饱和单环或多环脂族基团，包括，例如，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环己基、二甲基环己基、八氢茚、十氢萘、十二氢萉等。
术语“环烯基”是关于具有5至24个碳原子，优选具有5至16个碳原子，更优选具有5至14个碳原子，再更优选具有5至12个碳原子，甚至更优选具有5或6个碳原子且具有一或多个碳-碳双键，优选具有1、2或3个碳-碳双键的共轭或非共轭的，经单键连接于分子的其余部分的非芳香族单环或多环脂族基团，包括，例如，但不限于：环戊-1-烯-1-基等类似基团。
术语“环炔基”是关于具有5至24个碳原子，优选具有5至16个碳原子，更优选具有5至14个碳原子，再更优选具有5至12个碳原子，甚至更优选具有5或6个碳原子且具有一或多个碳-碳三键，优选具有1、2或3个碳-碳三键的共轭或非共轭的，经单键连接于分子的其余部分的单环或多环脂族基团，包括，例如，但不限于：环己-1-炔-1-基等类似基团。
术语“芳基”是关于具有6至30个碳原子，优选具有6至18个碳原子，更优选具有6至10个碳原子，再更优选具有6或10个碳原子的芳香基，其包含藉碳-碳键连接或稠合的1、2、3或4个芳环，包括，例如，但不限于：苯基、萘基、联苯基、茚基、菲基或蒽基等；或芳烷基。
术语“芳烷基”是关于具有7至24个碳原子的被芳基取代的烷基，包括，例如，但不限于：-(CH2)1-6-苯基，-(CH2)1-6-(1-萘基)，-(CH2)1-6-(2-萘基)，-(CH2)1-6-CH(苯基)2等。
术语“杂环基”是关于3至10元烃环且可为饱和或不饱和的，其中一或多个环原子，优选1、2或3个环原子为非碳元素，诸如氮、氧或硫。为了本发明的目的，该杂环可为环状、单环、二环或三环系统，其可包含稠合的环系；该氮、碳或硫原子可任选地在杂环基中被氧化；该氮原子可任选地被季铵化；且该杂环基可为部分或完全饱和或可为芳族。优选地，该术语杂环是关于5或6元环。
术语“杂芳烷基”是关于被经取代或未经取代的芳族杂环基取代的烷基，该烷基具有1至6个碳原子且该芳族杂环基具有2至24个碳原子及1至3个非碳原子，包括，例如，但不限于：-(CH2)1-6-咪唑基，-(CH2)1-6-三唑基，-(CH2)1-6-噻吩基，-(CH2)1-6-呋喃基，-(CH2)1-6-吡咯烷基等。
如本技术领域所使用的，上述定义的基团上可有取代度。因此，本发明的任何基团均可被取代。本文件中提及的在本发明的基团中被取代的基团表示该具体指明的基团可在一或多个可利用的位置中，优选在1、2或3个位置中，较优选在1或2个位置中，更优选在1个位置中被一或多个取代基所取代。这些取代基包括，例如，但不限于：烷基C1-C4；羟基；烷氧基C1-C4；氨基；氨烷基C1-C4；羰氧基C1-C4；氧羰基C1-C4；卤素，诸如氟、氯、溴和碘；氰基；硝基；叠氮基；烷磺酰基C1-C4；硫醇；烷硫基C1-C4；芳氧基，诸如苯氧基；-NRb(C＝NRb)NRbRc；其中Rb和Rc独立地选自如下组：H、烷基C1-C4、烯基C2-C4、炔基C2-C4、环烷基C3-C10、芳基C6-C18、芳烷基C7-C17、3-10元的杂环基或氨基的保护基。
本发明的化合物
本发明的化合物由通式(I)、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类定义，
R1-AA1-AA2-AA3-R2
(I)
其特征在于：
AA1和AA2彼此独立地选自如下组：-Tyr-和-Phe-；
AA3选自如下组：-Nle-和-Met-；
R1选自如下组：H、经取代或未经取代的非环状脂族基团、经取代或未经取代的脂环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基和R5-CO-；且
R2选自如下组：-NR3R4、-OR3和-SR3；
其中R3和R4独立地选自如下组：H、经取代或未经取代的非环状脂族基团、经取代或未经取代的脂环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基；
且其中R5选自如下组：H、经取代或未经取代的非环状脂族基团、经取代或未经取代的脂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂环基和经取代或未经取代的杂芳烷基；
R1和R2基团分别与肽序列的氨基端(N-端)和羧基端(C-端)结合。
根据本发明的优选实施方案，R1选自H或R5-CO-，其中R5选自如下组：经取代或未经取代的烷基C1-C24、经取代或未经取代的烯基C2-C24、经取代或未经取代的炔基C2-C24、经取代或未经取代的环烷基C5-C24、经取代或未经取代的环烯基C5-C24、经取代或未经取代的环炔基C5-C24、经取代或未经取代的芳基C6-C30、经取代或未经取代的芳烷基C7-C24、具3-10个环元的经取代或未经取代的杂环基，以及具2至24个碳原子和1至3个非碳原子以及具1至6个碳原子的烷基链的经取代或未经取代的杂芳烷基。更优选地，R1选自：H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基和亚油酰基。更优选地，R1为H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基。在更优选的实施方案中，R1为乙酰基或棕榈酰基。
根据另一优选实施方案，R2为-NR3R4、-OR3或-SR3，其中R3和R4独立地选自如下组：H、经取代或未经取代的烷基C1-C24、经取代或未经取代的烯基C2-C24、经取代或未经取代的炔基C2-C24、经取代或未经取代的环烷基C3-C24、经取代或未经取代的环烯基C5-C24、经取代或未经取代的环炔基C5-C24、经取代或未经取代的芳基C6-C30、经取代或未经取代的芳烷基C7-C24、具3-10个环元的经取代或未经取代的杂环基，以及具2至24个碳原子和1至3个非碳原子以及具1至6个碳原子的烷基链的经取代或未经取代的杂芳烷基。任选地，R3和R4可经饱和或不饱和的碳-碳键结合，与氮原子形成环。更优选地，R2为-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自如下组：H、经取代或未经取代的烷基C1-C24、经取代或未经取代的烯基C2-C24、经取代或未经取代的炔基C2-C24、经取代或未经取代的环烷基C3-C10、经取代或未经取代的芳基C6-C15和具3-10个环元的经取代或未经取代的杂环基、具3-10个环元及1至6个碳原子的烷基链的经取代或未经取代的杂芳烷基。更优选地，R3和R4选自如下组：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基。再更优选地，R3为H，R4选自如下组：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基。根据更优选的实施方案，R2选自-OH和-NH2。
根据本发明的另一实施方案，R1选自如下组：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基，AA1为-L-Tyr-，AA2为-L-Tyr-，AA3为-L-Met-，且R2为-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，优选地，R2为-OH或-NH2。更优选地，R1为乙酰基或棕榈酰基且R2为-NH2。
根据本发明的另一实施方案，R1选自如下组：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基，AA1为-L-Tyr-，AA2为-L-Phe-，AA3为-L-Met-，且R2为-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，优选地，R2为-OH或-NH2。更优选地，R1为乙酰基或棕榈酰基且R2为-NH2。
根据本发明的另一实施方案，R1选自如下组：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基，AA1为-L-Tyr-，AA2为-L-Tyr-，AA3为-L-Nle-，且R2为-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，优选地，R2为-OH或-NH2。更优选地，R1为乙酰基或棕榈酰基且R2为-NH2。
根据本发明的另一实施方案，R1选自如下组：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基，优选地，R1选自如下组：H、乙酰基和棕榈酰基且R2选自-OH和-NH2。
优选地，式(I)的化合物选自如下组：
Palm-Tyr-Tyr-Met-NH2、
Palm-Tyr-Tyr-Met-OH、
Ac-Tyr-Tyr-Met-NH2、
Ac-Tyr-Tyr-Met-OH、
Ac-Tyr-Tyr-Met-NH-(CH2)15-CH3、
Palm-Tyr-Phe-Met-NH2、
Palm-Tyr-Phe-Met-OH、
Ac-Tyr-Phe-Met-NH2、
Ac-Tyr-Phe-Met-OH、
Ac-Tyr-Phe-Met-NH-(CH2)15-CH3、
Palm-Phe-Tyr-Met-NH2、
Palm-Phe-Tyr-Met-OH、
Ac-Phe-Tyr-Met-NH2、
Ac-Phe-Tyr-Met-OH、
Ac-Phe-Tyr-Met-NH-(CH2)15-CH3、
Palm-Tyr-Tyr-Nle-NH2、
Palm-Tyr-Tyr-Nle-OH、
Ac-Tyr-Tyr-Nle-NH2、
Ac-Tyr-Tyr-Nle-OH、和
Ac-Tyr-Tyr-Nle-NH-(CH2)15-CH3；
其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类。
本发明的肽类可以立体异构体或立体异构体的混合物形式存在；例如：形成其的氨基酸可彼此独立地具有L-、D-构型或为外消旋的。因此，根据不对称碳的数目和存在何种异构体或异构体的混合物，有可能获得异构体的混合物以及外消旋混合物或非对映异构体的混合物，或纯的非对映异构体或对映体。本发明的肽类的优选结构为纯的异构体，即，对映体或非对映异构体。
例如：当指出AA1可为-Tyr时，可理解AA1选自-L-Tyr-、-D-Tyr-或二者的外消旋或非外消旋的混合物。同样地，当指出AA2可为-Met-时，可理解AA2可为-L-Met-、-D-Met-或二者的外消旋或非外消旋的混合物。本文件中所描述的制备方法容许本领域技术人员由选择具有合适构型的氨基酸来获得本发明的肽的各立体异构体。
本发明还提供该肽类的化妆品上或药学上可接受的盐类。术语“化妆品上或药学上可接受的盐类”意指被承认可用于动物尤其是人类的盐，包括：用于形成碱加成盐的盐类，不论是无机，诸如，但不限于：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等的盐；或有机，诸如，但不限于：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等的盐；或用于形成酸加成盐的盐类，不论是有机盐类，诸如，但不限于：乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、油酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、扑酸盐或葡糖酸盐等；或无机盐类，诸如，但不限于：氯化物、硫酸盐、硼酸盐或碳酸盐等。该盐的性质并不关键，条件为其是化妆品上或药学上可接受的。本发明的肽类的化妆品上和药学上可接受的盐类可由现有技术所熟知的常规方法获得[Berge S.M.，Bighley L.D.和Monkhouse D.C.(4977)″Pharmaceutical Salts(药用盐类)″J.Pharm.Sci.66：1-19]。
本发明的另一方面涉及本发明中所描述的用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类。
在另一具体的方面，本发明涉及本发明中所描述的用于治疗、预防和/或护理需要刺激cAMP合成的皮肤和/或毛发的病况、失调和/或疾病的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类。
在另一具体的方面，本发明涉及本发明中所描述的用于治疗皮肤和/或毛发，可刺激皮肤和/或毛发中黑色素合成的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类。
在另一具体的方面，本发明涉及本发明中所描述的用于治疗皮肤和/或毛发，可加速、强化和/或延长皮肤的褐色的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类。
在另一具体的方面，本发明涉及本发明中所描述的用于治疗皮肤和/或毛发，可减少色素沉着不规则，优选由白癜风引起的不规则的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类。
在另一具体的方面，本发明涉及本发明中所描述的用于治疗皮肤和/或毛发，可减少、延迟或防止由UV照射引起的损害的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类。
在另一具体的方面，本发明涉及本发明中所描述的用于治疗皮肤和/或毛发，可减少、延迟或防止老化和/或光老化的迹象的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类。
在另一具体的方面，本发明涉及本发明中所描述的用于治疗皮肤，可刺激脂肪分解的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类。
在另一具体的方面，本发明涉及本发明中所描述的用于治疗皮肤，可减少、延迟或防止脂肪小丘的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类。
在另一具体的方面，本发明的治疗和/或护理经由局部或透皮施药来进行；优选地，该局部或透皮施药经由下列方式进行：离子导入、超声导入法(sonophoresis)、电穿孔、机械压力、渗透梯度压力、闭塞治疗(occlusivecure)、显微注射、借助压力的无针注射、借助微电流贴片或其任何组合。
在另一具体的方面，该治疗和/或护理是经由口服来进行。
制备方法
本发明的肽类、其立体异构体或其化妆品上或药学上可接受的盐类的合成可根据现有技术中已知的常规方法进行，诸如：固相肽合成法[StewartJ.M.和Young J.D.(1984)“Solid Phase Peptide Synthesis(固相肽合成)，第2版”Pierce Chemical Company，Rockford，Illinois；Bodanzsky M.和BodanzskyA.(1984)“The practice of Peptide Synthesis(肽合成实践)”Springer Verlag，New Cork；Lloyd-Williams P.，Albericio F.和Giralt E.(1997)“ChemicalApproaches to the Synthesis of Peptides and Proteins(合成肽和蛋白的化学方法)”CRC，Boca Raton，FL，USA]、在溶液中合成的方法、固相合成法与溶液合成法或酶催化性合成法的组合[Kullmann W.(1980)“Proteases ascatalysts for enzymic syntheses of opioidpeptides(蛋白酶作为酶催化性合成阿片肽的催化剂)”J.Biol.Chem.255：8234-8238]。该肽还可如下获得：将菌种发酵，经遗传工程处理或不处理，以制造所需序列，通过控制动物或植物来源(优选植物来源)的蛋白水解，释放至少含有该所需序列的肽片段。
例如，获得本发明的式(I)的肽类的方法包含下列步骤：
-将N端经保护且C端自由的氨基酸与N端自由且C端经保护的氨基酸偶合，或结合至固相支撑物上；
-去除N端保护基；
-重复偶合和去除N端保护基的顺序，直到获得所需的肽序列；
-去除C端保护基或从该固相支撑物裂解出。
优选地，C端结合固相支撑物且该方法是在固相上进行，因此，其包括将N端经保护且C端自由的氨基酸与N端自由且C端结合至聚合物支撑物的氨基酸偶合；去除N端保护基；依需要的次数重复进行此顺序以获得所需长度的肽，最后将合成的肽从原始的聚合物支撑物裂解出。
在整个合成过程中以暂时性或永久保护基适当地保护氨基酸侧链的官能团，且可在将肽从聚合物支撑物裂解出的过程中同时或正交地脱保护。
或者，固相合成法可由收敛性策略进行，将肽偶合至聚合物支撑物上或偶合至先前结合至聚合物支撑物的氨基酸上。收敛性合成策略广为本领域技术人员所知且描述于Lloyd-Williams P.，Albericio F.和Giralt E.于“Convergent solid-phase peptide synthesis(收敛性固相肽合成)”(1993)Tetrahedron 49：11065-11133中。
该方法可包含利用标准方法和现有技术中已知的条件，以不同顺序将N端和C端脱保护和/或将肽从聚合物支撑物裂解出的另外阶段，然后可修饰这些末端的官能团。N端和C端的任选修饰可对结合至聚合物支撑物的式(I)的肽来进行或当该肽从聚合物支撑物裂解出时进行。
或者，在合适的碱和溶剂存在下，通过亲核性取代反应，可将本发明的肽的N端与化合物R1-X反应来引入R1，其中R1的含义如上述且X为离去基，诸如，但不限于：甲苯磺酰基、甲磺酰基和卤素基团等，其中具有不牵涉在形成N-C键中的官能团的片段经暂时性或永久保护基适当地保护。
任选地和/或另外地，可在合适的溶剂和碱诸如N，N-二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺或添加剂诸如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt)和脱水剂诸如碳二亚胺、脲盐、鏻盐或脒基盐等存在下，经由将化合物HR2，其中R2为-OR3、-NR3R4或-SR3，与对应式(I)的肽，其中R2为-OH的互补片段反应来引入R2基，或者，先以例如亚硫酰氯形成酰基卤化物，从而获得本发明的通式(I)的肽，其中具有不牵涉在形成N-C键中的官能团的片段经暂时性或永久保护基适当地保护，或者，可在肽从聚合性支撑物裂解出的过程中将其他R2基同时并入，以引入其他R2基。
本领域技术人员可轻易地了解，C端和N端的脱保护/裂解步骤及其接下去的衍生作用可根据现有技术已知的方法以不同顺序进行[Smith M.B.和March J.(1999)“March’s Advanced Organic Chemistry Reactions，Mechanisms and Structure(March高级有机化学反应、机理和结构)”，第5版，John Wiley & Sons，2001]。
术语“保护基”是指封闭有机官能团且可在经控制的条件下去除的基团。保护基、其相关反应性及其保持惰性的条件为本领域技术人员已知。
氨基的代表性保护基的实例为酰胺类，诸如乙酸酰胺、苯甲酸酰胺、特戊酸酰胺；氨基甲酸酯类，诸如苄氧羰基(Cbz或Z)、2-氯苄基(ClZ)、对-硝苄氧羰基(pNZ)、叔丁氧羰基(Boc)、2，2，2-三氯乙氧羰基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)或烯丙氧羰基(Alloc)、三苯甲基(Trt)、甲氧基三苯甲基(Mtt)、2，4-二硝苯基(Dnp)、N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙基](Dde)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-亚环己基)-3-甲基丁基(ivDde)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)等，优选Boc或Fmoc。
羧基的代表性保护基的实例为酯类，诸如叔丁酯(tBu)、烯丙酯(All)、三苯基甲酯(三苯甲酯，Trt)、环己酯(cHex)、苄酯(Bzl)、邻-硝苄酯、对-硝苄酯、对-甲氧苄酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基异丙酯、芴甲酯(Fm)、4-(N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄酯(Dmab)等；本发明的优选保护基为All、tBu、cHex、Bzl和Trt酯类。
在合成过程期间可以与N端和C端的保护基正交的暂时性或永久性保护基保护三官能氨基酸的侧链。
酪氨酸侧链的羟基可以2-溴苄氧羰基(2-BrZ)、叔丁基(tBu)、烯丙基(All)、苄基(Bzl)或2，6-二氯苄基(2，6-diClZ)等保护。甲硫氨酸侧链可以亚砜的形式受保护或可以未经保护的形式使用。
在一优选实施方案中，所使用的保护基策略为其中氨基被Boc保护，羧基被Bzl、cHex或All保护，酪氨酸侧链被2-BrZ或Bzl保护且甲硫氨酸侧链以未经保护的形式使用的策略。
在另一优选实施方案中，所使用的保护基策略为其中氨基被Fmoc保护，羧基被tBu、All或Trt保护，酪氨酸侧链被tBu保护，甲硫氨酸侧链以未经保护的形式使用的策略。
这些和其他另外的保护基、其引入和移除的实例可在下列文献中找到[Greene T.W.和WutsP.G.M.，(1999)“Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)”John Wiley & Sons，New York；Atherton B.和Sheppard R.C.(1989)“Solid Phase Peptide Synthesis：A practical approach(固相肽合成：实用方法)”IRL Oxford University Press]。术语“保护基”也包括在固相合成法中使用的聚合物支撑物。
当合成全部或部分在固相上发生时，本发明方法中所使用的可能的固相支撑物包括聚苯乙烯支撑物、接枝至聚苯乙烯的聚乙二醇等，诸如，但不限于：对-甲基二苯甲胺(MBHA)树脂[Matsueda G.R.和Stewart J.M.1981)“A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis ofpeptide amides(用于肽酰胺类改进的固相合成的对-甲基二苯甲胺树脂)”Peptides 2：45-50]、2-氯三苯甲基树脂[barlos K.，Gatos D.，Kallitsis J.，Papaphotiu G.，Sotiriu P.，Wenqing Y.和 W.(1989)“Darstellunggeschützter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierterTriphenylmethyl-Harze”Tetrahedron Lett.30：3943-3946；Barlos K.，Gatos D.，Kapolos S.，Papaphotiu G.， W.和Wenqing Y.(1989)“Veresterung vonpartiell  geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen.Einsatz von2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leul-Gastrin I”TetrahedronLett.30：3947-3951]、树脂(Rapp Polymere GmbH)、树脂(Matrix Innovation，Inc)等，其可包括或可不包括不稳定的接头，诸如5-(4-氨甲基-3，5-二甲氧基苯氧基)戊酸(PAL)[Albericio F.，Kneib-CordonierN.，Biancalana S.，Gera L.，Masada R.I.，Hudson D.和Barany G.(1990)“Preparation and application of the5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3，5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptideamides under mild conditions(用于在温和条件下操纵C端肽酰胺类固相合成的5-(4-(9-芴基甲基氧羰基)氨甲基-3，5-二甲氧基苯氧基)戊酸(PAL)的制备和应用)”J.Org.Chem.55：3730-3743]，28：3787-3790]，Wang[Wang S.S.(1973)“p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin andp-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis ofProtected Peptide Fragments(用于固相合成受保护的肽片段的对烷氧基苄醇树脂和对烷氧基苄氧羰基肼树脂)”J.Am.Chem.Soc.95：1328-1333]等，允许同时将肽脱保护并将肽从聚合物支撑物裂解出。
化妆用组合物或药物组合物
本发明的肽类可藉由任何可使肽类以含其的组合物形式与其在哺乳动物优选人类体内的作用部位接触的方式施用来刺激黑色素合成。
在这方面，本发明的另一方面为包含至少一种通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类与至少一种化妆品上和/或药学上可接受的佐剂的化妆用组合物或药物组合物。这些组合物可由本领域技术人员已知的常规方法制备[“Harry’s Cosmeticology(Harry化妆品学)”，第8版(2000)Rieger M.M.，编著，New York Chemical Pub.，NY，US；“Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿药学理论和实践)”，第20版(2003)Genaro A.R.，编著，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，US]。
本发明的肽类根据其序列的性质和N端和/或C端中任何可能的修饰而在水中具有不同的溶解度。因此，本发明的肽类可藉水溶液并入组合物中，而不溶于水中的那些肽类可溶于化妆品上或药学上可接受的常规溶剂中，诸如，但不限于：乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合中。
本发明的肽类所应施用的化妆品上或药学上的有效量及其剂量取决于多种因素，包括患者的年龄、状态、待治疗和/或护理的病况、失调或疾病的性质或严重性、施用的途径和频率以及待使用的肽类的具体性质。
据理解，“化妆品上和药学上的有效量”是指非毒性但足以提供所需效果的本发明的肽或肽类的量。本发明的肽类是以化妆品上或药学上的有效浓度，在本发明的化妆用组合物或药物组合物中使用，以实现所需效果；相对于该组合物的总重量而言，在优选的形式中以介于0.00000001％(以重量计)与20％(以重量计)之间使用；优选介于0.000001％(以重量计)与20％(以重量计)之间，更优选地，介于0.0001％(以重量计)与10％(以重量计)之间，再更优选地，介于0.0001％(以重量计)与5％(以重量计)之间。
本发明的肽类还可并入化妆品或药学递送系统和/或持续释放系统中。
术语“递送系统”是关于与本发明的肽一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。这些化妆品或药学载体可为液体，诸如水、油或表面活性剂，包括那些石油醚、动物、植物或合成来源的，诸如，但不限于：花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、山梨糖醇酐酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷(digitonin)等。E.W.Martin的″Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿药学理论和实践)″中描述稀释剂、佐剂或赋形剂为合适的载体。
术语“持续释放”以常规意义使用，是关于在一段时间逐渐释放本化合物的化合物递送系统，优选地但不必然，化合物在一段时间内的释放水平相对恒定。
递送或持续释放系统的实例有脂质体、混合的脂质体、油质体、类脂囊泡(niosomes)、迷你微粒、毫米微粒、微粒、纳米微粒和固态脂质纳米微粒、纳米构造的脂质载体、海绵、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米微球、微球和纳米微球、脂质微球、毫米微胶囊、微胶囊和纳米微胶囊，以及微乳剂和纳米微乳剂，将其加入系统中可使活性成分更好地渗透和/或改良其药代动力学和药效学性质。优选的递送或持续释放系统为脂质体、表面活性剂-磷脂混合胶束和微乳剂，更优选为具有反胶束的内在结构的油包水微乳剂。
该持续释放系统可由现有技术中已知的方法制备，含有持续释放系统的组合物可由，例如：局部施用，包括粘性贴片、非粘性贴片和微电流贴片，或系统性施用，例如，但不限于口服或肠胃外途径，包括：鼻、直肠或皮下植入或注射、或直接植入或注射入特定身体部分，优选地，应释放相对恒定量的本发明的肽类。包含在持续释放系统中的肽量将取决于，例如：待施用组合物的位置，本发明肽的释放的动力学和持续时间，以及待治疗和/或护理的病况、失调和/或疾病的性质。
本发明的肽类还可吸附在固态有机聚合物或固态矿物质支撑物上，诸如，但不限于：滑石粉、膨润土、硅石、淀粉或麦芽糊精等。
含有本发明的肽类的组合物还可掺入与皮肤和/或毛发直接接触的织物、非织造织物和医疗装置中，从而释放本发明的肽类，不论是经由将与该织物、非织造织物或医疗装置结合的系统生物降解来释放，或经由将其与身体摩擦(由于身体湿度、皮肤的pH或体温)来释放。再者，织物和非织造织物可用于制造与身体直接接触的服装。优选地，该含有本发明的肽类的织物、非织造织物和医疗装置用于治疗和/或护理那些需要刺激cAMP合成的皮肤和/或毛发的病况、失调和/或疾病。
上述的递送系统和/或持续释放系统的织物、非织造织物、服装、医疗装置及用于将肽类固定于其上的装置的实例可在文献中找到且为现有技术中所已知[Schaab C.K.(1986)″Impregnating Fabrics With Microcapsules(用微胶囊浸渍织物)″，HAPPI May 1986；Nelson G.(2002)“Application ofmicroencapsulation in textiles(微胶囊化在纺织品中的应用)”Int.J.Pharm.242：55-62；“Biofunctional Textiles and the Skin(生物功能的纺织品与皮肤)”(2006)Curr.Probl.Dermatol.第33卷，Hipler U.C.和Elsner P.，编著.S.Karger AG，Basel，Switzerland；Malcom R.K.；McCullagh S.D.，Woolfson A.D.，Gorman S.P.，Jones D.S.和Cuddy J.(2004)“Controlled release of a modelantibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial(模式抗细菌药从新型自润滑硅酮生物材料的控制释放)”J.Cont.Release97：313-320]。优选的织物、非织造织物、服装和医疗装置为绷带、纱布、T恤、袜子、裤袜、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷料、床罩、擦拭物、粘性贴片、非粘性贴片、微电流贴片和/或面罩。
含有本发明的肽类、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类的化妆用组合物或药物组合物可以不同类型的局部或透皮施用的组合物形式使用，其任选地包含配制所需的施用形式所必要的化妆品上或药学上可接受的赋形剂[Faulíi Trillo C.(1993)于“Tratado deFarmacia Galénica”，Luzán 5，S.A.Ediciones，Madrid]。
局部或透皮施用的组合物可制成任何固态、液态或半固态制剂，诸如，但不限于：乳膏、复合型乳剂，诸如，但不限于：水包油和/或硅酮的乳剂、油和/或硅酮包水的乳剂、水/油/水或水/硅酮/水型乳剂、和油/水/油或硅酮/水/硅酮型乳剂、无水组合物、水性分散液、油类、乳液、香脂、泡沫、洗剂、凝胶、乳膏凝胶、水醇溶液、水二醇溶液、水凝胶、搽剂、乳清、肥皂、洗发剂、调节剂、血清、多糖膜、油膏、摩丝、润发油、粉剂、棒剂、笔剂和喷雾剂或气雾剂(喷雾)，包括留置和冲掉的制剂。这些局部或透皮施用的制剂可利用本领域技术人员已知的技术掺入不同类型的固态附件中，这些附件诸如，但不限于：擦拭物、粘性贴片、非粘性贴片、微电流贴片或面罩，或者，其可掺入不同化妆品中，诸如粉底诸如液态粉底和粉饼、卸妆洗液、卸妆乳、眼部遮瑕膏、眼影、口红、护唇膏、唇蜜和唇粉等。
本发明的化妆用组合物和药物组合物可包含能增加本发明的肽类的经皮吸收的药剂，诸如，但不限于：二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮(azone)(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)、乙醇、尿素、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇或聚乙二醇等。再者，本发明的化妆用组合物或药物组合物可由离子导入、超声导入、电穿孔、微电流贴片、机械压力、渗透梯度压力、闭塞治疗、显微注射或借助压力的无针注射诸如借助氧压力注射或其任何组合施用在待治疗的局部区域，以实现本发明的肽类更好地渗透。施药区由待治疗和/或护理的病况、失调和/或疾病的性质决定。
再者，含有本发明的肽类、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类的化妆用组合物可以不同类型的口服制剂使用，优选以口部化妆品的形式，诸如，但不限于：胶囊剂包括明胶胶囊、片剂包括糖衣片剂、粉末剂、颗粒剂、口香糖、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、多糖膜、冻胶或明胶、和本领域技术人员所知的任何其他形式。尤其是，本发明的肽类可掺入任何形式的功能食品或强化食品，诸如，但不限于：膳食棒或压制粉末或非压制粉末中。这些粉末可溶于水、果汁、苏打、乳品、大豆衍生物中或可掺入膳食棒中。本发明的肽类可与常用于口服组合物或食物补充品的赋形剂和佐剂一起配制，这些赋形剂和佐剂诸如，但不限于常用于食品工业中的脂肪成分、水性成分、保湿剂、防腐剂、调质剂、调味剂、香料、抗氧化剂和着色剂。
含有本发明的肽类、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类的化妆用组合物或药物组合物还可由局部或透皮途径，以及任何其他合适途径例如口服或肠胃外途径施用，该化妆用组合物或药物组合物将包括配制所需的施用形式所必需的药学上可接受的赋形剂。本发明中，术语“肠胃外”包括鼻、耳、眼、阴道和直肠途径、皮下、皮内、血管内注射，诸如静脉内、肌内、玻璃体内、脊柱内、颅内、关节内、鞘内和腹膜内注射，以及任何其他类似的注射或输注技术。施用活性成分的不同药物形式和用于获得它们所必需的赋形剂的综述可在，例如：“Tratado deFarmacia Galénica”，C.Faulíi Trillo，1993，Luzán 5，S.A.Ediciones，Madrid中找到。
包含在本发明所描述的化妆用组合物或药物组合物中的化妆品上或药学上可接受的佐剂包括用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的组合物中常用的另外成分，诸如，但不限于：其他cAMP合成刺激剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、色素原形成剂(propigmenting agent)、仿晒剂、抗老化剂、NO合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰-和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染剂、反应性羰基物类清除剂、抗糖基化剂、抗组胺剂、止吐剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液态推进剂、皮肤和/或毛发调节剂，诸如湿润剂、维持湿度的物质、α羟基酸、β羟基酸、润湿剂、表皮水解酶、维生素、色素或着色剂、染料、凝胶聚合物、增厚剂、表面活性剂、软化剂、抗皱剂、可缩小或治疗眼袋的药剂、去角质剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀细菌剂、抑细菌剂、刺激真皮或表皮大分子合成和/或可抑制或防止其降解的药剂，诸如，例如：胶原蛋白合成刺激剂、弹性蛋白合成刺激剂、核心蛋白多糖(decorin)合成刺激剂、层粘连蛋白(laminin)合成刺激剂、防御素合成刺激剂、伴侣蛋白合成刺激剂、水通道蛋白合成刺激剂、透明质酸合成刺激剂、纤连蛋白合成刺激剂、去乙酰化酶(sirtuin)合成刺激剂、脂质和角质层的成分(神经酰胺、脂肪酸等)合成刺激剂、胶原蛋白降解抑制剂、弹性蛋白降解的其他抑制剂、丝氨酸蛋白酶(诸如组织蛋白酶G)抑制剂、成纤维细胞增殖刺激剂、角质形成细胞增殖刺激剂、脂肪细胞增殖刺激剂、黑色素细胞增殖刺激剂、角质形成细胞分化刺激剂、脂肪细胞分化刺激剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮肤松弛剂、糖胺聚糖合成刺激剂、抗过度角化剂、粉刺溶解剂、抗牛皮癣剂、DNA修复剂、DNA保护剂、稳定剂(stabilizer)、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感皮肤的药剂、紧致剂、抗妊娠纹剂、结合剂、皮脂产生调节剂、脂肪分解剂或脂肪分解刺激剂、抗脂肪小丘剂、止汗剂、愈合刺激剂、愈合辅助剂、表皮再形成刺激剂、表皮再形成辅助剂、细胞因子生长因子、镇定剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的药剂、血管生成刺激剂、血管通透性抑制剂、静脉张力剂、作用于细胞代谢的药剂、改良真皮-表皮接合(junction)的药剂、毛发生长诱导剂、毛发生长抑制或延缓剂、防腐剂、芳香剂、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、从生物发酵过程获得的药剂、矿物盐、细胞提取物和防晒剂(针对紫外光A和/或B射线起作用的有机或矿物光保护剂)等，条件为其与该组合物的其他成分，尤其是包含在本发明组合物中的通式(I)的肽类在物理上和化学上相容。再者，这些另外成分的性质不应以不可接受的方式改变本发明肽类的益处。这些另外成分的性质可为合成或天然，诸如植物提取物，或从生物发酵过程获得。其他实例可在CTFA International Cosmetic IngredientDictionary & Handbook(国际化妆品原料字典&手册)，第12版(2008)中找到。
本发明的另一方面涉及含有下列物质的化妆用组合物或药物组合物：至少一种化妆品上或药学上有效量的根据通式(I)的本发明的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类，以及至少一种化妆品上或药学上有效量的为色素、cAMP合成刺激剂、黑色素合成刺激剂、色素原形成剂、仿晒剂和/或黑色素细胞增殖刺激剂的提取物，诸如，但不限于下列物质的提取物：甜橙果(Citrus Aurantium Dulcis Fruit)、毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii)、毛萼鞘蕊花(Coleus Esquirolii)、五彩苏(ColeusScutellariodes)、黄鞘蕊花(Coleus Xanthanthus)、黑夏至草(Bollota nigra)、Bollota lanata、山香(Bollota suavelens)、Marrubium cylleneum、岩蔷薇(Cistuscreticus)、Amphiachyris amoena、Aster oharai、Otostegia fruticosa、毛喉鞘蕊花(Plectranthus barbatus)、Halimium viscosum或Larix laricema等，或至少一种为色素、cAMP合成刺激剂、黑色素合成刺激剂、色素原形成剂、仿晒剂和/或黑色素细胞增殖刺激剂的合成化合物或生物发酵产物，诸如，但不限于二羟基丙酮及衍生物、糖类诸如例如但不限于赤藓酮糖、黑色素及其衍生物包括黑色素聚合物和水溶性低分子量黑色素衍生物、毛喉素及其衍生物包括去乙酰毛喉素和异毛喉素、酪氨酸及其衍生物(包括乙酰酪氨酸、油酰酪氨酸、3-氨基酪氨酸和3-硝基酪氨酸)、铜盐(诸如CuCl2)、类胡萝卜素、斑蝥黄、二羟基吲哚羧酸聚合物、3，4-二羟基苯甲酸、3-氨基-4-羟基苯甲酸、芦荟素、大黄素、茜素、二羟基苯丙氨酸、4，5-二羟基萘-2-磺酸、3-二甲氨基苯酚或4-氨基苯甲酸、Heliostatine ISTM[INCI：豌豆提取物(Pisum Sativum Extract)](由Vincience/ISP销售)、Vegetan[INCI：二羟基丙酮]或Vegetan Premium[INCI：二羟基丙酮、黑色素](由Soliance销售)、MelanoBronze[INCI：穗花牡荆(Vitex Agnus Castus)提取物、乙酰酪氨酸](由Mibelle Biochemistry销售)、[INCI：乙酰六肽-1](由InstitutEuropeen de Biologie Cellulaire/Unipex Innovations销售)、[INCI：水解的小麦蛋白、乙酰酪氨酸、葡糖酸铜]或[INCI：二羟基丙酮、酪氨酸](由Alban Muller销售)、Thalitan[INCI：水解的褐藻、硫酸镁、硫酸锰](由CODIF销售)、[INCI：甲基硅烷醇乙酰酪氨酸](由Exsymol销售)、Tyr-ExcelTM[INCI：油酰酪氨酸、丝瓜(Luffa Cylindrica)籽油、油酸]或Tyr-Ol[INCI：油酰酪氨酸、丁二醇、油酸](由Sederma/Croda销售)、Bronzing S.F.[提议的INCI：丁酰五肽](由Infinitec Activos销售)或[INCI：水解的甜橙果提取物](由Silab销售)等。
本发明的另一方面涉及含有下列物质的化妆用组合物或药物组合物：至少一种化妆品上或药学上有效量的根据通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类，以及至少一种化妆品上或药学上有效量的为抗皱剂、抗老化剂的提取物，诸如，但不限于下列物质的提取物：葡萄(Vitis vinifera)、狗蔷薇(Posa canina)、姜黄(Curcuma longa)、香根鸢尾(Iris pallida)、可可(Theobroma cacao)、银杏(Ginkgo biloba)、火绒草(Leontopodium Alpinum)或盐藻(Dunaliella salina)等，或者，另外，至少一种为抗皱剂和/或抗老化剂的合成化合物或生物发酵产物，诸如，但不限于：[INCI：棕榈酰五肽-4]、Matrixyl[INCI：棕榈酰四肽-7、棕榈酰寡肽]、EssenskinTM[INCI：羟基甲硫氨酸钙]、Renovage[INCI：替普瑞酮(teprenone)]或[INCI：棕榈酰寡肽](由Sederma/Croda销售)、[INCI：角豆(Ceratonia Siliqua)胶]或[INCI：野生大豆(glycine soya)(大豆)蛋白、氧化还原酶](由Pentapharm/DSM销售)、MyoxinolTM[INCI：水解的黄秋葵(Hibiscus Esculentus)提取物]、SyniorageTM[INCI：乙酰四肽-11]、DermicanTM[INCI：乙酰四肽-9]或DN-AGETMLS[INCI：翅荚决明(Cassia Alata)叶提取物](由LaboratoiresSérobiologiques/Cognis销售)、Algisum[INCI：甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]或Hydroxyprolisilane[INCI：甲基硅烷醇羟基脯氨酸天冬氨酸酯](由Exsymol销售)、[INCI：乙酰六肽-8]、SNAP-7[INCI：乙酰七肽-4]、SNAP-8[INCI：乙酰八肽-3]、[INCI：五肽-18]、[INCI：水解的小麦蛋白、水解的大豆蛋白、三肽-1]、PreventheliaTM[INCI：四肽二氨基丙酰三肽-33]、TrylagenTM[INCI：假交替单胞菌发酵产物(Pseudoalteromonas Ferment)提取物、水解的小麦蛋白、水解的大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、三肽-1]、[INCI：乙酰四肽-5]、肽AC29[INCI：乙酰三肽-30瓜氨酸]、Lipochroman-6[INCI：二甲基甲氧基色原烷醇]、ChromabrightTM[INCI：二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯]、[INCI：假交替单胞菌发酵产物提取物]、VilasteneTM[INCI：盐酸赖氨酸，卵磷脂，三肽-10瓜氨酸]、乙酰-精氨酰-苯基甘氨酰-色氨酰-苯基甘氨酸、乙酰-精氨酰-苯基甘氨酰-缬氨酰-甘氨酸或乙酰-精氨酰-苯基甘氨酰-缬氨酰-苯基甘氨酸(由Lipotec销售)、[INCI：三肽-1，右旋糖酐](由InstitutEuropeen de Biologie Cellulaire/Unipex Group销售)、IS[INCI：六肽-9]、Laminixyl ISTM[INCI：七肽]、OrsirtineTM GL[INCI：水稻(OryzaSativa)(稻)提取物]、D′OrientineTM IS[INCI：Einkorn(一粒小麦(TriticumMonococcum))提取物]或QuintescineTMIS[INCI：二肽-4](由Vincience/ISP销售)、BONT-L-肽[INCI：棕榈酰六肽-19](由Infinitec Activos销售)、DeepalineTMPVB[INCI：棕榈酰水解的小麦蛋白]或DPHP[INCI：二棕榈酰羟基脯氨酸](由Seppic销售)、Expression[INCI：印度金钮扣(Acmella oleracea)提取物]、In-Tense[INCI：金钮扣(SpilanthesAcmella)花提取物]或Age Defense 2[INCI：核桃(Juglans Regia)(胡桃)籽提取物](由Gattefossé销售)、ThalassineTM[INCI：藻类提取物](由Biotechmarine销售)、ChroNOlineTM[INCI：己酰四肽-3]或Thymulen-4[INCI：乙酰四肽-2](由Atrium/Unipex Innovations销售)、EquiStat[INCI：苹果(PyrusMalus)果提取物、野生大豆籽提取物]或Juvenesce[INCI：乙氧基二甘醇和辛酸甘油三酯、视黄醇、熊果酸、维生素K1、伊洛马司他](由Coletica销售)、Ameliox[INCI：肌肽、生育酚、水飞蓟(Silybum Marianum)果提取物]或PhytoCellTec Malus Domestica[INCI：苹果(Malus Domestica)果细胞培养物](由Mibelle Biochemistry销售)、Bioxilift[INCI：茴芹(Pimpinella Anisum)提取物]或SMS Anti-[INCI：番荔枝(Annona Squamosa)籽提取物](由Silab销售)，Ca2+通道拮抗剂，诸如，但不限于：阿尔维林(alverine)、锰盐或镁盐、某些仲胺或叔胺、视黄醇及其衍生物、艾地苯醌(idebenone)及其衍生物、辅酶Q10及其衍生物、乳香酸(boswellic acid)及其衍生物、GHK及其衍生物、肌肽(carnosine)及其衍生物，DNA修复酶，诸如，但不限于：光解酶、T4内切酶V或氯化物通道拮抗剂等。
本发明的另一方面涉及含有下列物质的化妆用组合物或药物组合物：至少一种化妆品上或药学上有效量的根据通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类，以及，另外地，至少一种化妆品上或药学上有效量的为抗脂肪小丘剂、脂肪分解剂和/或静脉张力剂的提取物，诸如，但不限于下列物质的提取物或水解提取物：柴胡(Bupleurum Chinensis)、聚蚁树(Cecropia Obtusifolia)、鸡冠花(CelosiaCristata)、积雪草(Centella Asiatica)、昆诺藜(Chenopodium Quinoa)、洋甘菊(Chrysanthellum Indicum)、代代花(CitrusAurantium Amara)、阿拉比卡咖啡(Coffea Arabica)、毛喉鞘蕊花(Coleus Forskohlii)、没药(CommiphoraMyrrha)、海茴香(Crithmum Maritimum)、丁香(Eugenia Caryophyllus)、银杏(Ginkgo Biloba)、洋常春藤(Hedera Helix)(常春藤提取物)、玫瑰茄(Hibiscus Sabdariffa)、巴拉圭茶(Ilex Paraguariensis)、掌状海带(LaminariaDigitata)、红莲(Nelumbium Speciosum)、瓜拉那(Paullinia Cupana)、波尔多树(Peumus Boldus)、褐藻(Phyllacantha Fibrosa)、夏枯草(Prunella Vulgaris)、甜扁桃(Prunus Amygdalus Dulcis)、假叶树(Ruscus Aculeatus)(金雀花(Butcher′s Broom)提取物)、接骨木(Sambucus Nigra)、钝顶螺旋藻(SpirulinaPlatensis Algae)、绒毛钩藤(Uncaria Tomentosa)或马鞭草(Verbena Officinalis)等，或至少一种为抗脂肪小丘剂、脂肪分解剂和/或静脉张力剂的合成化合物、提取物或生物发酵产物，诸如，但不限于：二氢杨梅素(dihydromyricetin)、辅酶A、脂酶、海罂粟碱(glaucine)、秦皮甲素(aesculin)、维司那定(visnadine)、-Shape[INCI：异构化的亚油酸、卵磷脂、甘油、聚山梨醇酯80](由Pentapharm/DSM销售)、UCPeptideTMV[INCI：五肽]或AT PeptideTMIS[INCI：三肽-3](由Vincience/ISP销售)、Adiposlim[INCI：山梨醇月桂酸酯、月桂酰脯氨酸](由SEPPIC销售)、咖啡因、肉碱、七叶皂苷和/或碘化三乙醇胺等。
应用
本发明的另一方面涉及至少一种通式(I)的肽类、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类在制备用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的化妆用组合物或药物组合物中的用途。
此外，本发明的另一方面涉及至少一种通式(I)的肽类、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类在制备用于治疗和/或护理需要刺激cAMP合成的皮肤和/或毛发的病况、失调和/或疾病的化妆用组合物或药物组合物中的用途。
再者，本发明涉及至少一种通式(I)的肽类、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类在制备用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的化妆用组合物或药物组合物中的用途，该化妆用组合物或药物组合物可刺激皮肤和/或毛发中的黑色素合成。
根据另一优选实施方案，本发明涉及至少一种通式(I)的肽类、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类在制备用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的化妆用组合物或药物组合物中的用途，该化妆用组合物或药物组合物可加速、强化和/或延长皮肤的褐色。
根据一优选实施方案，本发明涉及式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类在制备用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的化妆用组合物或药物组合物中的用途，该化妆用组合物或药物组合物可减少色素沉着不规则(优选由白癜风引起的不规则)。
根据一优选实施方案，本发明涉及式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类在制备用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的化妆用组合物或药物组合物中的用途，该化妆用组合物或药物组合物可减少、延迟和/或防止由UV照射引起的损害。
根据另一优选实施方案，本发明涉及式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类在制备用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的化妆用组合物或药物组合物中的用途，该化妆用组合物或药物组合物可减少、延迟和/或防止老化和/或光老化的迹象。
同样地，本发明涉及至少一种式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类在制备用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的化妆用组合物或药物组合物中的用途，该化妆用组合物或药物组合物可刺激脂肪分解。
根据一优选实施方案，本发明涉及式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类在制备用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的化妆用组合物或药物组合物中的用途，该化妆用组合物或药物组合物可减少、延迟或防止脂肪小丘。
用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的化妆用组合物或药物组合物的实例包括乳膏、复合型乳剂，诸如，但不限于：水包油和/或硅酮的乳剂、油和/或硅酮包水的乳剂、水/油/水或水/硅酮/水型乳剂、和油/水/油或硅酮/水/硅酮型乳剂、无水组合物、水性分散液、油类、乳液、香脂、泡沫、洗剂、凝胶、乳膏凝胶、水醇溶液、水二醇溶液、搽剂、乳清、肥皂、血清、多糖膜、油膏、摩丝、润发油、粉剂、棒剂、笔剂和喷雾剂或气雾剂(喷雾)包括留置和冲掉的制剂、擦拭物、水凝胶、粘性贴片、非粘性贴片、微电流贴片或面罩、化妆品，诸如粉底例如液态粉底和粉饼、卸妆洗液、卸妆乳、眼部遮瑕膏、眼影、口红、护唇膏、唇蜜和唇粉等。
含本发明的肽类、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类的组合物可依需要施用于皮肤和/或毛发或可经由口服或肠胃外途径施用来治疗和/或护理病况、失调和/或疾病。
本发明所关心的化妆用组合物或药物组合物可由离子导入、超声导入、电穿孔、微电流贴片、机械压力、渗透梯度压力、闭塞治疗、显微注射或借助压力的无针注射诸如借助氧压力注射、或其任何组合施用在皮肤，以实现本发明的肽更好地渗透。
本发明的另一方面涉及用于治疗和/或护理那些需要刺激cAMP合成的哺乳动物优选人类的病况、失调和/或疾病的化妆或药学方法；包括施用有效量的至少一种通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类，优选以包含其的化妆用组合物或药物组合物的形式。本发明还提供用于刺激皮肤和/或毛发中黑色素合成的化妆或药学方法。再者，本发明提供用于加速、强化和/或延长皮肤的褐色的化妆或药学方法。本发明的另一方面涉及用于减少色素沉着不规则，优选由白癜风引起的不规则的化妆或药学方法。再者，本发明提供用于减少、延迟和/或防止由UV照射引起的损害的化妆或药学方法。还有，本发明提供用于减少、延迟和/或防止老化和/或光老化的迹象的化妆或药学方法。本发明还提供用于刺激皮肤中脂肪分解的化妆或药学方法。再者，本发明提供用于减少、延迟和/或防止脂肪小丘的化妆或药学方法。
本发明还提供用于治疗和/或护理那些需要刺激cAMP合成的皮肤和/或毛发的病况、失调和/或疾病的化妆或药学方法，包括将含有至少一种本发明的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐类的化妆用组合物或药物组合物局部或透皮施用在皮肤和/或毛发上或经由口服或肠胃外途径施用。
应用或施用的频率可根据各个体的需求而有很大的不同，建议的应用或施用范围是每月一次至每天十次，优选每周一次至每天四次，更优选地，每周三次至每天三次，再更优选每天一次或二次。
本文所提供的下列具体实施例说明本发明的性质。加入这些实施例仅用于说明而不应被解释成限制本文所要求保护的本发明。
实施例
一般方法
所有试剂和溶剂为合成质量且使用时并无另外处理。
缩写
氨基酸的缩写依照Eur.J.Biochem.(1984)138：9-37和J.Biol.Chem.(1989)264：633-673中概述的IUPAC-IUB联合委员会的生化命名规则。
树脂；AC，腺苷酸环化酶；Ac，乙酰基；ACTH，促肾上腺皮质激素；DNA，脱氧核糖核酸；Adpoc，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基；All，烯丙基；Alloc，烯丙氧羰基；AM，2-[4-氨甲基-(2，4-二甲氧苯基)]苯氧基乙酸；ATP，三磷酸腺苷；Boc，叔丁氧羰基；2-BrZ，2-溴苄氧羰基；Bzl，苄基；cAMP，环磷酸腺苷；Cbz，羧苄基；cGMP，环磷酸鸟苷；cHx，环己基；ClTrt-2-氯三苯甲基树脂；ClZ，2-氯苄基；cps，厘泊；CRE，cAMP响应元件；CREB，cAMP响应元件结合蛋白；C-端，羧基端；DCM，二氯甲烷；DCT，多巴色素互变异构酶；Dde，N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙基]；DHA，二羟基丙酮；2，6-diClZ，2，6-二氯苄基；DIEA，N，N-二异丙基乙胺；DIPCDI，N，N′-二异丙基碳二亚胺；Dmab，4-(N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄基；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DNA，脱氧核糖核酸；DNP，2，4-二硝基苯酚；DOPA，3，4-二羟苯丙氨酸；DPPC，二棕榈酰磷脂酰胆碱；EDTA，乙二胺四乙酸；equiv，当量；ESI-MS，电喷射电离质谱法；Fm，芴甲基；Fmoc，9-芴基甲氧羰基；HOAt，1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBt，1-羟基苯并三唑；HPLC，高效液相色谱；HSL，激素敏感性脂酶；IBMX，异丁基甲基黄嘌呤；INCI，国际化妆品原料命名；ITA，个体类型角；ivDde，1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-亚环己基)-3-甲基-丁基；L，亮度；MBHA，对-甲基二苯甲胺；MC1Rα，人黑皮质素-1受体；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；Met，甲硫氨酸；MITF，小眼相关转录因子；MLV，多层囊泡；MPD，最小色素沉着剂量；α-MSH，黑色素细胞刺激激素；Mtt，甲氧基三苯甲基或甲基三苯甲基；q.s.，足量；q.s.p.，至足量；Nle，正亮氨酸；N-端，氨基端；PAL，5-(4-氨甲基-3，5-二甲氧基苯氧基)戊酸；Paml，棕榈酰基；Phe，苯丙氨酸；PKA，蛋白激酶A；PKC，蛋白激酶C；pNZ，对-硝苄氧羰基；tBu，叔丁基；Teoc，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TIS，三异丙基硅烷；Troc，2，2，2-三氯乙氧羰基；TRP-1，酪氨酸酶相关蛋白-1；Trt，三苯基甲基或三苯甲基；Trt，三苯甲基；Tyr，酪氨酸；ULV，单层囊泡；UV，紫外线；Z，苄氧羰基。
化学合成
所有合成方法在配有多孔性聚乙烯盘的聚丙烯注射筒中或配有多孔性板的反应器中进行。由抽吸去除溶剂和可溶性试剂。以哌啶-DMF(2∶8体积/体积)去除Fmoc基团(1×1分钟，1×5分钟，5毫升/克树脂)[Lloyd-Williams P.，Albericio F.和Giralt E.(1997)“Chemical Approachesto the Synthesis of Peptides and Proteins(合成肽和蛋白的化学方法)”CRC，Boca Raton，FL，USA]。在脱保护、偶合和再一次脱保护的步骤间的清洗以DMF(3×1分钟)进行，每次使用10毫升溶剂/克树脂。偶合反应使用3毫升溶剂/克树脂进行。偶合反应的对照经由进行茚三酮试验执行[KaiserE.，Colescott R.L.，Bossinger C.D.和Cook P.I.(1970)“Color test for detection offree terminal amino groups in the solid-phase synthesis of peptides(固相肽合成中用于检测自由端氨基的显色试验)”Anal.Biochem.34：595-598]。所有合成反应和清洗在室温下进行。
HPLC色谱分析利用恒温为30℃的反相柱(250×4.0毫米，Kromasil C8，5微米，瑞典Akzo Nobel)，以岛津(Shimadzu)仪器(日本，京都)进行。使用在水(+0.1％TFA)中的乙腈(+0.07％TFA)梯度进行洗脱，流速为1毫升/分钟，并在220nm处进行检测。
实施例1
获得Fmoc-AA1-AA2-AA3-O-2-ClTrt-其中AA3为-L-Met-或-L-Nle-；AA2为-L-Tyr-或-L-Phe-，AA1为-L-Tyr-或-L-Phe-。
将溶解在55毫升DCM(其中加入1.3毫升DIEA(7.6毫摩尔；0.86当量))中的4.04克Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH或3.41克Fmoc-L-Phe-OH(8.8毫摩尔；1当量)偶合至干燥的2-氯三苯甲基树脂(5.5克；8.8毫摩尔)上。将其搅拌5分钟，然后加入2.5毫升DIEA(14.6毫摩尔；1.66当量)。令混合物反应40分钟。以4.4毫升甲醇处理，以封闭剩余的氯化物基团。
依一般方法中的描述将N端Fmoc基团脱保护，并在DIPCDI(3.39毫升，22毫摩尔，2.5当量)和HOBt(3.37克，22毫摩尔，2.5当量)存在下，使用DMF作为溶剂，将8.52克Fmoc-L-Phe-OH或10.11克Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH(22毫摩尔，2.5当量)偶合至肽基树脂上1小时。然后，依一般方法中的描述清洗树脂并重复进行Fmoc基团的脱保护处理，以利用3.37克HOBt(22毫摩尔；2.5当量)和3.39毫升DIPCDI(22毫摩尔；2.5当量)偶合7.77克Fmoc-L-Nle-OH或8.17克Fmoc-L-Met-OH(22毫摩尔；2.5当量)。
合成后，以DCM(5×3分钟)清洗肽基树脂并以氮气流干燥。
实施例2
获得Fmoc-AA1-AA2-AA3-AM-MBHA-其中AA3为-L-Met-或-L-Nle-；AA2为-L-Tyr-或-L-Phe-且AA1为-L-Tyr-或-L-Phe-。
根据所述的一般方案，以哌啶-DMF处理具有0.73毫摩尔/克(5毫摩尔)官能化的6.85克Fmoc-AM-MBHA树脂，以去除Fmoc基团。在DIPCDI(3.85毫升，25毫摩尔；5当量)和HOBt(3.85克，25毫摩尔；5当量)存在下，使用DMF作为溶剂，将9.69克Fmoc-L-Phe-OH或11.49克Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH(25毫摩尔；5当量)并入脱保护的树脂上为时1小时。
依一般方法中的描述清洗树脂，并重复进行Fmoc基团的脱保护处理以偶合下一个氨基酸。依照先前描述的方案，每一次偶合是在3.85克HOBt(25毫摩尔；5当量)和3.85毫升DIPCDI(25毫摩尔；5当量)存在下，依序偶合11.49克Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH或9.69克Fmoc-L-Phe-OH(25毫摩尔；5当量)和随后的8.84克Fmoc-L-Nle-OH或9.29克Fmoc-L-Met-OH(25毫摩尔；5当量)。
合成后，以DCM(5×3分钟)清洗肽基树脂并以氮气流干燥。
实施例3
去除Fmoc N端保护基的一般方法
依一般方法中的描述将实施例1和2中所获得的肽基树脂的N端Fmoc基脱保护(DMF中的20％哌啶，1×5分钟+1×20分钟)。以DMF(5×1分钟)、DCM(4×1分钟)、二乙醚(4×1分钟)清洗肽基树脂并在真空中干燥。
实施例4
将R1棕榈酰基引至实施例3所获得的肽基树脂上的方法
在1.53克HOBt(10毫摩尔；10当量)和1.54毫升DIPCDI(10毫摩尔；10当量)存在下，将预先溶解在DMF(1毫升)中的2.56克棕榈酸(10毫摩尔；10当量)加至实施例3中所获得的1毫摩尔肽基树脂上。令其反应15小时，然后，以THF(5×1分钟)、DCM(5×1分钟)、DMF(5×1分钟)、甲醇(5×1分钟)、DMF(5×1分钟)、THF(5×1分钟)、DMF(5×1分钟)、DCM(4×1分钟)、醚(3×1分钟)清洗树脂，在真空下干燥。
实施例5
将R1乙酰基引至实施例3所获得的肽基树脂上的方法
在25当量DIEA存在下，使用5毫升DMF作为溶剂，以25当量的乙酸酐处理实施例3中所获得的1毫摩尔肽基树脂。令其反应30分钟，然后，以DMF(5×1分钟)、DCM(4×1分钟)、二乙醚(4×1分钟)清洗肽基树脂，在真空下干燥。
实施例6
从实施例3、4和5中所获得的肽基树脂的聚合物支撑物裂解的方法
在室温和搅拌下，以5毫升TFA∶TIS∶H2O(90∶5∶5)处理实施例3、4和5中所获得的200毫克干燥的肽基树脂2小时。将滤液收集至50毫升冷二乙醚上，将其通过配有多孔性聚乙烯盘的聚丙烯注射筒过滤并以50毫升二乙醚清洗5次。将最终沉淀物在真空下干燥。
将所得的肽类在水(+0.1％TFA)中的MeCN(+0.07％TFA)梯度进行HPLC分析，显示在所有情况中纯度均超过80％。由ESI-MS确认所得的肽类的特征。
实施例7
聚合物支撑物的裂解方法和以经R2取代的胺官能化：获得Ac-AA1-AA2-AA3-NH-(CH2)15-CH3，其中AA3为-L-Met-或-L-Nle-；AA2为-L-Tyr-或-L-Phe-且AA1为-L-Tyr-或-L-Phe-。
以3毫升在DCM中的3％TFA溶液处理150毫克实施例5的肽基树脂Ac-AA1-AA2-AA3-O-2-ClTrt-(其预先在KOH存在下在真空中干燥)5分钟，以获得具有完全保护的侧链的肽Ac-AA1-AA2-AA3-OH。将滤液收集至50毫升冷二乙醚上并重复处理3次。在减压和室温下将醚溶液蒸发至干燥，将沉淀物再度溶解在水中的50％MeCN中并冻干。将所得的10毫克粗肽在烧瓶中称重并加入3当量的十六烷胺和25毫升无水DMF。加入2当量的DIPCDI，使其在47℃下反应并以磁棒搅拌。由HPLC监测反应直至初始产物消失，此反应在24-48小时后完成。将溶剂蒸发至干燥并与DCM共蒸发二次。将所得残余物[具有完全保护的侧链的Ac-AA1-AA2-AA3-NH-(CH2)15-CH3]再度溶解在25毫升TFA-DCM-苯甲醚(49∶49∶2)混合物中并使其在室温下反应30分钟。加入250毫升冷二乙醚，在减压下将溶剂蒸发，并与醚进行二次另外的共蒸发。将残余物溶解在水中的50％MeCN的混合物中并冻干。
将所得的肽类在水(+0.1％TFA)中的MeCN(+0.07％TFA)梯度中进行HPLC分析，显示在所有情况中纯度均超过80％。由ESI-MS确认所得的肽类的特征。
实施例8
cAMP合成刺激分析
在本发明肽类存在下，在人类G361黑色素细胞系中评估cAMP合成刺激。将细胞接种(106细胞/板25厘米2)在McCoy完全培养基中并培育24小时，然后，加入肽类使浓度为10μM，再培育24小时。使用40μM毛喉素作为阳性对照。将细胞离心并收集上清液，依照市售试剂盒(Cayman，Ref.581001)的方案，由竞争性ELISA分析确定cAMP的水平。
表2提供显示出cAMP刺激水平的数值超过20％的肽类的细节。将cAMP水平相对于平均基础cAMP值标准化。
实施例9
以Palm-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-NH2刺激黑色素生成
在不同浓度的肽存在下将人G361黑色素细胞系在12孔板上培育4天，然后，以胰蛋白酶处理细胞，提取黑色素并经由在分光光度计中测量470nm处的吸光度来定量。将所得数值相对于细胞数目标准化。利用以已知浓度的合成黑色素获得的标准回归分析确定黑色素浓度(以皮克/细胞计)。
表3显示以研究浓度的Palm-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-NH2处理后所得的黑色素合成刺激值。
实施例10
含Palm-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-NH2的化妆用组合物的制备
将相A溶解在合适的反应器中。在另一反应器中混合相B，均化后，在搅拌下慢慢将其加至相A上。然后，在搅拌下加入相C，接着，在35℃下加入相F。加入相D和相E，将pH调整为5.5-7.0。
实施例11
含Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Nle-NH2的脂质体的制备
将二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)称重并溶解在氯仿中。将溶剂在真空下蒸发直到获得薄磷脂层，在55℃下以所需浓度的肽的水溶液(含)处理以将此层水化，获得MLV脂质体。将MLV脂质体浸没在55℃的超声浴中8个循环，每次2分钟，间隔5分钟，以获得ULV脂质体。将ULV脂质体通过高压挤压系统以缩小ULV脂质体的大小。
实施例12
含Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Nle-NH2的脂质体凝胶形式组合物的制备
在轻轻搅拌下，将实施例11的脂质体分散在具防腐剂(EDTA，咪唑烷基脲和)的水中。加入200[INCI：Aqua(水)、甘油、甘油聚丙烯酸酯]并轻轻搅拌直到获得均匀的混合物。
实施例13
含Ac-L-Tyr-L-Phe-L-Met-NH2的面霜组合物
实施例14
含Ac-L-Phe-L-Tyr-L-Met-OH的混合胶束组合物的制备
将相A的成分称重并稍微加温至约30℃以协助将一些防腐剂溶解在适合完整样品的容器中。接着，加入相B成分并轻轻搅拌以均化。
然后，在持续搅拌下加入相C，然后加入相D，慢慢搅拌以避免形成泡沫。
将pH调整为5.5-6.5。
实施例15
含Palm-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-NH2的微乳剂组合物的制备
实施例16
含Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-OH的洗发剂(capillary lotion)组合物
将相A的成分在搅拌下慢慢混合。在搅拌下将相B慢慢加至相A上，直至充分均化。
实施例17
实施例10的组合物对加速、强化和延长皮肤的褐色的效果
在5位年龄介于25至35岁间，光型为II、III、IV(根据菲氏)的白种人志愿者的前臂上涂敷实施例10的乳膏，每天一次共四周，并在其另一前臂上涂敷安慰剂乳膏。前二周令双臂在经控制的条件下，暴露于UVA照射，每周三次。根据个别MPD(最小色素沉着剂量)选择介于8至25J/平方厘米的UVA剂量，并将光源放置为直接与实验对象的前臂皮肤接触。在照射开始和期间(7天)以及最后一次照射后二周(开始处理后28天)使用色度仪CR-400，以仪器评估前臂皮肤的色度。
相对于安慰剂，以UV诱导处理后7天，获得ITA值下降程度增加109％，亮度下降程度增加58％，显示出加速使皮肤晒成褐色。
开始处理后28天和最后一次UVA照射后14天，以含肽的乳膏处理的区域显示出相对于安慰剂，亮度下降48％，ITA下降40％。这些结果显示出该处理强化和延长皮肤的褐色。

Claims (14)

1.一种通式(I)的肽： 
R1-AA1-AA2-AA3-R2
(1) 
特征在于： 
AA1和AA2是-Tyr-； 
AA3是-Met-； 
R1是棕榈酰基；且 
R2是-NR3R4； 
其中R3和R4是H。 
2.如权利要求1所述的肽，特征在于：R1是棕榈酰基，AA1为-L-Tyr-，AA2为-L-Tyr-，AA3为-L-Met-，且R2为-NR3R4，其中R3和R4是H。 
3.通式(I)的肽： 
R1-AA1-AA2-AA3-R2
(1) 
特征在于： 
AA1和AA2是-Tyr-； 
AA3是-Met-； 
R1是棕榈酰基；且 
R2是-NR3R4； 
其中R3和R4是H； 
在制备用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的化妆用组合物或药物组合物中的用途。 
4.如权利要求3所述的用途，其中所述化妆用组合物或药物组合物用于治疗和/或护理皮肤和/或毛发的那些需要刺激环磷酸腺苷合成的病况、失调和/或疾病。 
5.如权利要求3和4任一项所述的用途，其中该治疗和/或护理刺激黑色素合成，或刺激脂肪分解，或减少、延迟和/或防止由紫外线照射引起的损害。 
6.如权利要求5所述的用途，其中该治疗和/或护理加速、强化和/或延长皮肤的褐色。 
7.如权利要求3至4任一项所述的用途，其中该治疗和/或护理减少皮肤的色素沉着不规则和/或毛发的色素沉着不规则，减少、延迟和/或防止脂肪小丘和/或老化和/或光老化的迹象。 
8.一种用于制备如权利要求1至2任一项所述的通式(I)的肽的方法，特征在于所述方法在固相或溶液中进行。 
9.一种化妆用组合物或药物组合物，包含化妆品上或药学上有效量的至少一种如权利要求1至2任一项所述的通式(I)的肽，以及至少一种化妆品上或药学上可接受的赋形剂或佐剂。 
10.如权利要求9所述的组合物，特征在于：该通式(I)的肽被掺入选自如下组的化妆品或药物递送系统和/或持续释放系统：脂质体、油质体、类脂囊泡、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米构造的脂质载体、海绵、环糊精、囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳剂、纳米乳剂、迷你粒子、毫米粒子、微米粒子和纳米粒子，或被吸附在选自如下组的化妆品上或药学上可接受的固态有机聚合物或固态矿物质支撑物上：滑石粉、膨润土、硅石、淀粉和麦芽糊精。 
11.如权利要求9所述的组合物，特征在于：该组合物以选自如下组的制剂呈现：乳膏、无水组合物、水性分散液、油类、乳液、香脂、泡沫、洗剂、凝胶、水醇溶液、水二醇溶液、搽剂、乳清、肥皂、洗发剂、调节剂、油膏、摩丝、润发油、粉剂、棒剂、笔剂、喷雾剂、气雾剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、口香糖、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、多糖膜、冻胶和明 胶。 
12.如权利要求9所述的组合物，特征在于：该组合物被掺入选自如下组的产品中：眼部遮瑕膏、粉底、卸妆洗液、卸妆乳、眼影、口红、唇蜜、护唇膏和唇粉。 
13.如权利要求9所述的组合物，特征在于：该通式(I)的肽被掺入如下组中：织物或医疗装置。 
14.如权利要求9所述的组合物，特征在于：该组合物还包含化妆品上或药学上有效量的至少一种选自如下组的佐剂：其他环磷酸腺苷合成刺激剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、色素原形成剂、防晒剂、抗老化剂、NO合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰-和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染剂、反应性羰基物类清除剂、抗糖基化剂、抗组胺剂、止吐剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液态推进剂、皮肤和/或毛发调节剂、湿润剂、α羟基酸、β羟基酸、润湿剂、表皮水解酶、维生素、色素或着色剂、染料、凝胶聚合物、增厚剂、表面活性剂、软化剂、抗皱剂、可缩小或治疗眼袋的药剂、去角质剂、抗微生物剂、抑真菌剂、杀细菌剂、抑细菌剂、刺激真皮或表皮大分子合成和/或可抑制或防止其降解的药剂、胶原蛋白合成刺激剂、弹性蛋白合成刺激剂、核心蛋白多糖合成刺激剂、层粘连蛋白合成刺激剂、防御素合成刺激剂、伴侣蛋白合成刺激剂、水通道蛋白合成刺激剂、透明质酸合成刺激剂、纤连蛋白合成刺激剂、去乙酰化酶合成刺激剂、脂质和角质层的成分合成刺激剂、神经酰胺合成刺激剂、胶原蛋白降解抑制剂、弹性蛋白降解抑制剂、丝氨酸蛋白酶、成纤维细胞增殖刺激剂、角质形成细胞增殖刺激剂、脂肪细胞增殖刺激剂、黑色素细胞增殖刺激剂、角质形成细胞分化刺激剂、脂肪细胞分化刺激剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮肤松弛剂、糖胺聚糖合成刺激剂、抗过度角化剂、粉刺溶解剂、抗牛皮癣剂、DNA修复剂、DNA保护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感皮肤的药剂、紧致剂、抗妊娠纹剂、结合剂、皮脂产生调节剂、脂肪分解剂或脂肪分解刺激剂、抗脂肪小丘剂、止汗剂、愈合刺激剂、愈合辅助剂、表皮再形成刺 激剂、表皮再形成辅助剂、细胞因子生长因子、镇定剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的药剂、血管生成刺激剂、血管通透性抑制剂、静脉张力剂、作用于细胞代谢的药剂、改良真皮-表皮接合的药剂、毛发生长诱导剂、毛发生长抑制或延缓剂、防腐剂、芳香剂、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、从生物发酵过程获得的药剂、矿物盐、细胞提取物、和防晒剂、针对紫外线A和/或B射线起作用的有机或矿物光保护剂、或其混合物。 
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