TW201043257A

TW201043257A - Peptides used in the treatment and/or care of the skin and/or hair and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions

Info

Publication number: TW201043257A
Application number: TW099112174A
Authority: TW
Inventors: Sanz Nuria Garcia; Den Nest Wim Van; Serraima Cristina Carreno; Montiel Antonio Ferrer; Puche Juan Cebrian; Domenech Nuria Alminana
Original assignee: Lipotec Sa
Priority date: 2009-04-17
Filing date: 2010-04-19
Publication date: 2010-12-16
Also published as: CN102395598A; IL215503A0; CO6430467A2; US20150183823A1; AU2010237349A1; CN102395598B; WO2010118880A1; MX2011010859A; AU2010237349B2; MX337830B; EP2419437A1; US20170101438A1; US20120021029A1

Description

201043257 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於可刺激皮膚及/或頭髮中環單磷酸腺苷 (CAMP)合成之肽類以及含有這些肽類之用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮（宜爲用於治療及/或護理那些需要刺激 cAMP合成之皮膚及/或頭髮的病況、失調及/或疾病）之化妝用或藥學組成物。〇【先前技術】皮膚及頭髮之顏色主要係由於存在表皮中之特化的樹突細胞群（黑色素細胞）。此細胞類型係位於與這些黑色素細胞關聯之毛囊中、在囊泡間表皮之基膜中及神經系統中 * 。成熟之黑色素細胞發展出與角質細胞接觸之衍生分枝，將含有其合成之色素（黑色素）的囊泡轉移至此。黑色素的功能之一係保護細胞之遺傳物質免於陽光中之紫外線（uv) G 所造成的傷害或被紫外線誘導發生突變，因其可吸收9 0 % 之UV照射。黑色素亦保護皮膚不受uv照射加速老化（稱爲光老化）的影響。皮膚之“老化，，及“光老化” 一詞係關於皮膚方面肉眼可見之變化，諸如皺紋、細紋、粗糙、表情紋、妊娠紋、裂紋、溝紋、不結實、皮膚鬆垂（諸如下垂的臉頰）、失去彈性、失去緊緻、彈性組織變性、角化症及失去光滑。數種本身具有特點之化學化合物被歸類爲黑色素。真黑素爲黑色，而嗜黑素吸收介於紅色與黃色間之較亮的顏 -5- 201043257 色。皮膚及頭髮色度係由一或另一種類型之色素的比例決定。這些色素累積在黑色素細胞質之黑色素小體中並藉由黑色素小體運輸至樹突細胞而在此處被注入基底細胞之細胞質。因此，黑色素可均勻分佈在表皮之基底層中而賦予皮膚均句之色素沈著[//earing F.J." 999厂c/zew/ca/ control of m el ano gene s i s and melanosomal organization” J. /nveW. Z)er7waio/. 。同樣地，頭髮顏色取決於位於髮幹皮質中之黑色素的量和質。此黑色素係由位於髮根底部之黑色素細胞製造且係取決於遺傳、激素或營養因素等。經過數年後，由於黑色素細胞之活性降低，頭髮中之黑色素的量減少，因而使得頭髮變灰。黑色素有第三種類型：神經黑色素，其位於中樞神經系統並負責黑質體及藍斑核之顏色。皮膚之黑色素沈著可分成數種原因：1)在未暴露於紫外線下根據遺傳程式產生皮膚黑色素（先天膚色）及2)由皮膚直接暴露於UV照射所引起之立即及延遲之曬成褐色的反應（後天膚色）。後天膚色之變化爲陽光、激素及曬成褐色之能力間交互作用的結果，此係取決於各個體之遺傳組成。 UV照射以不同方式刺激黑色素生成。UV照射引起細胞膜磷脂質之改質，此爲使磷脂酶C活化之事實。磷脂酶 C使二醯基甘油釋出，活化蛋白激酶C(PKC)，而如此可活化酪胺酸酶[仏· s /n· z w 々 a I7, f 7 9 S (5) “ 57 w ii z· e 5· a n perspectives of protein kinase C” Science 233:305-312; 201043257

Park Η. Y., Perez J. Μ., Laursen R., Hara Μ. and Gilchrest

B.A. (1999) “Protein kinase C-beta activates tyrosinase by phosphorylating serine residues in its cytoplasmic domain” J, Biol. Chem. 2 7 4:1 6 4 Ί 0 -1 6 4 7 8'。UV 照射亦作用在一氧化氮及環單磷酸鳥苷（cGMP)傳訊者之產製上 [Romiro-Graillet C，，A ber dam E. t Biagoli N.r Mas sab ni W., Or tonne J. P. and B allotti R . (19 9 6) i( Ultraviolet B

O

radiation acts through the nitric oxide and cGMP signal transduction pathway to stimulate melanogenesis in human melanocytes n J. Biol. Chem. 271:28052-28056]。UV 照身寸之另一種作用係刺激作爲角質細胞中之黑色素細胞-刺激激素（α-MSH)及促腎上腺皮質激素（ACTH)的阿黑皮素原 (proopiomelanocortin)肽之產製[//wni G·，Donfln.en P.D.， Lune c J. f Todd C., Kyn e S. and Thody A t J. (1 9 9 4 ) (t C ult ur e d human melanocytes respond to MSH peptides and ACTH” Pigment Cell Res. 7:217-2 21] ^ ' UV Μ Μ Μ M tM W M 啡肽酶（其可切斷α-MSH及ACTH之肽酶及將其去活化）之表現 0 [A b e r d a m E., A u b e r g e r P.，Ortonne J. P. and Ballotti R.(2000)“Neprilysin，a novel target for ultraviolet B regulation of melanogenesis via melanocortins,} J. Invest. Dermatol. 115:381-387]。 a-MSH結合人類黑皮質素-1受體（MClRa)(其結合Ga 蛋白質），此可活化腺苷酸環化酶（AC)且可導致胞內cAMP 增加。cAMP增加會造成蛋白激酶A(PKA)之催化性次單位 201043257 表現增加，而此可將cAMP反應元件結合蛋白（CREB)磷酸化及活化。CREB轉錄因子與小眼相關轉錄因子（MITF)基因啓動因子之cAMP反應元件（CRE)序列交互作用可刺激其表現。MITF爲一種可調節數種合成黑色素時之關鍵酶的表現之轉錄因子，該關鍵酶係諸如酪胺酸酶、多巴色素互變異構酶（DCT)及酪胺酸酶相關蛋白質1(TRP-\)[B ertolotto C., B il l e K,, O r tonne J. P. and Ballotti R. (19 9 6) ^Regulation of tyrosinase gene expression by cAMP in B16 melanoma cells involves two CATGTG motifs surrounding the TATA box: implication of the microphthalmia gene product，’ J，Cell Biol. 134:747-55; Bertolotto C. t Bus c a R ., Abbe P,, B ill e K. t Aberdam E. t Or tonne J. P. and Ballotti R.(1998)“ Different cis-acting elements are involved in the regulation of TRP1 and TRP 2 promoter activities by cyclic A MP: pivotal role of M b ox e s (GT C AT GT G CT) and of microphthalmia Mol. Cell Biol. 18:694-702; Bertolotto C.，Abbe P.，He tries at h T. J., Bille K.t Fisher D.E., Or tonne J.P. and Ballotti R.(1998) u Microphthalmia gene product as a signal transducer in c AMP ~ induced differentiation of melanocytes n J. Ce// βίο/. 742:527-35]。酪胺酸酶爲生成黑色素時唯一必要之酶，其催化該過程之二種起始限制反應：產生3,心二羥基苯丙胺酸（DOPA)之酪胺酸羥基化反應及產生多巴醌（dopaquinone)之DOPA氧化作用，反之， 201043257 DCT將多巴醌異構化成5,6-二羥基吲哚-2-羧酸，其再聚合成黑色素[Chakraborty A.K.，Platt J.T.，Kim K.K,，Kwon B.S.t Bennett D.C. and Pawelek J.M. (19 9 6) (t Polymerization of 5J6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid t〇 melanin by the pm el 17/silver locus protein” Eur. Biochem. 236:180-188]。已知，在人的生命期間，其（他/她）皮膚顏生發生明顯 0 改變，因此，例如：老年人之臉部、胸部及手之皮膚上出現爲老化明顯徵兆之標記[PWm以仏五.，尸Grari/-Franchimont C., Laso Dosal F.y Ben Mosbah T.f Arrese

Estrada J.，Rurangirwa A. f Dowlati A. and Vardar M. (19 91) “Pigmentary changes in skin senescence” J. Appl· Cwmek/. U7-W]。再者，連續過度暴露於UV照射不只會加速皮膚老化（稱爲光老化，其特徵爲在更早之年齡出現皮膚老化之徵兆），尤其是在過度暴露於UV照射之皮膚區域中出現標記C.，iznt/ATaisamfta·? A. (2005) "Topical retinoids in the treatment of photoaging " J. C o smet. Dermatol. 4: 130-134] > 但過度暴露於UV照射亦可能形成色素過度沈著之皮膚損傷或黑色 ^ I® [Dooley T. P. (19 9 4) "Recent advances in cutaneous melanoma oncogenesis research" One o. Res. 6:1-9] ° 若在個人皮膚區域中經常發生黑色素細胞內黑色素密度高於周圍區域，則該受影響區域之顔色將較其餘部分深。這些區域稱爲色素沈著過度之區域。色素沈著過度的原因有激素 -9 201043257 改變、色斑、雀斑、斑駿病、愛迪生氏病（Addison’s disease)、由於有利於照射作用之作用劑而造成之對紫外線照射過敏（光毒性），或因發炎損傷造成之色素沈著過度。與粉刺、濕疹、疤痕或除毛相關之標記係屬於該最後一型之色素沈著過度且該標記甚至可持續數年。個人之皮膚區亦可能具有較周圍區域爲低之黑色素密度。出現此類型皮膚色素減少標記之皮膚病爲白斑 [Benmaman Ο · and Sanchez J.L. (1 9 8 8) "Treatment and camouflaging of pigmentary disorders n Clin, Dermatol, 6:50-61; Schallreuter K.U. (1997) "Epidermal adrenergic signal transduction as part of the neuronal network in the human epidermis” Jt Invest, Dermatol. 2: 3 7-40]。色素沈著不規則減少係由於老化及/或光老化、激素病症或發炎後過程，因此，化妝及製藥業尤其對於以局部施藥來爲被白斑影響之區域重建色素感到有興趣。數十年來，曬成褐色之皮膚與健康之外表聯結，此係因所得之膚色令人聯想到其係戶外體育及/或休閒活動的結果，因此，具有曬成褐色之皮膚令許多人滿意。然而，不同硏究提出其皮膚不容易曬成褐色且當暴露於UV照射時傾向燒傷的個人將處於發展出皮膚黑色素癌及非惡性皮膚腫瘤之較大風險中〈7975) “[i/e /η· histopathology of ultraviolet li ght - in due e d skin tumors ” Natl. Cancer Inst. Mo nogr. 50:57-70; Kricker A., Armstrong B. K., English D. R. and Heenan P.J. (1995) “Does -10- 201043257 intermittent sun exposure cause basal cell carcinoma? A case-control study in Western Australia” In t, J · Cancer M ，因此，醫學部門努力提高長期暴露於uv照

射下的風險意識。被歸類於菲氏量表（Fitzpatrick scale)第 I和Π型表型之個人容易曬傷[FHzpaihd 7\5· "9以） validity and practicality of sun-reactive skin types I

thro ugh VIi3 Arch. Dermatol. 124:869-871]^ presenting a greater risk of developing skin cancer [Sober A.J.t Lew R.A., Koh H.K. and Barnhill R.L .(1991) “ Epidemiology of cutaneous melanoma. A n update ” Dermatol· Clin. 9:617-629; Palmer J.S,, Duffy D.L., Box N.F.t Aitken J.F., O 'Gorman L. E., Green A.C,f Hayward N.K.t Martin N.G. and Sturm R. A (2000) (< Me lanocortin-1 receptor polymorphisms and risk of melanoma: is the association explained solely by pigmentation phenotype?” Am· Hum. Genet. 66:176-186; Box N.F., Duffy D.L., Irving R.E.,

Russ e LI A. f Chen W. f Griffyths L. R. Parsons P. G., Green A.C. and Sturm R.A. (2001) “Melanocortin-I receptor genotype is a risk factor for basal and squamous cell carcinoma” J, Invest· Dermatol. 116:224-22 9]。從醫學觀點來看，令人滿意之降低世界上皮膚癌發生率的光保護策略爲可刺激黑色素合成但無由UV照射引起之傷害（尤其是在色素沈著較少之族群中）的相關風險 [Armstrong B,K. and Kricker A. (1994) “Cutaneous -11 - 201043257 melanoma” Cancer Survey 1 9 / 2 0 ： 2 1 9 - 2 4 0]^_ H 。再者，從化妝觀點看，吾人希望能以無風險方式刺激黑色素合成但無與UV照射引起之傷害（尤其是在色素沈著較少之族群中）的相關風險來取得快速、集中且持續之褐色。同樣地，在大部分國家及種族所建立之審美標準中，白色頭髮（稱爲灰髮）較令人不滿意，因其與年老相聯結。老化期間，大部分的人頭髮色素逐漸褪去，而與頭髮毛囊聯結之黑色素細胞中，黑色素生成甚至可能被完全抑制。同樣地，灰髮通常出現在處於壓力狀態下之人們、患有維生素B缺乏性貧血之人們或患有甲狀腺功能紊亂之人們。因此，吾人有興趣取得可維持頭髮色素沈著過程和刺激黑色素生成，以及傾向變成灰色之頭髮的色素沈著之過程的治療性或預防性治療。吾人對於因審美和治療目的而將皮膚曬成褐色·，以及將頭髮保持在天然之色素沈著水準的興趣反映在化妝及製藥工業努力硏發能刺激黑色素生成，因而可加速、強化及 /或延長皮膚之褐色的產品之努力上。暴露於u V照射（無論是來自日照或u V螢光燈）不僅加速皮膚老化（稱爲光老化之過程），亦造成皮膚發病率增加。因此，需要化妝用或藥劑、組成物及方法，以藉由最少之暴露於UV照射時間來使皮膚具有褐色外觀，並使 UV照射所引起的傷害風險較低。同樣地，吾人有興趣取得可加速、強化及延長皮膚之褐色並使皮膚在對抗UV照射上有較快及較久之持續保護的化妝用或藥學作用劑、組 -12 - 201043257 成物及方法。廣泛用於化妝品業以使皮膚呈褐色外觀之策略係使用化妝品。然而，使用化妝品並不能提供持續之顏色且需要長時間施用。再者，化妝品具有使衣物在接觸皮膚（尤其是脖子周圍）時弄髒衣物的缺點。更持久之呈棕褐色型態係藉由使用二羥基丙酮（DHA)及類似物或赤蘚酮糖而提供。經由這些化合物而使皮膚變成褐色與由暴露於UV照射 0 所產生之褐色無關，其係由化合物與皮膚之胺基酸及角蛋白中之胺基間的美拉德反應（Maillard reaction)造成 M.F., Martini M.C. and Cotte J.(1984) l, Effects of Color Adjuvants on the Tanning Effect of Dihydroxyacetone" J. m •Soc. Cwmer CAem. 35··2<ί5-2 72]。所產生之顏色通常太橘 ' 且不自然；再者，此褐色不具有增加皮膚黑色素之任何益處（諸如保護DNA對抗UV照射之效果）。同樣地，化妝品業使用含有諸如β-胡蘿蔔素及角黃素（canthaxanthin)之色〇素的產品；然而，與天然褐色相較下，其亦賦予非天然顏色且提供之對抗ϋ V照射的保護效果很少。另一種相關策略爲在含有黑色素之組成物中投服黑色素本身。使用此策略之問題爲該確切聚合物之不溶性或使黑色素聚合化達到均勻的困難。同時投服色素和結合色素之賦形劑亦有記述 (諸如描述於專利US 7081442中者），其中係將色素與肽類組合以使膚色加深；或者，在專利US7220405中，其中係使用肽類來將存於相同調製劑中之色素與皮膚和頭髮結合。將DHA與其他成分組合以使膚色加深之調製劑亦有 -13- 201043257 記述（諸如那些描述於US5503824或GB2413763中者）。取得更天然之褐色的方法爲誘導黑色素合成，此可取得透過暴曬於太陽所達到之曬成褐色的相同效果，但不會令皮膚承受UV照射之風險。先前技藝中已知透過施用制斑素（psoralen)(其爲光致敏劑）可誘導黑色素合成，因此’ 當結合暴露於UV照射時可增加黑色素之量。不暴露於 UV時，制斑素不會使膚色加深；因此，應小心投服之以將皮膚癌之風險降至最低。投服制斑素加上醫療級UV燈係一種可被接受之白斑與乾癬的治療法，但不建議用於僅想將皮膚曬成褐色之人們。投服酪胺酸及其衍生物（諸如乙醯酪胺酸或油醯酪胺酸）爲先前技藝中廣爲人知之前黑色素生成劑，因爲其係作爲增加酪胺酸酶活性之該酶的受質。透過投服可增加 cAMP量之化合物（諸如甘草素（glycyrrhizin)、毛喉素 (forskolin)、α-MSH及衍生之肽類、自黑皮質素受體衍生之肽類、或黃嘌呤及衍生物（諸如異丁基甲基黃嘌呤 (IB MX)或茶鹼）亦可誘導合成黑色素。製藥工業已硏發稱爲日光性蓴麻疹防治藥（afamelanotide)或美拉諾坦· l(melanotan-l)(Nle4-D-Phe7-a-MSH)之 α-MSH 類似物，以透過最少之UV照射來刺激黑色素生長，對抗黑色素瘤。日光性蓴麻疹防治藥目前可在臨床試驗中找到 R.S.C, Οοί Τ.Κ.Τ., Zhuang L.y Halliday G.M., Reid C,M.} Walker P.C., Humphrey S.M. and Kleinig M.J. (2006) “ [Nle4 - D- Phe7 ] - a- Melanocyte-Stimulating Hormone -14 ^ 201043257

Significantly Increased Pigmentation and Decreased UV Damage in Fair-Skinned Caucasian Volunteers" J. Invest. Dermatol. 化妝領域亦使用cAMP合成促進劑來誘導黑色素及毛喉素合成。然而，毛喉素在水溶液中的溶解度低[/«<2/ 5.，Gango/jai/A少a_y H, H，

Fernandes M·，Raj agopalan R. and Ghate A . V. (1 9 9 8) u I n search of novel water soluble forskolin analogues for positive inotropic activity" Bio or g. Me d. C hem . 6:2075-2 0W](此無疑地在以組成物之工業規模製造含彼之調製劑時將造成困難）因而有其不利之處。應用在化妝領域中，先前技藝中可找到描述作用在cAMP量上之組成物的不同 ^ 專利，諸如專利FR2,69 1,465，其主張使用衍生自a-MSH ' 之肽類來達到自行曬成褐色之效果；這些肽類可黏附於克雷伯氏菌屬之細菌所產製的多醣。吾人仍需要鑑定能刺激皮膚及/或頭髮中cAMP合成之〇新作用劑，以與現存之用來取得較佳之皮膚及/或頭髮色素沈著（尤其是强化皮膚曬成棕褐色，將暴露於uv照射之時間減至最少）的作用劑共同投服，以加速、强化及/或延長皮膚之棕褐色。已知先前技藝中cAMP爲涉及脂肪細胞中脂肪堆積過程的第二傳信者。脂肪細胞中之淨脂肪儲存或排除係取决於飮食中攝取之三酸甘油脂（其在血液中之乳糜微米粒中行進）與貯存在脂肪細胞中之三酸甘油脂裂解（結果將排出游離脂肪酸以供接著作爲能量來源）間的平衡。當激素敏 -15- 201043257 感性脂肪酶（H SL)被活化時將造成脂肪細胞中三酸甘油脂裂解（稱爲脂肪分解）。HSL活化時需要藉由cAMP倚賴性蛋白激酶磷酸化。因此，cAMP爲脂肪分解之限制因子。 cAMP之淨量爲藉由腺苷酸環化酶從三磷酸腺苷（ATP)酶催化性合成cAMP與藉由磷酸二酯酶將cAMP裂解二者間平衡的結果。大部分橘皮組織之治療係聚焦於脂肪分解來作爲作用之主要方式。先前技藝中已知該刺激cAMP合成之作用劑（諸如解脂劑）的用途M / / e « β. Ο ·, J A m e ί/ 5 · fl ” ί/ Naseer K. (1 9 8 6) ^Relationships between cyclic AMP levels and l i p ο ί y s i s in fat cells after isoproterenol and forskolin stimulation” J · Pharmacol. Exp. Ther.238:659~664]K ft ^ 品業已硏發含有這類用於治療及/或護理需要刺激脂肪分解之病況、失調及/或疾病（諸如橘皮組織）的作用劑之組成物f/W, 5 2 5,3 59]。這些組成物基本上含有毛喉素及衍生物，因此，以工業規模製造時具有因毛喉素之低溶解度而衍生的相同問題。因此，吾人亦需要鑑定能刺激皮膚中cAMP合成之新作用劑，以與現存之作用劑共同投服來刺激脂肪分解並於治療及/或護理橘皮組織上取得較佳結果。本發明中係描述能增加cAMP合成，從而能刺激皮膚及/或頭髮中黑色素合成，而加速、强化及/或延長皮膚之棕褐色，以及刺激脂肪分解而治療及/或護理橘皮組織的肽類。這些肽類並非源自α-MSH序列或黑皮質素受體，因此，熟習本技藝之人士無法推論這些肽類作爲cAMP合 -16- 201043257 成之啓動因子的效率。【發明內容】本發明提供上述問題之解決方法。令人驚訝地’本發明之申請者發現並非源自α-MSH序列或黑皮質素受體之合成的肽類於誘導cAMP合成上顯示出顯著之效率，因此，可刺激皮膚及/或頭髮中黑色素合成並刺激脂肪分解。 Q 這些肽類可用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮，宜用於治療及/或護理那些需要刺激cAMP合成之皮膚及/或頭髮的病況、失調及/或疾病。定義 • 爲了加速了解本發明，本文中包含一些本發明中所使用之術語及措詞之意義。本發明中，“皮膚”一詞係指包含從最外層或角質層至〇最底層或皮下組織（二者均包含在內）的皮層。這些皮層包含不同類型之細胞，諸如角質細胞、纖維母細胞、黑色素細胞及/或脂肪細胞，等。於此說明中，用於胺基酸之縮寫係依循J. Biochem. (1984) 1 38:9-3 7 and in J. Biol. Chem. (1989) 2以，633-673中槪述之IUPAC-IUB聯合委員會的生化命名規貝。因此，例如：Nle 代表 NH2-CH[(CH2)3CH3]-COOH、 Nle-代表 NH2-CH[(CH2)3CH3]-CO- 、 -Nle 代表-NH- -17- 201043257 CH[(CH2)3CH3]-COOH 且-Nle-代表-NH-CH[(CH2)3CH3]- co-。因此，代表肽鍵之長劃當位於符號之右邊時係排除該胺基酸之1-羧基的ΟΗ(此處以非離子化之傳統形式表示 )，當位於符號之生邊時係排除該胺基酸之2-胺基的Η ; 二種修改均可適用於相同符號（見表1)。表1.胺基酸構造及其三個字母的命名法規符號剩餘部分符號剩餘部分 Η 9 Η 9 Nle- γ γΝ -Met- s Η 9 /〇 Η 9 -Phe- _ Tyr- 本敘述中所使用之縮寫“Ac-”係稱呼乙醯基（CH3-CO-) ，縮寫“ P a 1 m - ”係稱呼棕櫚醯基（c Η 3 - (C Η 2 ) , 4 - C Ο -)。本發明所使用之“非環形脂族基” 一詞係涵蓋，例如，但不限於：直鏈型或支鏈型烷基、烯基及炔基。 “烷基”一詞係關於具有1至24個碳原子（宜爲具有1 至16個碳原子，更宜爲具有1至14個碳原子，再更宜爲具有1至12個碳原子’甚至更宜爲具有1、2、3、4、5 或6個碳原子）且藉由單鍵連接分子之其餘部分的飽和直鏈型或支鏈型基團’包括’例如，但不限於：甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三-丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、戊基、2_乙基己基、2 -甲基 -18- 201043257 丁基、5_甲基己基，等。 “烯基”一詞係指具有2至24個碳原子（宜爲具有2至 16個碳原子’更宜爲具有2至14個碳原子，再更宜爲具有2至12個碳原子’甚至更宜爲具有2、3、4、5或6個碳原子）且具有一或多個碳-碳雙鍵（宜爲具有1、2或3個碳-碳雙鍵）之共軛或非共軛的，透過單鍵連接分子之其餘部分的直鏈型或支鏈型基團，包括，例如，但不限於：乙 0 烯基、油基、亞油基，等類似基團。 “炔基”一詞係指具有2至24個碳原子（宜爲具有2至 16個碳原子’更宜爲具有2至14個碳原子，再更宜爲具有2至12個碳原子’甚至更宜爲具有2、3、4、5或6個碳原子）且具有一或多個碳-碳參鍵（宜爲具有1、2或3個 ' 碳-碳參鍵）之共軛或非共軛的，透過單鍵連接分子之其餘部分的直鏈型或支鏈型基團，包括，例如，但不限於：乙炔基、1 -丙炔基、2 -丙炔基、1 _ 丁炔基、2 - 丁炔基、3 - 丁〇炔基、戊炔基（諸如1 -戊炔基），等類似基團。本發明中“脂環基”一詞係用於涵蓋，例如，但不限於 :環院基、或環嫌基、或環炔基。 “環烷基”一詞係關於具有3至24個碳原子（宜爲具有 3至16個碳原子，更宜爲具有3至14個碳原子，再更宜爲具有3至12個碳原子，甚至更宜爲具有3、4、5或6 個碳原子）且透過單鍵連接分子之其餘部分的飽和單環或多環型脂族基團’包括，例如’但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、甲基環己基、二甲基環己 -19- 201043257 基'八氫茚、十氫萘、十二氫酞，等。 “環儲基”一詞係關於具有5至24個碳原子（宜爲具有 5至16個碳原子’更宜爲具有5至I#個碳原子，再更宜爲具有5至12個碳原子，甚至更宜爲具有5或6個碳原子）且具有一或多個碳-碳雙鍵（宜爲具有1、2或3個碳-碳雙鍵）之共軛或非共軛的，透過單鍵連接分子之其餘部分的非芳香族單環或多環型脂族基團，包括，例如，但不限於：環戊-1 -烯-1 -基，等類似基團。 “環炔基”一詞係關於具有5至24個碳原子（宜爲具有 5至16個碳原子，更宜爲具有5至14個碳原子，再更宜爲具有5至12個碳原子，甚至更宜爲具有5或6個碳原子）且具有一或多個碳-碳參鍵（宜爲具有1、2或3個碳-碳參鍵）之共軛或非共軛的，透過單鍵連接分子之其餘部分的單環或多環型脂族基團，包括，例如，但不限於：環己-1-炔-1-基’等類似基團。 “芳基”一詞係關於具有6至30個碳原子（宜爲具有6 至18個碳原子，更宜爲具有6至10個碳原子，再更宜爲具有6或10個碳原子）之芳香基，其包含藉由碳-碳鍵連接或稠合之1、2、3或4個芳環，包括，例如，但不限於：苯基、萘基、聯苯基、茚基、菲基或蒽基，等；或關於芳院基。 “芳烷基”一詞係關於具有7至24個碳原子之被芳基取代的烷基’包括，例如，但不限於：-(C Η 2 ) , . 6 -苯基，-(CH2：h-6-(l-萘基），-(CH2；h.6-(2-萘基），-(CH2：h-6-CH(苯 -20- 201043257 基）2，等。 “雜環基”一詞係關於3至1 0員烴環，其中一或多個環原子（宜爲1、2或3個環原子）爲與碳不同之元素，諸如氮、氧或硫且可爲飽和或不飽和。在本發明之目的方面，該雜環可爲環形、單環形、二環形或三環形系統（其可包含稠合之環系）；該氮、碳或硫原子可選擇地在雜環基中被氧化；該氮原子可選擇地被季胺化；且該雜環基可爲部〇分或完全飽和或可爲芳族。較佳地，該雜環一詞係關於5 或6員環。 “雜芳烷基” 一詞係關於被經取代或未經取代之芳族雜環基取代的烷基，該烷基具有丨至6個碳原子且該芳族雜環基具有2至24個碳原子及1至3個非碳原子，包括，例如’但不限於：·（ C Η2), _6 -咪哩基，_ (c η 2) i _ 6 _三哩基，· (CHJu-噻吩基，-(CH2)i 6_呋喃基，-(CD〗吡咯啶基 ’等。〇如本技術領域所使用者，上述定義之基團上可有取代度。因此，本發明之任何基團均可被取代。本文件中提及之在本發明之基團中被取代之基團表示該具體指明之基可在—或多個可利用之位置中（宜爲在丨、2或3個位置中，較宜爲在1或2個位置中，更宜爲在丨個位置中）被一或多個取代基所取代。這些取代基包括，例如，但不限於： =基;羥基；烷氧基Ci_C4 ;胺基；胺烷基ϋ“ ，氧基Ci-C4’氧羰基Cl_C4;鹵素，諸如氟、氯、溴及碘 ’氰基；硝基：S氮基；院擴龍U4 ;硫醇；院硫基 -21 - 201043257 c^-c*;芳氧基，諸如苯氧基；_NRb(c = NRb)NRbRe;其中 Rb及Re係獨i地選自Η、烷基d-Q、烯基C2-C4、炔基 c2-c4、環烷基 C3-C1G、芳基 c6-Cls、芳烷基 c7-c 丨 7'3- 10員之雜環基或胺基之保護基。本發明之化合物本發明之化合物係由通式（1)、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類定義， R1 - AA1-ΑΑ2ΆΑ3" R2 (I) 其特徵在於： 1及A A2係彼此獨1地選自如下群體：_ 了 y r _及

Phe-; aa3係選自如下群體：-Nle•及-Met_ ; 匕R】係選自如下群體：Η、經取代或未經取代之非環龙脂族基團、經取代或未經取代之非環形脂族基團、卿 =未經取代之脂環基、經取代或未經取代之雜環基、經拓 ::經取代之雜芳院基、經取代或未經取代之芳基、箱取代或未經取代之芳烷基及Rs-C〇-;且〜係選自如下群體：鄭…叫及-A; 其中R3及R4係獨立地選自如下群艘未P肋仲〜群體：H、經取代或 '經取ft ϋ - —未取代之脂環_ 取代或未經取代之雜環基、經取什取代或未經取代之雜 -22 - 201043257 院基、經取代或未經取代之烷基，· 基、經取代或未經取代之芳且其中Rs係選自如下群體：經取代或龙環职俨佐宜、經取代或未經取代之 . 讓^曰族基團、經取代或未經取代之脂環甚、 #經取代之芳基、經取代或未經取、— 未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜：、：取代或〇端（二二二基團係分別與肽序列之胺基端（二）及殘基根據本發明之較佳體系，Ri係選自Η $ r⑶ 中R5係選自如下群體：經取代或未經取代之焼5基c _’;、、經取代或未經取代^ ^隱其；p 2 4 • 木蛀取代之細基CVC24、經取代或未經取代之炔基c2-c24、經取代或未經取代之環院基C5_c24、私 '麵取代之環稀基C5_c24、經取代或未經取代之環工炔基二經取代或未經取代之芳基C6-C3。、經取代或未經取代之芳烷基C7-C24、具3_1〇個環員之經取代或未經取〇代之雜環基，以及具2至24個碳原子和1S3個非碳原子以及具1至6個碳原子之烷基鏈的經取代或未經取代之雜芳烷基。較佳地，R1係選自如下群體：H、乙醯基、第二-丁醯基、己醯基、2-甲基己醯基、環己羧基、辛醯基、癸醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基、油醯基及亞油醯基。更佳地，1爲H、乙醯基、月桂醯基肉Η蔑醯基或棕櫚醯基。於一更佳之較佳體系中，爲乙醯基或棕櫚醯基。根據另一較佳體系，r2爲-nr3r4、-or3或-SR3，其 -23- 201043257 中I及h係獨立地選自如下群體：Η、代；^| L取代未經取代之k基Cl_c24、經取代或未經取你—；_ <烯基C 2 - C 2 4、經取代或未經取代之炔基C2_c _ Γ 0 24 I取代或未經取代之環烷基 ” 24、經取代或未經取代之環铺基c5-c24、經取代或未 ’、翌取代之環炔基C5-C24、經取代或未經取代之芳基 :經取代或未經取代之芳院$ C7_C24、貞3_1〇個環昌之° 經取代或未經取代之雜環基，以及具2至24個碳原子和1 、们非碳原子以及貞1 g 6個碳原子之院基鏈的經取代或未經取代之雜芳院基。可選擇地，R3及R4可透過飽和或不飽和之碳-碳鍵結合，與氮原子形成環。較佳地，R2 '、' R3R<t或_0R3，其中尺3及R4係獨立地選自如下群體：糸I取代或未經取代之院基C 1- C2 4、經取代或未經取代之稀基CyC24 '經取代或未經取代之炔基C2_C24、經取代或未經取代之環烷基C3_ClQ、經取代或未經取代之芳基及具3-10個環員之經取代或未經取代之雜環基、具3-丨〇個環員及1至6個碳原子之烷基鏈的經取代或未 I取代之雜芳烷基。更佳地’ R3及R4係選自如下群體： H、甲基、乙基、己基、十二烷基及十六烷基。再更佳地，R3爲H’r4係獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十〜 ^基或十六烷基。根據更佳之體系，R2係選自-OH或-NH2 根據本發明之另一較佳體系，Rl係選自如下群體：Η 乙酿基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基，八八1爲-1_ ΑΑ2 爲-L-Tyr-，ΑΑ3 爲-L-Met-，且 R2 爲-NR3R4 或、 -24- 201043257 OR3 ’其中R3及r4係獨立地選自Η、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基，較佳地，r2爲-ΟΗ或-ΝΗ2。更佳地’ R!爲乙醯基或棕櫚醯基且r2爲-ΝΗ2。根據本發明之另一較佳體系，Ri係選自如下群體·· Η 、乙醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基，ΑΑ,爲-L-Tyr-，ΑΑ2 爲-L-Phe-，ΑΑ3 爲-L-Met-，且 R2 爲-NR3R4 或-OR3，其中R3及r4係獨立地選自Η、甲基、乙基、己基〇、十二烷基或十六烷基，較佳地，r2爲-oh或-ΝΗ2。更佳地’ I爲乙醯基或棕櫚醯基且r2爲·νη2。根據本發明之另一較佳體系，Ri係選自如下群體：Η 、乙醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基，ΑΑ,爲-Ι^-ΤγΓ-’ ΑΑ2 爲 _L-Tyr-， ΑΑ3 爲 -L-Nle-，且 R2 爲 -NR3R4 或-- 0R3 ’其中113及R4係獨立地選自Η、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基，較佳地，R2爲-ΟΗ或-ΝΗ2。更佳地’ 1^爲乙醯基或棕櫚醯基且r2爲-ΝΗ2。〇根據本發明之另一較佳體系，R!係選自如下群體：Η 、乙酸基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基’較佳地’ 係選自如下群體：Η、乙醯基及棕櫚醯基且R2係選自-ΟΗ 或-ΝΗ2。 _ ί圭地’式（I)之化合物係選自如下群體： Palm-Tyr-Tyr-Met-NH2,

Palm-Tyr-Tyr-Met-OH,

Ac-Tyr-Tyr-Met-NH2,

Ac-Tyr-Tyr-Met-OH, -25- 201043257

Ac-Tyr-Tyr-Met-NH-(CH2)i5-CH3,

Palm-Tyr-Phe-Met-NH2,

Palm-Tyr-Phe-Met-OH,

Ac-Tyr-Phe-Met-NH2?

Ac-Tyr-Phe-Met-OH,

Ac_Tyr-Phe-Met-NH-(CH2)i5-CH3，

Palm-Phe-Tyr-Met-NH2,

Palm-Phe-Tyr-Met-OH，

Ac-Phe-Tyr-Met-NH2，

Ac-Phe-Tyr-Met-OH,

Ac-Phe-Tyr-Met-NH-(CH2)i5-CH3,

Palm-Tyr-Tyr-Nle-NH〗，

Palm-Tyr-Tyr-Nle-OH,

Ac-Tyr-Tyr-Nle-NH2,

Ac-Tyr-Tyr-Nle-OH, and

Ac-Tyr-Tyr-Nle-NH-(CH2)i5-CH3; 其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類。本發明之肽類可以立體異構物或立體異構物之混合物形式存在’·例如：形成彼等之胺基酸可具有L_、D_構形或彼此獨立地爲外消旋形。因此’根據不對稱碳之數目及存在何種異構物或異構物之混合物有可能取得異構物之混合物以及外消旋混合物或非對映立體異構物之混合物，或純非對映立體異構物或鏡像體。本發明之肽類的較佳構造爲 -26- 201043257 純異構物’即’鏡像體或非對映立體異構物。例如：當指出AA!可爲- Tyr時，可理解AAj L-Tyr-、-D-Tyr-或二者之混合物（外消旋或非外消樣地’當指出AA2可爲-Met-時，可理解AA2可爲、-D-Met-或二者之混合物（外消旋或非外消旋）。才所描述之製備方法容許熟習本技藝之人士藉由選擇適構型之胺基酸來取得本發明之肽的各立體異構物 Q 本發明亦提供該肽類之化妝或藥學上可接受之 “化妝或藥學上可接受之鹽類”一詞意指被承認可用 (尤其是人類）之鹽，包括：用於形成鹼加成鹽之鹽論是無機（諸如，但不限於：鋰、鈉、鉀、鈣、鎂銅、鋅或鋁’等之鹽）；或有機（諸如，但不限於： ' 二乙胺 '乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精胺酸、離組胺酸或六氫吡畊’等之鹽）；或用於形成酸加成類’不論是有機鹽類（諸如，但不限於：醋酸鹽、〇鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富、苯甲酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、琥珀酸鹽鹽、三氟醋酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽或葡糖酸鹽或無機鹽類（諸如，但不限於：氯化物、硫酸鹽、或碳酸鹽，等）。該鹽之性質並無嚴格規定，先決其係化妝或藥學上可接受者。本發明之肽類的化妝上可接受之鹽類可藉由先前技藝所熟知之習知方 [B e r g e S · Μ ·，B i g h I ey L · D. a n d Μ ο n k h o u s e D · C. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 66:1-19} ° 係選自-旋）。同 -L - M e t - :文件中丨具有合 ο .鹽類。於動物類，不、錳、乙胺、胺酸、鹽之鹽檸檬酸馬酸鹽、油酸，等）；硼酸鹽條件爲及藥學法取得 (1 9 7 7) -27- 201043257 本發明之另一觀點係關於本發明中所描述之用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮之通式（I)之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類。於另一特殊之觀點中，本發明關於本發明中所描述之用於治療、預防及/或護理需要刺激CAMP合成之皮膚及/ 或頭髮的病況、失調及/或疾病的通式（I)之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類。於另一特殊之觀點中，本發明關於本發明中所描述之用於治療皮膚及/或頭髮，可刺激皮膚及/或頭髮中黑色素合成之通式（I)之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類。於另一特殊之觀點中，本發明關於本發明中所描述之用於治療皮膚及/或頭髮，可加速、强化及/或延長皮膚之棕褐色的通式（I)之狀、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類。於另一特殊之觀點中，本發明關於本發明中所描述之用於治療皮膚及/或頭髮，可減少色素沈著之不規則性（宜爲由白斑引起之不規則性）的通式（I)之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類。於另一特殊之觀點中，本發明關於本發明中所描述之用於治療皮膚及/或頭髮，可減少、延遲或預防由UV照射引起之傷害的通式（I)之肽、其立體異構物、其混合物及/ 或其化妝或藥學上可接受之鹽類。於另一特殊之觀點中’本發明關於本發明中所描述之 -28- 201043257 用於治療皮膚及/或頭髮，可減少、延遲或預防老化及/或光老化之徵兆的通式（I)之肽、其立體異構物、其混合物及 /或其化妝或藥學上可接受之鹽類。於另一特殊之觀點中，本發明關於本發明中所描述之用於治療皮膚，可刺激脂肪分解之通式（I)之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類。於另一特殊之觀點中，本發明關於本發明中所描述之 Q 用於治療皮膚，可減少、延遲或預防橘皮組織之通式⑴之肽' 其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類。於另一特殊之觀點中，本發明之治療及/或護理係經 ' 由局部或透皮施藥來進行；較佳地，該局部或透皮施藥係 ' 經由下列方式進行：離子導入、超音波導入法 (sonophoresis)、電穿孔、機械壓力、滲透梯度壓力、閉塞治療、顯微注射、藉由壓力之無針注射、藉由微電流貼布〇或彼等之任何組合。於另一特殊之觀點中，該治療及/或護理係經由口服來進行。製備方法本發明之肽類、其立體異構物或其化妝或藥學上可接受之鹽類的合成方法係根據先前技藝中已知之習知方法進 fT ’ 諸如：固相肽合成法[Siewari Μ. α «ί/ 7 〇 μ « g J.D.(1984) “Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition” -29- 201043257

Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. and Bodanzsky A. (1984) "The practice of Peptide Synthesis” Springer Verlag, New Cork; Lloyd-Willia ms P., Albericio F. and G ir alt E.(l 997)" Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FI, f/M]、在溶液中合成之方法、固相合成法與溶液合成法或酶催化性合成法之組合[尺 a s catalysts f o r enzymic syntheses of opioid peptides” J.

Ckm· 。該肽亦可藉由控制動物或蔬菜來源（宜爲蔬菜來源）之蛋白質水解，將菌種發酵，經基因工程處理或不處理’以製造所需序列，釋出至少含有該所需序列之肽片段。例如：取得本發明之式（I)之肽類的方法包含下列步驟 -將N端經保護且c端游離之胺基酸與N端游離且C 端經保護之胺基酸偶合，或結合至固態支撐上； -去除N端保護基； -重複偶合及去除N端保護基之順序，直到取得所需之肽序列； -去除C端保護基或自該固相支撐裂解出。較佳地’該C端係結合固態支撐且該過程係在固相上進行’因此，其包括將N端經保護且C端游離之胺基酸與 N端游離且C端結合至聚合物支撐之胺基酸偶合；去除N 端保護基；依需要之次數重複進行此順序以取得所需長度 -30- 201043257 之狀，最後將合成之肽自原始之聚合物支撐裂解出。在整個合成過程中以暫時性或永久保護基適當地保護胺基酸側鏈之官能基，且可在將肽自聚合物支撐裂解出之過程中同時去保護或經由垂直角度去保護。或者，固相合成法可藉由收斂性策略進行，將肽偶合至聚合物支撐上或偶合至先前結合至聚合物支撐之胺基酸上。收斂性合成策略廣爲熟習本技藝之人士所知且描述於 L1 〇 y d - W i 11 i am s P ., Albericio F. and Giralt E. in <(Convergent solid-phase peptide synthesis (19 9 3) Tetrahedron 49:11065-11133 φ 。該方法可包含利用標準方法及先前技藝中之已知條件 ' ，以不同順序將Ν端及C端去保護及/或將肽自聚合物支 ' 撐裂解出的額外階段，然後，再修改這些末端之官能基。 Ν端及C端之選擇性修改可經由將式（I)之肽結合至聚合物支撐來進行或當該肽自聚合物支撐裂解出時進行。〇或者，可在合適之鹼及溶劑的存在下，透過親核性取代反應，將本發明之肽的Ν端與化合物Ri -X反應來引入 R!，其中R!之意義如上述且X爲脫離基，諸如，但不限於：甲苯磺醯基、甲磺醯基及鹵素基團，等，其中該具有不涉及形成Ν-C鍵之官能基的片段係經暫時性或永久保護基適當地保護。可選擇地及/或額外地，可在合適之溶劑及鹼（諸如見二異丙基乙胺（DIE A)或三乙胺）或添加劑（諸如1-羥基苯並三唑（HOBt)或1-羥基氮雜苯並三唑（HOAt))及脫水劑（ -31 - 201043257 諸如碳化二亞胺、鋸鹽、鱗鹽或醯銨鹽，等）的存在下，經由將化合物HR2(其中R2爲-0113、-NR3R4或-SR3)與相當於式（I)之肽（其中R2爲-OH)的互補片段反應來引入R2 基，或者，先以，例如：亞硫醯氯形成醯基鹵化物，以藉此取得本發明之通式（I)之肽，其中該具有不涉及形成N-C 鍵之官能基的片段係經暫時性或永久保護基適當地保護，或者，可在肽自聚合性支撐裂解出的過程中將其他R2基同時倂入，以引入其他r2基。熟習本技藝之人士可輕易地了解C端及N端之去保護 /分裂步驟及其接下去之衍生作用可根據先前技藝已知之方法以不同順序進行M. and Marc/ι J. 口999 ； "March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", 5th Edition, John Wiley & Sons, 2 0 0 J ]。 “保護基”一詞係指封閉有機官能基且可在經控制之條件下去除的基團。保護基、其相關反應性及其保持惰性之條件爲熟習本技藝之人士所已知。胺基之代表性保護基的實例爲醯胺類，諸如醋酸醯胺、苯甲酸醯胺、特戊酸醯胺；胺基甲酸酯類，諸如苄氧羯基（Cbz或Z)、2_氯苄基（C1Z)、對-硝苄氧羰基（pNZ)、第三丁氧羰基（Boc)、2,2,2-三氯乙氧羰基（Troc)、2-(三甲基甲石夕院基）乙氧羯基（Teoc)、9 -茜基甲氧鑛基（Fmoc)或稀丙氧羰基（Alloc)、三苯甲基（Trt)、甲氧基三苯甲基（Mtt)、 2,4-二硝苯基（〇1^)、7^-[1-(4,4-二甲基-2,6-二合氧基環亞 -32- 201043257 己-卜基）乙基](Dde)、1-(4,4-二甲基_2,6-二合氧基-環亞己基）-3 -甲基丁基（ivDde)、1-(1_金剛基卜卜甲基乙氧羰基 (Adpoc)，等，宜爲 Boc 或 Fmoc。羧基之代表性保護基的實例爲酯類，諸如第三丁酯 (tBu)、烯丙酯（All)、三苯基甲酯（三苯甲酯，Trt)、環己酯（cHex)、苄酯（Bzl)、鄰-硝苄酯、對_硝苄酯、對-甲氧苄酯、三甲基甲矽烷基乙酯、2-苯基異丙酯、葬甲酯（Fm)、 0 4-(#-[1-(4，4_二甲基-2,6-二合氧基環亞己基）_3_甲基丁基] 胺基）苄酯（Dmab)，等；本發明之較佳保護基爲All、tBu 、cHex、Bzl 及 Trt 酯類。在合成過程期間可以與W端及C端之保護基成直角之 ' 暫時性或永久性保護基保護三官能胺基酸之側鏈。 • 酪胺酸側鏈之羥基可以2-溴苄氧羰基（2-BrZ)、第三丁基（tBu)、烯丙基（All)、苄基（Bzl)或2,6-二氯苄基（2,6-d i C1Z)’等保護。甲硫胺酸側鍵可以亞颯之形式受保護或 Q 可以未經保護之形式使用。於一較佳體系中’所使用之保護基策略爲其中該胺基係藉Boc保護，羧基係藉Bzl、cHex或All保護，酪胺酸側鏈係藉2 - B rZ或B z 1保護且甲硫胺酸側鍵係以未經保護之形式使用的策略。於另一較佳體系中，所使用之保護基策略爲其中該胺基係藉Fmoc保護，殘基係藉tBu、All或Trt保護，酪胺酸側鏈係藉tB u保護，甲硫胺酸側鍵係以未經保護之形式使用的策略。 -33- 201043257 這些及其他另外之保護基、其引入及移除的實例可在下列文獻中找到[Greene Γ. and iFw/s P.G.M.，〈/999 J “Protective groups in organic synthesis” John Wiley & Sons，N ew York; Atherton B. and Sheppard R.C. (1989) “Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach”

Ox/wc? 尸/^w]。“保護基”一詞亦包括於固相合成法中使用之聚合物支撐。當合成作用全部或部分在固相上發生時，本發明方法中所使用之可能的固相支撐涉及聚苯乙烯支撐、移植至聚苯乙烯之聚乙二醇，等，諸如，但不限於：對-甲基二苯甲胺（MBHA)樹月旨G-Λ. awd J.M. 19 81) (tA p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides” Peptides 入2-氯三苯甲基樹脂[方ar/w足·，Gdw /).,

Ka Hits is J.T P ap aphotiu G.t Sotiriu P.f Wenqing Y, and Schafer W.( 1 989) i(Darstellung ges chiitzter Peptid-Fragmente unter E i ns at z subs tituier ter Triphenylmethyl-Harze ” Tetrahedron Lett. 30:3943-3946; B arlo s K. , Gatos D.f Kapolos S., Pap aphotiu G., Schafer W. and Wenqing Y.(1989) (<Vereste rung von par ti ell geschiitzten Peptid-Fragmenten mit Harzen. E in s at z von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthes e von Leul -Gastrin Iyy Tetrahedron Lett.30 :3947-3951] ' TentaGel® 樹月旨（Rapp 聚合物公司）、ChemMatrix®樹脂（基質創新公司），等，其可 -34- 201043257 包括或可不包括不穩定之連接子，諸如可同時將肽去保護並將肽自聚合物支撐裂解出的5-(4 -胺甲基-3,5 -二甲氧基本氧基）戊酸（PAL)[d/6er/c/o F., iV.,

Biancalana S., Gera L.} Masada R.I.r Hudson Z). and Barany G. (1990) “Preparation and application of the 5-(4-(9 -fl uorenylmethylo xy carbonyl)aminomethyl-3y 5 - dim e t h o xy - p h e no xy ) v a l e r i c a c i d (P A L ) h a n d l e for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions” J. Org. C h e m, 5 5:3 730-3 743]，2-2 8: 3 7 8 7 - 3 7 9 0J y Wang [Wang S.S. (1 9 73) p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments” J. Am. C he m. So c. 95:1 328^1333] ?等0 化妝或藥學組成物〇本發明之肽類可藉由任何可使肽類以含彼等之組成物形式與其在哺乳動物（宜爲人類）體內之作用部位接觸的方式投服來刺激黑色素合成。在這方面，本發明之另一觀點爲包含至少一種通式⑴ 之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類與至少一種化妝及/或藥學上可接受之佐劑的化妝用或藥學組成物。這些組成物可藉由熟習本技藝之人士已知的習知方法製備[j ”，五 edition(2 000) Rieger Μ. M., ed., New York Chemical Pub., -35- 201043257 NY, US; “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”，Twentieth edition(2003)Genaro A . R. f ed.， Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，US] ° 本發明之肽類根據其序列之性質及TV端及/或c端中任何可能之修改而在水中具有不同之溶解度。因此，本發明之肽類可藉水溶液併入組成物中，而不溶於水中者可溶於化妝或藥學上可接受之習知溶劑（諸如，但不限於：乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或彼等之任何組合）中。本發明之肽類所應投服之化妝或藥學上有效量及其劑量係取決於多種因素，包括患者之年齡、狀態、欲治療及 /或護理之病況、失調或疾病的性質或嚴重性、投服之途徑和頻率以及欲使用之肽類的特殊性質。據理解，“化妝及藥學上之有效量”係指非毒性但足以提供所需效果之本發明的肽或狀類之量。本發明之肽類係以化妝及藥學上之有效濃度，在本發明之化妝用或藥學組成物中使用，以取得所需效果；相對於該組成物之總重量而言，於較佳之形式中係以介於〇 _ 0 0 0 0 0 0 0 1 % (以重量計）與 20%(以重量計）之間的較佳形式使用；宜介於〇 - 0 0 0 0 0 1 % (以重量計）與2 0 % (以重量計）之間，更佳地，介於0 · 0 0 0 1 % (以重量計）與1 0 % (以重量計）之間，再更佳地 ’介於0.000 1 %(以重量計）與5%(以重量計）之間。本發明之肽類亦可倂入化妝或藥學遞送系統及/或持續之釋出系統中。 -36- 201043257 “遞送系統”一詞係關於與本發明之肽一起投服之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。這些化妝或藥學載體可爲液體，諸如水、油或界面活性劑，包括那些石油醚、動物、蔬菜或合成來源者，諸如，但不限於：花生油、大豆油、礦物油、芝麻油、鯨蠟油、聚山梨酸酯、山梨糖醇酐酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜鹼、葡糖苷、麥芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、波洛沙姆（poloxamer)、聚氧乙烯、聚乙二醇、 0 右旋糖、甘油、毛地黃皂苷（digitonin)，等。E.W.Martin 之"i?e7ningion’s PAarmacewiica/ Sciences"中描述稀釋劑、佐劑或賦形劑爲合適之載體。 “持續釋出”一詞之傳統意義係關於可在一段時間內逐漸釋出本化合物之化合物的遞送系統，較佳地（但不必然），化合物在一段時間內之釋出量相當固定。遞送或持續釋出系統之實例有脂質體、混合之脂質體、油質體、非離子表面活性劑囊泡（niosomes)、迷你粒、 Q 毫米粒、微米粒、奈米粒及固態脂質奈米粒、奈米構造之脂質載體、海綿、環糊精、囊泡、膠束、表面活性劑之混合膠束、表面活性劑-磷脂混合膠束、毫米球、微米球及奈米球、脂質球、毫米膠囊、微膠囊和奈米膠囊，以及微米乳劑和奈米乳劑，將其加入系統中可使活性成分之滲透較佳及/或改良其藥物動力學及藥效學性質。較佳之遞送或持續釋出系統爲脂質體、表面活性劑-磷脂混合膠束及微米乳劑，更佳者爲具有反膠束之內在構造的油包水微米乳劑。 -37- 201043257 該持續釋出系統可藉由先前技藝中已知之方法製備，含有持續釋出系統之組成物可藉由，例如：局部投服（包括黏著性貼布、非黏著性貼布及微電流貼布）或系統性投服（例如，但不限於口服或非經腸道途徑，包括：鼻、直腸或皮下植入或注射、或直接植入或注射入特殊身體部分 )’較佳地，應釋出相當固定量之本發明的肽類。該包含在持續釋出系統中之肽量將取決於，例如：欲投服組成物之處以及欲治療及/或護理之病況、失調及/或疾病的性質〇本發明之肽類亦可吸附在固態有機聚合物或固態礦物質支撐上’諸如’但不限於：滑石粉、膨潤土、砂石、源粉或麥芽糊精，等。含有本發明之肽類的組成物亦可併入與皮膚及/或頭髮直接接觸之布、非織造布及醫療設備中，從而釋出本發明之肽類，不論是經由將與該布、非織造布、醫療設備結合之系統生物降解來釋出，或經由將其與身體摩擦（由於身體濕度、皮膚之ρ Η或體温）來釋出。再者，布和非織造布可用於製造與身體直接接觸的衣著。較佳地，胃m 發明之狀類的布、非織造布及醫療設備可用於治療及/或護理那些需要刺激cAMP合成之皮膚及/或頭髮的病況、失調及/或疾病。上述之遞送系統及/或持續釋出系統之布、非織造布、衣著 '醫療設備及用於將肽類固定於其上之設備的實例可在文獻中找到且爲先前技藝中所已知[•ScAaaft -38- 201043257 C，K.(1986)” Impregnating Fabrics With Microcapsules r, t HAP PI May 1 9 86; Nelson G.(2002) u Application of microencapsulation in textiles” In t. J. P harm. 242:55-62; “Biofunctional Textiles and the Skin”（2006)Curr, Pro bl. Dermatol· v. 3 3 , Hip l er U. C. and Eisner P.，eds. S. Karger AG，Basel, Switzerland; Malcom R.K·; McCullagh S.D.,

Woo If son A.D.，Gorman S.P.r Jones D.S. and Cuddy J.(2004) (t Controlled release of a model antibacterial drug from a novel s elf-lubricating silicone bio material” J,

Cont· Release 97:313-320] 〇較佳之布、非織造布、衣著及醫療設備爲繃帶、紗布、T恤、襪子、緊身衣、內衣、 ' 腰帶、手套、尿布、衛生棉、敷料、床罩、抹布、黏著性貼布、非黏著性貼布、微電流貼布及/或面膜。含有本發明之肽類、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類的化妝用或藥學組成物可以 Q 不同類型之局部或透皮施用的組成物形式使用，其可選擇地包含調製所需之投服形式所必要之化妝或藥學上可接受的賦形劑“TVaiadc» Farmac/a Galenica ", Luzdn 5, S.A.Ediciones, Madrid] ° 局部或透皮施用的組成物可製成任何固態、液態或半固態調製劑，諸如，但不限於：乳膏、複合型乳劑，諸如，但不限於：水包油及/或矽膠之乳劑、油及/或矽膠包水之乳劑、水/油/水或水/矽膠/水型乳劑、及油/水/油，或矽膠/水/矽膠型乳劑、無水組成物、水性分散液、油類、乳 -39- 201043257 含絲、、潤物液、狀溶精條精髮、酒洗末水、粉含皂、、肥油霜、頭凝清、、乳絲膠、慕凝劑、、搽膏劑、油洗膠、、凝膜沫水醣泡、多、液、脂溶清香醇血、甘、汁水精技本習熟用利 -可包 )(齊 )製周的膠用溶施氣皮或透霧或噴部及局筆些鉛這霧噴留括劑製周之掉中 N/1 及所士人之已知之技術倂入不同類型之固態附件中，這些附件係諸如，但不限於：抹布、黏著性貼布、非黏著性貼布、微電流貼布或面膜，或者，其可倂入不同化妝品中，諸如粉底（諸如液態粉底及粉餅）、卸妝塗劑、卸妝乳、眼部遮瑕膏、眼影、口紅、護唇膏、唇蜜及粉末，等。本發明之化妝用及藥學組成物可包含能增加本發明之肽類的經皮吸收之作用劑，諸如，但不限於：二甲亞颯、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、界面活性劑、阿佐恩 (azone)(l-十二烷基氮雜環庚烷-2_酮）、醇、尿素、乙氧基二乙二醇、丙酮、丙二醇或聚乙二醇，等。再者，本發明之化妝用或藥學組成物可藉由離子導入、超音波導入法 (sonophoresis)、電穿孔、微電流貼布 '機械壓力、滲透梯度壓力、閉塞治療、顯微注射或藉由壓力之無針注射（諸如藉由氧壓力注射）或彼等之任何組合施用在欲治療之局部區域’以使本發明之肽類的滲透較佳。施藥區係由欲治療及/或護理之病況、失調及/或疾病的性質決定。再者’含有本發明之肽類、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類的化妝用組成物可以不同類型之口服調製劑使用’宜爲口部化妝品之形式，諸 -40- 201043257 如，但不限於：膠囊（包括凝膠囊）、錠片（包括糖衣錠）、粉末、顆粒、口香糖、溶液、懸浮液、乳劑、糖漿、多醣膜、膠凍或凝膠及熟習本技藝之人士所知之任何其他形式。尤其是，本發明之肽類可倂入任何形式之機能食品或強化食品（諸如，但不限於：膳食條或壓緊之粉末或非壓緊之粉末中。這些粉末可溶於水、果汁、蘇打、乳品、大豆衍生物中或可倂入膳食條中。本發明之肽類可與常用於口 0 服組成物或食物補充品之賦形劑及佐劑一起配製，這些之賦形劑及佐劑係諸如，但不限於常用於食品工業中之脂肪成分、水性成分、保濕劑、防腐劑、加彈劑、味道、香味、抗氧化劑及著色劑。 ' 含有本發明之肽類、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類之化妝用或藥學組成物亦可藉由局部或透皮途徑，以及任何其他合適途徑（例如：口服或非經腸胃道途徑）投服，該化妝用或藥學組成物將包 Q 括調製所需之投服形式所必須的藥學上可接受之賦形劑。本發明中，“非經腸胃道”一詞包括鼻、耳、眼、陰道及直腸途徑、皮下、皮內、血管內注射，諸如靜脈內、肌肉內、玻璃體腔內、脊柱內、顱內、關節內、鞘內和腹膜內注射，以及任何其他類似之注射或注入技術。投服活性成分之不同藥學形式及用於取得他們所必要之賦形劑的檢閱可在，例如：“7>αίαί/ο Farwacz’a Ga/e’《/ca”，C. Faw" / Trillo, 1 993 , Luzdn 5, S. A . Ediciones, Madrid, φ 1¾ ^!f ° 包含在本發明中所描述之化妝用或藥學組成物中的化 -41 - 201043257 妝或藥學上可接受之賦形劑包括用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮之組成物中所常用之額外成分，諸如，但不限於：其他環腺苷單磷酸酯合成刺激劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、黑色素合成刺激或抑制劑、變白或除色劑、色素原呈色劑（propigmenting agent)、自行美黑劑 '抗老化劑、 NO合成酶抑制劑、5α-還原酶抑制劑、離胺醯-及/或脯胺醯羥基酶抑制劑、抗氧化劑、游離基清除劑及/或抗大氣污染劑、反應性羰基物種清除劑、抗糖基化劑、抗組織胺劑、止吐劑、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、乳化劑、緩和劑、有機溶劑、液態推進劑、皮膚及/或頭髮調節劑，諸如保濕劑、維持濕度之物質、α羥基酸、β羥基酸、潤濕劑、表皮水解酶、維生素、色素或染色劑、染料、膠化聚合物、增稠劑、界面活性劑、軟化劑、抗皴劑、可縮小或治療眼袋之作用劑、去角質劑、抗微生物劑、抗真菌劑、制真菌劑、殺細菌劑、制細菌劑、刺激皮層或表皮巨分子合成及/或可抑制或防止其降解之作用劑，諸如，例如：膠原蛋白合成-刺激劑、彈力素合成-刺激劑、核心蛋白聚糖 (decorin)合成-刺激劑、層黏連蛋白（laminin)合成-刺激劑、防禦素合成-刺激劑、伴侶蛋白合成-刺激劑、水通道蛋白合成-刺激劑、玻尿酸合成-刺激劑、纖維連接蛋白合成-刺激劑、去乙醯化酶（sirtuin)合成-刺激劑、刺激角質層之脂質及成分（神經醯胺、脂肪酸，等）合成之作用劑、抑制膠原蛋白降解之作用劑、抑制彈力素降解之其他作用劑、抑制絲胺酸蛋白酶（諸如組織蛋白酶G)之作用劑、刺激纖 -42 - 201043257 維母細胞增殖之作用劑、刺激角質細胞增殖之作用劑、刺激脂肪細胞增殖之作用劑、刺激黑色素細胞增殖之作用劑、刺激角質細胞分化之作用劑、刺激脂肪細胞分化之作用劑、抑制乙醯膽鹼酯酶之作用劑、皮膚鬆弛劑、葡糖胺聚酶合成-剌激劑、抗過度角化劑、粉刺溶解劑、抗牛皮癬劑、DNA修復劑、DNA保護劑、安定劑、止癢劑、用於治療及/或照護敏感皮膚之作用劑、緊緻劑、抗姙娠紋劑 Q 、結合劑、調節皮脂製造之作用劑、溶脂劑或刺激溶脂之作用劑、抗橘皮組織劑、止汗劑、刺激癒合之作用劑、共佐性癒合劑、刺激再表皮化作用劑、共佐性再表皮化作用劑、細胞活素生長因子、鎭定劑、抗發炎劑、麻醉劑、作 ' 用在毛細循環及/或顯微循環上之作用劑、刺激血管生成 • 之作用劑、抑制血管滲透力之作用劑、靜脈張力劑、作用在細胞代謝之作用劑 '改良皮層-表皮連接之作用劑、誘導頭髮生長之作用劑、頭髮生長抑制或延緩劑、防腐劑、〇香水、螯合劑、蔬菜萃取物、精油、海洋萃取物、自生物發酵過程中取得之作用劑、礦物鹽、細胞萃取物及防曬劑 (對抗紫外光A及/或B射線之有機或礦物光保護劑），等，其先決條件爲其與該組成物之其他成分，尤其是包含在本發明組成物中之通式（I)之肽類爲物理上及化學上相容。再者，這些額外成分之性質不應以不可接受之方式改變本發明肽類之優點。這些額外成分之性質可爲合成或天然，諸如蔬菜萃取物，或自生物發酵過程取得。其他實例可在 CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & -43- 201043257

Handbook, 12th Edition (2008)中找到。本發明之另一觀點係關於含有下列物質之化妝用或藥學組成物：至少一種化妝或藥學上有效量之根據通式（I)之本發明之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類，以及至少一種化妝或藥學上有效量之爲色素、cAMP合成刺激劑、黑色素合成刺激劑、色素原呈色劑、自行美黑劑及/或刺激黑色素細胞增殖之作用劑的萃取物，諸如，但不限於下列物質之萃取物：枳殻棗果實（Cz’irws dwraMiiwzM Dw/cb Frwz’O、毛喉銷蕊花（Co/ews /ο/ΉοΑΠζ·)、彩葉翅果（Co/ews 洋紫蘇（Co/ew·?

Scwie/Zariocfe·?)、黃鞘蕊花（Co/ews 、5o//oia nigra 、 Bo l lota lanata 、 Bollota suavelens 、 Marrubium cj；//e«ewm、岩膠薔薇（(Γζ··?ίι/·5 、花蘭春黃菊 ατηοβ/ια)、jsier o/iarai、金露梅膿瘡草 (OioWeg/α /rwiz.co*sa)、香茶菜小葉（尸/ecirani/zws 、Halimium viscoswm 或落葉松（Ζ·αη··χ /arz.cema)，等，或至少一種化妝或藥學上有效量之爲色素、cAMP合成刺激劑、黑色素合成刺激劑、色素原呈色劑、自行美黑劑及/ 或刺激黑色素細胞增殖之作用劑的合成化合物或生物發酵產物，諸如，但不限於二羥基丙酮及衍生物、糖類（諸如，例如，但不限於赤蘚糖）、黑色素及其衍生物（包括黑色素聚合物及水溶性低分子量黑色素衍生物）、毛喉素及其衍生物（包括去乙醯毛喉素及異毛喉素）、酪胺酸及其衍生物（包括乙醯酪胺酸、油醯酪胺酸、3 -胺基酪胺酸及3 -硝 -44- 201043257 基酪胺酸）、銅鹽（諸如CuCl2)、類胡蘿蔔素、角黃素、二羥基吲哚羧酸聚合物' 3,4-二羥基苯甲酸、3-胺基-4-羥基苯甲酸、蘆薈素、大黃素、茜素、二羥基苯丙胺酸、4,5-二羥基萘-2-磺酸' 3-二甲胺基苯酚或4-胺基苯甲酸、 Heliostatine I S TM [ IN CI :豌豆萃取物（P i s um S a t i vum Extract)](由 Vincience/ISP 銷售）、Vegetan[INCI:二羥基丙酮]或Vegetan Premium[INCI:二經基丙酮，黑色素](由 Soliance 銷售）、MelanoBronze[INCI: Vitex Agnus Castus 萃取物，乙醯酪胺酸](由 Mibelle 生化公司銷售）、 Melitane®[INCI :乙醯六肽-1](由 Institut Europeen de Biologie C e 11 u 1 a i r e/U n ip ex Innovations 銷售）、 * Actibronze® [INCI :水解之小麥蛋白質，乙醯酪胺酸，葡 - 糖酸酮]或Instabronze®[INCI:二經基丙酮，酪胺酸](由 Alban Muller銷售）、Thalitan[INCI :水解之褐藻，硫酸鎂，硫酸錳](由CODIF銷售）、Tyrosilane®[INCI :甲基矽烷 Q 醇乙醯酪胺酸](由 Exsymol銷售）、Tyr-ExcelTM[INCI :油醯酪胺酸，絲瓜籽油，油酸]或Tyr-01[INCI :油醯酪胺酸，丁二醇，油酸](由 Sederma/Croda 銷售）、Bronzing S.F.[ 提議之 INCI: 丁醯五肽](由Infinitec Activos銷售）或 Biotanning®[INCI : 水解之甜橙果萃取物（Citrus Aurantium Dulcis Fruit Extract)](由 Silab 銷售），等。本發明之另一觀點係關於含有下列物質之化妝用或藥學組成物：至少一種化妝或藥學上有效量之根據通式（I)之狀、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接 -45- 201043257 受之鹽類’以及至少一種化妝或藥學上有效量之爲抗皺劑、抗老化劑的萃取物，諸如，但不限於下列物質之萃取物 :葡萄Wnz’/era)、狗薔薇、薑黃 (Curcuma longa)、香根鳶尾(Iris pallida)、可可 cacao)、銀杏葉萃取物（GiXgo 火絨茅（Leontopodium Aipinum)或鹽遙（Dunaliella s a lin a)，等，或者，另外，至少一種爲抗皺劑及/化抗老化劑的合成化合物或生物發酵產物，諸如，但不限於：Matrixyl® [INCI :棕櫚醯五肽-4]、Matrixyl 3000® [INCI :棕櫚醯四肽-7，棕櫚醯寡肽]、EsSenskinTM[INCI :羥基甲硫胺酸鈣] 、Renovage[ INCI :替普瑞酮（teprenone)]或 Dermaxyl® [INCI :棕櫚醯寡肽](由 Sederma/Croda 銷售）、Vialox® [INCI:刺槐豆（Ceratonia Siliqua)膠]或 Preregen®[INCI: 野大豆（glycine soya)(大豆）蛋白質，氧化還原酶](由 Pentapharm/DSM 銷售）、MyoxinolTM[INCI :水解之咖啡黃葵（Hibiscus Esculentus)萃取物]、SyniorageTM[INCI :乙醯四肽-1 1 ]、DermicanTM[INCI :乙醯四肽-9]或 DN-AGE™LS[INCI :番瀉樹（Cassia a 1 ata )葉萃取物](由 Laboratoires Serobiologiques/Cognis 銷售）、Algisum C®[INCI :甲基矽烷醇甘露糖醛酸酯]或羥基脯胺脂矽烷醇 CN ®[INCI :甲基矽烷醇羥基脯胺酸天門冬胺酸酯](由 Exsymol 銷售）、Ar gire 1 ine® [ INC I :乙醯六肽-8 ] ' SN AP-7[INCI ：乙醯七肽-4]、SNAP-8[INCI :乙醯八肽-3]、 Leuphasyl®[INCI :五肽-18]、Aldenine®[INCI :水解之小 -46 - 201043257 麥蛋白質’水解之大豆蛋白質，三肽-I]、PreventheliaTM [INCI :四肽二胺基丙醯三肽-33]、TrylagenTM[INCI :假父替單胞囷發酵產物（Pseudoalteromonas Ferment)萃取物 ’水解之小麥蛋白質，水解之大豆蛋白質，三肽—1 〇瓜胺酸’三肽-1]、Eyeseryl®[INCI :乙醯四肽-5]、狀 AC29[INCI ：乙醯三肽-30 瓜胺酸]、Lipochroman-6[INCI :二甲基甲氧基色原烷醇]、ChromabrightTM[INCI :二甲〇基甲氧基棕櫚酸色原酯]、Antarcticine®[INCI :假交替單胞菌發酵產物萃取物]、VilasteneTM[INCI :離胺酸HC1，卵磷脂’三肽-1 0瓜胺酸]乙醯-精胺醯-苯基甘胺醯-色胺醯-苯基甘胺酸、乙醯-精胺醯-苯基甘胺醯·纈胺醯-甘胺酸 ' 或乙醯-精胺醯-苯基甘胺醯-纈胺醯-苯基甘胺酸（由 Lipotec 銷售）、Kollaren®[INCI :三肽-1，右旋糖酐](由 Institut Europ een d e Biologie Cellulaire/Unipex Group 銷售）、Collaxyl®IS[INCI :六肽-9 ]、L am i ni x y 1 I S TM [ IN C I : 〇七肽]、OrsirtineTMGL[INCI ··栽培稻（米）萃取物]、 D'〇rientineTMIS[INCI : —粒小麥（雙倍體小麥）萃取物]或 QuintescineTMIS[INCI :二肽-4](由 Vi n ci en c e/1 S P 銷售）、 BONT-L-肽[INCI:棕櫚醯六肽-19](由 Infinitec Activos 銷售）、DeepalineTMPVB[INCI :棕擱醯水解之小麥蛋白質]或 Sepilift®DPHP[INCI :二棕櫚醯羥基脯胺酸](由Seppic銷售）、Gatuline®Expression[INCI :印度金鈕扣（Acmella oleracea)萃取物]、Gatuline®In-Tense[INCI :金鈕扣 (Spilanthes Acmella )花萃取物]或 Gatuline®Age Defense -47- 201043257 2[INCI :金鈕扣（Juglans Regia)(胡桃）籽萃取物]〈由 Gattefoss0 銷售）、ThalassineTM[INCI :藻類萃取物]〈由 Biotechmarine 銷售）、ChroN01ineTM[INCI :己酸四肽-3] 或 Thymulen-4[INCI :乙酸四肽-2]("由 Atrium/Unipex Innovations銷售）、EquiStat[INCI:蘋果萃取物，甘胺酸大豆籽萃取物]或JuveneSce[INCI :乙氧基乙二醇及辛酸三酸甘油酯，視黃醇，熊果酸、維生素Kl，ll〇mastat](由 Coletica銷售）、Ameliox[INCI :肌肽，生育酚，乳薊 (Silybum Marianum)果萃取物]或 PhytoCellTec Malus D〇mestica[INCI:蘋果細胞培養](由 Mibelle Biochemistry 銷售）、Bioxilift[INCI :茴芹（Pimpinella Anisum)萃取物] 或 SMS A n t i · W r i n k 1 e ® [ IN C I :番荡枝（Annona Squamosa) 籽萃取物](由Silab銷售），Ca2 +道拮抗劑，諸如，但不限於：阿爾維林（a 1 v e r i n e )、錳或鎂鹽、某些二級或三級胺、視黃醇及其衍生物、艾地苯醌（idebenone)及其衍生物、輔酶Q10及其衍生物、乳香酸（boswellic acid)及其衍生物、 GHK及其衍生物、肌肽（carnosine)及其衍生物，DNA修復酶，諸如，但不限於：光修復酶' T4內切酶V或氯道拮抗劑，等。本發明之另一觀點係關於含有下列物質之化妝用或藥學組成物：至少一種化妝或藥學上有效量之根據通式（I)之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類，以及，額外地，至少一種化妝或藥學上有效量之爲抗橘皮組織作用劑、解脂劑及/或靜脈張力劑的萃取 -48 - 201043257 物，諸如，但不限於下列物質之萃取物或水解萃取物：柴胡«以·〇、聚蟻樹（Cecrop/α ΟόίΜη./οΠα) 、雞冠花（Ce/ohfl 0/·?ίαία)、積雪草（Cenie//a jhfli/ca)、藜麥(Chenopodium Quin o a)、甘菊(Chrysanthellum Indi cum) ' 积殼阿馬拉（CiiMS dwraniiwm jmara)、阿拉比卡咖啡樹（Co//ea JraWcfl)、彩葉毛喉（Co/ews Fo^Aro/im) 、沒藥（Comwip/joM 、海茴香（chMwwm

Marz’n·則w)、尤金尼亞種苗（五wgenia Car>；〇；7/i_y//i^)、銀杏 (GinA:go 5i/〇6a)、洋常春藤（价Hehx)(常舂藤萃取物）、玫瑰前（//UkcMi· Sabdariffa)、巴拉圭茶（//ex 尸aragwahewk)、掌狀海帶（Iflwz.warz.a D/gi.iaia)、紅蓮 (iVe/wwh_ww ^ec/osww)、瓜拉拿泡林藤（Paw/ZzWa Cwpawa) 、波爾多樹（Pewmws jSo/tiw·?)、褐澡（/*Α>»//ύ^α«ί/ια ·Ρ/Ζ>，〇·ϊα) 、夏枯草（PrwneHa 「w/garz··?)、棗桃扁桃（/Vmmms Amygdalus Z) w / c b )、假葉樹（Λ w s c ws J c w / e α i w)(金雀花 5roow)萃取物）、接骨木黑質wgri〇、螺旋藻（心/尸》//”《; d/发<3e)、鈎藤毛白楊 (t/wcar/a roweniosa)或馬鞭草（Pg/-6e«a (7yy7ci«α/is)，等，或至少一種爲抗橘皮組織作用劑、解脂劑及/或靜脈張力劑之合成化合物、萃取物或生物發酵產物，諸如，但不限於·一氣楊梅素（dihydromyricetin)、輔酶A、脂酶、海馨粟鹼（glaucine)、秦皮甲素（aescuiin)、維斯那丁 (visnadine)、Regu®-Shape[INCI:異構化之亞油酸，卵磷脂，海罌粟鹼，聚山梨酸酯80]「由Pentapharm/DSM銷售） -49 - 201043257 、UCPeptideTMV[INCI:五肽]或 AT PeptideTMIS[INCI:三肽-3](由 Vincience/ISP 銷售）、Adiposlim[INCI:月桂酸山梨醇酐，月桂醯脯胺酸](由S E P P I C銷售）、咖啡因、肉鹼、七葉皂苷及/或碘化三乙醇胺，等。應用本發明之另一種觀點係關於至少一種通式（I)之肽類、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類於製備用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮之化妝用或藥學組成物的用途。此外，本發明之另一種觀點係關於至少一種通式（I)之肽類、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類於製備用於治療及/或護理需要刺激cAMP合成之皮膚及/或頭髮的病況、失調及/或疾病的化妝用或藥學組成物的用途。再者’本發明係關於至少一種通式（I)之肽類、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類於製備用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮之化妝用或藥學組成物的用途，該化妝用或藥學組成物可刺激皮膚及/或頭髮中之黑色素合成。根據另一較佳體系，本發明關於至少一種通式（I)之肽類、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類於製備用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮之化妝用或藥學組成物的用途，該化妝用或藥學組成物可加速、 -50- 201043257 强化及/或延長皮膚之棕褐色。根據一較佳體系，本發明關於式（I)之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類於製備用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮之化妝用或藥學組成物的用途，該化妝用或藥學組成物可減少色素沈著之不規則 (宜爲由白斑引起之不規則）。根據一較佳體系，本發明關於式（I)之肽、其立體異構 0 物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類於製備用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮之化妝用或藥學組成物的用途，該化妝用或藥學組成物可減少、延遲及/或預防由UV照射引起之傷害。根據另一較佳體系，本發明關於式（I)之肽、其立體異 • 構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類於製備用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮之化妝用或藥學組成物的用途，該化妝用或藥學組成物可減少、延遲及/或預〇防老化及/或光老化之徵兆。同樣地，本發明關於至少一種式（I)之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類於製備用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮之化妝用或藥學組成物的用途，該化妝用或藥學組成物可刺激脂肪分解。根據一較佳體系，本發明關於式（I)之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類於製備用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮之化妝用或藥學組成物的用途，該化妝用或藥學組成物可減少、延遲或預防橘皮 -51 - 201043257 組織。用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮之化妝用或藥學組成物的實例包括乳膏、複合型乳劑，諸如，但不限於：在水中之油及/或矽膠的乳劑、在油及/或矽膠中之水的乳劑、水/油/水或水/矽膠/水型乳劑、及油/水/油，或矽膠/水/ 矽膠型乳劑、無水組成物、水性分散液、油類、乳汁、香脂、泡沬、洗劑、凝膠、凝霜、含水酒精溶液、含水甘醇溶液、搽劑、乳清、肥皂、血清、多醣膜、油膏、慕絲、頭油、粉末、條狀物、鉛筆及噴霧或氣溶膠（噴霧）（包括留置及冲掉之調製劑）、抹布、水凝膠、黏著性貼布、非黏著性貼布、微電流貼布及/或面膜、化妝品，諸如粉底（例如：液態粉底及粉餅）、卸妝塗劑、卸妝乳、眼部遮瑕膏、眼影、口紅、護唇膏、唇蜜及粉末，等。含本發明之肽類、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類的組成物可依需要施用於皮膚及/或頭髮上或可經由口服或腸胃道外途徑投服來治療及/ 或護理病況、失調及/或疾病。本發明所關心之化妝用或藥學組成物可藉由離子導入 '超音波導入、電穿孔、微電流貼布、機械壓力、滲透梯度壓力、閉塞治療、顯微注射、藉由壓力之無針注射（諸如藉由氧壓力注射）或彼等之任何組合施用在皮膚上，以使本發明之肽滲透較佳。本發明之另一種觀點係關於用於治療及/或護理那些需要剌激cAMP合成之哺乳動物（宜爲人類）的病況、失調 -52- 201043257 此處所提供之下列特殊實例說明本發明之性質。這些實例僅用於說明而不應被解釋成限制此處所主張之本發明【實施方式】一般方法學所有試劑和溶劑爲合成品質且使用時並無額外處理。 Ο 縮寫胺基酸之縮寫係依照五wr. J. and in J. C/zem."9S9J2(i«33-(i73.中槪述之 IUPAC- IUB聯合委員會的生化命名規則。

， ®，樹脂；AC，腺苷酸環化酶；Ac，乙醯基；ACTH ，腎上腺皮質激素；DNA，去氧核糖核酸；Adpoc，1-(1-金剛基）-1-甲基乙氧羰基；All，烯丙基；Alloc，烯丙氧〇羰基；AM，2-[4-胺甲基-(2,4-二甲氧苯基）]苯氧基醋酸； ATP，三磷酸腺苷；Boc，第三丁氧羰基；2-BrZ，2-溴苄氧羰基；Bzl，苄基；cAMP，環單磷酸腺苷；Cbz，羧苄基；cGMP，環單磷酸鳥苷；cHx，環己酯；CITrt-®，2-氯三苯甲基樹脂；C1Z，2-氯苄基；cps，厘泊；CRE，cAMP 反應元件；CREB，cAMP反應結合元件；C-端，羧基端； DCM，二氯甲烷；DCT，多巴色素互變異構酶；Dde，#-[1-(4,4-二甲基-2,6-二合氧基環亞己-卜基）乙基];DH A，二羥基丙酮；2,6-diClZ，2,6-二氯苄基；DIEA，iV,#-二異 -54- 201043257 及/或疾病的化妝或藥學方法；其包含投服有效量之至少一種通式（I)之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類，其宜爲包含在化妝用或藥學組成物中之形式。本發明亦提供用於刺激皮膚及/或頭髮中黑色素合成之化妝或藥學方法。再者，本發明提供用於加速、强化及/或延長皮膚之棕褐色的化妝或藥學方法。本發明之另一觀點係關於用於減少色素沈著不規則（宜爲由白斑引起之不規則）的化妝或藥學方法。再者，本發明提供用於減少、延遲及/或預防由UV照射引起之傷害的化妝或藥學方法。還有，本發明提供用於減少、延遲及/或預防老化及/或光老化之徵兆的化妝或藥學方法。本發明亦提供用於刺激皮膚中脂肪分解的化妝或藥學方法。再者，本發明提供用於減少、延遲及/或預防橘皮組織之化妝或藥學方法。本發明亦提供用於治療及/或護理那些需要刺激c A Μ P 合成之皮膚及/或頭髮的病況 '失調及/或疾病的化妝用或樂學組成物’其包含將含有至少一種本發明之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類的化妝用或藥學組成物局部或透皮施用在皮膚及/或頭髮上或經由口服或腸胃道外途徑投服。 . 施用或投服之頻率可根據各個體之需求而有很大的不同’建議之施用或投服範圍係在一個月一次至一天十次，宜爲一週一次至一天四次，更佳地，一週三次至一天三次，再更宜爲一天一次或二次。 -53- 201043257 丙基乙胺；DIPCDI，二異丙基碳二亞胺；〇1^1)，4-(ΛΓ-[1-(4,4-二甲基-2,6-二合氧基環亞己基）-3-甲基丁基]胺基）苄基；DMF，見#-二甲基甲醯胺；DNA，去氧核糖核酸 ;DNP，2,4-二硝苯酚；DOPA，3,4-二羥苯基丙胺；DPPC ，—掠欄釀憐脂酸膽驗；EDTA’乙二胺四醋酸；eqUiv，當量；ESI-MS，電噴霧離子化質譜儀；Fm，莽甲基； Fmoc，9-葬基甲氧凝基；HO At，1 -經基-"7-氮雜苯並三哩 Q ; HOBt，1-羥基苯並三唑；HPLC，高效液態層析法； HSL，激素敏感性脂酶；IBMX，異丁基甲基黃嘌呤；INCI ，化妝成分之國際命名；ITA，個人類型角度値；ivDde， l-(4,4-二甲基-2,6-二合氧基-環亞己基）-3-甲基丁基；L， ' 亮度；MBHA，對-甲基二苯甲胺；MClRa，人黑皮質素q ' 受體；MeCN，乙腈；MeOH ’甲醇；Met，甲硫胺酸； MITF，小眼球伴生轉錄因子；MLV，多層囊；MPD，最小色素沈著劑量；a-MSH ’黑色素細胞刺激激素；Mtt，甲〇氧基三苯甲基或甲基三苯甲基；q.s·’足量；q.s.p·，至足量；Nle，正亮胺酸；端’胺基端；PAL ’ 5-(4-胺甲基-3,5-二甲氧基苯氧基）正戊酸；Paml ’棕櫚醯；Phe，苯基丙胺酸；PKA，蛋白激酶A ; PKC ’蛋白激酶C ; PNZ，對-硝苄氧羰基；tBu ’第三丁基；Teoc ’ 2-(三甲基甲矽烷基）乙氧羰基；TFA’三氟醋酸；THF，四氫呋喃；TIS，三異丙基矽烷；Troc，2,2,2-三氯乙氧羰基；TRP-1，酪胺酸酶相關蛋白質-1; Trt’三苯基甲基或三苯甲基；Trt，三苯甲基；Tyr，酪胺酸；ULV，單層囊；UV，紫外線；z -55- 201043257 ，节氧凝基。化學合成法所有合成方法係在配合一多孔性聚乙烯小圓盤的聚丙烯注射筒中或配合多孔性盤之Pyrex®反應器中進行。藉由抽吸去除溶劑及可溶性試劑。以六氫吡啶-DMF(2 : 8 體積/體積）移除Fmoc基團（1x1分鐘，1x5分鐘，5毫升/ 克樹脂）[尸.，/7. and Gira"五· (19 9 7) “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins” CRC，Boca Raton, FL, USA] ° 在去保護、偶合及再一次之去保護的步驟間之清洗係以DMF(3xl分鐘）進行’每次使用10毫升溶劑/克樹脂。偶合反應係使用3 毫升溶劑/克樹脂進行。偶合反應之對照組係經由進行茚二嗣 g式驗執 £.，Co/escoii C.D· and Cook P. I, (1 9 7 0) “Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of 所有合成反應及清洗係在室溫下進行。 HPLC色層分析係利用恆溫爲3〇°C之逆相管柱（250x 4.0毫米，Kromasil Cg，5微米，瑞典Akzo Nobel)以島津 (Shimadzu)儀器（日本，京都）進行。使用在水（ + 〇.l%TFA) 中之乙腈（ + 0.07%TFA)梯度進行洗提，流速爲1毫升/分鐘 ’並在220nm處進行偵測。 -56- 201043257 實例1 取得 Fmoc-AA!-AA2-AA3-〇-2-ClTrt-®，其中 AA3 爲-L-Met-或-L-Nle-，AA2 爲-L-Tyf-或-L-Phe-，AA !爲-L-Tyr-或-L-Phe-。將溶解在55毫升DCM(其中加入1.3毫升之DIEA(7.6 毫莫耳；0.86 當量））中之 4.04 克 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH 或 3.41克Fmoc-L-Phe-OH(8.8毫莫耳；1當量）偶合至乾2-Q 氯三苯甲基樹脂（5.5克；8.8毫莫耳）上。將其攪拌5分鐘，然後加入2.5毫升之DIEA(14.6毫莫耳；1.66當量）。令混合物反應40分鐘。以4.4毫升甲醇處理之，以封閉剩餘之氯化物基團。 ' 依一般方法中之描述將#端Fmoc基團去保護並在 DIPCDI(3.39 毫升，22 毫莫耳，2·5 當量）和 HOBt(3.37 克，22毫莫耳，2.5當量）之存在下，使用DMF作爲溶劑，將 8.52 克 Fmoc-L-Phe-OH 或 10.11 克 Fmoc-L-Tyr(tBu)-Q 〇H(22毫莫耳；2.5當量）偶合至肽基樹脂上1小時。然後，依一般方法中之描述清洗樹脂並重複進行Fmoc基團之去保護處理，以利用3.37克之HOBt(22毫莫耳；2.5當量 )及3.39毫升之DIPCDI(22毫莫耳；2.5當量）偶合7.77克 Fmoc-L-Nle-OH 或 8.17 克之 Fmoc-L-Met-OH(22 毫莫耳； 2.5當量）。合成後，以DCM(5x3分鐘）清洗肽基樹脂並以氮氣流乾燥之。 -57- 201043257 實例2 取得 Fmoc-AA1-AA2-AA3-AAi-MBHA-®，其中 AA3 爲- L-

Met-或-L-Nle- ; AA 2 爲-L-Tyr-或-L-P he-且 AA 1 爲-L-Tyf-或-L-Phe-。根據一般議定計劃中之描述，以六氫吡啶-D M F處理具0.73毫莫耳/克（5毫莫耳）官能之6.85克的Fmoc-AM-MBHA樹脂，以去除Fmoc基團。在DIPCDI(3.85毫升， 25毫莫耳；5當量）和HOBt(3.85克，25毫莫耳；5當量） | 之存在下，使用DMF作爲溶劑，將9.69克之Fmoc-L-Phe-OH 或 11.49 克之 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH(25 毫莫耳；5 當量）倂至去保護之樹脂上爲時1小時。依一般方法中之描述清洗樹脂，並重複進行Fmoc基團之去保護處理以偶合下一個胺基酸。依照先前描述之議定計劃，每一次偶合係在3.85克HOBt(25毫莫耳；5當量 )和3.85毫升之DIPCDI(25毫莫耳；5當量）的存在下，依序偶合 11.49 克 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH 或 9.69 克 Fmoc-L- ξ Phe-OH(25毫莫耳；5當量）及接下去之8.84克Fmoc-L-Nle-OH 或 9.29 克 Fmoc-L-Met-OH(25 毫莫耳；5 當量）。合成後，以DCM(5x3分鐘）清洗肽基樹脂並以氮氣流乾燥之。實例3 移除F mo c N端保護基之--般方法。依一般方法中之描述將實例1和2中所取得之肽基樹 -58- 201043257 脂的#端F m 〇 c基去保護（在D M F中之2 0 %六氫吡啶，1 x 5 分鐘+1x20分鐘）。以DMF(5xl分鐘）、DCM(4xl分鐘）、二乙醚（4x1分鐘）清洗肽基樹脂並在真空中乾燥。實例4 將R 1榇櫚醯基引至實例3所取得之肽基樹脂上的方法。 q 在1.53克HOBt(10毫莫耳；1〇當量）和1.54毫升 DIPCDI(10毫莫耳；1〇當量）之存在下，將預先溶解在 DMF(1毫升）中之2.56克棕櫚酸（1〇毫莫耳；1〇當量）加至實例3中所取得之1毫莫耳肽基樹脂上。令其反應15小 ' 時，然後，以 THF(5xl 分鐘）、DCM(5xl 分鐘）、DMF(5xl * 分鐘）、甲醇（5x1分鐘）、DMF(5xl分鐘）、THF(5xl分鐘）、DMF(5xl分鐘）、DCM(4xl分鐘）、醚（3x1分鐘）清洗樹月旨，再在真空下乾燥之。實例5 將乙醯基引至實例3所取得之肽基樹脂上的方法〇在25當量DIEA之存在下，使用5毫升DMF作爲溶劑，以25當量之醋酸酐處理實例3中所取得之1毫莫耳狀基樹脂。令其反應30分鐘，然後，以DMF(5xl分鐘）、 DCM(4xl分鐘）、二乙醚（4><1分鐘）清洗肽基樹脂，再在真空下乾燥之。 -59- 201043257 實例6 自實例S、4和5中所取得之狀基樹脂的聚合物支撐裂解之方法。在室溫下，以5毫升TFA: TIS: H2O(90: 5: 5)處理實例3、4和5中所取得之2 〇〇毫克乾燥的肽基樹脂2小時並一邊攪拌。將濾液收集至50毫升冷二乙醚上，將其通過配有多孔性聚乙烯小圓盤的聚丙烯注射筒過濾並以5 0 毫升二乙醚清洗5次。將最終沈澱物在真空下乾燥。將所得之狀類在水（ + 0.1 %TFA)中之 MeCN( + 0.07 %TF A)梯度進行HP LC分析，結果顯示在所有情況中純度均超過80%。藉由ESI-MS確認所得之肽類的特性。實例7 聚合物支撐之裂解方法及以R2經取代之胺官能化：取得 Ac-AArAArAAs-NH-iCH:) 1S-CH3，其中 AA3 爲-L-M et-或-L-Nle - ; AA 2 爲-L-Tyr ~ 或-L - P he-且 AA 1 爲-L-Tyr-或-L-Phe-。以3毫升在DCM中之3 % TFA溶液處理150毫克之實例5的肽基樹脂Ac-AA丨-AA2-AA3-0-2-ClTrt-®(其預先在 KOH之存在下在真空中乾燥）5分鐘，以取得具有經完整保護之側鏈的肽 Ac-AArAA^AAvOH。將濾液收集至 50 毫升冷二乙醚上並重複處理3次。在減低之壓力及室温下將醚溶液蒸至乾燥，將沈澱物再度溶解在水中之 -60- 201043257 50%MeCN中並凍乾之。將所得之10毫克粗肽在培養瓶中稱重並加入3當量之十六烷胺及25毫升之無水DMF。加入2當量之DIPCDI，使其在47°C下反應並一邊以磁棒攪拌之。藉由HP LC監控反應直至初始產物消失，此反應在 24-48小時後完成。將溶劑蒸發至乾燥並與DCM共沸二次。將所得殘質[具有經完整保護之側鏈的 Ac-AA^AA^ AA3-NH-(CH2)15-CH3]再度溶解在 25 毫升之 TFA-DCM-苯 0 甲醚（4 9: 49: 2)中並使其在室溫下反應30分鐘。加入 250毫升之冷二乙醚，在減低之壓力下將溶劑蒸發，並與醚進行二次額外之共同蒸發。將殘質溶解在水中之 5 0 % M e C N的混合物中並凍乾之。將所得之肽類在水（ + 0.1 %TFA)中之 MeCN( +0_07%TFA)梯度中進行HPLC分析，結果顯示在所有情況中純度均超過80%。藉由ESI-MS確認所得之肽類的特性實例8 cAMP合成刺激分析。在本發明肽類之存在下，在人類G3 61黑色素細胞株中評估cAMP合成剌激。將細胞接種（106細胞/盤25公分 2)在McCoy完全基質中並培育24小時，然後，加入肽類使濃度爲1〇μΜ，再培育24小時。使用40μΜ毛喉素作爲陽性對照組。將細胞離心並收集上清液，依照市售套組 (Cayman，Ref.581001)之議定計劃，藉由競爭性ELISA分 -61 - 201043257 析測定cAMP之量。表2提供顯示出cAMP刺激水準之數値超過20°/〇之肽類的細節。將cAMP量相對於平均基礎cAMP値正常化。表2. cAMP之增加量處理 cAMP增加毛喉素 117% Palm-L-Tyr-L-Tyr-L-Met'NH2 57% Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-NH-(CH2) 15-CH3 41% Ac-L-T yr-L-T yr-L-Nle-NH2 24% Ac-L-Tyr-L-Phe-L-Met-NH2 23% Ac-L-Phe-L-T yr-L-Met-OH 21% 實例9 以 Palm-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-NH2 刺激黑色素生成。在不同濃度之肽的存在下將人G3 61黑色素細胞株在 12槽盤上培育4天，然後，以胰蛋白酶處理細胞，萃取黑色素並經由在分光計中測量470nm處之吸收來定量之。將所得數値相對於細胞數目正常化。利用以已知濃度之合成黑色素取得之標準回歸分析測定黑色素濃度（以皮克/細胞計）。表 3顯示出以硏究濃度之Palm-L-Tyr-L-Tyr-L-Met- NH2處理後所得之黑色素合成刺激値。 -62- 201043257

實例1 0 含 Palm-L-Tyr-L - Ty r ~ L - M e t - N Η 2 備方法。之化妝用組成物的製成分(INCI命名） %以重量計 A 水(AQUA) 至足量100 防腐劑 0.45 咪唑烷基脲 0.095 EDAT 二鈉 0.14 甘油 4.75 丙二醇 2.85 B 水(AQUA),聚丙烯醯胺 C13-14石油精，月桂醇聚醚-7 2.85 椰油酸乙基己酯 4.75 辛酸/癸酸三甘油酯 4.75 C 石夕靈 1.9 D 三乙醇胺足量 E 香水 0.19 F Palm-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-NH〗〇,〇1%，了二舊， 5 變性酒精表3.黑色素合成刺激處理黑色素合成刺激 Palm-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-NH2 ΙΟμΜ 64% Palm-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-NH2 50μΜ 79% Palm-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-NH2 ΙΟΟμΜ 138% 將相A溶解在合適之反應器中。於另一反應器中，混合相B，一旦均化後，在攪拌下慢慢將其加至相A上。然 -63- 201043257 後，在攪拌下加入相c，接著’在3 5 °c下加入相F。加入相D及相E，將pH調整爲5.5-7.0。實例1 1 含Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Nle-NH2之微脂體的製備方法。成分(INCI命名） %以重量計磷脂醯膽鹼 4.0 Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Nle-NH2 0.2 防腐劑 0.50 AQUA (水）至足量1〇〇將二棕櫚醯磷脂醯膽鹼（D P P C )稱重並溶解在氯仿中。將溶劑在真空下蒸發直到取得細磷脂層，在5 5 °C下以所需濃度之肽的水溶液（含Phenonip®)處理以將此層水化，並取得M LV微脂體。將M LV微脂體浸沒在5 5 °C之超音波浴中8個循環，每次2分鐘，間隔5分鐘，以取得ULV微脂體。將ULV微脂體通過高壓擠出系統以縮小ULV微脂體之大小。實例1 2 含Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Nle-NH2之微脂體凝膠形式組成物的製備方法。在輕輕攪拌下，將實例11之微脂體分散在具防腐劑 (EDTA，咪α坐院基脲及 Phenonip®)之水中。加入

Hispagel®200 [INCI: Aqua(水）、甘油、甘油聚丙烯酸醋] -64- 201043257 並輕輕攪拌直到取得均勻之混合物。成分(INCI命名） %以重量計含Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Nle-NH2 (1%)之微脂體 10.00 EDTA 二鈉 0.15 咪唑烷基脲 0.10 防腐劑 0.50 AQUA (水） 29.25 aqua(7_K)，甘油，甘油聚丙烯酸酯 60.00 Ο 實例1 3 含 Ac-L-Tyr-L-Phe-L-Met-NH2 之面霜組成物。

-65- 201043257 成分(INCI命名） %以重量計 A 乳木果 3.5-4.5 鯨蠟硬脂基辛酸酯 3-5 自行乳化之硬脂酸甘油酯 1.5-2.5 角鯊烷 0.5-1 PEG-100硬脂酸酯 1 聚山梨酸酯60 0.30 棕櫚酸鯨蠟酯 1.5-2.5 石夕靈 2.5-3.5 鯨蠟醇 1.5-2.5 棕櫚酸 0.5 B AQUA (水） 2 甘油 1.5-2.5 丁二醇 1-3 甘露醇 0.5-1.5 氫化卵磷酯 0.5-1.5 丙二醇 0.5-1.5 C 卡波姆 0.4 棕櫚酸乙基己酯 1.5-2.5 D 胺基丁三醇 0.4 AQUA (水） 1 E 防腐劑足量 F Ac-L-Tyr-L-Phe-L-Met-NH2 0.001 AQUA (水）至足量100 實例1 4 含Ac-L-Phe-L-Tyr-L-Met-OH之混合膠束組成物的製備方法。將相A之成分稱重並稍微加溫至約3 (TC以協助將一些防腐劑溶解在適合完整樣本的容器中。接著，加入相B成分並輕輕攪拌以均化之。 -66- 201043257 然後，在持續攪拌下加入相C，然後加入相D，慢慢攪拌之以避免形成泡沫。將此p Η調整爲5.5 - 6.5。成分（INCI命名） %以重量計 A AQUA (水）至足量100 苯氧基乙醇 0.5 辛乙二醇 0.5 山梨酸鉀 0.3 B AQUA (水） 27.5 A c-L-Phe-L· Tyr-L-Met- OH 0.025 卵磷酯 4.0 C 黃原膠 0.4 D AQUA (水),辛酸/癸酸葡糖苷 30 實例1 5 含 Palm-L-Tyr-L-Tyr 製備方法。 •-L-Met-NH2之微米乳劑組成物的成分（INCI命名） %以重量計二乙基己基磺基琥珀酸鈉 1.35 異硬脂酸 7.65 AQUA (水） 0.2 變性酒精 0.8 椰油酸乙基己酯 90 Palm-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-NH2 0.005

實例1 6 含Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-OH之毛細管洗劑組成物。 -67 - 201043257 成分(INCI命名） %以重量計 A 變性酒精 50-60 泛醇 0.05-0.15 蓖麻油酸鋅 0.05-0.10 香水 0.02 A c-L-Tyr-L-Tyr-L-Met-OH 0.01 B AQUA (水）至足量1〇〇將相A之成分慢慢混合並一邊攪拌。將相B慢慢加至相A上並一邊攪拌，直至充分均化。實例17 實例1 0之組成物對加速、强化及延長皮膚之棕褐色的效果。在5位年齡介於25至35歲間，表型爲II、III、IV 根據Fitzpatrick)之白種人的前臂上塗敷實例10之乳膏，每天一次共四週，並在其另一前臂上塗敷安慰劑乳膏。前二週令雙臂在經控制之條件下，暴露於UVA照射，每週三次。根據個別MPD(最小色素沈著劑量）選擇介於8至 25J/平方公分之UVA劑量並將光源直接與實驗對象之前臂皮膚接觸。在開始和照射期間（7天）以及最後一次照射後二週（開始處理後28天）使用色度儀CR400，以儀器評估前臂皮膚之色度。相對於安慰劑，以UV誘導處理後7天’ ITA値下降程度增加1 09%，光度下降程度增加58%，顯示出加速使 -68- 201043257 皮膚曬成棕褐色。開始處理後28天及最後一含肽之乳膏處理之區域顯示出 4 8 %，IT A下降 4 0 %。這些結身皮膚之棕褐色。次UVA照射後14天，以相對於安慰劑，光度下降 [顯示出該處理强化及延長

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Claims

JSL -SF 經取代或未經取代、經取代或未經取基、經取代或未終 201043257 七、申請專利範圍： I—種通式（I)所示之肽： RrAA1-AA2-AA3-R2 (I) 其立體異構物、其混合物及/或其化妝或受之鹽類’其特徵在於： ΑΑ!及AA2係彼此獨立地選自如下群體 Phe-； aa3係選自如下群體：_N】e_及-; Rl係選自如下群體：H、經取代或未經取代脂族基團、經取代或未經取代之脂環基、經取代代之雜環基 '經取代或未經取代之雜芳烷基、經經取代之芳》、經取代或未經取代之芳院基及且其中R3及R4係獨立地選自如下群體：未經取代之非環形脂族基團、、經取代或未經取代之雜環基院基、經取代或未經取代之芳烷基；且其中R5係選自如下群體：H、經取代或未環形.脂族基團、經取代或未經取代之脂環基、經取代之芳基、經取代或未經取代之芳院基i -70- 學上可接 -Tyr-及- 之非環形或未經取取代或未 R5-CO-；經取代或之脂環基代之雜芳取代之芳取代之非取代或未取代或未 201043257 經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜_ 心稚方院基。 2.如申請專利範圍第1項之肽’其中L係選自如下群體：H S R5-CO-’其中R5係選自如下群體：經取代或未經取代之烷基Cl-C24、經取代或未經取代之烯基c2_c24 、經取代或未經取代之炔基c2_c24、經取代或未經取代之環焼基Ca-Cn、經取代或未經取代之環燦基C5_C24、經取代或未經取代之環炔《 C5_C24、經取代或未經取代之芳基〇 C6-C3°'經取代或未經取代之芳烷基C7-C24、具3_10個環員之經取代或未經取代之雜環基’以及具2至24個碳原子和1至3個除了碳以外之原子以及具…個碳原子之烷基鏈的經取代或未經取代之雜芳烷基。 3.如申請專利範圍第2項之肽，其中h 丫系選自如下 •群體：H、乙醯基、第三-丁醇、己酸基、2，基己醯基、環己殘基、辛醯基、癸酸基、月桂醒基、肉豆蔻醒基、棕櫚醯基、硬脂醯基、油醯基及亞油驢基。〇 4·如申請專利範圍第i項之肽，其中：hNR3R4 或0R3其中R3及R4係獨立地選自如下群體：Η、經取代或未經取代之院基c】_c24、經取代或未經取代之燦基 :=4、經取代或未經取代之炔基C—經取代或未經取代之環院基C3-C24、經取代或未經取代之環稀基C5〜、經取代或未經取代之撢 4 代之環炔基C5_C24、經取代或未經取代 6_C3Q、經取代或未經取代之芳院基C7-C24、具3- 10個環貝之經取代或未經取代之雜環基，以至個碳原子和】至3個除7 0 至24 3個除了如以外之原子以及具】至 -71 - 201043257 原子之院基鍵的經取代或未經取代之雜芳院基。 5.如申請專利範圍第4項之狀，其中^及L係獨立地選自如下群體：H、甲基、乙基、己基、十二院基及十六烷基。 6.如申請專利範圍第1項之狀，其中Ri係選自如下群體·· Η、乙醯基、月詩基、肉豆麵基及棕櫚醯基， ΑΑ!爲-L-Tyr ，ΑΑ2 爲-L_Tyr_，αΑ3 g_L_Met_，且 R2爲-NR3R4或-0R3，其中r3及係獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十~丨兀基及十六垸基。 7_如申請專利範圍第1項之肽，其中Ri係選自如下群體：H、乙醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基， ΑΑι 爲-L-Tyr- ’ ΛΑ〗爲-L-Phe-，AA3 爲-L-Met-，且 112爲-\113114或-〇R3’其中113及r4係獨立地選自η、甲基、乙基、己基、十一院基及十六院基。 8. 如申請專利範圍第1項之肽，其中r ,係選自如下群體：H、乙醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基及棕櫚醯基， AAi 爲-L-Tyr- ’ AA2 爲-L-Tyr-，AA3 爲-L-Nle-，且 R2爲NR3R4或-〇R3 ’其中R3及R4係獨立地選自Η、甲基、乙基、己基、十二烷基及十六烷基。 9. 如申請專利範圍第1項之肽，其中R,係選自如下群體：Η、乙醯基及棕櫚醯基，且R2係選自如下群體：- OH 及-NH2。 ίο.如申請專利範圍第1項之通式（I)所示之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類 -72- 201043257 ，其係用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮。 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之用於治療及/或護理皮膚及/或頭髮那些病況、失調及/或疾病之肽，其需要刺激環單磷酸腺苷之合成。 12.如申請專利範圍第10項之肽，其中該治療及/或護理刺激黑色素合成。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之肽，其中該治療及/或護 0 理加速、强化及/或延長皮膚之棕褐色。 I4.如申請專利範圍第10項之肽，其中該治療及/或護理減少皮膚及/或頭髮之色素沈著不規則。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之肽，其中該皮膚之色素沈著不規則係由白斑引起。 16·如申請專利範圍第10項之肽，其中該治療及/或護理減少、延遲及/或防止由紫外線照射引起之損害。 17. 如申請專利範圍第10項之肽，其中該治療及/或護〇理減少、延遲及/或防止老化及/或光老化之病徵。 18. 如申請專利範圍第10項之肽，其中該治療及/或護理刺激溶脂作用。 1 9 如申請專利範圍第i 8項之肽，其中該治療及/或護理減少、延遲及/或防止橘皮組織。 2 〇如申請專利範圍第1 〇項之肽，其中該治療及/或護理係經由局部或透皮施用此肽來進行。 21·如申請專利範圍第20項之肽，其中該局部或透皮施用係經由下列方式進行：離子導入、超音波導入 -73- 201043257 (sonophoresis)、電穿孔、機械壓力、滲透梯度壓力、閉塞治療、顯微注射、藉由壓力之無針注射、藉由微電流貼布或彼等之任何組合。 22. 如申請專利範圍第10至19項中任一項之肽，其中該治療及/或護理係經口投服。 23. —種用於製備如申請專利範圍第1至9項中任一項之通式（I)所示之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類的方法，其特徵在於其係在固相或溶液中進行。 2 4.如申請專利範圍第23項之方法，其中該游離胺基之保護基係選自如下群體：Boc、Fmoc、Trt、Troc、 Teoc、Alloc、Mtt ' Z、C1Z、Dnp、Dde、ivDde 及 Adpoc ，該游離羧基之保護基係選自如下群體：tBu、Bzl、Chx 、All、Dmab、2-苯基異丙基、Fm及Trt酯類，該酪胺酸側鏈係以選自如下群體之保護基保護：2-BrZ、Bzl及tBu 且該甲硫胺酸側鏈使用時未經保護。 25.—種化妝用或藥學組成物，其包含化妝或藥學上有效量之至少一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之通式（I)所示之肽' 其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類，以及至少一種化妝或藥學上可接受之賦形劑或佐劑。 2 6 ·如申請專利範圍第2 5項之組成物，其中該通式（I) 所示之肽的濃度相對於該組成物之總重量係在0.0 0 0 0 0 1 重量％至2 0重量％。 -74- 201043257 2 7 .如申請專利範圍第2 6項之組成物，其中該通式（I) 所示之肽的濃度相對於該組成物之總重量係在0.0001重量％至5重量％。 2 8 .如申請專利範圍第2 5項之組成物，其中該通式（I) 所示之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類係倂入選自如下群體之化妝或藥學遞送系統及/或持續釋出系統：脂質體、混合之脂質體' 油質體、非離子表面活性劑囊泡（nio somes)、毫米朦囊、微膠囊、奈米膠囊、奈米構造之脂質載體 '海綿、環糊精、囊泡、膠束、界面活性劑之混合膠束、界面活性劑-磷脂混合膠束、毫米球、微米球、奈米球、脂球、微米乳劑、奈米 ' 乳劑、迷你粒、毫米粒、微米粒、奈米粒及固態脂質奈米 » 业丄枚。 29.如申請專利範圍第28項之組成物，其中該微米乳劑爲具有反膠束之內在構造的油包水微米乳劑。〇 30.如申請專利範圍第25項之組成物，其中該通式（I) 所示之肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝或藥學上可接受之鹽類係吸附在選自如下群體之化妝或藥學上可接受之固態有機聚合物或固態礦物質支撐上：滑石粉、膨潤土、矽石、澱粉及麥芽糊精。 3 1 .如申請專利範圍第25項之組成物，其中其係以選自如下群體之調製劑呈現：乳膏、複合型乳劑、無水組成物、水性分散液、油類、乳汁、香脂、泡沬、塗劑、凝膠 '凝霜、含水酒精溶液、含水甘醇溶液 '水凝膠、搽劑、 -75- 201043257 乳清、肥皂、洗髮精、潤絲精、血清、油膏、、粉末、條狀物、鉛筆、噴霧、氣溶膠、膠囊錠劑、糖衣錠 '顆粒、口香糖、溶液、懸浮液漿、多醣膜、膠凍及明膠。 3 2.如申請專利範圍第25項之組成物，其選自如下群體之產品中：眼部遮瑕膏、粉底、卸妝乳、眼影、口紅、唇蜜、護唇膏及粉末。 3 3 .如申請專利範圍第2 5項之組成物，其所示之肽、其立體異構物、其混合物及/或其上可接受之鹽類係併入如下群體中：布、非織裝置。 3 4 .如申請專利範圍第3 3項之組成物，其織造布或醫療裝置係選自如下群體：繃帶、紗緊身衣、襪子、內衣、腰帶、手套、尿布、衛、床罩、擦拭布、黏著性貼布、非黏著性貼布布及/或面膜。 3 5 ·如申請專利範圍第2 5項之組成物，其含化妝或藥學上有效量之至少一種選自如下群其他環單磷酸腺苷合成剌激劑、彈力酶抑制劑蛋白酶抑制劑、黑色素合成刺激或抑制劑、變、色素原呈色劑（propigmenting agent)、自行老化劑、NO合成酶抑制劑、5 α-還原酶抑制；及/或脯胺醯羥基酶抑制劑、抗氧化劑、游離; 或抗大氣污染劑、反應性羰基物種清除劑、抗慕絲、頭油、明膠囊、、乳劑、糖中其係倂入卸妝塗劑、中該通式（I) 化妝或藥學造布或醫療中該布、非布、τ恤、生棉、敷料、微電流貼中進一步包體之佐劑：、基質金屬白或除色劑美黑劑、抗、離胺醯-清除劑及/ 糖基化劑、 -76- 201043257 抗組織胺劑、止吐劑、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、乳化劑、緩和劑、有機溶劑、液態推進劑、皮膚及/或頭髮調節劑、濕潤劑、維持濕度之物質' α羥基酸、β羥基酸、潤濕劑、表皮水解酶、維生素、色素或染色劑、染料劑、膠化聚合物、增稠劑、界面活性劑、軟化劑、抗皺劑、可縮小或治療眼袋之作用劑、去角質劑、抗微生物劑、抗真菌劑、制真菌劑、殺細菌劑、制細菌劑、刺激皮層或表皮大分 0 子合成及/或可抑制或防止其降解之作用劑、膠原蛋白合成-刺激劑、彈力素合成-刺激劑、核心蛋白聚糖（decorin) 合成-刺激劑、層黏連蛋白（laminin)合成-刺激劑、防禦素合成-刺激劑、伴侶蛋白合成-刺激劑、水通道蛋白合成-刺 * 激劑、玻尿酸合成-刺激劑、纖維連接蛋白合成-刺激劑、 • 去乙醯化酶（sirtuin)合成-刺激劑、刺激角質層之脂質及成分合成之作用劑、刺激神經醯胺合成之作用劑、抑制膠原蛋白降解之作用劑、抑制彈力素降解之作用劑、抑制絲胺 Q 酸蛋白酶（諸如組織蛋白酶G)之作用劑、刺激纖維母細胞增殖之作用劑、刺激角質形成細胞增殖之作用劑、刺激脂肪細胞增殖之作用劑、刺激黑色素細胞增殖之作用劑、刺激角質形成細胞分化之作用劑、刺激脂肪細胞分化之作用劑、抑制乙醯膽鹼酯酶之作用劑、皮膚鬆弛劑 '葡糖胺聚醣合成-刺激劑、抗過度角化劑、粉刺溶解劑、抗牛皮癬劑、DNA修復劑、DNA保護劑、安定劑、止癢劑 '用於治療及/或照護敏感皮膚之作用劑' 緊緻劑、抗姬娠紋劑、結合劑、調節皮脂製造之作用劑、溶脂劑或刺激溶脂之 -77- 201043257 作用劑、抗橘皮組織劑、止汗劑、刺激癒合之作用劑、共佐性癒合劑'刺激再表皮化作用劑、共佐性再表皮化作用劑、細胞活素生長因子、鎭定劑、抗發炎劑、麻醉劑、作用在毛細循環及/或顯微循環上之作用劑、刺激血管生成之作用劑、抑制血管滲透力之作用劑、靜脈張力劑、作用在細胞代謝之作用劑、改良皮層-表皮連接之作用劑、誘導頭髮生長之作用劑、頭髮生長抑制或延緩劑、防腐劑、香水、螯合劑、蔬菜萃取物、精油、海洋萃取物、自生物發酵過程中取得之作用劑、礦物鹽、細胞萃取物及有效對抗紫外光A及/或B射線之防曬劑、有機或礦物光保護劑或彼等之混合物。 3 6 .如申請專利範圍第3 5項之組成物，其中該活性劑係源自合成、或爲蔬菜萃取物、或來自生物發酵過程。 3 7 .如申請專利範圍第3 5至3 6項中任一項之組成物，其中該佐劑係選自如下群體：色素、環單磷酸腺苷合成刺激劑、黑色素合成刺激劑、原色素呈現劑、自行美黑劑及刺激黑色素細胞增殖之作用劑。 3 8 .如申請專利範圍第3 7項之組成物，其中該環單憐酸腺苷合成刺激劑、黑色素合成刺激劑、色素原呈色劑、自行美黑劑或刺激黑色素細胞增殖之作用劑係選自如下群體：二羥基丙酮、赤蘚酮糖、毛喉素（forskolin)及衍生物、酪胺酸及衍生物、黃嘌呤及衍生物和黑色素及衍生物。 3 9 .如申請專利範圍第3 5至3 6項中任一項之組成物 ’其中該佐劑係選自如下群體：抗皺劑及/或抗老化劑。 -78- 201043257 4 0 .如申請專利範圍第3 9項之組成物，其中該抗皺劑及/或抗老化劑係選自如下群體：五肽-1 8、乙醯六肽-8、乙醯七肽-4、乙醯八肽-3、乙醯四肽-5、乙醯三肽-30瓜胺酸、二甲基甲氧基色原烷醇（chromanol)、二甲基甲氧基咬基棕櫚酸酯、二胺基丙醯三肽-33、假交替單胞菌發酵產物萃取物、乙醯-精胺醯-苯基甘胺醯-色胺醯-苯基甘胺酸、乙醯-精胺醯-苯基甘胺醯-纈胺醯-甘胺酸、乙醯-精胺 0 醯-苯基甘胺醯-纈胺醯-苯基甘胺酸以及鹽酸離胺酸、 Lecitine與三肽-10瓜胺酸之組合。 41.如申請專利範圍第35至36項中任一項之組成物 ’其中該佐劑係選自如下群體：抗橘皮組織劑、溶脂劑及 ' /或靜脈張力劑。 ' 42 ·如申請專利範圍第4 1項之化妝用或藥學組成物，其中該抗橘皮組織劑、溶脂劑及/或靜脈張力劑係選自如下群體：毛喉素、咖啡因、七葉樹皂角素（escin)及肉鹼。 ❹ -79- 201043257 四指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 Ο 201043257 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式（I) R1 - AA1 - AA2· AA〗_ R 2 (I)