JP6996042B2 - 新規化合物 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、ヒトメラノサイトにおけるメラニン合成を効果的に阻害し、かつしたがって老人性黒子の処置のため、皮膚色ムラを滑らかにするため、および／または自然の皮膚色を明るくするために好適である新規トリペプチドに関する。
老人性黒子（老人性色素班または老人斑としても知られる）は、不規則な形状で生じる皮膚の色素沈着過剰斑であり、皮膚の太陽に曝露される領域に（例えば、顔面および手の甲に）最も一般的に現れる。老人性黒子は、光老化皮膚の一般的な構成要素であるため、それらは、高齢者に非常に多い。特に顔面における老人性黒子の発生は、多くの場合、審美的に望ましくないと考えられるため、これらの色素沈着過剰斑を明るくし、したがって全体的な皮膚色を滑らかにすることができる化粧用成分の必要性がある。
褐色化は、異なる民族において様々な程度の相違がある皮膚の自然の保護機能である。しかしながら、多くの文化圏において、明るい皮膚色調が魅力的と考えられており、そのため自然の皮膚色を明るくする必要性が生じる。
美白のための多くの成分（例えば、ヒドロキノン、コウジ酸、アルブチン、ビタミンＣおよび種々の植物エキスなど）が知られている。しかしながら、多くの場合、所望の美白効果を達成するために著しい量が使用されなければならず、したがって、多くの場合、有害な皮膚反応（例えば、皮膚の発赤または皮膚発疹）を結果としてもたらす。
国際公開第２００７０３９０５８号パンフレットは、ヒト皮膚におけるメラニン形成の抑制のための局所用組成物の製造のためのオピオイド受容体アンタゴニストの使用を開示している。しかしながら、国際公開第２００７０３９０５８号パンフレットは、ペプチドの使用を開示していない。
したがって、老人性黒子の処置のため、皮膚色ムラを滑らかにするため、および／または自然の皮膚色を明るくするために使用され得る極めて効果的かつ安全な美白成分に対する継続した必要性がある。
驚くべきことに、式（Ｉ）
Figure 0006996042000001
（式中、
Ｒ１は、Ｃ９～Ｃ２３アシルであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ＨまたはヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、ヘテロアリール残基は、任意選択で置換され得、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、塩基性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、および
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される）
のトリペプチドまたはその化粧品的に許容可能な塩は、ヒトメラノサイトにおけるメラニン合成を阻害するのに極めて効率的であり、したがって老人性黒子の処置のため、皮膚色ムラを滑らかにするため、および／または自然の皮膚色を明るくするための化粧用組成物への組み込みに特に好適であることを見出された。
したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0006996042000002
（式中、
Ｒ１は、Ｃ９～Ｃ２３アシルであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ＨまたはヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、ヘテロアリール残基は、任意選択で置換され得、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、塩基性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、および
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される）
のトリペプチドまたはその化粧品的に許容可能な塩に関する。
本発明の全ての実施形態において、残基Ｒ２およびＲ３の一方のみならびに残基Ｒ６およびＲ７の一方のみは、水素（Ｈ）であり、それぞれの他方の残基は、水素（Ｈ）ではなく、かつ／またはＲ３、Ｒ４もしくはＲ７の少なくとも１つは、水素（Ｈ）ではないことが好ましい。
「Ｃ９～Ｃ２３アシル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ８～Ｃ２２アルキル基（例えば、ノナノイル（Ｃ９）、デカノイル（Ｃ１０）、ウンデカノイル（Ｃ１１）、ドデカノイル（Ｃ１２）、ミリストイル（Ｃ１４）、パルミトイル（Ｃ１６）、ステアロイル（Ｃ１８）、エイコサノイル（Ｃ２０）およびベヘノイル（Ｃ２２））および－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ８～Ｃ２２アルケニル基（例えば、ミリストレオイル（Ｃ１４）、パルミトレオイル（Ｃ１６）、オレオイル（Ｃ１８）、リノレオイル（Ｃ１８）およびアラキドニル（Ｃ２０））を指す。本発明の全ての実施形態における特に好ましいＣ９～Ｃ２３アシル基は、直鎖－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ８～Ｃ２２アルキル基、好ましくは直鎖－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ８～Ｃ１９アルキル（例えば、特にノナノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイルおよびエイコサノイル）である。本発明の全ての実施形態において最も好ましいのは、ミリストイル、パルミトイルおよびステアロイルである。
「ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル」という用語は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ヘテロアリール基（すなわちヘテロアリール基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基、すなわち結合点がアルキル基である）を指し、「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（すなわちＮ、ＯまたはＳ）を含有する５員または６員の芳香族環を指し、これらのヘテロ芳香族環は、他の芳香族系に縮合され得る。特に好ましいヘテロ芳香族環は、インドール、ピリジンおよびキノリンを包含する。本発明の全ての実施形態において、好ましいヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル基は、ヘテロアリールＣ１～Ｃ２アルキル基（例えば、（１Ｈ－インドール－３－イル）（メ）エチル基、（ピリジン－２－イル）（メ）エチル基、（ピリジン－３－イル）（メ）エチル基、（キノリン－２－イル）（メ）エチル基および（キノリン－３－イル）（メ）エチル基）である。
ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル基における芳香族ヘテロアリール残基は、非置換であるか、または１つ以上の置換基で置換され得る。そのような置換基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ１～Ｃ６アルカノイルオキシから選択される。好ましくは、本発明の全ての実施形態において、ヘテロアリール残基は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシおよびＣ１～Ｃ３アルカノイルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されているかのいずれかである。
最も好ましくは、本発明の全ての実施形態において、ヘテロアリール残基は、非置換であるか、またはＦもしくはＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されている。本発明の全ての実施形態のための特定の好ましいヘテロアリールＣ１～Ｃ２アルキル基は、（１Ｈ－インドール－３－イル）（メ）エチル、５－フルオロ（１Ｈ－インドール－３－イル）（メ）エチル、６－フルオロ（１Ｈ－インドール－３－イル）（メ）エチル、５－ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－３－イル）（メ）エチル、（ピリジン－２－イル）（メ）エチル、（ピリジン－３－イル）（メ）エチル、（キノリン－２－イル）（メ）エチルおよび（キノリン－３－イル）（メ）エチルであり、最も好ましいのは、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、５－フルオロ（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、６－フルオロ（１Ｈ－インドール－３－イル）（メ）エチル、５－ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（ピリジン－２－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、（キノリン－２－イル）メチルおよび（キノリン－３－イル）メチルである。
「Ｃｘ～Ｃｙアルキル」という用語は、直鎖Ｃ１～Ｃｙアルキルおよび分岐Ｃ３～Ｃｙアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、１－メチルエチル基、ｎ－ブチル基、１－メチルプロピル基、２－メチルプロピル基、１，１－ジメチルエチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－へキシル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，２，２－トリメチルプロピル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、２，４，４－トリメチルペンチル基および３，５，５－トリメチルへキシル基）を指す。
好ましい実施形態において、Ｒ４のためのＣ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、より好ましくはＣＨ３であり、Ｒ６のためのＣ１～Ｃ１２アルキルは、分岐Ｃ６～Ｃ１０アルキル、より好ましくは３，５，５－トリメチルへキシルであり、Ｒ７のためのＣ１～Ｃ１２アルキルは、分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル、より好ましくはイソブチルまたは２，４，４－トリメチルペンチルである。
アミノ酸の「側鎖」という用語は、それぞれのアミノ酸の共通の
Figure 0006996042000003
主鎖に結合したアミノ酸のその部分を指す。例えば、セリンの側鎖は、－ＣＨ２－ＯＨであり、アラニンの側鎖は、－ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合の「塩基性アミノ酸」という用語は、中性ｐＨにおいて塩基性側鎖を有する任意の天然または非天然アミノ酸（例えば、天然に存在するアミノ酸であるアルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）およびヒスチジン（Ｈｉｓ）ならびに非天然アミノ酸である２，４－ジアミノ酪酸、ホモリジンおよびオルニチン（これらに限定されない））を指す。本発明の全ての実施形態における好ましいアミノ酸側鎖は、アルギニン、リジン、ジアミノ酪酸、ホモリジンおよびオルニチンの側鎖である。本発明に従う全ての実施形態において最も好ましいのは、アルギニンおよびリジンの側鎖である。
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ３アルキル」という用語は、直鎖Ｃ１～Ｃ３アルキル基に結合した３員～６員の飽和炭化水素環（すなわち－Ｃ１～Ｃ３アルキルＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、すなわちシクロアルキル基で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基、すなわち結合点がアルキル基である）（例えば、シクロプロピル（メ）エチル、シクロブチル（メ）エチル、シクロペンチル（メ）エチル、シクロへキシル（メ）エチル）を指す。本発明に従う全ての実施形態において最も好ましいのは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ３アルキルがシクロプロピルメチルであることである。
「またはその化粧品的に許容可能な塩」という用語は、酸付加塩の形態の（例えば、塩化物塩、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態の）式（Ｉ）の化合物を指す。代替的に、塩は、アルカリ塩基またはアルカリ土類塩基との反応によって形成され得、それぞれのアルカリ塩またはアルカリ土類塩（例えば、特にそれぞれのリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩）を結果としてもたらす。本発明の全ての実施形態において、最も好ましいのは、式（Ｉ）の化合物自体またはそれらの酢酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩（すなわち２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として）の形態の式（Ｉ）の化合物である。そのような塩は、当業者により容易に調製される。
本発明の全ての実施形態における特定の有利な式（Ｉ）の化合物またはその化粧品的に許容可能な塩は、
Ｒ１が、直鎖－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ８～Ｃ２２アルキル、好ましくは直鎖－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ８～Ｃ１９アルキル、より好ましくはデカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイルおよびエイコサノイル、最も好ましくはパルミトイル、ステアロイルおよびミリストイルであり、
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、ＨまたはヘテロアリールＣ１～Ｃ２アルキル、好ましくはＨまたはヘテロアリールメチル、最も好ましくはＨまたは（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（ピリジン－２－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、（キノリン－２－イル）メチルおよび（キノリン－３－イル）メチルであり、ヘテロアリール残基が、非置換であるか、またはＦもしくはＯＨから選択される１つの置換基で置換されており、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１～Ｃ２アルキル、好ましくはＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５が、アルギニン、リジン、ジアミノ酪酸、ホモリジンおよびオルニチンの側鎖、好ましくはアルギニンおよびリジンの側鎖から選択されるアミノ酸側鎖であり、
Ｒ６が、Ｈまたは分岐Ｃ６～Ｃ１０アルキル、好ましくはＨまたは３，５，５－トリメチルへキシルであり、および
Ｒ７が、Ｈ、分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルおよびＣ３－シクロアルキルＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から、好ましくはＨ、イソブチル、２，４，４－トリメチルペンチルおよびシクロプロピルメチルから選択されるものである。
本発明の全ての実施形態におけるさらにより有利な式（Ｉ）の化合物またはその化粧品的に許容可能な塩は、
Ｒ１が、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイルおよびエイコサノイルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、５－フルオロ（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、６－フルオロ（１Ｈ－インドール－３－イル）（メ）エチル、５－ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（ピリジン－２－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、（キノリン－２－イル）メチルおよび（キノリン－３－イル）メチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５が、アルギニンまたはリジンのアミノ酸側鎖であり、
Ｒ６が、Ｈまたは３，５，５－トリメチルへキシルであり、および
Ｒ７が、Ｈ、イソブチル、２，４，４－トリメチルペンチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され、
但し、残基Ｒ２およびＲ３の一方のみならびに残基Ｒ６およびＲ７の一方のみがＨであり、それぞれの他の残基がＨではないものである。
本発明は、光学的に純粋な異性体として（例えば、純粋な鏡像異性体または立体異性体としてなど）および異なる異性体の混合物として（例えば、ラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物としてなど）の式（Ｉ）の化合物を包含することが十分理解される。
有利には、本発明の全ての実施形態において、立体中心１は、ＲまたはＳであり、立体中心２は、Ｓであり、および立体中心３は、Ｓまたはラセミ（ＲおよびＳ配置の混合物）である。
Figure 0006996042000004
本発明に従う全ての実施形態において最も好ましいのは、表１に記載される化合物およびそのそれぞれのトリフルオロ酢酸塩または酢酸塩である。
Figure 0006996042000005
Figure 0006996042000006
Figure 0006996042000007
Figure 0006996042000008
Figure 0006996042000009
Figure 0006996042000010
本発明に従う化合物は、実施例で説明されるように、アミノ酸ＡＡ１、ＡＡ２およびＡＡ３を用いてペプチドにおいて標準的な方法によって調製され得る。
さらに別の実施形態において、本発明は、ヒトケラチノサイトにおけるメラニン合成の阻害のための、本明細書に示されるような定義および選好の全てを有する式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
加えて、本発明は、老人性黒子の処置のため、皮膚色ムラを滑らかにするため、および／または自然の皮膚色を明るくするための、本明細書に示されるような定義および選好の全てを有する式（Ｉ）の化合物の化粧用使用に関する。
さらに、本発明は、本明細書に示されるような定義および選好の全てを有する少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および化粧品的に許容可能なキャリアを含む化粧用組成物にも関する。
化粧用組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、所望の有益な効果を達成するために当業者によって容易に調整され得る。好ましくは、本発明に従う化粧用組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、化粧用組成物の総重量に基づいて少なくとも１ｐｐｍである。本発明の全ての実施形態において、式（Ｉ）の化合物の量は、好ましくは、化粧用組成物の総重量に基づいて約０．００００１～０．５重量％の範囲、より好ましくは０．０００１～０．２５重量％の範囲、最も好ましくは０．０００１～０．１重量％の範囲で選択される。
さらに、本発明は、老人性黒子の処置のため、皮膚色ムラを滑らかにするため、および／または自然の皮膚色を明るくするための方法であって、本明細書に示される定義および選好の全てを有する本発明に従う化粧用組成物を罹患領域に適用する工程を含む方法にも関する。
「化粧用組成物」という用語は、皮膚および／または頭皮の外観を処置するか、手入れするか、または改善するために使用される組成物を指す。特定の有利な化粧用組成物は、スキンケア組成物である。
本発明に従う化粧用組成物は、好ましくは、局所適用に向けられるが、これは、ケラチン物質（例えば、特に皮膚）への外用適用として理解されるべきである。
本明細書で使用される場合の「化粧品的に許容可能なキャリア」という用語は、ケラチン物質と適合性の生理学的に許容可能な媒体を指す。好適なキャリアは、当該技術分野においてよく知られており、最終使用用途に基づいて選択される。好ましくは、本発明のキャリアは、皮膚への適用に好適である（例えば、日焼け止め剤、クリーム、ミルク、ローション、マスク、美容液、水性分散体、ファンデーション、クリーム、クリームゲルまたはゲルなど）。そのようなキャリアは、当業者によく知られており、皮膚への適用に好適な１種以上の適合性の液体もしくは固体の充填剤希釈剤、賦形剤、添加剤またはビヒクルを含み得る。キャリアの正確な量は、式（Ｉ）の化合物および当業者であればキャリアと異なるものとして分類するであろうあらゆる他の任意選択の成分（例えば、他の活性構成要素）のレベルによって決まる。本発明の組成物は、好ましくは、組成物の約７５重量％～約９９．９９９重量％、より好ましくは約８５重量％～約９９．９９重量％、なおより好ましくは９０重量％～約９９重量％、最も好ましくは約９３重量％～約９８重量％のキャリアを含む。
本発明の化粧用組成物は、多様な製品種類（クリーム、ワックス、ペースト、ローション、ミルク、ムース、ゲル、オイル、トニックおよびスプレーを含む）に処方され得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ローション、クリーム、ゲルおよびトニックに処方される。これらの製品形態は、多くの用途（ハンドおよびボディローション、顔用保湿剤、抗老化調製物、化粧品（ファンデーションを含む）などを含むが、これらに限定されない）のために使用され得る。そのような製品を処方するために必要とされる任意の追加の構成要素は、製品種類によって異なり、当業者により慣例的に選択され得る。
本発明の組成物がエアゾールとして処方され、スプレー式製品として皮膚に適用される場合、噴射剤が組成物に添加される。
本発明に従う化粧用組成物は、当該技術分野における従来の方法（例えば、本明細書に示される定義および選好の全てを有する式（Ｉ）の化合物を化粧品的に許容可能なキャリアと混合することによるなど）によって調製され得る。本発明の化粧用組成物（キャリアを含む）は、従来の化粧用アジュバントおよび添加剤（例えば、防腐剤／酸化防止剤、脂肪性物質／油、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、軟化剤、乳化剤、消泡剤、審美的構成要素（例えば、香料）、界面活性剤、充填剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性もしくは両性ポリマーまたはそれらの混合物、噴射剤、酸性化または塩基性化剤、染料、色素／着色剤、研磨剤、吸収剤、キレート化剤および／または金属イオン封鎖剤、精油、スキンセンセート（ｓｋｉｎ ｓｅｎｓａｔｅ）、収斂薬、顔料あるいはそのような組成物に通常処方される任意の他の成分）をさらに含み得る。
本発明によれば、本発明に従う化粧用組成物は、化粧用組成物に従来使用されている化粧用有効成分もさらに含み得る。例示的な有効成分は、美白剤；紫外線吸収剤、色素沈着過剰の処置のための薬剤；炎症の予防もしくは軽減のための薬剤；引き締め剤、保湿剤、鎮静剤および／または賦活剤ならびに弾力性および皮膚バリアを改善する薬剤をさらに包含する。
本発明に従う式（Ｉ）の化合物と組み合わされる特に好適な紫外線吸収剤は、全ての市販の紫外線吸収剤物質（例えば、（ＩＮＣＩ名）ポリシリコーン－１５、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、３－ベンジリデンカンファ、オクトクリレン、メトキシケイヒ酸エチルへキシル、サリチル酸エチルへキシル、ホモサレート、エチルへキシルトリアゾン、酸化亜鉛、ビスエチルへキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、ジエチルへキシルブタミドトリアゾン、トリスビフェニルトリアジン、オキシベンゾン－３、メチレンビスベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、酸化チタン、ｔ－ブチルメトキシジベンゾイルメタン、フェニルジベンズイミダゾールテトラスルホン酸２Ｎａおよびジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル（これらに限定されない））を包含する。
本発明に従う式（Ｉ）の化合物と組み合わされる好ましい紫外線吸収剤は、（ＩＮＣＩ名／商品名）ポリシリコーン－１５（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＳＬＸ）、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＨＳ）、３－ベンジリデンカンファ（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）５０００）、オクトクリレン（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）３４０）、メトキシケイヒ酸エチルへキシル（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＭＣＸ）、サリチル酸エチルへキシル（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＥＨＳ）、ホモサレート（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＨＭＳ）、酸化亜鉛、ビスエチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＳＨＩＥＬＤ）、メチレンビスベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＭＡＸ）、酸化チタン（例えば、ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＴＸ）およびｔ－ブチルメトキシジベンゾイルメタン（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）１７８９）ならびにそれらの混合物である。
本発明に従う式（Ｉ）の化合物と組み合わされる特に好適な美白成分は、ナイアシンアミド、アルブチン（例えば、特にα－アルブチン）、レスベラトロール、ビタミンＣ（アスコルビン酸）およびその誘導体（例えば、特にアスコルビルリン酸Ｎａおよび／またはリン酸アスコルビルＭｇ）、（美白用）植物エキス、例えば特にゼニアオイ（Ｍａｌｖａ Ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ）（マロー）花／葉／茎エキス、セイヨウハッカ（Ｍｅｎｔｈａ Ｐｉｐｅｒｉｔａ）（ペパーミント）葉エキス、セイヨウサクラソウ花エキス、ハゴロモグサ花／葉／茎エキス、ベロニカオフィシナリス花／葉／茎エキス、メリッサ葉エキス、セイヨウノコギリソウ花／葉／茎エキス、胸腺水解物およびそれらの混合物を包含する。そのような製品は、例えば、Ａｌｐａｆｌｏｒ（登録商標）Ｇｉｇａｗｈｉｔｅ、Ｍｅｌａｗｈｉｔｅ（登録商標）ＰＦ、Ｍｅｌｆａｄｅ（登録商標）ＰＦ、ＲＥＧＵ（登録商標）－ＦＡＤＥ、ＮＩＡＣＩＮＡＭＩＤＥ ＰＣ、ＳＴＡＹ－Ｃ（登録商標）５０、Ｂｉｏｔｉｎ、Ｒａｄｉａｎｃｅ ＣＲ、Ｒｅｔｉｎｏｌ ＧＳ ５０という商品名でＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．から市販されている。
本発明の化粧用組成物における使用に好適である、スキンケア産業において一般的に使用される化粧用賦形剤、希釈剤、アジュバント、添加剤および有効成分の例は、例えば、ｏｎｌｉｎｅ ＩＮＦＯ ＢＡＳＥ（ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／ｊｓｐ／Ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）でアクセス可能なＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ ＣｏｕｎｃｉｌによるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ＆Ｈａｎｄｂｏｏｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／）（これに限定されない）に記述されている。
有効成分および化粧用賦形剤、希釈剤、アジュバント、添加剤などの必要量は、所望の製品形態および用途に基づいて当業者により容易に決定され得る。追加の成分は、油相、水相のいずれかまたは適切と思われる場合には別個に添加され得る。
化粧用有効成分は、場合により、２つ以上の利益を提供し得るか、または２つ以上の作用機序によって作用し得る。
当然のことながら、当業者は、本発明に従う組み合わせと関係付けられる有利な特性が、想定される１つまたは複数の添加によって有害な影響を受けないかまたは実質的に受けないように、上述の任意選択の追加の成分、アジュバント、希釈剤および添加剤ならびに／またはそれらの量を選択するように注意する。
本発明に従う化粧用組成物は、溶媒もしくは脂肪性物質中の懸濁液もしくは分散体の形態または代替的にエマルションもしくはマイクロエマルションの形態（特に水中油（Ｏ／Ｗ）もしくは油中水（Ｗ／Ｏ）型、水中シリコーン（Ｓｉ／Ｗ）もしくはシリコーン中水（Ｗ／Ｓｉ）型、ＰＩＴエマルション、マルチプルエマルション（例えば、油中水中油（Ｏ／Ｗ／Ｏ）または水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型）、ピッカリングエマルション、ヒドロゲル、アルコールゲル、リポゲル（ｌｉｐｏｇｅｌ）、単相もしくは多相の溶液もしくはベシクル分散体または他の通常の形態であり得、これらは、ペンにより、マスクとして、またはスプレーとしても適用され得る。
化粧用組成物がエマルション（例えば、特にＯ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｓｉ／Ｗ、Ｗ／Ｓｉ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗマルチプルエマルションまたはピッカリングエマルション）である場合、そのような化粧用エマルション中に存在する油相の量は、好ましくは、化粧用組成物の総重量に基づいて少なくとも１０重量％（例えば、１０～６０重量％の範囲、好ましくは１５～５０重量％の範囲、最も好ましくは１５～４０重量％の範囲）である。
１つの実施形態において、本発明に従う化粧用組成物は、有利には、水中油（Ｏ／Ｗ）乳化剤の存在下で水相中に分散した油相を含むＯ／Ｗエマルションの形態である。そのようなＯ／Ｗエマルションの調製は、当業者によく知られている。
本発明に従う化粧用組成物がＯ／Ｗエマルションである場合、それは、有利には、クエン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ（自己乳化型）、ステアリン酸、ステアリン酸の塩、ジステアリン酸ポリグリセリル－３－メチルグルコースのリストから選択される少なくとも１種のＯ／Ｗ乳化剤またはＳｉ／Ｗ乳化剤を含有する。さらなる好適な乳化剤は、リン酸エステルおよびその塩（例えば、リン酸セチル（例えば、ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．からＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ａとして）、セチルリン酸ジエタノールアミン（例えば、ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．からＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）ＤＥＡとして）、セチルリン酸Ｋ（例えば、ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．からＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ｋとして）、セテアリル硫酸Ｎａ、オレイン酸グリセリルリン酸ナトリウム、リン酸水添野菜脂肪酸グリセリズおよびそれらの混合物）である。さらなる好適な乳化剤は、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セテアリルグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、ステアロイルグルタミン酸Ｎａ、ポリステアリン酸スクロースおよび水和ポリイソブテンである。さらに、１種以上の合成ポリマーが乳化剤として使用され得る。例えば、（エイコセン／ビニルピロリドン）コポリマー、（アクリレーツ／アクリル酸アルキル（Ｃ１０－３０））クロスポリマーおよびそれらの混合物である。
少なくとも１種のＯ／ＷまたはＳｉ／Ｗ乳化剤は、好ましくは、化粧用組成物の総重量に基づいて０．５～１０重量％、特に０．５～６重量％の範囲（例えば、より具体的には０．５～５重量％の範囲、例えば、最も具体的には１～４重量％の範囲）の量で使用される。
本発明に従う化粧用組成物において使用される特定の好適なＯ／Ｗ乳化剤は、リン酸エステル乳化剤（例えば、有利には、８～１０アルキルエチルホスフェート、Ｃ９～１５アルキルホスフェート、セテアレス－２リン酸、セテアレス－５リン酸、セテス－８リン酸、セテス－１０リン酸、リン酸セチル、（Ｃ６－１０）パレス－４リン酸、（Ｃ１２－１５）パレス－２リン酸、（Ｃ１２－１５）パレス－３リン酸、セテアレス－２リン酸ＤＥＡ、セチルリン酸ＤＥＡ、オレス－３リン酸ＤＥＡ、セチルリン酸Ｋ、デセス－４リン酸、デセス－６リン酸およびトリラウレス－４リン酸）を包含する。
本発明に従う化粧用組成物において使用される特定の好適なＯ／Ｗ乳化剤は、（例えば、ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ（Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔ）からＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ｋとして市販されている）セチルリン酸Ｋである。
Ｏ／Ｗ乳化剤の別の特定の好適なクラスは、（例えば、ＯＬＩＶＥＭ １０００という商品名で販売される（ＩＮＣＩ名）オリーブ油脂肪酸セテアリルおよびオリーブ油脂肪酸ソルビタン（化学組成：オリーブ油脂肪酸のソルビタンエステルおよびセテアリルエステル）として知られている）オリーブ油に由来する非イオン性自己乳化系である。
１つの特定の実施形態において、本発明は、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下で水相中に分散した油相を含むＯ／Ｗエマルションの形態の、本明細書に示される定義および選好の全てを有する化粧用組成物に関し、Ｏ／Ｗ乳化剤は、セチルリン酸Ｋである。そのようなＯ／Ｗエマルション中の油相の量は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて少なくとも１０重量％、より好ましくは１０～６０重量％の範囲、最も好ましくは１５～５０重量％の範囲（例えば、１５～４０重量％の範囲）である。
本発明に従う化粧用組成物は、概して、３～１０の範囲のｐＨ、好ましくは４～８の範囲のｐＨ、最も好ましくは４～７．５の範囲のｐＨを有する。ｐＨは、当該技術分野における標準的な方法により、好適な酸（例えば、クエン酸など）または塩基（例えば、水酸化ナトリウム（例えば、水溶液として）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ Ｃａｒｅ）、トロメタミン（Ｔｒｉｚｍａ Ｂａｓｅ）およびアミノメチルプロパノール（ＡＭＰ－Ｕｌｔｒａ ＰＣ ２０００））で必要に応じて容易に調整され得る。
皮膚に適用される化粧用組成物の量は、重要ではなく、当業者により容易に調整され得る。好ましくは、その量は、０．１～３ｍｇ／皮膚１ｃｍ２の範囲（例えば、好ましくは０．１～２ｍｇ／皮膚１ｃｍ２の範囲、最も好ましくは０．５～２ｍｇ／皮膚１ｃｍ２の範囲）で選択される。
本発明を以下の非限定的な実施例に関してさらに説明する。特に断わらない限り、百分率は、全て総重量に基づく重量による。
［実験の部］
［１．一般的情報］
略語：
ＡＡ アミノ酸
ＡＴＭＰＡ （ａｌｌ－ｒａｃ）２－アミノ－２，６，１０，１４－テトラメチルペンタデカン酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥ ジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｆｍｏｃ フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシラン？
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＢＴＵ Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
２ＰｙＡｌａ ３－（２－ピリジル）－アラニン
３ＰｙＡｌａ ３－（３－ピリジル）－アラニン
ＩＭＧｌｙ Ｎ－（１Ｈ－インドリ－３－イルメチル）グリシン
３ＱＭＧｌｙ Ｎ－（キノリン－３－イルメチル）グリシン
２ＱＭＧｌｙ Ｎ－（キノリン－２－イルメチル）グリシン
分取ＨＰＬＣ精製：Ｇｒｏｍ Ｓａｐｈｉｒ １１０ Ｃ１８ １０μｍ ５０×３００ｍｍ２分取カラムならびに２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで作動するＷａｔｅｒｓ ２４８７二波長ＵＶ－Ｖｉｓ検出器を用いて、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ ＭａｎａｇｅｒおよびＷａｔｅｒｓ ＦＣＩＩ自動フラクションコレクターを備えたＷａｔｅｒｓ高性能液体クロマトグラフィーＬＣ－２５２５で実施された。
Ｈ２Ｏ＋０．０７％ＴＦＡ（Ａ”相）およびＭｅＣＮ＋０．０７％ＴＦＡ（Ｂ”相）を溶離液として５５ｍＬ／分の流量で使用した。
［合成方法］
遊離Ｎ末端またはＮ末端脂肪酸を有するトリペプチドを調製するために、全ての化合物を、市販のペプチド合成機を用いて調製する。所望の単一の立体異性体が市販されていない場合、ラセミ混合物を樹脂上の側鎖保護されたジペプチドにカップリングし、エピマーを分取ＨＰＬＣによって分離した。
［手順０：前駆体：Ｈ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＮＨ－樹脂の典型的な合成］
１．４ｇのＦｍｏｃラメージ（ｒａｍａｇｅ）アミドポリスチレン樹脂（およそ０．５１ｍｍｏｌ／ｇ）をペプチド合成機の反応容器において２時間にわたりＤＣＭ中で膨張させる。ペプチド合成機は、１．２５当量のＦｍｏｃ保護された各アミノ酸を用いて、トリペプチドのための合成プログラムを実行する。高価なまたは自家製のアミノ酸を制限試薬として使用し得、過剰な未反応のアミンのアセチル化が後に続く。
［手順１：遊離ペプチド］
１．５ｍｍｏｌのＦｍｏｃラメージ樹脂を前駆体手順に記述されるように処理し、次いで３０ｍｌの９５％ＴＦＡで樹脂から切断し、３５０ｍｌのＤＩＰＥで沈殿させた。粗ペプチドを濾別し、乾燥させ、２Ｎ ＨＯＡｃで３０分処理し、分取ＨＰＬＣで精製する。純粋な画分を合わせ、エバポレートし、凍結乾燥機で乾燥させ、表２ａに概説されるようなペプチドを得る。
Figure 0006996042000011
［手順２：所望の立体異性体（市販）またはａｌｌ－ｒａｃ混合物］
１．０～１．５ｍｍｏｌのＦｍｏｃラメージ樹脂を先の手順に記述されるように処理した。Ｎ末端脂肪酸を標準的なペプチドカップリング手順によってカップリングする。次いで、粗ペプチドを３０ｍｌの９５％ＴＦＡで樹脂から切断し、３５０ｍｌのＤＩＰＥで沈殿させる。粗ペプチドを濾別し、乾燥させ、２Ｎ ＨＯＡｃで３０分処理し、分取ＨＰＬＣにより精製する。純粋な画分を合わせ、エバポレートし、凍結乾燥機で乾燥させ、表２ｂに概説されるようなペプチドを得る。
Figure 0006996042000012
［手順３：エピマーの分離による合成］
１．０～１．５ｍｍｏｌのＦｍｏｃラメージ樹脂を先の手順に記述されるように処理した。次いで、粗ペプチドを３０ｍｌの９５％ＴＦＡで樹脂から切断し、３５０ｍｌのＤＩＰＥで沈殿させる。粗ペプチドを濾別し、乾燥させ、２Ｎ ＨＯＡｃで３０分処理し、分取ＨＰＬＣにより精製する。比較により、本発明者らは、（ｒａｃ）Ｔｒｐ誘導体－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－ＮＨ２系においてＤ－エピマーが先に溶出すると推断した。Ｎ末端パルミチン酸を、１．２当量のＴＢＴＵおよびパルミチン酸ならびに４．５当量のＤＩＰＥＡを用いて標準的なペプチドカップリング手順によってカップリングする。最終分取ＨＰＬＣ後、純粋な画分を合わせ、エバポレートし、凍結乾燥機で乾燥させ、表２ｃに概説されるようなペプチドを得る。
Figure 0006996042000013
［手順４：特別な処理を必要とする化合物］
１．５ｍｍｏｌのＦｍｏｃラメージ樹脂を前駆体手順に記述されるように処理し、次いでドライアイスで飽和した２５．８ｍｌの（ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／ＤＣＭ＝２２／０．８／３ｍｌ）で樹脂から切断した。切断混合物を１００ｍｌの水および１２０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨの氷冷混合物に１滴ずつ添加し、追加のＮａＯＨでｐＨ＝８に調整した。混合物をおよそ２００ｍｌの体積までエバポレートし、水およびＭｅＣＮの改質剤としてＨＯＡｃを用いて分取ＨＰＬＣに直接供給する。純粋な画分を中和し、合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で全ての揮発性化合物を除去する。
Ｎ末端パルミチン酸を、１．１当量のＴＢＴＵおよびパルミチン酸ならびに３当量のＤＩＰＥＡを用いて標準的なペプチドカップリング手順によってカップリングし、表２ｄに概説されるようなペプチドを得た。
Figure 0006996042000014
［３．メラニン阻害］
メラノサイト（正常ヒト表皮メラノサイト、軽く色素沈着、第８継代）を２４ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で培地（ＰＭＡを含まないＨＭＧＳ－２、インスリン５μｇ／ｍｌ、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ－ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌ、ゲンタマイシン２５μｇ／ｍｌを補充したＭ２５４）中で２４時間培養した。次いで、培地を、Ｌ－チロシン（１ｍＭ）の存在下で試験化合物または参照（５μｇ／ｍｌのリポ酸）を含有する培地と取り換えた。次いで、Ｌ－チロシンの存在下で試験化合物または参照を含有する培地の９６時間および１６８時間のインキュベーション後の２回の取り換えを含めて、細胞を２４０時間インキュベートした。非刺激および刺激コントロールを並行して実施した。ｎ＝６でのコントロール条件以外は、全ての実験条件をｎ＝３で実施した。インキュベーションの終わりに、培養上清を除去し、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いて細胞溶解によりメラニンを抽出した。４０５ｎｍで各実験点の光学密度（ＯＤ）を測定し、メラニン標準（０．３９～１００μｇ／ｍｌのメラニンの標準曲線）を用いてメラニン量を算出した。結果は、メラニンをμｇ／ｍｌで、および刺激コントロールと比べた阻害を百分率で表した。
Figure 0006996042000015
［２．参照（比較例）］
種々の参照化合物（上記Ｒｅｆ－ｘ化合物を参照）を調製し、メラニン形成アッセイで試験した。表３から引き出され得るように、これらの化合物は、（１μＭ濃度において）活性をわずかにのみ示すかまたは全く示さなかった。参照化合物のいくつかは、ヒトメラノサイトのメラニン含有量をむしろ増加させ、したがって褐色化作用を示した。
Figure 0006996042000016
［３．化粧用組成物］
表４は、例示的なＯ／Ｗエマルションを概説するものであり、表１に概説されるような（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｘ）の群から選択される１つの化合物は、示される量で組み込まれる。
Figure 0006996042000017
Figure 0006996042000018

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0006996042000019
    （式中、
    Ｒ １ は、Ｃ９～Ｃ２３アシルであり、
    Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ＨまたはヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、前記ヘテロアリール残基は、任意選択で置換され得、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５は、アルギニン、リジン、ヒスチジン、２，４－ジアミノ酪酸、ホモリジンおよびオルニチンの側鎖から選択されるアミノ酸側鎖であり、および
    Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される）
    の化合物またはその化粧品的に許容可能な塩であって、但し、前記残基Ｒ２およびＲ３の一方のみならびに前記残基Ｒ６およびＲ７の一方のみは、Ｈである、化合物またはその化粧品的に許容可能な塩。
  2. 前記Ｃ９～Ｃ２３アシルは、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイルおよびエイコサノイルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシおよびＣ１～Ｃ３アルカノイルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルは、（１Ｈ－インドール－３－イル）（メ）エチル、５－フルオロ（１Ｈ－インドール－３－イル）（メ）エチル、６－フルオロ（１Ｈ－インドール－３－イル）（メ）エチル、５－ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－３－イル）（メ）エチル、（ピリジン－２－イル）（メ）エチル、（ピリジン－３－イル）（メ）エチル、（キノリン－２－イル）（メ）エチルおよび（キノリン－３－イル）（メ）エチルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ４は、ＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記アミノ酸側鎖は、アルギニンおよびリジンの側鎖から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ６は、Ｈまたは分岐Ｃ６～Ｃ１０アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ７は、Ｈ、分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルおよびＣ３－シクロアルキルＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式
    Figure 0006996042000020
    Figure 0006996042000021
    Figure 0006996042000022
    Figure 0006996042000023
    の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および化粧品的に許容可能なキャリアを含む化粧用組成物。
  11. 式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物の総量は、前記化粧用組成物の総重量に基づいて０．００００１～０．５重量％の範囲で選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の化粧用組成物。
  12. ポリシリコーン－１５、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、３－ベンジリデン、ショウノウ、オクトクリレン、メトキシケイヒ酸エチルへキシル、サリチル酸エチルへキシル、ホモサレート、酸化亜鉛、ビスエチルへキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、メチレンビスベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、二酸化チタン、ｔ－ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ナイアシンアミド、アルブチン、レスベラトロール、ビタミンＣ（アスコルビン酸）およびその誘導体、（美白用）植物エキス、レチノール、胸腺水解物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の成分をさらに含むことを特徴とする、請求項１０または１１に記載の化粧用組成物。
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