CN109689676B - 新型化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型化合物，该新型化合物有效抑制人黑素细胞中的黑色素合成，因此适用于治疗老年斑、使肤色不均处平滑化和/或增亮自然肤色。

Description

新型化合物
本发明涉及新型三肽，该新型三肽有效抑制人黑素细胞中的黑色素合成，因此适用于治疗老年斑、使肤色不均处平滑化和/或增亮自然肤色。
老年斑(也称为老年性着色斑或老人斑)是皮肤色素沉着斑，其以不规则形状发生并且最常出现在皮肤的日光暴露区域中，诸如在脸部和手背上。由于老年斑是光老化皮肤的常见组分，因此它们在老年人中非常多发。由于老年斑的发生、特别是老年斑在面部中的发生通常被认为是美学上不希望的，因此需要能够使这些色素沉着斑变淡并由此使整体肤色平滑的化妆品成分。
晒黑是皮肤的天然保护功能，其在不同种族中具有不同程度的区别。然而，在许多文化圈中，浅肤色被认为是有吸引力的，因此出现了增亮自然肤色的需要。
已知有许多用于增亮皮肤的成分，诸如氢醌、曲酸、熊果苷、维生素C以及各种植物提取物。然而，通常必须采用显著量来实现所需的增亮效果，这继而往往导致不利的皮肤反应，诸如皮肤变红或皮疹。
WO2007039058公开了阿片受体拮抗剂用于制造用于抑制人皮肤中黑色素形成的局部用组合物的用途。然而，WO2007039058没有公开肽的使用。
因此，一直需要可用于治疗老年斑、用于使肤色不均处平滑化和/或用于增亮自然肤色的高效且安全的皮肤增亮成分。
令人惊讶地，已经发现下式(I)的三肽或其美容上可接受的盐高效地抑制人黑素细胞中的黑色素合成，因此特别适合掺入化妆品组合物中以用于治疗老年斑、使肤色不均处平滑化和/或增亮自然肤色，
Figure BDA0001990994910000021
其中
R1为C9-C23酰基，
R2和R3彼此独立地为H或杂芳基C1-C6烷基，其中杂芳基残基可任选地被取代，
R4为H或C1-C6烷基，
R5为碱性氨基酸的氨基酸侧链，并且
R6和R7彼此独立地选自由以下项组成的组：H、C1-C12烷基和C3-C6环烷基C1-C3烷基。
因此，在第一方面，本发明涉及下式(I)的三肽或其美容上可接受的盐，
Figure BDA0001990994910000022
其中
R1为C9-C23酰基，
R2和R3彼此独立地为H或杂芳基C1-C6烷基，其中杂芳基残基可任选地被取代，
R4为H或C1-C6烷基，
R5为碱性氨基酸的氨基酸侧链，并且
R6和R7彼此独立地选自由以下项组成的组：H、C1-C12烷基和C3-C6环烷基C1-C3烷基。
在本发明的所有实施方案中，优选的是残基R2和R3中仅一者以及残基R6和R7中的仅一者为氢(H)，并且相应的另一残基不是氢(H)，和/或R3、R4或R7中的至少一者不是氢(H)。
术语‘C9-C23酰基’是指–C(＝O)C8-C22烷基，诸如壬酰基(C9)、癸酰基(C10)、十一烷酰基(C11)、十二烷酰基(C12)、肉豆蔻酰基(C14)、棕榈酰基(C16)、硬脂酰基(C18)、二十烷酰基(C20)和二十二烷酰基(C22)；以及–C(＝O)C8-C22烯基，诸如肉豆蔻油酰基(myristoleoyl)(C14)、棕榈油酰基(C16)、油酰基(C18)、亚油酰基(C18)和花生四烯酰基(C20)。在本发明的所有实施方案中特别优选的C9-C23酰基是直链–C(＝O)C8-C22烷基，优选直链–C(＝O)C8-C19烷基，诸如特别是壬酰基、癸酰基、十二烷酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基和二十烷酰基。在本发明的所有实施方案中最优选的是肉豆蔻酰基、棕榈酰基和硬脂酰基。
术语‘杂芳基C1-C6烷基’是指–C1-C6烷基-杂芳基(即是指由杂芳基取代的C1-C6烷基，即附接点是烷基)，其中术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(即N、O或S)的5元或6元芳环；这些杂芳环可以与其他芳香族系稠合。特别优选的杂芳环涵盖吲哚、吡啶和喹啉。在本发明的所有实施方案中优选的杂芳基C1-C6烷基是杂芳基C1-C2烷基，诸如(1H-吲哚-3-基)(甲)乙基、(吡啶-2-基)(甲)乙基、(吡啶-3-基)(甲)乙基、(喹啉-2-基)(甲)乙基和(喹啉-3-基)(甲)乙基。
杂芳基C1-C6烷基中的芳族杂芳基残基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。此类取代基优选选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰氧基。优选地，在本发明的所有实施方案中，杂芳基残基是未取代的或被选自由以下项组成的组的一个取代基取代：F、Cl、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷酰氧基。
最优选地，在本发明的所有实施方案中，杂芳基残基是未取代的或被选自由F或OH组成的组的一个取代基取代。本发明的所有实施方案中特别优选的杂芳基C1-C2烷基为(1H-吲哚-3-基)(甲)乙基、5-氟(1H-吲哚-3-基)(甲)乙基、6-氟(1H-吲哚-3-基)(甲)乙基、5-羟基(1H-吲哚-3-基)(甲)乙基、(吡啶-2-基)(甲)乙基、(吡啶-3-基)(甲)乙基、(喹啉-2-基)(甲)乙基和(喹啉-3-基)(甲)乙基，最优选的是(1H-吲哚-3-基)甲基、5-氟(1H-吲哚-3-基)甲基、6-氟(1H-吲哚-3-基)(甲)乙基、5-羟基(1H-吲哚-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(喹啉-2-基)甲基和(喹啉-3-基)甲基。
术语‘Cx-Cy烷基’是指直链C1-Cy烷基以及支链C3-Cy烷基，诸如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正-己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、2,4,4-三甲基戊基和3,5,5-三甲基己基。
在一个优选实施方案中，R4的C1-C6烷基是C1-C2烷基，更优选CH3，R6的C1-C12烷基是支链C6-C10烷基，更优选3,5,5-三甲基己基，并且R7的C1-C12烷基是支链C3-C10烷基，更优选异丁基或2,4,4-三甲基戊基。
术语氨基酸的“侧链”是指这样的氨基酸部分，所述氨基酸部分附接到相应氨基酸的共用H2N-CH-COOH主链。例如，丝氨酸的侧链为-CH2-OH，并且丙氨酸的侧链为-CH3。
本文所用的术语“碱性氨基酸”是指在中性pH下具有碱性侧链的任何天然或非天然氨基酸，诸如天然存在的氨基酸精氨酸(Arg)、赖氨酸(Lys)和组氨酸(His)以及非天然氨基酸2,4-二氨基丁酸、高赖氨酸和鸟氨酸，但不限于此。在本发明的所有实施方案中优选的氨基酸侧链是精氨酸、赖氨酸、二氨基丁酸、高赖氨酸和鸟氨酸的侧链。在根据本发明的所有实施方案中最优选的是精氨酸和赖氨酸的侧链。
术语‘C3-C6环烷基C1-C3烷基’是指附接到直链C1-C3烷基的饱和3至6元烃环(即–C1-C3烷基C3-C6环烷基，即被环烷基取代的C1-C3烷基，即附接点是烷基)，诸如环丙基(甲)乙基、环丁基(甲)乙基、环戊基(甲)乙基、环己基(甲)乙基。在根据本发明的所有实施方案中最优选的C3-C6环烷基C1-C3烷基是环丙基甲基。
术语‘或其美容上可接受的盐’指酸加成盐形式的式(I)化合物，诸如氯盐、乙酸盐或三氟乙酸盐形式的式(I)化合物。或者，盐可以通过以下方式形成：与碱金属碱或碱土金属碱反应而产生相应的碱金属盐或碱土金属盐，诸如特别是相应的锂盐、钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。在本发明的所有实施方案中最优选的是式(I)化合物本身或其乙酸盐或三氟乙酸盐形式(即作为2,2,2-三氟乙酸盐)。此类盐易于由本领域的技术人员制备。
在本发明的所有实施方案中特别有利的式(I)化合物或其美容上可接受的盐是这样的化合物或或其美容上可接受的盐，其中
R1为直链–C(＝O)C8-C22烷基，优选直链–C(＝O)C8-C19烷基，更优选癸酰基、十二烷酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基和二十烷酰基，最优选棕榈酰基、硬脂酰基和肉豆蔻酰基，
R2和R3彼此独立地为H或杂芳基C1-C2烷基，
优选H或杂芳基甲基，最优选H或(1H-吲哚-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(喹啉-2-基)甲基和(喹啉-3-基)甲基，其中杂芳基残基是未取代的或被一个选自F或OH的取代基取代，
R4为H或C1-C2烷基，优选H或CH3，
R5是选自以下项的氨基酸侧链：精氨酸、赖氨酸、二氨基丁酸、高赖氨酸和鸟氨酸的侧链，优选精氨酸和赖氨酸的侧链，
R6为H或支链C6-C10烷基，优选H或3,5,5-三甲基己基，并且
R7选自由以下项组成的组：H、支链C3-C10烷基和C3-环烷基C1-C2烷基，优选选自H、异丁基、2,4,4-三甲基戊基和环丙基甲基。
在本发明的所有实施方案中甚至更有利的式(I)化合物或其美容上可接受的盐是这样的化合物或或其美容上可接受的盐，其中
R1选自由以下项组成的组：癸酰基、十二烷酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基和二十烷酰基，
R2和R3选自由以下项组成的组：H、(1H-吲哚-3-基)甲基、5-氟(1H-吲哚-3-基)甲基、6-氟(1H-吲哚-3-基)(甲)乙基、5-羟基(1H-吲哚-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(喹啉-2-基)甲基和(喹啉-3-基)甲基，
R4为H或CH3，
R5为精氨酸或赖氨酸的氨基酸侧链，
R6为H或3,5,5-三甲基己基，并且
R7选自由以下项组成的组：H、异丁基、2,4,4-三甲基戊基和环丙基甲基，
前提条件是残基R2和R3中的仅一者以及残基R6和R7中的仅一者为H，并且相应的另一残基不是H。
众所周知的是，本发明涵盖作为旋光纯异构体的式(I)化合物，诸如作为纯对映异构体或立体异构体，以及不同异构体的混合物，诸如作为外消旋物，或非对映异构体的混合物。
有利地，在本发明的所有实施方案中，立构中心1是R或S，立构中心2是S，并且立构中心3是S或外消旋(R构型和S构型的混合物)。
Figure BDA0001990994910000061
在根据本发明的所有实施方案中最优选的是表1中列出的化合物及其相应的三氟乙酸盐或乙酸盐。
表1
Figure BDA0001990994910000062
Figure BDA0001990994910000071
Figure BDA0001990994910000081
Figure BDA0001990994910000091
Figure BDA0001990994910000101
Figure BDA0001990994910000111
Figure BDA0001990994910000121
根据本发明的化合物可以使用如实施例中所示的氨基酸AA1、AA2和AA3，通过关于肽的标准方法来制备。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有本文给出的所有定义和偏好的式(I)化合物用于抑制人角质细胞中的黑色素合成的用途。
另外，本发明涉及具有本文给出的所有定义和偏好的式(I)化合物用于治疗老年斑、使肤色不均处平滑化和/或增亮自然肤色的美容用途。
此外，本发明还涉及一种化妆品组合物，其包含至少一种具有本文给出的所有定义和偏好的式(I)化合物和美容上可接受的载体。
所述化妆品组合物中的式(I)化合物的量可以由本领域的技术人员容易地调节，以实现所需的有益效果。优选地，基于化妆品组合物的总重量计，根据本发明的化妆品组合物中的式(I)化合物的量为至少为1ppm。在本发明的所有实施方案中，基于化妆品组合物的总重量计，式(I)化合物的量优选选自约0.00001-0.5wt.-％的范围，更优选在0.0001wt.-％至0.25wt.-％的范围内，最优选在0.0001wt.-％至0.1wt.-％的范围内。
此外，本发明还涉及一种用于治疗老年斑、使肤色不均处平滑化和/或增亮自然肤色的方法，所述方法包括将具有本文给出的所有定义和偏好的根据本发明的化妆品组合物施用到受影响区域的步骤。
术语‘化妆品组合物’是指用于治疗、护理或改善皮肤和/或头皮外观的组合物。特别有利的化妆品组合物是护肤组合物。
根据本发明的化妆品组合物优选地旨在用于局部施用，局部施用应理解为对角质物质，诸如特别是皮肤的外部施用。
本文所用的术语‘美容上可接受的载体’是指与角质物质相容的生理学上可接受的介质。合适的载体是本领域中众所周知的，并且是基于最终用途应用而选择的。优选地，本发明的载体适用于施用至皮肤(例如，防晒剂、霜剂、乳液、洗剂、面膜、精华液、水分散体、粉底、霜剂、凝霜或凝胶等)。此类载体是本领域的普通技术人员所熟知的，并且可包括适合施用于皮肤的一种或多种相容的液态或固态填料稀释剂、赋形剂、添加剂或媒介物。载体的确切量将取决于式(I)化合物和本领域的普通技术人员将分类为与载体不同的任何其他任选成分(例如，其他活性组分)的水平。本发明的组合物优选包含按所述组合物的重量计约75％至约99.999％，更优选约85％至约99.99％，还更优选90％至约99％，以及最优选约93％至约98％的载体。
本发明的化妆品组合物可配制成多种产品类型，包括霜剂、蜡、糊剂、洗剂、乳液、摩丝(mousses)、凝胶、油剂、滋补剂(tonics)和喷剂。优选地，将式(I)化合物配制成洗剂、霜剂、凝胶和滋补剂。这些产品形式可用于许多应用，包括但不限于护手霜和身体乳(bodylotion)、面部保湿剂、抗衰老制剂、包括粉底在内的彩妆，等等。配制此类产品所需的任何附加组分随产品类型而变化，并且可由本领域的技术人员常规地选择。
如果将本发明的组合物配制为气溶胶并作为喷涂产品施用于皮肤，则向所述组合物中加入推进剂。
根据本发明的化妆品组合物可通过本领域中的常规方法制备，诸如通过将具有本文给出的所有定义和偏好的式(I)化合物与美容上可接受的载体掺混。本发明的化妆品组合物(包含载体)可以包含另外的常规化妆品佐剂和添加剂，诸如防腐剂/抗氧化剂，脂肪物质/油，水，有机溶剂，硅氧烷，增稠剂，软化剂，乳化剂，消泡剂，诸如芳香剂之类的美学组分，表面活性剂，填料，阴离子聚合物、阳离子聚合物、非离子聚合物或两性聚合物或它们的混合物，推进剂，酸化剂或碱化剂，染料，着色剂/染色剂，研磨剂，吸收剂，螯合剂和/或多价螯合剂，精油，皮肤感受剂(skin sensates)，收敛剂，颜料，或通常配制到此类组合物中的任何其他成分。
根据本发明，根据本发明的化妆品组合物还可包含化妆品组合物中常规使用的另外的美容活性成分。示例性活性成分包括另外的亮肤剂；紫外线过滤剂、用于治疗色素沉着过度的药剂；用于预防或减轻炎症的药剂；紧致剂(firming agents)、保湿剂、舒缓剂和/或活力剂(energizing agents)以及用于改善弹性和皮肤屏障的药剂。
与根据本发明的式(I)化合物组合的特别合适的紫外线过滤剂涵盖所有可商购获得的紫外线过滤物质，诸如(INCI名称)聚硅氧烷-15、苯基苯并咪唑磺酸、3-亚苄基樟脑、奥克立林、甲氧基肉桂酸乙基己酯、水杨酸乙基己酯、胡莫柳酯、乙基己基三嗪酮、氧化锌、双-乙基己氧基酚甲氧基苯基三嗪、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、三联苯基三嗪、二苯甲酮-3、亚甲基双苯并三唑基四甲基丁基苯酚、二氧化钛、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、苯基二苯并咪唑四磺酸二钠以及二乙基氨基羟基苯甲酰苯甲酸己酯，但不限于此。
与根据本发明的式(I)化合物组合的优选紫外线过滤剂为(INCI名称/商品名)聚硅氧烷-15(
Figure BDA0001990994910000141
SLX)、苯基苯并咪唑磺酸(
Figure BDA0001990994910000142
HS)、3-亚苄基樟脑(
Figure BDA0001990994910000143
5000)、奥克立林(
Figure BDA0001990994910000144
340)、甲氧基肉桂酸乙基己酯
Figure BDA0001990994910000145
MCX)、水杨酸乙基己酯(
Figure BDA0001990994910000146
EHS)、胡莫柳酯(
Figure BDA0001990994910000147
HMS)、氧化锌、双-乙基己氧基酚甲氧基苯基三嗪(
Figure BDA0001990994910000148
SHIELD)、亚甲基双苯并三唑基四甲基丁基苯酚(
Figure BDA0001990994910000149
MAX)、二氧化钛(例如
Figure BDA00019909949100001410
TX)和丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(
Figure BDA00019909949100001411
1789)，以及它们的混合物。
与根据本发明的式(I)化合物组合的特别合适的亮肤成分涵盖烟酰胺、熊果苷(诸如特别是α-熊果苷)、白藜芦醇、维生素C(抗坏血酸)及其衍生物(例如特别是抗坏血酸磷酸钠和/或坏血酸磷酸镁)、(皮肤美白)植物提取物(诸如特别是欧锦葵(锦葵)的花/叶/茎提取物、辣薄荷(胡椒薄荷)的叶提取物、报春花的花提取物、羽衣草的花/叶/茎提取物、婆婆纳的花/叶/茎提取物、香蜂花的叶提取物、欧蓍草的花/叶/茎提取物)、胸腺水解产物，以及它们的混合物。此类产品例如可从DSM Nutritional Products Ltd以商品名
Figure BDA0001990994910000151
Gigawhite、
Figure BDA0001990994910000152
PF、
Figure BDA0001990994910000153
PF、
Figure BDA0001990994910000154
NIACINAMIDE PC、
Figure BDA0001990994910000155
50、Biotin、Radiance CR、Retinol GS 50商购获得。
适用于本发明的化妆品组合物中的化妆品赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂以及皮肤护理行业中常用的活性成分的示例例如描述于个人护理产品委员会(Personal CareProduct Council)的《国际化妆品成分辞典和手册(International Cosmetic IngredientDictionary&Handbook)》(http://www.personalcarecouncil.org/)中，可通过在线信息库(http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp)访问，但不限于此。
活性成分以及化妆品赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂等的必要量可由技术人员基于所需的产品形式和应用而容易地确定。可以视情况将附加成分加入油相、加入水相或单独加入。
在一些情况下，化妆品活性成分可提供多于一种益处或经由多于一种作用模式起作用。
当然，本领域的技术人员应注意选择上述任选的附加成分、佐剂、稀释剂和添加剂和/或它们的量，使得与根据本发明的组合相关的有利性质不受或基本上不受所设想的一种或多种添加的不利影响。
根据本发明的化妆品组合物可以是溶剂或脂肪物质中的悬浮液或分散体的形式，或者替代地为乳液或微乳液形式(特别是水包油(O/W)或油包水(W/O)型、水包硅氧烷(Si/W)或硅氧烷包水(W/Si)型、PIT乳液、多重乳液(例如油包水包油(O/W/O)或水包油包水(W/O/W)型)的形式)、皮克林乳液)、水凝胶、醇凝胶、脂凝胶、单相或多相溶液或囊状分散液或其他常用形式，根据本发明的化妆品组合物也可以通过笔、作为面膜或喷剂施用。
如果化妆品组合物是乳液，诸如特别地为O/W、W/O、Si/W、W/Si、O/W/O、W/O/W多重乳液或皮克林乳液，则存在于此类化妆品乳液中的油相的量优选为基于所述化妆品组合物的总重量计至少10wt.-％，诸如在10至60wt.-％的范围内，优选在15至50wt.-％的范围内，最优选在15-40wt.-％的范围内。
在一个实施方案中，根据本发明的化妆品组合物有利地为水包油(O/W)乳液形式，所述水包油(O/W)乳液形式包含在O/W乳化剂存在下分散在水相中的油相。此类O/W乳液的制备是本领域的技术人员所熟知的。
如果根据本发明的化妆品组合物是O/W乳液，则其有利地含有至少一种选自以下列表的O/W乳化剂或Si/W乳化剂：甘油硬脂酸酯柠檬酸酯、甘油硬脂酸酯SE(自乳化)、硬脂酸、硬脂酸盐、聚甘油-3-甲基葡糖二硬脂酸酯(polyglyceryl-3-methylglycosedistearate)。另外的合适乳化剂为磷酸酯及其盐，诸如鲸蜡醇磷酸酯(例如作为购自DSM NutritionalProducts Ltd.的
Figure BDA0001990994910000161
A)、二乙醇胺磷酸盐(例如作为购自DSM NutritionalProducts Ltd.的
Figure BDA0001990994910000162
DEA)、鲸蜡醇磷酸酯钾(例如作为购自DSM NutritionalProducts Ltd.的
Figure BDA0001990994910000163
K)、鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠、甘油油酸酯磷酸酯钠、氢化植物甘油磷酸酯，以及它们的混合物。其他合适的乳化剂是失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇异硬脂酯、失水山梨醇三油酸酯、鲸蜡硬脂基葡糖苷、月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷、硬脂酰谷氨酸钠、蔗糖多硬脂酸酯和水合聚异丁烯。此外，一种或多种合成聚合物可用作乳化剂。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，以及它们的混合物。
所述至少一种O/W或Si/W乳化剂优选地基于化妆品组合物的总重量计，各自以0.5-10wt.％的量使用，特别地在0.5至6wt.-％的范围内，诸如更特别地在0.5至5wt.-％的范围内，诸如最特别地在1至4wt.-％的范围内。
要在根据本发明的化妆品组合物中使用的特别合适的O/W乳化剂涵盖磷酸酯乳化剂，诸如有利地8-10烷基乙基磷酸酯、C9-15烷基磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-2磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-5磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-8磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡醇磷酸酯、C6-10链烷醇聚醚-4磷酸酯、C12-15链烷醇聚醚-2磷酸酯、C12-15链烷醇聚醚-3磷酸酯、DEA-鲸蜡硬脂醇聚醚-2磷酸酯、DEA-鲸蜡醇磷酸酯、油醇聚醚-3磷酸酯DEA盐、鲸蜡醇磷酸酯钾、癸醇聚醚-4磷酸酯、癸醇聚醚-6磷酸酯和三月桂醇聚醚-4磷酸酯。
要用于根据本发明的化妆品组合物中的特别合适的O/W乳化剂是鲸蜡醇磷酸酯钾，例如作为在DSM Nutritional Products Ltd Kaiseraugst的
Figure BDA0001990994910000171
K市售。
另一类特别合适的O/W乳化剂是来源于橄榄油的非离子自乳化体系，例如称为(INCI名称)鲸蜡硬脂醇橄榄油酸酯和山梨坦橄榄油酸酯(化学组成：脱水山梨糖醇酯和橄榄油脂肪酸的鲸蜡硬脂酯)，以商品名OLIVEM1000出售。
在一个具体实施方案中，本发明涉及具有本文给出的所有定义和偏好的O/W乳液形式的化妆品组合物，其包含在O/W乳化剂存在下分散在水相中的油相，其中所述O/W乳化剂是鲸蜡醇磷酸酯钾。此类O/W乳液中的油相的量基于组合物的总重量计，优选为至少10wt.-％，更优选在10-60wt.-％的范围内，最优选在15-50wt.-％的范围内，诸如在15至40wt.-％的范围内。
根据本发明的化妆品组合物一般具有在3至10的范围内的pH，优选在4至8的范围内的pH，以及最优选在4至7.5的范围内的pH。可以根据本领域中的标准方法，根据需要使用合适的酸(诸如柠檬酸)或碱(诸如氢氧化钠(例如作为水溶液))、三乙醇胺(TEA Care)、氨丁三醇(Trizma Base)和氨甲基丙醇(AMP-Ultra PC 2000)来容易地调节pH。
要施用于皮肤的化妆品组合物的量并不是极其重要的，并且可由本领域的技术人员容易地调节。优选地，该量被选择为在0.1至3mg/cm2皮肤的范围内，诸如优选在0.1至2mg/cm2皮肤的范围内，并且最优选在0.5至2mg/cm2皮肤的范围内。
参考以下非限制性实施例来进一步说明本发明，其中除非另外指明，否则所有百分比均为基于总重量按重量计。
实验部分
1.通用信息
缩写：
AA 氨基酸
ATMPA (全外消旋)2-氨基-2,6,10,14-四甲基十五烷酸
DCM 二氯甲烷
DIPE 二异丙基醚
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Fmoc 芴基甲氧基羰基
HOAc 乙酸
HPLC 高压液相色谱
MeCN 乙腈
TIPS 三异丙基硅烷？
TFA 三氟乙酸
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’--四甲基脲四氟硼
酸酯
2PyAla 3-(2-吡啶基)-丙氨酸
3PyAla 3-(3-吡啶基)-丙氨酸
IMGly N-(1H-吲哚-3-基甲基)甘氨酸
3QMGly N-(喹啉-3-基甲基)甘氨酸
2QMGly N-(喹啉-2-基甲基)甘氨酸
制备型HPLC纯化：在配备有Waters 2767样品管理器和Waters FCII自动级分收集器的Waters高效液相色谱LC-2525上，使用Grom Saphir 110 C18 10 μm 50×300 mm2制备柱和在220 nm和254 nm下运行的Waters 2487双波长UV-Vis检测器执行。
使用H2O + 0.07％ TFA (A”相)和MeCN + 0.07 ％ TFA (B”相)作为洗脱剂，流速为55 mL/min。
合成策略
使用市售的肽合成仪制备所有化合物，以制备具有游离N-末端或N-末端脂肪酸的三肽。在所需的单一立体异构体不可商购获得的情况下，将外消旋混合物与在树脂上的侧链受保护的二肽偶联，并通过制备型HPLC分离差向异构体。
工序0：前体的典型合成：H-AA1-AA2-AA3-NH-树脂
将1.4g Fmoc ramage酰胺聚苯乙烯树脂(约0.51mmol/g)在肽合成仪反应容器中于DCM中溶胀2h。所述肽合成仪使用1.25当量的每种Fmoc受保护的氨基酸运行三肽的合成程序。昂贵的或自制的氨基酸可用作限量试剂，然后对过量的未反应胺进行乙酰化。
工序1：游离肽：
如前体工序中所述地处理1.5毫摩尔的Fmoc ramage树脂，然后用30ml的95％TFA从树脂上切下，并用350ml的DIPE进行沉淀。将粗肽滤出、干燥、用2N HOAc处理30min并用制备型HPLC纯化。将纯级分合并、蒸发并以冻干器干燥，得到表2a中列出的肽。
表2a
编号 名称 收率
Ref-5 H-D-Trp-Arg-Leu-NH<sub>2</sub>*2TFA 673mg，0.95mmol，63％
工序2：市售的所需立体异构体或全外消旋混合物
如先前工序中所述地处理1.0-1.5毫摩尔的Fmoc ramage树脂。将N-末端脂肪酸通过标准的肽偶联方法偶联。然后用30ml的95％TFA将粗肽从树脂上切下，并用350ml的DIPE沉淀。将粗肽滤出、干燥、用2N HOAc处理30min并通过制备型HPLC纯化。将纯级分合并、蒸发并在冻干器上干燥，得到表2b中列出的肽。
表2b
Figure BDA0001990994910000191
Figure BDA0001990994910000201
工序3：通过分离差向异构体进行合成
如先前工序中所述地处理1.0-1.5毫摩尔的Fmoc ramage树脂。然后用30ml的95％TFA将粗肽从树脂上切下，并用350ml的DIPE沉淀。将粗肽滤出、干燥、用2N HOAc处理30min并通过制备型HPLC纯化。通过比较，我们得出的结论是D-差向异构体首先在(外消旋)Trp-衍生物-Arg-Leu-NH2系列中洗脱。通过标准肽偶联方法，使用1.2当量的TBTU和棕榈酸以及4.5当量的DIPEA偶联N-末端棕榈酸。在最终的制备型HPLC之后，将纯级分合并、蒸发并以冻干器干燥，得到表2c中列出的肽。
表2c
Figure BDA0001990994910000202
Figure BDA0001990994910000211
工序4：需要特殊处理的化合物
如前体工序中所述地处理1.5毫摩尔Fmoc ramage树脂，然后用以干冰饱和的25.8ml(TFA/TIPS/DCM＝22/0.8/3ml)从树脂上切下。将切割混合物滴加到100ml水和120ml1M NaOH的冰冷却的混合物中，并用另外的NaOH调节至pH＝8。将混合物蒸发至约200ml的体积，并直接送入使用HOAc作为水和MeCN的改性剂的制备型HPLC。将纯级分中和、合并，并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，并减压去除所有挥发性化合物。
通过标准肽偶联方法，使用1.1当量的TBTU和棕榈酸以及3当量的DIPEA偶联N-末端棕榈酸，得到如表2d中列出的肽。
表2d
名称 收率
(I-v) 棕榈酰基-IMGly-Arg-Leu-NH<sub>2</sub>*AcOH 5mg，0.001mmol，5％
3.黑色素抑制
将黑素细胞(正常的人表皮黑素细胞，浅色素皮肤，第8通道)接种在24孔板中，并在培养基(M254，补充有不含PMA的HMGS-2、5μg/ml的胰岛素、50U/ml的青霉素-50μg/ml的链霉素、25μg/ml的庆大霉素)中于37℃、5％CO2下培养24小时。然后用含有在L-酪氨酸(1mM)存在下的测试化合物或参比物(5μg/ml的硫辛酸)的培养基替换培养基。然后将细胞温育240小时，其中在温育96小时和168小时后，用含有在L-酪氨酸存在下的测试化合物或参比物的培养基更新2次。并行地执行非刺激对照和刺激对照。所有实验条件均以n＝3进行，除了对照条下件以n＝6进行。在温育结束时，去除培养物上清液，并使用0.5N NaOH溶液通过细胞裂解来提取黑色素。在405nm处测量每个实验点的光密度(OD)，并使用黑色素标准物(0.39至100μg/ml黑色素的标准曲线)计算黑色素的量。结果以μg/ml黑色素表示，并且以与刺激对照相比的抑制百分比表示。
Figure BDA0001990994910000221
Figure BDA0001990994910000231
2.参比物(比较例)
已经制备了各种参比化合物(参见上述Ref-x化合物)，并在黑素生成测定中对其进行了测试。从表3中可以看出，这些化合物显示出很少的活性或根本没有活性(浓度为1μM)。所述参比化合物中的一些参比化合物甚至增加了人黑素细胞中的黑色素含量，因此表现出晒黑效果。
表3
Figure BDA0001990994910000232
3.化妆品组合物
表4列出了示例性的O/W乳液，其中一种选自由表1中列出的(I-a)至(I-x)组成的组的化合物以指定量掺入。
表4：示例性的O/W乳液
Figure BDA0001990994910000233
Figure BDA0001990994910000241
Figure BDA0001990994910000251

Claims (9)

1.一种式(I)化合物或其美容上可接受的盐，
Figure 863934DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1选自由以下项组成的组：癸酰基、十二烷酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基和二十烷酰基，
R2和R3彼此独立地为H或杂芳基C1-C6烷基，其中所述杂芳基C1-C6烷基选自由以下项组成的组：(1H-吲哚-3-基)(甲)乙基、5-氟(1H-吲哚-3-基)(甲)乙基、6-氟(1H-吲哚-3-基)(甲)乙基、5-羟基(1H-吲哚-3-基)(甲)乙基、(吡啶-2-基)(甲)乙基、(吡啶-3-基)(甲)乙基、(喹啉-2-基)(甲)乙基和(喹啉-3-基)(甲)乙基，
R4为H或CH3，
R5为氨基酸侧链，所述氨基酸侧链选自精氨酸和赖氨酸的侧链，并且
R6选自由以下项组成的组：H或3,5,5-三甲基己基；并且
R7选自由以下项组成的组：H、异丁基、2,4,4-三甲基戊基和环丙基甲基，
并且
前提条件是残基R2和R3中的仅一者以及残基R6和R7中的仅一者为H，和/或R3、R4或R7中的至少一者不是H。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其为下式的化合物
Figure 111900DEST_PATH_IMAGE002
Figure 219533DEST_PATH_IMAGE003
Figure 411480DEST_PATH_IMAGE004
。
3.一种化妆品组合物，其包含至少一种根据权利要求1或2所述的化合物，以及美容上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的化妆品组合物，其中基于所述化妆品组合物的总重量计，至少一种式(I)化合物的总量选自约0.00001 wt%至0.5 wt%的范围。
5.根据权利要求3所述的化妆品组合物，其中基于所述化妆品组合物的总重量计，至少一种式(I)化合物的总量选自约0.0001 wt%至0.25 wt%的范围。
6.根据权利要求3所述的化妆品组合物，其中基于所述化妆品组合物的总重量计，至少一种式(I)化合物的总量选自0.0001 wt%至0.1 wt%的范围内。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的化妆品组合物，其中所述组合物还包含至少一种选自由以下项组成的组的成分：聚硅氧烷-15、苯基苯并咪唑磺酸、3-亚苄基樟脑、奥克立林、甲氧基肉桂酸乙基己酯、水杨酸乙基己酯、胡莫柳酯、氧化锌、双-乙基己氧基酚甲氧基苯基三嗪、亚甲基双苯并三唑基四甲基丁基苯酚、二氧化钛、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、烟酰胺、熊果苷、白藜芦醇、维生素C (抗坏血酸)及其衍生物、(皮肤美白)植物提取物、视黄醇、胸腺水解产物，以及它们的混合物。
8.根据权利要求1或2所述的化合物用于抑制人角质细胞中的黑色素合成的用途。
9.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物在制备用于治疗老年斑、使肤色不均处平滑化和/或增亮自然肤色的药物中的用途。
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