CN111278846B - 抗微生物四肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖四肽及其作为抗微生物剂的用途。

Description

抗微生物四肽
本发明涉及新颖四肽及其作为抗微生物剂的用途。
抗微生物活性化合物对许多化妆品应用起着关键作用：
痤疮被认为是一种由滑石产生(talc production)增加和皮肤角质化受损导致的表现为发炎的丘疹、脓疱或结节的皮肤疾患。炎症可能与发红、肿胀和压痛相关联。除了遗传易感性外，痤疮形成的可能原因还可为雄激素、(例如在化妆品中的)致粉刺物质、吸烟、压力或细菌对皮肤的过度定殖。痤疮尤其是由微生物痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes，或P.acnes)触发的，痤疮丙酸杆菌是一种通常在皮肤上定殖并生活在皮脂上的细菌。例如，如果这些细菌的数量增加，则可能会引起痤疮。毛囊中细菌的存在会导致炎症反应，所述炎症反应表现为红色结节或脓疱的形式。此外，由细菌产生游离脂肪酸促进了毛囊中的炎症反应。虽然已报道了许多用于痤疮治疗的方法，但是一些方法主张使用全身或局部药剂来解决痤疮丙酸杆菌的过度生长。
腋臭或脚臭的根本基础是皮肤的汗液。汗液本身是无臭的。然而，汗液与来自皮肤的其他组分(如一些脂肪酸和来自脱屑细胞的成分)一起用作微生物的营养物质，所述微生物是正常皮肤菌群的组成部分。通过从皮肤代谢这些化合物，挥发性有机化合物释放出恶臭。例如，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)显示为与增强的脚臭密切相关。
金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus，或S.aureus)种群过密的最常见效应是皮肤感染。这些感染可以作为简单的皮肤结痂(被称为脓疱病)开始，其通常从皮肤发红开始并随后发展为大疱，大疱是充满流体的皮肤隆起。由金黄色葡萄球菌引起的其他皮肤感染是毛囊炎(毛囊炎是毛囊发炎)，疔疮(疔疮是影响皮肤和皮下组织的小脓肿)，以及痈(痈是疔疮的集合)。
已经被用来试图抑制皮肤上的微生物过度生长的局部用抗生素是克林霉素、红霉素、四环素和甲硝唑。据报道，这些局部用抗生素中的每一种都会引起副作用，并且广泛使用还增加了细菌抗性的风险。
因此，持续需要非抗生素替代物，该非抗生素替代物可帮助(选择性地)控制皮肤上(某些)微生物的生长并因此适用于治疗与这些微生物的种群过密有关的任何病痛。
令人惊讶地，已经发现式(I)化合物或其美容上可接受的盐是抑制枯草芽孢杆菌以及任选地抑制痤疮丙酸杆菌和/或金黄色葡萄球菌的生长的合适的抗微生物剂，并且因此特别适用于掺入化妆品组合物中以治疗由在皮肤上这些细菌的种群过密引起的任何病痛
其中
R1选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，
R2是碱性氨基酸的氨基酸侧链，
R3是芳基C1-C6烷基或杂芳基C1-C6烷基，
R4和R5彼此独立地为H、芳基C1-C6烷基或C1-C10烷基，其中该烷基任选地被至多三个羟基取代，并且n是选自0至3的整数。
因此，在第一方面中，本发明涉及一种式(I)化合物或其美容上可接受的盐
其中
R1选自H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，
R2是碱性氨基酸的氨基酸侧链，
R3是芳基C1-C6烷基或杂芳基C1-C6烷基，
R4和R5彼此独立地为H、芳基C1-C6烷基或C1-C10烷基，其中该烷基任选地被至多三个羟基取代，并且n是选自0至3的整数。
在本发明的所有实施方式中，有利地排除(放弃)了以下式(I)化合物：
·PhCO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NH2
·PhCH2CO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NH2
·Ph(CH2)2CO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NH2
·Ph(CH2)3CO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NH2
·4-丁氧基PhCO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NH2
·Ph(CH2)3CO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NHEt
·Ph(CH2)3CO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NHMe
甚至更优选地，本发明涉及这样的式(I)化合物，前提条件是如果R2是精氨酸的氨基酸侧链并且R3是(1H-吲哚-3-基)甲基，
则(1)如果R4和R5是H并且n是0至3的整数，则R1不是H，或者
(2)如果R4和R5是H并且n是0，则R1不是丁氧基，或者
(3)如果R1和R4是H并且n是3，则R5不是甲基或乙基。
术语‘C1-C6烷基’或‘C1-C10烷基’分别是指非支链的C1-C6烷基或C1-C10烷基或支链的C3-C6烷基或C3-C10烷基，这些烷基可任选地被至多三个羟基取代，例如可以为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和3,5,5-三甲基己基、2,3-二羟丙基，优选例如为甲基、乙基、丙基、丁基、己基、庚基、辛基或2,3-羟丙基。
术语‘C1-C6烷氧基’是指非支链的C1-C6烷氧基或支链的C3-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
本文所用的术语“芳基”是指这样的芳族取代基，该芳族取代基含有5至15个碳原子并且含有单个芳族环或稠合在一起的多个芳族环，该多个芳族环是直接连接或间接连接的(使得不同的芳族环结合至诸如亚甲基或亚乙基的共同的基团)。根据本发明的特别有利的芳基基团包含5至12个碳原子，该5至12个碳原子包含单个芳环或稠合在一起的多个芳环。在本发明的所有实施方式中，最优选的芳基残基是苯基、萘基和联苯基。
术语氨基酸的“侧链”是指氨基酸的与相应氨基酸的共同主链附接的部分。例如，丝氨酸的侧链是-CH2-OH，并且丙氨酸的侧链是-CH3。
本文所用的术语“碱性氨基酸”是指在中性pH下具有碱性侧链的任何天然或非天然氨基酸，例如天然存在的氨基酸精氨酸(Arg)、赖氨酸(Lys)和组氨酸(His)以及非天然的氨基酸2,4-二氨基丁酸、高赖氨酸和鸟氨酸，但不限于此。在本发明的所有实施方式中，有利的氨基酸侧链是精氨酸、赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、高赖氨酸和鸟氨酸的侧链，例如特别是精氨酸和2,4-二氨基丁酸的侧链。
本文所用的术语“芳基C1-C6烷基”是指-C1-C6烷基-芳基(即，被芳基取代的C1-C6烷基，即连接点是经由烷基的)，其中术语“芳基”如上所定义。有利的芳基C1-C6烷基是芳基C1-C2烷基，例如特别是苯基乙基或苯基甲基、萘基乙基或萘基甲基。
术语“杂芳基C1-C6烷基”是指-C1-C6烷基-杂芳基(即，被杂芳基取代的C1-C6烷基，即连接点是通过烷基)，其中术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(即N、O或S)的5元或6元芳族环；这些杂芳族环可以与其他芳族体系稠合。特别优选的杂芳族环包括吲哚、吡啶和喹啉。在本发明的所有实施方式中，优选的杂芳基C1-C6烷基是杂芳基C1-C2烷基，例如(1H-吲哚-3-基)乙基或(1H-吲哚-3-基)甲基、(吡啶-2-基)乙基或(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)乙基或(吡啶-3-基)甲基、(喹啉-2-基)乙基或(喹啉-2-基)甲基、(喹啉-3-基)乙基或(喹啉-3-基)甲基。
杂芳基C1-C6烷基中的芳族芳基或杂芳基残基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。在本发明的所有实施方式中，此类取代基优选地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰氧基。更优选地，在本发明的所有实施方式中，杂芳基残基是未取代的，或被选自由以下项组成的组的一个取代基取代：F、Cl、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷酰氧基。最优选地，在本发明的所有实施方式中，杂芳基残基是未取代的。
在本发明的所有实施方式中，特别优选的杂芳基C1-C2烷基是(1H-吲哚-3-基)乙基或(1H-吲哚-3-基)甲基、5-氟(1H-吲哚-3-基)乙基或5-氟(1H-吲哚-3-基)甲基、6-氟(1H-吲哚-3-基)乙基或6-氟(1H-吲哚-3-基)甲基、5-羟基(1H-吲哚-3-基)乙基或5-羟基(1H-吲哚-3-基)甲基、(吡啶-2-基)乙基或(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)乙基或(吡啶-3-基)甲基、(喹啉-2-基)乙基或(喹啉-2-基)甲基、和(喹啉-3-基)乙基或(喹啉-3-基)甲基。在本发明的所有实施方式中最优选的是杂芳基C1-烷基(1H-吲哚-3-基)甲基、5-氟(1H-吲哚-3-基)甲基、6-氟(1H-吲哚-3-基)8m)乙基、5-羟基(1H-吲哚-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(喹啉-2-基)甲基和(喹啉-3-基)甲基，例如最优选地为(1H-吲哚-3-基)甲基。
众所周知的是，本发明包括这样的式(I)化合物，该式(I)化合物为光学纯的异构体，例如为纯的对映体或立体异构体，以及不同异构体的混合物(例如外消旋体)，或非对映异构体的混合物。
然而，在本发明的所有实施方式中特别优选的是这样的式(I)化合物，该式(I)化合物是具有如下所示的立体化学的式(I-A)化合物
在本发明的所有实施方式中最优选的是这样的式(I)或(I-A)化合物，其中R1选自H或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，甚至更优选地R1是H或甲氧基或乙氧基，例如特别是H或甲氧基。
在本发明的所有实施方式中最优选的是这样的式(I)或(I-A)化合物，其中R2是精氨酸或二氨基丁酸的氨基酸侧链。
在本发明的所有实施方式中最优选的是这样的式(I)或(I-A)化合物，其中R3是芳基乙基或芳基甲基或杂芳基乙基或杂芳基甲基，甚至更优选地为苯基乙基或苯基甲基、萘基乙基或萘基甲基、或(1H-吲哚-3-基)乙基或(1H-吲哚-3-基)甲基，例如特别是苯基甲基、萘基甲基或(1H-吲哚-3-基)甲基。
在本发明的所有实施方式中最优选的是这样的式(I)或(I-A)化合物，其中R4和R5彼此独立地为H、芳基C1-C6烷基或C1-C10烷基，其中该烷基可以被至多两个羟基取代，例如甚至更优选地为H、苄基或非支链的C1-C10烷基，其中该烷基可以被至多两个羟基取代，例如特别是H、苄基、丙基、丁基、辛基或2,3-羟丙基。
在本发明的所有实施方式中最优选的是这样的式(I)或(I-A)化合物，其中n优选为2或3，甚至更优选地n为3。
术语“或其美容上可接受的盐”是指酸加成盐形式的式(I)或(I-A)化合物，所述酸加成盐形式为例如氯化物、乙酸盐或三氟乙酸盐形式。或者，该盐可以通过以下方式形成：与碱或碱土金属碱反应，从而产生相应的碱盐或碱土金属盐，例如特别是相应的锂盐、钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。
在本发明的所有实施方式中，最优选的是这样的式(I)或(I-A)化合物，该化合物具有本文如此给出的所有定义和优选形式，或为其乙酸盐或三氟乙酸盐形式(即为2,2,2-三氟乙酸盐)。此类盐可由本领域技术人员容易地制备。
在一个特别有利的实施方式中，本发明涉及这样的式(I-A)化合物，该式(I-A)化合物为式(II)化合物或其美容上可接受的盐，例如优选乙酸盐或三氟乙酸盐
其中
R1选自H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，例如优选地为H或C1-C2烷氧基，
R2是碱性氨基酸的氨基酸侧链，例如优选地为精氨酸或二氨基丁酸的氨基酸侧链，
R3是芳基乙基或芳基甲基或杂芳基乙基或杂芳基甲基，例如优选地为苯基乙基或苯基甲基、萘基乙基或萘基甲基、或(1H-吲哚-3-基)乙基或(1H-吲哚-3-基)甲基，
R4和R5彼此独立地为H、苄基或C1-C10烷基，其中该C1-C10烷基可被至多两个羟基取代，例如优选地H、苄基或非支链C1-C10烷基，其中该非支链C1-C10烷基可被至多两个羟基取代。
在本发明的所有实施方式中，甚至更有利的式(I-A)化合物或其美容上可接受的盐是式(III)化合物，
其中
R1是H或甲氧基，
R2是精氨酸或二氨基丁酸的氨基酸侧链，
R3是萘甲基或(1H-吲哚-3-基)甲基，并且
R4和R5彼此独立地选自由以下项组成的组：H、苄基、丙基、丁基、辛基、或2,3-羟丙基。
众所周知的是，式(I)化合物的上述放弃和前提条件也适用于式(I-A)、(II)和(III)化合物，只要所述化合物仍包含在相应的马库什(Markush)结构中即可。
在根据本发明的所有实施方式中最优选的是这样的式(I-A)化合物，该化合物为式(I-a)至(I-h)化合物并列于表1中。
表1：
如实施例中所示，可以通过肽化学中的标准方法来制备根据本发明的化合物。
在又一个实施方式中，本发明涉及根据本发明并且具有如本文所给定的所有定义和优选形式的式(I)、(I-A)、(II)、(III)和(I-a)至(I-h)化合物作为抗微生物剂，例如特别地作为针对枯草芽孢杆菌的抗微生物剂，以及任选地针对痤疮丙酸杆菌和/或金黄色葡萄球菌的抗微生物剂的用途。
本发明还涉及一种用于杀伤和/或抑制微生物细胞，特别是细菌细胞(例如最优选地枯草芽孢杆菌和任选地痤疮丙酸杆菌和/或金黄色葡萄球菌)的生长的方法，所述方法包括使所述微生物细胞与根据本发明的式(I)、(I-A)、(II)、(III)和(I-a)至(I-h)化合物接触。
本文所用的术语“抗微生物活性”(或“抗微生物效应”)是指杀伤和/或抑制微生物细胞(例如特别地为细菌，更特别地为枯草芽孢杆菌和任选地还有痤疮丙酸杆菌和/或金黄色葡萄球菌)的生长的能力。
由于抗微生物活性，根据本发明的式(I)、(I-A)、(II)、(III)和(I-a)至(I-h)化合物特别适合于通过以下方式来维持健康的皮肤稳态和/或平衡皮肤微生物群系：处理皮肤上的微生物(例如枯草芽孢杆菌(止汗剂/除臭剂应用)和/或任选地还有痤疮丙酸杆菌(痤疮控制应用))的种群过密，或减少不希望的微生物(例如金黄色葡萄球菌)。
本发明还涉及根据本发明的式(I)、(I-A)，(II)，(III)和(I-a)至(I-h)化合物作为除臭剂和/或抗痤疮化合物的用途。
同样有利的是根据本发明的式(I)、(I-A)、(II)、(III)和(I-a)至(I-h)化合物作为除臭剂或止汗剂中的活性化合物的用途，因为这些化合物全部都发挥针对枯草芽孢杆菌的抗微生物作用，而枯草芽孢杆菌负责汗液的分解并由此形成令人不愉快的臭味。在一个特别有利的实施方式中，使用根据本发明的式(I)、(II)、(III)和(I-a)至(I-h)化合物来治疗脚臭。
此外，根据本发明的式(I)、(I-A)、(II)、(III)和(I-a)至(I-h)化合物也可适合于治疗或预防由痤疮丙酸杆菌触发的痤疮。
根据本发明的式(I)、(I-A)、(II)、(III)和(I-a)至(I-h)的化合物的根据本发明的用途既可以在化妆品方面也可以在医药方面进行。例如在抗痤疮组合物的情况下，可以设想医药应用。然而，在本发明的所有实施方式中，该用途优选为化妆品的(非治疗性的)。
因此，在另一个实施方式中，本发明涉及包含根据本发明的至少一种式(I)、(I-A)、(II)、(III)和(I-a)至(I-h)化合物和美容上可接受的载体的化妆品组合物或药物组合物。
根据本发明的化妆品组合物或药物组合物特别地局部施用于哺乳动物的角蛋白组织，诸如特别地施用于人的皮肤或人的头皮和头发。
在本申请中使用的术语“化妆品组合物”是指如在Lexikon Chemie，第10版，1997,Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York的标题“Kosmetika”下定义的化妆品组合物，以及如在A.Domsch,“Cosmetic Compositions”,Verlag für chemischeIndustrie(H.Ziolkowsky编著)，第4版，1992中公开的化妆品组合物。
可以由本领域技术人员容易地调节化妆品组合物或药物组合物中式(I)化合物的量，以实现所需的有益效应。优选地，在根据本发明的化妆品组合物或药物组合物中根据本发明的式(I)、(II)、(III)和(I-a)至(I-h)化合物的量是基于该化妆品组合物的总重量为至少1ppm。在本发明的所有实施方式中，式(I)化合物的量优选地选自基于化妆品组合物的总重量为约0.00001重量％至0.5重量％的范围，更优选地为0.0001重量％至0.25重量％的范围，最优选地为0.0001重量％至0.1重量％的范围。
在另一个实施方式中，本发明还涉及一种减少皮肤上恶臭的方法，所述方法包括以下步骤：将具有本文给定的所有定义和优选形式的根据本发明的化妆品组合物局部施用于皮肤。
要施用于皮肤的化妆品组合物的量不是关键，并且可以由本领域技术人员容易地调节。优选地，所述量选自0.1mg/cm2皮肤至3mg/cm2皮肤的范围，诸如优选选自0.1mg/cm2皮肤至2mg/cm2皮肤的范围，以及最优选选自0.5mg/cm2皮肤至2mg/cm2皮肤的范围。
术语“化妆品组合物”是指用于治疗、护理或改善皮肤和/或头皮外观的组合物。根据本发明的特别有利的化妆品组合物是皮肤护理组合物。
根据本发明的化妆品组合物或药物组合物优选地旨在用于局部应用，局部应用应理解为外部施加于角蛋白物质(诸如特别是皮肤)。
如本文所用的术语“美容上可接受的载体”是指与角蛋白物质相容的生理学上可接受的介质。合适的载体是本领域中熟知的，并且基于最终应用进行选择。优选地，本发明的载体适用于施加至皮肤(例如，防晒剂、乳膏剂(cream)、乳液、洗液、面膜、乳清、水分散体、粉底、药膏(cream)、凝胶霜或凝胶等)。此类载体是本领域的普通技术人员所熟知的，并且可包括适用于施加至皮肤的一种或多种相容的液体或固体填充剂稀释剂、赋形剂、添加剂或媒剂。载体的确切量将取决于式(I)化合物以及本领域普通技术人员将分类为与载体不同的任何其他任选成分(例如，其他活性组分)的水平。按组合物的重量计，本发明的组合物优选包含约75％至约99.999％，更优选约85％至约99.99％，还更优选90％至约99％，以及最优选约93％至约98％的载体。
本发明的化妆品组合物或药物组合物可配制成多种产品类型，包括乳膏、蜡剂、糊剂、洗液、乳液、摩丝、凝胶、油剂、滋补剂和喷剂。优选地，将式(I)化合物配制成洗剂、乳膏、凝胶和滋补剂。这些产品形式可用于许多应用，包括但不限于手部和身体洗液、面部保湿剂、抗衰老制备物、包括粉底在内的化妆品等。配制此类产品所需的任何附加组分随产品类型而变化，并且可由本领域技术人员常规地进行选择。
如果将本发明的组合物配制成气溶胶并作为喷雾产品施加至皮肤，则将推进剂加入到组合物中。
本发明的化妆品组合物或药物组合物可以通过本领域中的常规方法制备，例如通过将具有本文给定的所有定义和优选形式的式(I)化合物与美容上可接受的载体掺混。本发明的化妆品组合物(包含载体)可包含其他常规的化妆品佐剂和添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂，脂肪物质/油，水，有机溶剂，硅氧烷，增稠剂，软化剂，乳化剂，消泡剂，美学组分(例如香料)，表面活性剂，填料，阴离子聚合物、阳离子聚合物、非离子聚合物或两性聚合物或它们的混合物，推进剂，酸化剂或碱化剂，染料，着色剂/色素，研磨剂，吸收剂，螯合剂和/或多价螯合剂，精油，皮肤感觉剂(skin sensate)，收敛剂，颜料，或通常配制成此类化妆品组合物的任何其他成分。
根据本发明，根据本发明的化妆品组合物或药物组合物还可包含常规用于化妆品组合物中的其它美容活性成分。示例性活性成分还包括美黑剂、紫外滤光剂、用于治疗色素沉着过度的药剂；用于预防或减轻炎症的药剂；紧致剂、保湿剂、舒缓剂和/或活力剂(energizing agent)，以及用于改善弹性和皮肤屏障的药剂。
适合在本发明的化妆品组合物中使用的化妆品赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂以及皮肤护理行业中常用的活性成分的示例例如描述于可通过在线INFO BASE(http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp)访问的由个人护理产品委员会(http://www.personalcarecouncil.org/)提供的《国际化妆成份字典和手册》(International Cosmetic Ingredient Dictionary&Handbook)中，但不限于此。
所述活性成分以及化妆品赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂等的必要量可以由技术人员基于所需的产品形式和应用来容易地确定。可以视情况将附加成分加入油相中、水相中或单独加入。
在一些情况下，可用于本发明的美容活性成分可提供一种以上的益处或通过一种以上的作用方式起作用。
当然，本领域技术人员将注意选择上述任选的附加成分、佐剂、稀释剂和添加剂和/或它们的量，使得与根据本发明的组合本质上相关的有利性质不受或实质上不受所设想的一种或多种加入的不利影响。
根据本发明的组合物可另外包含在UV-A区域和/或UV-B区域(吸收体)中有活性的其他有机或无机紫外滤光物质(遮光剂)，例如为水溶性、脂溶性或不溶于常用的化妆品溶剂中的紫外滤光物质。
示例性的UVA、UVB和/或广谱紫外滤光物质包括二苯甲酰甲烷衍生物，例如丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(1789)；丙烯酸酯，例如奥克立林(/>340)；樟脑衍生物，例如4-甲基亚苄基樟脑(/>5000)或对苯二亚甲基二樟脑磺酸(SX)；肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸乙基己酯(/>MCX)或甲氧基肉桂酸异戊酯；对氨基苯甲酸衍生物，例如对氨基苯甲酸或对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯；二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2,2',4,4'-四羟基-二苯甲酮或2,2'-二羟基-4,4'-二甲氧基二苯甲酮；亚苄基丙二酸的酯，例如4-甲氧基亚苄基丙二酸二(2-乙基己基)酯；携带发色团的有机硅氧烷化合物，例如聚硅氧烷-15(/>SLX)或甲酚曲唑三硅氧烷(/>XL)；咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其盐，例如其钠盐或钾盐(HS)；水杨酸酯衍生物，例如水杨酸乙基己酯(/>EHS、Neo/>OS)、水杨酸异辛酯或胡莫柳酯(/>HMS、Neo/>HMS)；三嗪衍生物，例如乙基己基三嗪酮(/>T-150)、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮(/>HEB)、双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪(/>S)或三-联苯三嗪(2,4,6-三(联苯-4-基)-1,3,5-三嗪，A2B)；苯并三唑衍生物，例如亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基酚(/>M)；包囊的紫外滤光物质，例如包囊的甲氧基肉桂酸乙基己酯(/>UV-pearls)；氨基取代的羟基二苯甲酮，例如二乙氨基羟苯甲酰基苯甲酸己酯(氨基二苯甲酮，/>APlus)；苯并噁唑衍生物，例如2,4-双-[5-1(二甲基丙基)苯并噁唑-2-基-(4-苯基)-亚氨基]-6-(2-乙基己基)-亚氨基-1,3,5-三嗪(/>K2A)；亚苯基-1,4-双-苯并咪唑磺酸或其盐，例如苯基二苯并咪唑四磺酸二钠(2,2-(1,4-亚苯基)双-(1H-苯并咪唑-4,6-二磺酸，/>AP)；1,1'-(1,4-哌嗪二基)双[1-[4-(二乙氨基)-2-羟基苯甲酰基]苯基]-甲酮(CAS编号919803-06-6)；以及双(苯甲酸丁酯)二氨基三嗪氨基丙基三硅氧烷(CAS编号207562-42-3)。
无机紫外滤光物质包含颜料，例如微粒化的氧化锌或二氧化钛(例如可商购为TX)。术语“微粒化的”指的是粒度为约5nm至约200nm，特别地为约15nm至约100nm。颗粒还可以被其他金属氧化物(例如氧化铝或氧化锆)涂覆，或者被有机涂层(例如多元醇、聚二甲基硅氧烷、硬脂酸铝、烷基硅烷)涂覆。此类涂层是本领域中众所周知的。
要掺入根据本发明的化妆品组合物中的优选的UVB滤光物质包括聚硅氧烷-15、苯基苯并咪唑磺酸、奥克立林、甲氧基肉桂酸乙基己酯、水杨酸乙基己酯、三联苯三嗪和/或胡莫柳酯。
要掺入根据本发明的化妆品组合物中的优选的宽频紫外滤光剂包括不对称的s-三嗪衍生物，例如特别是双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪；某些二苯甲酮，例如2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮、亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基酚和/或二氧化钛。
要掺入根据本发明的化妆品组合物中的优选的UVA滤光物质包括：丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、二乙氨基羟苯甲酰基苯甲酸己酯、2,4-双-[5-1(二甲基丙基)苯并噁唑-2-基-(4-苯基)-亚氨基]-6-(2-乙基己基)-亚氨基-1,3,5-三嗪和/或苯基二苯并咪唑四磺酸二钠，特别是丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷和/或二乙氨基羟苯甲酰基苯甲酸己酯。
如果局部防晒乳液包含丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷，则它们有利地另外包含用于丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷的至少一种合适的光稳定剂。除了上面列出的本领域技术人员已知的能够使丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷光稳定的特定紫外滤光剂外，其他示例性的光稳定剂还包括聚酯8甲氧基克立林(Methoxycrylene，Solastay)；亚丁香基丙二酸二乙基己酯(Oxynex ST liquid)；萘二甲酸二乙基己酯(Corapan TQ)，以及苯并三唑基十二烷基对甲酚(/>TL)，但不限于此。关于此类光稳定剂的概述例如在‘SPF Boosters&Photostability of Ultraviolet Filters’,HAPPI,2007年10月，第77-83页中给出，该参考文献以引用方式并入本文。这些光稳定剂通常以相对于局部防晒乳液的总重量为0.05重量％至10重量％的量使用。
如果紫外滤光物质存在的话，则基于化妆品组合物的总重量，紫外滤光物质的量(即，化妆品组合物中存在的所有紫外滤光物质的总和)优选地选自0.1重量％至40重量％的范围，更优选地0.2重量％至20重量％的范围，以及最优选地0.5重量％至15重量％的范围。
在一个特定的实施方式中，根据本发明的化妆品组合物还可包含至少一种另外的美黑剂，该至少一种另外的美黑剂优选地选自由以下项组成的组：单羰基或多羰基化合物，例如靛红(isatin)、四氧嘧啶(alloxan)、茚三酮(ninhydrin)、甘油醛、内消旋酒石醛(mesotartaric aldehyde)、戊二醛、赤藓酮糖、如在FR-2,466,492和WO97/35842中所述的吡唑啉-4,5-二酮衍生物、二羟基丙酮(DHA)或如在EP-903,342中所述的4,4-二羟基-吡唑啉-5-酮衍生物。优选地为DHA和/或赤藓酮糖(D-形式或L-形式或作为外消旋体)，特别是赤藓酮糖。
DHA可以以游离形式和/或以包囊形式使用，例如被包囊在脂质小泡(例如脂质体)中，这尤其在WO 97/25970中有所描述。
根据本发明的化妆品组合物还可包含至少一种合成或天然的直接染料和/或至少一种吲哚衍生物，例如在EP-425,324和EP-456,545中所述的那些和/或用于为皮肤着色的至少一种合成或天然试剂。
术语“用于为皮肤着色的试剂”是指对皮肤具有特定亲和力并且赋予皮肤持久并且非遮盖性的(即，没有使皮肤变得不透明的倾向)颜色的任何化合物，该颜色既无法用水也无法用溶剂去除并且能经受摩擦和经受用包含表面活性剂的溶液进行洗涤。因此，这种持久的颜色有别于例如由化妆颜料造成的表层的和短暂的颜色。
另外的着色剂也可以选自例如植物提取物，例如紫檀(Pzerocarpus)属和小叶紫檀(Baphia)属的“不溶性”红木的提取物，所述“不溶性”红木为例如檀香紫檀(Pzerocarpussantalinus)、娥孙紫檀(Pterocarpusosun)、非洲紫檀(Plerocarpus soyauxii)、刺猬紫檀(Plerocarpuserinaceus)、印度紫檀(Pterocarpus indicus)或非洲小叶紫檀(Baphianitida)，如在EP-971,683中描述的那些。
着色剂也可以是单独颗粒的平均尺寸小于100nm的氧化铁纳米颜料，例如在EP-966,953中所述的那些。
如果此类另外的美黑剂存在的话，则此类另外的美黑剂在根据本发明的组合物中的总量通常以范围是相对于组合物的总重量为0.1重量％至20重量％，并且优选地相对于组合物的总重量为0.2重量％至8重量％的比例选择。
特别优选的是根据本发明的化妆品组合物或药物组合物，该化妆品组合物或药物组合物还包含选自由以下项组成的组的至少一种成分：聚硅氧烷-15、苯基苯并咪唑磺酸、3-亚苄基樟脑、奥克立林、甲氧基肉桂酸乙基己酯、水杨酸乙基己酯、胡莫柳酯、氧化锌、双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪、亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基酚、二氧化钛、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、赤藓酮糖、鲸蜡基磷酸钾、生育酚和/或生育酚乙酸酯。
根据本发明的化妆品组合物可以是溶剂或脂肪物质中的悬浮液或分散体的形式，或者乳液或微乳液(特别是水包油(O/W)或油包水(W/O)型、水包硅氧烷(Si/W)或硅氧烷包水(W/Si)型、PIT乳液、多重乳液(例如油包水包油(O/W/O)或水包油包水(W/O/W)型)、皮克林乳液、水凝胶、醇凝胶、脂凝胶、单相或多相溶液或囊状分散体的形式或其他常用形式，所述形式也可以用笔型器作为面膜或喷剂施加。
如果化妆品组合物是乳液，诸如特别是O/W、W/O、Si/W、W/Si、O/W/O、W/O/W多重或皮克林乳液，则存在于此类化妆品乳液中的油相的量为基于化妆品组合物的总重量优选至少10重量％，诸如在10重量％至60重量％的范围内，优选在15重量％至50重量％的范围内，最优选在15重量％至40重量％的范围内。
在一个实施方案中，根据本发明的化妆品组合物有利地为水包油(O/W)乳液的形式，所述水包油(O/W)乳液的形式包含在O/W乳化剂存在下分散于水相中的油相。此类O/W乳液的制备是本领域技术人员熟知的。
如果根据本发明的化妆品组合物是O/W乳液，则其有利地含有至少一种选自以下列表的O/W或Si/W乳化剂：甘油硬脂酸酯柠檬酸酯，甘油硬脂酸酯SE(自乳化)、硬脂酸、硬脂酸盐、聚甘油基-3-甲基葡糖二硬脂酸酯。其他合适的乳化剂是磷酸酯及其盐，诸如鲸蜡磷酸酯(例如来自DSM Nutritional Products Ltd.的A)、二乙醇胺鲸蜡磷酸酯(例如来自DSM Nutritional Products Ltd.的/>DEA)、鲸蜡磷酸钾(例如来自DSM Nutritional Products Ltd.的/>K)、鲸蜡硫酸钠、油酸甘油酯磷酸钠、氢化植物甘油磷酸酯，以及它们的混合物。其它合适的乳化剂是脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、鲸蜡硬脂基葡糖苷、十二烷基葡糖苷、癸基葡糖苷、硬脂酰谷氨酸钠、蔗糖多硬脂酸酯和水合聚异丁烯。此外，一种或多种合成聚合物可用作乳化剂。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物，以及它们的混合物。
基于化妆品组合物的总重量，所述至少一种O/W或Si/W乳化剂优选以0.5重量％至10重量％的量使用，特别地在0.5重量％至6重量％的范围内，诸如更特别地在0.5重量％至5重量％的范围内，诸如最特别地在1重量％至4重量％的范围内。
要在根据本发明的化妆品组合物中使用的特别合适的O/W乳化剂包括磷酸酯乳化剂，诸如如有利地8-10烷基乙基磷酸酯、C9-15烷基磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-2磷酸酯，鲸蜡硬脂醇聚醚-5磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-8磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡磷酸酯、C6-10链烷醇聚醚-4磷酸酯、C12-15链烷醇聚醚-2磷酸酯、C12-15链烷醇聚醚-3磷酸酯、DEA-鲸蜡硬脂醇聚醚-2磷酸酯、DEA-鲸蜡磷酸酯、DEA-油醇聚醚-3磷酸酯、鲸蜡基磷酸钾、癸醇聚醚-4磷酸酯、癸醇聚醚-6磷酸酯和三月桂醇聚醚-4磷酸酯。
要在根据本发明的化妆品组合物中使用的特别合适的O/W乳化剂是鲸蜡基磷酸钾，例如可作为K从DSM Nutritional Products LtdKaiseraugst商购获得。
另一类特别合适的O/W乳化剂是衍生自橄榄油的非离子自乳化体系，例如以商品名OLIVEM 1000出售的被称为(INCI名称)橄榄油鲸蜡醇酯和脱水山梨糖醇橄榄油酸酯(化学组成：橄榄油脂肪酸的脱水山梨醇酯和鲸蜡硬脂醇酯)。
在一个具体实施方案中，本发明涉及O/W乳液形式的具有本文给出的所有定义和优选项的化妆品组合物，所述O/W乳液包含在O/W乳化剂存在下分散在水相中的油相，其中所述O/W乳化剂是鲸蜡基磷酸钾。这种O/W乳液中的油相的量为优选至少10重量％，更优选在10重量％至60重量％的范围内，最优选在15重量％至50重量％的范围内，诸如在15重量％至40重量％的范围内。
根据本发明的化妆品组合物通常pH在3至10的范围内，优选pH在4至8的范围内，并且最优选pH在4至7.5的范围内。可以根据需要，根据本领域中的标准方法，使用合适的酸(诸如柠檬酸)或碱(诸如氢氧化钠(例如作为水溶液)、三乙醇胺(TEA Care)、氨丁三醇(Trizma Base)和氨甲基丙醇(AMP-Ultra PC 2000))来容易地调节pH。
根据本发明的化合物的其他合适的用途包括药物应用。因此，根据本发明的化合物可用于制备用于治疗、预防和/或防治有需要的患者的需要抑制/杀伤枯草芽孢杆菌、痤疮丙酸杆菌和/或金黄色葡萄球菌的任何疾患和疾病的药物组合物。该化合物可以局部地、口服地和肠胃外地施用，但不仅限于此。
参考以下非限制性实施例进一步说明本发明，其中除非另有说明，否则所有百分数均为基于总重量按重量计。
实验部分
一般信息
缩写：
AA 氨基酸
Arg 精氨酸
Boc 叔丁氧羰基
Dab 2,4二氨基丁酸
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP N,N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
Fmoc 芴基甲氧基羰基
Gly 甘氨酸
His 组氨酸
HPLC 高压液相色谱
IPE 二异丙醚
NaphAla 萘丙氨酸
PhBu 4-苯基丁酸
Phe 苯丙氨酸
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
TCTU 2-(2-吡啶酮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯
TFA 三氟乙酸
TIPS 三异丙基硅烷
Trp 色氨酸
Trt 三苯甲基
制备型HPLC纯化：在配备Waters 2767样品管理器和Waters FCII自动级分收集器的Waters高性能液相色谱LC-2525上，使用Grom Saphir110C18 10μm 50×300mm2制备型柱和在220nm和254nm下工作的Waters 2487双波长紫外-可见光检测器进行。
使用H2O+0.07％TFA(A”相)和MeCN+0.07％TFA(B”相)作为洗脱液，流速为55mL/min。
合成策略
使用固相合成方法在rink linker酰胺树脂上制备未取代的酰胺。在同时裂解侧链保护基以及与该树脂附接后，通过制备型HPLC纯化粗制肽。
用游离酸在2-氯三苯甲基树脂侧制备取代的酰胺作为链受保护的肽，并与相应的胺偶联以得到侧链受保护的测试物质的溶液，将该溶液去保护并通过HPLC彻底纯化。
制备
1.游离酰胺：
典型工序：将约2.0g的Fmoc-ramage树脂(负载量为约0.5mmol/g)放入肽合成仪反应管中，并将序列装配(assemble)到肽合成仪上。用1.25当量的TBTU和3当量的DIPEA将1.25当量的相应Fmoc氨基酸(如果存在侧链官能团，则该侧链官能团受Boc/Pbf/Trt保护)联接至生长中肽链。用4-甲基哌啶去除Fmoc保护基。使用标准肽偶联工序，将苯基丁酸或其衍生物偶联到肽上。
用25.8ml的TFA/TIPS/DCM＝22.5/0.8/2.5混合物(v/v)从树脂上切割下完全装配的肽。通过将溶液加入到200ml的IPE/Hexan＝1/1(v/v)中以使粗肽析出。将析出物直接通过制备型HPLC纯化。液相的酸性改性剂与所需的盐形式匹配(乙酸针对于I-c，TFA针对所有其他盐形式)
表2
条目 序列 量，产率
I-a PhBu-His-D-Phe-Arg-L-2NaphAla-NH2*2TFA 425mg(41％)
I-b PhBu-His-D-Phe-Arg-D-2NaphAla-NH2*2TFA 307mg(31％)
I-c 4-MeO-PhBu-His-D-Phe-Arg-Trp-NH2x 2AcOH 386mg(13％)
I-e PhBu-His-D-Phe-Dab-Trp-NH2*2TFA 374mg(37％)
2.取代酰胺
典型工序：将约2g的2-氯-三苯甲基-树脂(负载有约0.5mmol/g的第一氨基酸)放入肽合成仪反应管中，并将序列装配到肽合成仪上。用1.25当量的TBTU和3当量的DIPEA将1.25当量的相应Fmoc氨基酸(如果存在侧链官能团，则该侧链官能团受Boc/Pbf/Trt保护)偶联至生长中的肽链。用4-甲基哌啶去除Fmoc保护基。使用标准肽偶联工序，将苯基丁酸偶联到肽上。
用20ml含0.1％TFA的DCM从树脂上切割下完全装配的肽。将合并的DCM部分在分液漏斗中合并，并洗涤至中性。有机相经Na2SO4干燥，并在真空中去除所有挥发性化合物。在0℃下使用3当量的2,4,6-三甲基吡啶、1当量的TPTU和1.1当量的胺小心地偶联粗肽。进行常规水性后处理(NaHCO3、KHSO4、NaCl)，然后用TFA/TIPS/DCM＝22.5/0.8/2.5混合物(v/v)去除所有侧链保护基，并通过将溶液添加到IPE/Hexan＝1/1(v/v)中进行析出。将析出物直接通过制备型HPLC纯化。
表3
3.抗微生物活性
将肽以400ppm溶解在培养基中。使用仅在微生物培养基中的对照和直接由微生物培养基中制备至5％(v/v)的构成的对照。
根据适用于96孔板的液体培养基方法确定每种产物的最小抑制浓度。
为了确定最小抑制浓度(MIC)，将肽直接在液体培养基中以连续稀释度(1/2至1/2，连续8次稀释)测试，以促进细菌在微孔板的96孔中的生长。然后，将每个稀释点被每个菌株污染，每个孔中对于金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)而言为7×105cfu/ml，对于痤疮丙酸杆菌(ATCC11827)而言为5.5×105cfu/ml，并且对于枯草芽孢杆菌(ATCC 6633)而言为1.2×105cfu/ml。最后，将平板在32.5℃±2.5℃下孵育48小时，注意每种菌株的呼吸类型。
在48小时的孵育时间结束时，是否存在浑浊表明了微生物生长的状态。将对应于不存在细菌生长的最后稀释度作为所考虑的微生物菌株的最小抑制浓度(MIC)。下表中列出了研究结果：
表4：MIC值
如可以看到的，所有的肽表现出针对枯草芽孢杆菌的显著抗微生物活性，该抗微生物活性甚至优于的针对枯草芽孢杆菌的抗微生物活性，而/>是一种公知的化妆品抗微生物剂。所述肽中的一些还(选择性地)抑制痤疮丙酸杆菌和/或金黄色葡萄球菌的生长。
化妆品组合物
表5概述了示例性的O/W乳液，其中以指定量掺入了选自表1中概述的(I-h)组的一种化合物。
表5：示例性O/W乳液
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Claims (13)

1. 一种式（I）化合物或其美容上可接受的盐
（I）
其为具有下式的化合物或其美容上可接受的盐：
。
2.一种化妆品组合物或药物组合物，所述化妆品组合物或药物组合物包含至少一种根据权利要求1所述的化合物和美容上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的化妆品组合物或药物组合物，其中所述至少一种式（I）化合物的总量选自基于所述化妆品组合物的总重量为0.00001重量%至0.5重量%的范围。
4.根据权利要求2所述的化妆品组合物或药物组合物，其中所述至少一种式（I）化合物的总量选自基于所述化妆品组合物的总重量为0.0001重量%至0.25重量%的范围。
5.根据权利要求2所述的化妆品组合物或药物组合物，其中所述至少一种式（I）化合物的总量选自基于所述化妆品组合物的总重量为0.0001重量%至0.1重量%的范围。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化妆品组合物或药物组合物，其中所述组合物包含至少一种另外的成分，所述另外的成分选自由以下项组成的组：美黑剂、紫外滤光剂、用于治疗色素沉着过度的药剂、用于预防或减轻炎症的药剂、紧致剂、保湿剂、舒缓剂、和/或活力剂以及用于改善弹性和皮肤屏障的药剂。
7.根据权利要求2至5中任一项所述的化妆品组合物或药物组合物，其中所述组合物还包含选自由以下项组成的组的至少一种成分：聚硅氧烷-15、苯基苯并咪唑磺酸、3-亚苄基樟脑、奥克立林、甲氧基肉桂酸乙基己酯、水杨酸乙基己酯、胡莫柳酯、氧化锌、双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪、亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基酚、二氧化钛、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、赤藓酮糖、鲸蜡基磷酸钾、生育酚和/或生育酚乙酸酯、以及它们的混合物。
8.一种处理皮肤和/或头皮的非治疗方法，所述方法包括使所述皮肤和/或头皮与根据权利要求2至7中任一项所述的组合物接触的步骤。
9.根据权利要求8所述的非治疗方法，所述方法用于维持健康的皮肤稳态和/或用于维持皮肤微生物群系平衡。
10.根据权利要求2至7中任一项所述的组合物用于维持健康的皮肤稳态和/或用于维持皮肤微生物群系平衡的非治疗用途。
11.根据权利要求1所述的化合物作为抗枯草芽孢杆菌的抗微生物剂的非治疗用途。
12.根据权利要求1所述的化合物作为抗痤疮丙酸杆菌的抗微生物剂的非治疗用途，其中所述式（I）化合物为式（I-a）、（I-b）或（I-d）的化合物或其美容上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物作为抗金黄色葡萄球菌的抗微生物剂的非治疗用途，其中所述式（I）化合物为式（I-a）、（I-d）、（I-f）或（I-g）的化合物或其美容上可接受的盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023242006A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Dsm Ip Assets B.V. Use of uv filters for the treatment of acne

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014081845A2 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 University Of Cincinnati Skin care compositions and methods comprising selective agonists of melanocortin 1 receptor

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2466492A1 (en) 1979-10-03 1981-04-10 Elf Aquitaine Dyeing keratin substances, e.g. skin, nails, hair, fur - with compsns. contg. ketone or aldehyde dye and sulphoxy-aminoacid
FR2651126B1 (fr) 1989-08-29 1991-12-06 Oreal Association de dihydroxyacetone et de derives indoliques pour conferer a la peau une coloration similaire au bronzage naturel et procede de mise en óoeuvre.
FR2661673B1 (fr) 1990-05-07 1992-08-21 Oreal Association de dihydroxyacetone et de monohydroxyindoles pour conferer a la peau une coloration similaire au bronzage naturel, dispositif a plusieurs compartiments et procede de mise en óoeuvre.
DE19603018C2 (de) 1996-01-17 1998-02-26 Lancaster Group Gmbh Kosmetisches Selbstbräunungsmittel mit Lichtschutzwirkung
FR2746391B1 (fr) 1996-03-22 1998-04-17 Oreal Compositions cosmetiques a base de pyrazolin-4,5-diones, nouvelles pyrazolin-4,5 diones, procedes de preparation et utilisations
FR2761595B1 (fr) 1997-04-04 1999-09-17 Oreal Compositions comprenant des santalines, santarubines pour la coloration artificielle de la peau et utilisations
FR2768733B1 (fr) 1997-09-19 1999-10-29 Oreal Nouveaux composes 4,4-dihydroxypyrazolin-5-ones ; leurs procedes de preparation et utilisations cosmetiques
FR2780281B1 (fr) 1998-06-26 2000-08-18 Oreal Compositions comprenant des nanopigments d'oxydes de fer pour la coloration artificielle de la peau et utilisations
US9441013B2 (en) 2011-05-17 2016-09-13 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Melanocortin 1 receptor ligands and methods of use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014081845A2 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 University Of Cincinnati Skin care compositions and methods comprising selective agonists of melanocortin 1 receptor

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
George A. Patani 等.Bioisosterism: A Rational Approach in Drug Design.Chemical Reviews.1996,第96卷(第8期),第3147页第1段-第3148页第2段. *
Jerry Ryan Holder 等.Characterization of aliphatic, cyclic, and aromatic N-terminally ‘‘capped’’ His-D-Phe-Arg-Trp-NH2 tetrapeptides at the melanocortin receptors.European Journal of Pharmacology.2003,第462卷摘要，图2的（13）. *
L. N. Koikov 等.Sub-Nanomolar hMC1R Agonists by End-Capping of the Melanocortin Tetrapeptide His-D-Phe-Arg-Trp-NH2.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.2003,第13卷化合物16-19. *
Qiu Ying Lau 等.Discovery of an ultra-short linear antibacterial tetrapeptide with anti-MRSA activity from a structure-activity relationship study.European Journal of Medicinal Chemistry.2015,第105卷全文. *
Said Yous 等.Synthesis of the Naphthalenic Bioisostere of Indorenate.Arch. Pharm. (Weinheim).1993,第326卷Scheme1. *
Saioa Ancizu 等.New Quinoxaline Derivatives as Potential MT1 and MT2 Receptor Ligands.Molecules.2012,第17卷摘要，第7739页第3段，第7744页第3段，图2. *

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