BR112020008175A2 - compostos inovadores - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a tetrapeptídeos inovadores bem como o uso dos mesmos como agentes antimicrobianos.

Description

"COMPOSTOS INOVADORES"

[0001] A presente invenção se refere a tetrapeptídeos inovadores bem como o uso dos mesmos como agentes antimicrobianos.

[0002] Os compostos ativos antimicrobianos desempenham uma papel-chave para muitas aplicações cosméticas:

[0003] Entende-se por acne um transtorno de pele que é evidente em pápulas, pústulas ou nódulos inflamados causados pelo aumento da produção de talco e queratinização prejudicada da pele. A inflamação pode estar associada a vermelhidão, inchaço e dor por pressão. Além da pré- disposição genética, as causas possíveis de formação de acne podem ser substâncias comedogênicas andrógenas (por exemplo, em cosméticos), tabagismo, estresse ou colonização excessiva da pele por bactéria. A acne é, em particular, desencadeada pelo microrganismo Propionibacterium acnes (P. acnes), que é uma bactéria que coloniza geralmente a pele e vive no sebo. A acne pode surgir, por exemplo, se o número dessas bactérias for aumentado. A presença de bactérias nos folículos resulta em reações de inflamação, que está evidente na forma de pústulas ou nódulos vermelhos. A produção de ácidos graxos livres pelas bactérias promove adicionalmente a reação de inflamação no folículo. Embora muitas abordagens ao tratamento de acne tenham sido relatadas, algumas advogam o uso de um agente sistêmico ou tópico para abordar o crescimento excessivo de Propionibacterium acnes.

[0004] A base fundamental de odor auxiliar ou dos pés é o suor da pele. O próprio suor é inodoro. No entanto, o suor juntamente com outros componentes da pele assim como os ácidos graxos e elementos das células descamadas são usados como nutrientes para microrganismos que são parte da flora normal da pele. Através da metabolização desses compostos da pele, os compostos orgânicos voláteis são liberados com mau cheiro. Bacillus subtilis, por exemplo, demonstrou estar intimamente associado ao odor aumentado dos pés.

[0005] As infecções cutâneas são os efeitos mais comuns de uma superpopulação de staphylococcus aureus (S. aureus). Essas infecções podem começar como uma simples formação de crosta na pele, conhecida como impetigo, que frequentemente começa com vermelhidão da pele e, então, progride para bolhas, que é uma elevação da pele preenchida com fluido. Outras infecções da pele causadas por S. aureus são foliculite, uma inflamação de um folículo capilar; furúnculo, um pequeno abcesso que afeta a pele e tecidos subcutâneos; e carbúnculo, uma coleção de furúnculos.

[0006] Os antibióticos tópicos que foram utilizados para tentar inibir o crescimento excessivo de microrganismos na pele são clindamicina, eritromicina, tetraciclina e metronidazol. Cada um desses antibióticos tópicos causa supostamente efeitos colaterais e o uso generalizado também contribui para o risco de resistência bacteriana.

[0007] Desse modo, há uma necessidade contínua de alternativas não antibióticas, que podem ajudar a controlar (seletivamente) o crescimento de (certo) microrganismo na pele e são, desse modo, adequadas para o tratamento de quaisquer complicações associadas a sua superpopulação.

[0008] Surpreendentemente, verificou-se que os compostos da fórmula (1)

o o Rº Rº Rº O = Ho R? o N=/ (1) em que R' é selecionado a partir de um grupo Ci-Ciralquila ou um grupo Ci-Cealcóxi, Rº é uma cadeia lateral de aminoácido de um aminoácido básico, R?º é um grupo aril-Ci-Crçalquila ou um grupo heteroaril- Ci-Cralquila, Rº e Rº são, independentemente um do outro, H, um grupo aril-Ci-Cçalquila ou um grupo Ci-Ciovalquila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com até três grupos hidróxi, e n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 3 ou um sal cosmeticamente aceitável dos mesmos são agentes antimicrobianos adequados para inibir o crescimento de B. subtilis e, opcionalmente, P. acnes e/ou S. aureus e são, desse modo, particularmente adequados para a incorporação em composições cosméticas para tratar quaisquer complicações que resultam de uma superpopulação das mesmas na pele.

[0009] Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um composto da fórmula (1)

o o Rº RI Rº o A Ho R? o N=/ (1) em que R' é selecionado a partir de H, um grupo Ci-Cialquila ou um grupo Ci-Csalcóxi, Rº é uma cadeia lateral de aminoácido de um aminoácido básico, R?º é um grupo aril-Ci-Crçalquila ou um grupo heteroaril- Ci-Csalquila, Rº e Rº são, independentemente um do outro, H, um grupo aril-Ci-Cçalquila ou um grupo Ci-Cipvalquila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com até três grupos hidróxi, e n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 3, ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo.

[0010] Em todas as modalidades da presente invenção, vantajosamente os seguintes compostos da fórmula (I) são excluídos (ressalvados): e PNhCO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NH, e PhCHCO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NH, e Ph(CH2).CO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NH>? e Ph(CH;);CO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NH, e 4-ButoxyPhCO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NH, e Ph(CH;);CO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NHEt * Ph(CH>);CO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NHMe

[0011] Ainda com mais preferência, a presente invenção se refere aos compostos da fórmula (1) com a condição de que se

R? é a cadeia lateral de aminoácido de arginina e R?º é (1H- indol-3-il)metila, então, (1) se À e R são He n é um número inteiro de 0 a 3, então, R' não é H, ou (2) se RX e Rº são He n é 0, então, R! não é butóxi, ou (3) se RR e R$ são He n é 3, então, Rº não é metila ou etila.

[0012] O termo “grupo Ci-Cçralquila”, respectivamente, “grupo Ci-Cipalquila” se refere a grupos Ci-Ckçalquila não ramificados, respectivamente, Ci-Cioalquila não ramificados ou C3-Cralquila ramificados, respectivamente, C3-Cicvalquila ramificados que podem ser opcionalmente substituídos por até três grupos hidróxi, como metila, etila, n-propila, l-metiletila, 3-hidroxipropila, 2,3-di-hidroxipropila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, n-butila, l-metilpropila, 2-metilpropila, l1,1-dimetiletila, n-pentila, l-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1- etilpropila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, l-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3, 3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, l-etil-l-metilpropila, l-etila-2-metilpropila e 3,5,57 trimetil-hexila, 2,3-di-hidroxipropila, como, de preferência, metila, etila, propila, butila, hexila, heptila, octila ou 2,3-hidroxipropila.

[0013] O termo “grupo Ci-Cialcóxi” se refere aos grupos Ci-Ckalcóxi não ramificados ou aos grupos C3-Cealcóxi ramificados, como, grupos metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi,

butilóxi ou terc-butilóxi.

[0014] O termo “arila” como usado no presente documento se refere a um substituinte aromático contendo 5 a 15 átomos de carbono e contendo um único anel aromático ou múltiplos anéis aromáticos que são fusionados juntos, ligados diretamente ou ligados indiretamente (de modo que os diferentes anéis aromáticos sejam ligados a um grupos comum, como um grupo de metileno ou etileno). Os grupos arila particularmente vantajosos de acordo com a presente invenção contêm 5 a 12 átomos de carbono contendo um único anel aromático ou múltiplos anéis aromáticos que são fusionados juntos. Os resíduos de arila mais preferenciais em todas as modalidades da presente invenção são fenila, naftila e bifenila.

[0015] O termo "cadeia lateral" de um aminoácido se refere àquela porção do aminoácido unida à cadeia principal comum de NH;-CH-COOH dos respectivos aminoácidos. Por exemplo, a cadeia lateral da serina é -CH;-OH e a cadeia lateral da alanina é -CH;3.

[0016] O termo “aminoácido básico” como usado no presente documento se refere a qualquer aminoácido natural ou não natural que tem cadeias laterais básicas em pH neutro, como aminoácidos de ocorrência natural, arginina (Arg), lisina (Lys) e histidina (His), bem como os aminoácidos não naturais, ácido 2,4-diaminobutírico, homolisina e ornitina sem serem limitados aos mesmos. A cadeia lateral de aminoácido vantajosa em todas as modalidades da presente invenção consiste em cadeias laterais de arginina, lisina, ácido 2,4- diaminobutírico, homolisina e ornitina, como, em particular, as cadeias laterais de arginina e ácido 2,4-diaminobutírico.

[0017] O termo “grupo aril-Ci-Cralquila” como usado no presente documento se refere a um grupo -Ci-Cralquila-arila (isto é, a um grupo Ci-Cralquila que é substituído por um grupo arila, isto é, o ponto de união é através do grupo alquila), em que o termo “arila” é como definido acima. Os grupos aril-Ci-Ckçalquila vantajosos são aril-Ci-Cralquila, como, em particular, fenil(m)etila ou naftil(m)etila.

[0018] O termo “grupo heteroaril-Ci-Crçalquila” se refere a um grupo -Ci-Cialquil-heteroarila (isto é, a um grupo C1i- Csalquila que é substituído por um grupo heteroarila, isto é, o ponto de união é através do grupo alquila) em que o termo “heteroarila” se refere a um anel aromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos, viz., N, O ou S; esses anéis heteroaromáticos podem ser fusionados a outros sistemas aromáticos. os anéis heteroaromáticos particularmente preferenciais abrangem indol, piridina e quinolina. Em todas as modalidades da presente invenção, os grupos —“heteroaril-Ci-Cçalquila preferenciais são grupos heteroaril-Ci-Cralquila, como grupos (lH-indol-3-il) (m)etila, (piridin-2-il) (m)etila, (piridin-3-il) (mM)etila, (quinolin- 2-il) (n)etila e (quinolin-3-il) (m)etila.

[0019] O resíduo de arila aromática, respectivamente, heteroarila nos grupos heteroaril-Ci-Cçalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes. Em todas as modalidades da presente invenção, tais substituintes são, de preferência, selecionados a partir de halogênio, hidroxi, nitro, ciano, Ci-Cralquila, Ci-Ceralcoxi e Ci-Cealcanoilóxi. Com mais preferência, em todas as modalidades da presente invenção, os resíduos de heteroarila são não substituídos ou substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, hidróxi, ciano, Ci-Czalquila, Ci-Caalcóxi e Ci-Czalcanoilóxi. Com máxima preferência, em todas as modalidades da presente invenção, os resíduos de heteroarila são não substituídos.

[0020] Em todas as modalidades da presente invenção, os grupos heteroaril-Ci-Cralquila particulares preferenciais são (1H-indol-3-1il) (m)etila, S5-fluoro (1H-indol-3- il) (n)etila, 6-fluoro(lH-indol-3-il) (m)etila, 5-hidroxi(1H- indol-3-il) (m)etila, (piridin-2-il) (m)etila, (piridin-3- il) (m)etila, (quinolin-2-il) (m)etila e (quinolin-3- il) (n)etila. Com máxima preferência, em todas as modalidades da presente invenção, são os grupos heteroaril-Ci-alquila, (1H-indol-3-il)metila, 5-fluoro (1H-indol-3-il)metila, 6- fluoro (l1H-indol-3-il)8m)etila, 5-hidroxi (1H-indol-3- il)metila, (piridin-2-il)metila, (piridin-3-il)metila, (quinolin-2-il)metila e (quinolin-3-il)metila, como, com máxima preferência, (lH-indol-3-il)metila.

[0021] É bem entendido que a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) como isômeros opticamente puros, tais como, por exemplo, enantiômeros ou estereoisômeros puros, bem como misturas de diferentes isômeros, tais como, por exemplo, racematos, ou misturas de diastereoisômeros.

[0022] No entanto, são particularmente preferenciais em todas as modalidades da presente invenção os compostos da fórmula (1) que são compostos da fórmula (I-A) com a estereoquímica como descrito abaixo o O o RR

RU A NU MN Cr ENS R Rº O SA O R O na" (I-A)

[0023] Com máxima preferência, em todas as modalidades da presente invenção, são os compostos da fórmula (I) ou (I-A) em que R!' é selecionado a partir de H ou um grupo Ci-Cralquila ou um grupo Ci-Cralcóxi, ainda com mais preferência, R' é H ou (m)etóxi, como, em particular, H ou metóxi.

[0024] Com máxima preferência, em todas as modalidades da presente invenção, são os compostos da fórmula (I) ou (1I-A) em que Rº é a cadeia lateral de aminoácido de arginina ou ácido diaminobutírico.

[0025] Com máxima preferência, em todas as modalidades da presente invenção, são os compostos da fórmula (I) ou (I-A) em que Rº é um grupo arilínmjetila ou um grupo heteroaril (m)etila, ainda com mais preferência, fenil (n)etila, naftilím)etila Ou (1H-indol-3-il) (m)etila como, em particular, fenilmetila, naftilmetila ou (lH-indol- 3-il)metila.

[0026] Com máxima preferência, em todas as modalidades da presente invenção, são os compostos da fórmula (I) ou (1I-A) em que Rº e Rº são, independentemente um do outro, H, um grupo aril-Ci-Crçalquila ou um grupo Ci-Cipalquila, em que Oo grupo alquila pode ser substituído com até dois grupos hidroxila, como, ainda com mais preferência H, benzila ou um grupos Ci-Civalquila não ramificados, em que o grupo alquila pode ser substituído com até dois grupos hidroxila, como, em particular, H, benzila, propila, butila, octila ou 2,3-

hidroxipropila.

[0027] Com máxima preferência, em todas as modalidades da presente invenção, são os compostos da fórmula (1) ou (1I-A) em que n é, de preferência, 2 ou 3, ainda com mais preferência, n é 3.

[0028] O termo “ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo” se refere a compostos da fórmula (I) ou (I-A) na forma de um sal de adição ácido, como na forma de um cloreto, um acetato ou um sal de trifluoroacetato. Alternativamente, o sal pode ser formado por reação com uma base alcalina ou alcalinaterrosa, resultando no respectivo sal alcalino ou alcalinoterroso, como, em particular, nos respectivos sais de lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio.

[0029] Com máxima preferência, em todas as modalidades da presente invenção, são os compostos da fórmula (1) ou (1I-A) com todas as definições e preferências como determinado no presente documento como ou na forma de seus acetatos ou trifluoroacetatos (isto é, como 2,2,2-trifluoroacetatos). Tais sais são facilmente preparados por uma pessoa versada na técnica.

[0030] Em uma modalidade vantajosa particular, a presente invenção se refere aos compostos da fórmula (I-A), que são os compostos da fórmula (II), 2 o x

AAA ONDE XON E CGC TT E

R DÊ NH N=/ (IT) em que R! é selecionado a partir de H, grupo Ci-Caalquila ou um grupo Ci-Cralcóxi, como, de preferência, H ou um grupo

Ci-Caalcóxi,

Rº? é uma cadeia lateral de aminoácido de um aminoácido básico, como, de preferência, a cadeia lateral de aminoácido de arginina ou ácido diaminobutírico,

R? é um grupo aril (m)etila ou um grupo heteroaril (m)etila,

como, de preferência, fenil(m)etila, naftil(m)etila ou

(1H-indol-3-il) (m)etila,

Rº e Rº são, independentemente um do outro, H, benzila ou um grupo Ci-Cipalquila, em que o grupo alquila pode ser substituído com até dois grupos hidroxila, como, de em que

R!' é H ou metóxi,

R?º? é a cadeia lateral de aminoácido de arginina ou ácido diaminobutírico,

R?º é naftilmetila ou (l1H-indol-3-il)metila, e

Rº e Rº são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, benzila, propila, butila, octila ou 2,3-hidroxipropila.

[0032] É bem entendido que a ressalva e a provisão mencionadas acima para os compostos da fórmula (1) também se aplicam aos compostos da fórmula (I-A), (II) e (III), na medida em que os compostos ainda sejam abrangidos na respectiva estrutura de Markush.

[0033] Com máxima preferência em todas as modalidades de acordo com a presente invenção são os compostos da fórmula (I-A), que são os compostos da fórmula (I-A) a (I-h) e que são listados na tabela 1 Tabela 1: Estrutura Nota com base na O sequência de 3 Ro a nnáns " í FS R À aminoácidos* CA r O Z N Y Rê PhBu-His-D-Phe-AAl- 1 R VÊ NA AA2-NRÍRô N=/ PhBu His —D-Phe AMI AAGNRÍRS (I-a) Õ PhBu-His-D-Phe-Arg- O O L-2NaphAla-NHo *2TFA nu ng RU ã RU NH2

SPO 2 H z H

O NA O O DÉO NH q N=/

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(I-b) Õ PhBu-His-D-Phe-Arg- O O D-2NaphAla-NH> *2TFA nu Q nO É NU O NH? VÊ NH q N=/ NH AN NH, (I-c) 4-MeO-PhBu-His-D- O NH Phe-Arg-Trp-NH, x 2 "E Ô ACOH RA NH? vo o DA x No NH mNÔ NH, (I-d) PhBu-His-D-Phe-Arg- O NH Trp-N(Propyl): *2TFA "E NC > AA NC3H7)2 DE Di N=/ ” MN No, (I-e) PhBu-His-D-Phe-Dab- O NH Trp-NH2 *2TFA nu no > RU Ã RU NHa o o o

O = NH; (I-f) PhBu-His-D-Phe-Arg- Trp-NH-Bn*2TFA O, O nu Q Sn SAPO NHBn

O NA O O Ds x N=/ NH mn No,

(I-g) PhBu-His-D-Phe-Arg- O ls NH Trp-NH-Octyl * 2 o - o A NH(CH2);CHz TFA o Eno tto

VÊ NH X N=/

NH mn Na (I-h) PhBu-His-D-Phe-Arg- a O, AA Trp-NH-CH7;-CH(OH)- w 2 A NHCH2CH(OH)CH2OH CHSOH *2TFA o Eno tr" "o Om N=/ Nº mnÔ-nA

[0034] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados a partir de métodos padrão em química de peptídeo como ilustrado nos exemplos.

[0035] Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso de um composto da fórmula (LI), (I-A), (IT), (III) e (I-A) a (I-h) de acordo com a presente invenção e com todas as definições e preferências como determinado no presente documento como agente antimicrobiano, como, em particular, como agente antimicrobiano contra B. subtilis e, opcional e adicionalmente, contra P. acnes e/ou S. aureus.

[0036] A presente invenção também se refere a um método para o método para exterminar e/ou inibir o crescimento de células microbianas, em particular, células bacterianas como, com máxima preferência, B. subtilis e, opcionalmente, P. acnes e/ou S. aureus, em que o dito método compreende colocar as ditas células microbianas em contato com um composto da fórmula (1), (I-A), (IL), (III) e (I-A) a (I-h) de acordo com a presente invenção.

[0037] O termo "atividade antimicrobiana" (ou "efeito antimicrobiano") como usado no presente documento significa uma capacidade de extermínio e/ou inibição do crescimento de células microbianas como, em particular, bactérias, mais particularmente, B. subtilis e, opcional e adicionalmente, P. acnes e/ou S. aureus.

[0038] Devido à atividade antimicrobiana, os compostos da fórmula (1), (I-A), (II), (III) e (I-A) a (I-h) de acordo com a presente invenção são particularmente adequados para manter uma homeostase da pele saudável e/ou equilibrar o microbioma da pele através do tratamento da superpopulação de microrganismos na pele como B. subtilis (aplicações antitranspirantes/desodorizantes) e/ou opcional e adicionalmente P. acnes (aplicação de controle de acne) e através da redução de microrganismos indesejados, como S. aureus.

[0039] A presente invenção se refere adicionalmente ao uso de um composto da fórmula (1), (I-A), (II), (III) e (I- A) a (I-h) de acordo com à presente invenção como composto desodorante e/ou como composto antiacne.

[0040] Também é vantajoso o uso dos compostos da fórmula (1), (I-A), (II), (III) e (I-A) a (I-h) de acordo com a presente invenção como composto ativo em desodorantes ou antitranspirantes como todos os mesmos, exceto uma ação antimicrobiana contra B. subtilis que é responsável para a decomposição de suor e, assim, para a formação do odor desagradável. Em uma modalidade vantajosa particular os compostos da fórmula (1), (II), (III) e (I-A) a (I-h) de acordo com a presente invenção são usados para tratar mau odor dos pés.

[0041] Além disso, os compostos da fórmula (1), (I-A),

(II), (III) e (I-A) a (I-h) de acordo com a presente invenção também podem ser adequados para o tratamento ou profilaxia de acne que é desencadeada por P. acnes.

[0042] O uso de acordo com a invenção dos compostos da fórmula (1), (I-A), (II), (III) e (I-A) a (I-h) de acordo com a presente invenção podem ocorrer tanto no sentido cosmético quanto no sentido farmacêutico. Uma aplicação farmacêutica é concebível, por exemplo, no caso de composições antiacne. Em todas as modalidades da presente invenção, o uso é, no entanto, de preferência, cosmético (não terapêutico).

[0043] Assim, em uma outra modalidade, a invenção se refere a uma composição cosmética ou farmacêutica que compreende pelo menos um composto da fórmula (IL), (1I-A), (II), (III) e (I-A) a (I-h) de acordo com a presente invenção e um veículo cosmeticamente aceitável.

[0044] As composições cosméticas ou farmacêuticas de acordo com a presente invenção são, em particular, topicamente aplicadas ao tecido queratinoso de mamífero como, em particular, a pele humana ou ao couro cabeludo humano e cabelo.

[0045] O termo “composição cosmética”, conforme usado no presente pedido, se refere a composições cosméticas conforme definido sob o título “Kosmetika” em Rôómpp Lexikon Chemie, 10º edição, 1997, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova York, assim como a composições cosméticas, conforme revelado em A. Domsch, “Cosmetic Compositions”, Verlag fúr chemische Industrie (ed. H. Ziolkowsky), 4º edição, 1992.

[0046] A quantidade do composto da fórmula (1) na composição cosmética ou farmacêutica pode ser facilmente ajustada por uma pessoa versada na técnica a fim de obter o efeito benéfico desejado. De preferência, a quantidade do composto da fórmula (1), (II), (III) e (I-A) a (I-h) de acordo com à presente invenção nas composições cosméticas ou farmacêuticas de acordo com a presente invenção é pelo menos 1 ppm com base no peso total da composição cosmética. Em todas as modalidades da presente invenção, a quantidade do composto da fórmula (I) é, de preferência, selecionada na faixa de cerca de 0,0000l a 0,5 % em peso, com mais preferência, na faixa de 0,0001 a 0,25 % em peso, com máxima preferência, na faixa de 0,0001 a 0,1 % em peso com base no peso total da composição cosmética.

[0047] Em uma outra modalidade, a presente invenção também se refere a um método para reduzir o mau odor na pele, em que o dito método compreende a etapa de aplicar topicamente uma composição cosmética de acordo com a presente invenção com todas as definições e preferências determinadas no presente documento à pele.

[0048] A quantidade de composição cosmética a ser aplicada à pele não é crítica e pode ser facilmente ajustada por um versado na técnica. De preferência, a quantidade é selecionada na faixa de 0,1 a 3 mg/cm?º de pele, como, de preferência, na faixa de 0,1 a 2 mg/cm? de pele e, com máxima preferência, na faixa de 0,5 a 2 mg/cm? de pele.

[0049] O termo "composição cosmética" se refere a composições que são usadas para tratar, cuidar ou melhorar a aparência da pele e/ou do couro cabeludo. As composições cosméticas vantajosas particulares de acordo com a presente invenção são composições para cuidados com a pele.

[0050] As composições cosméticas ou farmacêuticas de acordo com a invenção são, de preferência, destinadas à aplicação tópica, que deve ser entendida como a aplicação externa a substâncias queratinosas, como, em particular, a pele.

[0051] O termo "veículo cosmeticamente aceitável" como usado no presente documento se refere a um meio fisiologicamente aceitável que é compatível com substâncias queratinosas. Os veículos adequados são bem conhecidos na técnica e são selecionados com base na aplicação de uso final. De preferência, os veículos da presente invenção são adequados para aplicação na pele (por exemplo, filtros solares, cremes, cremes leitosos, loções, máscaras, Soros, hidrodispersões, bases, cremes, géis cremosos ou géis, etc.). Tais veículos são bem conhecidos por um versado na técnica e podem incluir um ou mais diluentes, excipientes, aditivos ou veículos de carga sólida ou líquida compatíveis que são adequados para aplicação na pele. A quantidade exata de veículo dependerá do nível do composto da fórmula (1) e de quaisquer outros ingredientes opcionais que um versado na técnica classificaria como distinto do veículo (por exemplo, outros componentes ativos). As composições da presente invenção compreendem, de preferência, de cerca de 75% a cerca de 99,999 %, com mais preferência, de cerca de 85 % a cerca de 99,99 %, ainda com mais preferência, de 90 % a cerca de 99 %, e com máxima preferência, de cerca de 93 % a cerca de 98 %, em peso da composição, de um veículo.

[0052] As composições cosméticas ou farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas em uma grande variedade de tipos de produtos, incluindo cremes, ceras, pastas, loções, cremes leitosos, mousses, géis, óleos,

tônicos e aspersões. De preferência, os compostos da fórmula (1) são formulados em loções, cremes, géis e tônicos. Essas formas de produtos podem ser usadas para uma série de aplicações, incluindo, mas não se limitando a, loções para mãos e corpo, hidratantes faciais, preparações antienvelhecimento, maquiagens, incluindo bases, e outros. Quaisquer componentes adicionais necessários para formular tais produtos variam de acordo com o tipo de produto e podem ser rotineiramente escolhidos por um versado na técnica.

[0053] Se as composições da presente invenção forem formuladas como um aerossol e aplicadas na pele como um produto de aspersão, um propelente é adicionado à composição.

[0054] As composições cosméticas ou farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na técnica como, por exemplo, misturando um composto da fórmula (I) com todas as definições e preferências apresentadas no presente documento com oO veículo cosmeticamente aceitável. As composições cosméticas da invenção (incluindo o veículo) podem compreender outros adjuvantes e aditivos cosméticos convencionais, como conservantes/antioxidantes, substâncias graxas/óleos, água, solventes orgânicos, silicones, espessantes, amaciantes, emulsionantes, agentes antiespumantes, componentes estéticos como fragrâncias, surfactantes, cargas, polímeros aniônicos, catiônicos, não iônicos ou anfotéricos ou misturas dos mesmos, propelentes, agentes acidificantes ou basificantes, corantes, corantes/colorantes, abrasivos, absorventes, agentes quelantes e/ou agentes sequestrantes, óleos essenciais, sensibilizantes da pele, adstringentes, pigmentos ou quaisquer outros ingredientes geralmente formulados em tais composições.

[0055] De acordo com a presente invenção, as composições cosméticas ou farmacêuticas de acordo com a invenção também podem compreender outros ingredientes cosmeticamente ativos, usados convencionalmente em composições cosméticas. Os ingredientes ativos exemplificativos abrangem adicionalmente agentes —“autobronzeadores; filtros UV, agentes para o tratamento de hiperpigmentação; agentes para a prevenção ou redução de inflamação; os agentes de firmeza, umedecimento, suavização e/ou energização assim como os agentes para melhorar a elasticidade e barreira da pele.

[0056] Exemplos de excipientes cosméticos, diluentes, adjuvantes, aditivos, bem como ingredientes ativos comumente usados na indústria de tratamento da pele que são adequados para uso nas composições cosméticas da presente invenção são, por exemplo, descritos no International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook by Personal Care Product Council (http: //www.personalcarecouncil.org/), acessível online por INFO BASE (http://online.personalcarecouncil .org/jsp/Home.jsp), sem limitação ao mesmo.

[0057] As quantidades necessárias dos ingredientes ativos, bem como os excipientes cosméticos, diluentes, adjuvantes, aditivos, etc., podem, com base na aplicação e forma do produto desejadas, ser facilmente determinadas pela pessoa versada na técnica. Os ingredientes adicionais podem ser adicionados quer à fase oleosa, à fase aquosa Ou separadamente, conforme for considerado apropriado.

[0058] Os ingredientes cosmeticamente ativos úteis aqui podem, em alguns casos, fornecer mais de um benefício ou funcionar através de mais de um modo de ação.

[0059] Naturalmente, um versado nesta técnica terá cuidado para selecionar os ingredientes, adjuvantes, diluentes e aditivos e/ou as suas quantidades adicionais opcionais acima mencionados de tal modo que as propriedades vantajosas intrinsecamente associadas com a combinação de acordo com a invenção não sejam afetadas ou não sejam substancialmente, prejudicialmente afetadas pela adição ou adições previstas.

[0060] As composições de acordo com essa invenção podem compreender “adicionalmente substâncias com filtro UV orgânicas ou inorgânicas (agentes de espalhamento de luz) que são ativos nas regiões UV-A e/ou UV-B (absorvedores), como substâncias com filtro UV que são solúveis em água, solúveis em gordura ou insolúveis em solventes cosméticos comumente usados.

[0061] As substâncias de UVA, UVB e/ou com filtro UV de amplo espectro exemplificativas abrangem derivados de dibenzoilmetano, como, por exemplo, butil metoxidibenzoilmetano (PARSOLº 1789); acrilatos, como, por exemplo, octocrileno (PARSOLº 340); derivados de cânfora como, por exemplo, cânfora de 4-metil-benzilideno (PARSOLº 5000) ou ácido canforsulfônico de tereftalilideno (Mexorylº SX); derivados de cinamato como, por exemplo, metoxicinamato de etil-hexila (PARSOLº MCX) ou metoxicinamato de isoamila; derivados de ácido p-aminobenzoico como, por exemplo, ácido p-aminobenzoico ou p-dimetilaminobenzoato de 2-etil-hexila; benzofenonas como, por exemplo, benzofenona-3, benzofenona- 4, 2,2',4,4'-tetra-hidroxi-benzofenona ou 2,2'-di-hidroxi- 4,4' -dimetoxibenzofenona; ésteres de ácido benzalmalônico como, por exemplo, 4-metoxibenzalmalonato de di-(2-etil- hexila); compostos de organossiloxano que portam grupos de cromóforo como, por exemplo, polissilicone-l15 (PARSOLº SLX) ou drometrizol ,trissiloxano (Mexorylº XL); derivados de imidazol como, por exemplo, ácido 2-fenil benzimidazol sulfônico e sais do mesmo como, por exemplo, seus sais de sódio ou potássio (PARSOLº HS); derivados de salicilato como, por exemplo, salicilato de etil-hexila (PARSOLº EHS, Neo Heliopan* OS), salicilato ou homossalato de iso-octila (PARSOLº HMS, Neo Heliopanº HMS); derivados de triazina como, por exemplo, etil-hexil triazona (Uvinulº T-150), dietil- hexil butamido triazona (Uvasorbº HEB), bis-etil- hexiloxifenol metoxifenil triazina (Tinosorbº S) ou Tris- Bifenil Triazina (2,4,6-Tris(bifenil-4-il)-1,3,5-triazina, Tinosorbº A2B); Derivados de benzotriazol como, por exemplo, metileno bis-benzotriazolil tetrametilbutilfenol (Tinosorbº M); filtros com UV encapsulados como, por exemplo, metoxicinamato de etil-hexila encapsulado (Eusolexº UV- pearls); hidroxibenzofenonas substituídos por amino como, por exemplo, hexil benzoato de dietilamino hidroxibenzoíla (Aminobenzophenon, Uvinulº A Plus); derivados de benzoxazol como, por exemplo, 2,4-bis-[5-1 (dimetilpropil)benzoxazol-2- il- (4-fenil)-imino]-6-(2-etil-hexil)-imino-l1,3,5-triazina (Uvasorbº K2A); ácidos fenileno-l1,4-bis- benzimidazolsulfônicos ou sais dos mesmos como, por exemplo, fenil dibenzimidazol tetrassulfonato dissódico (ácido 2,2- (1, 4-fenilene)bis- (1H-benzimidazol-4,6-dissulfônico, Neoheliopanº AP); 1,1"-(1,4-piperazinadi-il)bis[1-[4- (dietilamino) -2-hidroxibenzoil] fenil]-metanona (nº de CAS 919803-06-6); bem como Bis (butilbenzoato)

diaminotriazina aminopropiltrissiloxano (nº de CAS 207562- 42-3).

[0062] As substâncias inorgânicas do filtro UV abrangem pigmentos como, por exemplo, óxido de zinco microparticulado ou dióxido de titânio (por exemplo, comercialmente disponível como PARSOLº TX). O termo “microparticulado” se refere a um tamanho de partícula de cerca de 5 nm à cerca de 200 nm, particularmente de cerca de 15 nm a cerca de 100 nm. As partículas também podem ser revestidas por outros óxidos metálicos como, por exemplo, óxidos de alumínio ou de zircônio ou por revestimentos orgânicos como, por exemplo polióis, meticona, estearato de alumínio, alquil silano. Esses revestimentos são bem conhecidos na técnica.

[0063] Substâncias com filtro UVB preferenciais a serem incorporadas nas composições cosméticas, de acordo com a presente invenção, abrangem polissilicone-15, ácido fenilbenzimidazol sulfônico, octocrileno, metoxicinamato de etil-hexila, hexilsalicilato de etila, tris-bifenil triazina, e/ou homossalato.

[0064] As substâncias de filtro UV de banda larga preferidas para serem incorporadas nas composições cosméticas de acordo com a invenção abrangem derivados de s-triazina assimétricos como, em particular, bis-etil- hexiloxifenol metoxifenil triazina, determinadas benzofenonas como, por exemplo, 2-hidroxi-4-metoxi- benzofeno, metileno bis-benzotriazolil tetrametilbutilfenol e/ou dióxido de titânio.

[0065] As substâncias de filtro UVA preferidas para serem incorporadas nas composições cosméticas de acordo com a invenção abrangem butil metoxidibenzoilmetano, hexil benzoato de dietilamino hidroxibenzoíla, 2,4-bis-[5- 1 (dimetilpropil)benzoxazol-2-il-(4-fenil)-imino]-6- (2-etil- hexil)-imino-l,3,5-triazina e/ou tetrassulfonato de fenil dibenzimidazol dissódico, em particular butil metoxibdibenzoilmetano e/ou hexil benzoato de dietilamino hidroxibenzoíla.

[0066] se as emulsões tópicas de filtro solar compreenderem butil metoxidibenzoilmetano, então conterão vantajosamente, além disso, pelo menos um fotoestabilizante adequado para butil metoxidibenzoilmetano. Além de os filtros UV listados acima que são conhecidos por uma pessoa versada na técnica serem capazes de fotoestabilizar o butil metoxidibenzoilmetano, os fotoestabilizadores exemplificativos adicionais abrangem Poliéster 8 (Polycryleneº); Metoxicrileno (Solastay); siringilideno malonato de dietil-hexila (Oxynex ST liquid); naftalato de dietil-hexila (Corapan TQ) bem como Benzotriazolil Dodecil p-Cresol (Tinogard*º TL) sem serem limitados aos mesmos. Uma visão geral sobre esses fotoestabilizantes é, por exemplo, dada em “SPF Boosters & Photostability of Ultraviolet Filters”, HAPPI, outubro de 2007, p. 77-83 que é incluído por referência no presente documento. Esses fotoestabilizantes são geralmente utilizados em uma quantidade de 0,05 a 10 % em peso em relação ao peso total da emulsão tópica de filtro solar.

[0067] Se presente, a quantidade das substâncias com filtro de UV (isto é, a soma de todas as substâncias com filtro de UV presentes na composição cosmética) é, de preferência, selecionada na faixa de 0,1 a 40 % em peso, com mais preferência, na faixa de 0,2 a 20 % em peso e, com máxima preferência, na faixa de 0,5 a 15 % em peso com base no peso total da composição cosmética.

[0068] Em uma modalidade particular, as composições cosméticas de acordo com a presente invenção podem compreender adicionalmente pelo menos um agente autobronzeador adicional que é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em compostos de mono ou policarbonila, como, por exemplo, isatina, aloxano, ninidrina, gliceraldeído, aldeído mesotartárico, glutaraldeído, eritrulose, os derivados de pirazolina-4,5- diona como descrito nos documentos FR-2.466.492 e WO97/35842, di-hidroxiacetona (DHA) ou os derivados de 4,4- di-hidroxi-pirazolin-5-ona como descrito no documento EP-

903.342. De preferência, DHA e/ou eritrulose (na forma de D ou L ou como o racemato), em particular, eritrulose.

[0069] DHA pode ser usada na forma livre e/ou na forma encapsulada, por exemplo, encapsulada em vesículas de lipídeo, como lipossomos, que são descritos, em particular, no documento WO 97/25970.

[0070] As composições cosméticas de acordo com a presente invenção também podem conter pelo menos um corante sintético ou direto natural e/ou pelo menos um derivado de indol, como aqueles descritos nos documentos EP-425.324 e EP-456.545 e/ou pelo menos um agente sintético ou natural para colorir a pele.

[0071] O termo "agente para colorir a pele" é destinado a qualquer composto que tenha uma afinidade específica com a pele e que confere ao mesmo uma coloração duradoura e não coberta (a saber, sem tendência a opacificar a pele), que não é removido nem com água nem com o uso de um solvente e que suporta tanto atrito quanto a lavagem com uma solução que compreende tensoativos. Tal coloração duradoura é, portanto, distinguida da coloração superficial e de curta duração contribuída, por exemplo, por um pigmento de maquiagem.

[0072] Os agentes de coloração adicionais também podem ser selecionados, por exemplo, dentre os extratos de planta, como, por exemplo, extratos de sequoia “insolúvel” do gênero Pzerocarpus e do gênero Baphia, como Pzerocarpus santalinus, Pterocarpus osun, Plerocarpus soyauxii, Plerocarpus erinaceus, Pterocarpus indicus ou Baphia nitida, como aqueles descritos nos documentos EP-971.683.

[0073] Os agentes de coloração também podem ser nanopigmentos de óxido de ferro para os quais o tamanho médio das partículas individuais é menor que 100 nm, como aqueles descritos nos documentos EP-966.953.

[0074] Se presente, a quantidade total de tal agente (ou agentes) autobronzeador adicional nas composições de acordo com a invenção é geralmente selecionada em proporções que variam de 0,1 % a 20 % em peso em relação ao peso total da composição e, de preferência, de 0,2% a 8 % em peso em relação ao peso total da composição.

[0075] são particularmente preferenciais as composições cosméticas ou farmacêuticas de acordo com a presente invenção que compreendem adicionalmente pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em polissilicones- 15, ácido fenilbenzimidazol sulfônico, cânfora de 3- benzilideno, octocrileno, metoxicinamato de etil-hexila, hexilsalicilato de etila, homossalato, óxido de zinco, bis- etil-hexiloxifenol metoxifenil triazina, metileno bis-

benzotriazolil tetrametilbutilfenol, dióxido de titânio, butil metoxidibenzoilmetano, eritrulose, cetil fosfato de potássio, acetato de tocoferol e/ou tocoferol.

[0076] A composição cosmética de acordo com a presente invenção pode estar na forma de uma suspensão ou dispersão em solventes ou substâncias gordurosas ou, alternativamente, sob a forma de uma emulsão ou microemulsão (em particular, do tipo óleo-em-água (0/A) ou do tipo água-em-óleo (A/O), do tipo silicone-em-água (Si/A) ou água-em-silicone (A/Si), emulsão PIT, emulsão múltipla (por exemplo, do tipo óleo-em- água-óleo (0/A/O0) ou água-em-óleo-em-água (A/O/A)), emulsão de remoção, hidrogel, gel alcoólico, lipogel, solução de uma ou de múltiplas fases ou dispersão vesicular ou outras formas usuais, que também podem ser aplicadas por canetas, como máscaras ou como aspersões.

[0077] Se a composição cosmética for uma emulsão, como em particular uma emulsão múltipla tipo O/A, A/O, Si/A, A/Si 0/A/O, A/O/A ou uma emulsão de remoção, então a quantidade da fase oleosa presente em tais emulsões estéticas é, de preferência, pelo menos 10 % em peso, tal como na faixa de a 60 % em peso, de preferência na faixa de 15 a 50 % em peso, com mais preferência, na faixa de 15 a 40 % em peso, com base no peso total da composição cosmética.

[0078] Em uma modalidade, as composições cosméticas de acordo com a presente invenção são vantajosamente na forma de uma emulsão de óleo-em-água (O/A) compreendendo uma fase oleosa dispersa em uma fase aquosa na presença de um emulsionante de O/A. A preparação de tais emulsões de O/A é bem conhecida por uma pessoa versada na técnica.

[0079] Se a composição cosmética de acordo com a invenção é uma emulsão de O/A, então ela contém vantajosamente pelo menos um emulsionante de O/A ou Si/A selecionado a partir da lista de citrato estearato de glicerila, estearato de glicerila SE (autoemulsionante), ácido esteárico, sais de ácido esteárico, poligliceril-3-metilglicolisedistearato. Outros emulsionantes adequados são ésteres de fosfato e sais dos mesmos tais como fosfato de cetila (por exemplo, como Amphisolº A de DSM Nutritional Products Ltd.), cetil fosfato de dietanolamina (por exemplo, como Amphisolº DEA de DSM Nutritional Products Ltd.), cetil fosfato de potássio (por exemplo, como Amphisolº K de DSM Nutritional Products Ltd.), cetearilsulfato de sódio, fosfato de oleato de gliceril sódico, fosfato de glicerídeos vegetais hidrogenados e misturas dos mesmos. Outros emulsionantes adequados são O oleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, isoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, cetearil glicosídeo, lauril glicosídeo, decil glicosídeo, estearoil glutamato de sódio, poliestearato de sacarose e o poli-isobuteno hidratado. Além disso, um ou mais polímeros sintéticos podem ser usados como emulsionantes. Por exemplo, o copolímero de eicoseno de PVP, polímeros cruzados de acrilatos/acrilato de C10-30 alquila e misturas dos mesmos.

[0080] Pelo menos um emulsionante de O/A, respectivamente, Si/A é, de preferência, usado em uma quantidade de 0,5 a 10 % em peso, em particular na faixa de 0,5 a 6 % em peso, como mais particularmente, na faixa de 0,5 a 5 % em peso, como muito mais particularmente na faixa de 1 a 4 % em peso, com base no peso total da composição cosmética.

[0081] Os emulsionantes de O/A adequados a serem usados nas composições cosméticas de acordo com a invenção abrangem os emulsionantes de ésteres de fosfato como, vantajosamente, etil fosfato de C8-10 alquila, fosfato de C9-15 alquila, fosfato de cetearet-2, fosfato de cetearet-5, fosfato de cetet-8, fosfato de cetet-10, fosfato de cetila, fosfato de C6-10 paret-4, fosfato de Cl2-15 paret-2, Cl2-15 paret-3, fosfato de fosfato de DEA-cetearet-2, fosfato de DEA-cetila, fosfato de DEA-olet-3, cetil fosfato de potássio, fosfato de decet-4, fosfato de decet-6 e fosfato de trilauret-4.

[0082] Um emulsionante de O/A adequado particular para ser usado nas composições cosméticas de acordo com a invenção é cetil fosfato de potássio, por exemplo, comercialmente disponível como Amphisolº K na DSM Nutritional Products Ltd Kaiseraugst.

[0083] Outra classe particular de emulsionantes de O/A são sistemas autoemulsionantes não iônicos derivados de azeite de oliva, por exemplo, conhecidos como (Nome INCI) olivato de cetearila e sorbitano (composição química: éster de sorbitano e éster de cetearila de ácidos graxos de azeite de oliva) comercializados sob o nome comercial OLIVEM 1000.

[0084] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a composições cosméticas com todas as definições e preferências aqui apresentadas na forma de emulsões de O/A compreendendo uma fase oleosa dispersa em uma fase aquosa na presença de um emulsionante de O/A em que o emulsionante de O/A é cetil fosfato de potássio. A quantidade de fase oleosa em tais emulsões de O/A é, de preferência, pelo menos 10 % em peso, com mais preferência, na faixa de 10 a 60 % em peso, com máxima preferência, na faixa de 15 a 50 % em peso, tal como na faixa de 15 a 40 % em peso.

[0085] As composições cosméticas de acordo com a invenção têm, em geral, um pH na faixa de 3 a 10, de preferência, um PH na faixa de 4 a 8 e com máxima preferência, um pH na faixa de 4 a 7,5. O pH pode ser facilmente ajustado conforme desejado com ácidos adequados, como, por exemplo, ácido cítrico ou bases, como hidróxido de sódio (por exemplo, como solução aquosa), trietanolamina (TEA Care), Trometamina (Trizma Base) e Aminometil Propanol (AMP-Ultra PC 2000), de acordo com métodos padrões na técnica.

[0086] Outros usos adequados dos compostos de acordo com a presente invenção abrangem aplicações farmacêuticas. Desse modo, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de qualquer transtorno e doença em que se deseja inibir/exterminar B. subtilis, P. acnes e/ou S. aureus em um paciente com necessidade da mesma. Os compostos podem ser aplicados de forma tópica, oral assim como parenteral sem limitação a isso.

[0087] A invenção é ilustrada adicionalmente com referência aos seguintes exemplos não limitativos, em que todas as porcentagens são em peso com base no peso total, salvo indicação em contrário. Parte Experimental Informações Gerais Abreviaturas: AA Aminoácido Arg arginina Boc terc-butiloxicarbonila Dab ácido 2,4-diaminobutírico DCM diclorometano

DIPEA N, N-di-isopropiletilamina DMAP N,N-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida Fmoc fluorenilmetoxicarbonila Gly Glicina His Histidina HPLC Cromatografia Líquida de Alta Pressão IPE Di-isopropil éter Naphãla Naftilalanina PhBu Ácido 4-fenil butírico Phe fenilalanina TBTU Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio TCTU Tetrafluoroborato de 2- (2-piridon-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio TFA ácido trifluoroacético TIPS tri-isopropilsilano Trp Triptofano Trt Tritila

[0088] Purificações com HPLC preparativa: realizado em um equipamento de Cromatografia Líquida de Alta Performance da Waters LC-2525, equipado com um controlador de amostra da Waters 2767 e um coletor de fração automatizado da Waters FCII, usando uma coluna preparativa Grom Saphir 110 C18 de um de 50x300 mm? e um detector de comprimento de onda UV- Vis duplo Waters 2487 operando a 220 e 254 nm.

[0089] H2O + 0,07 % de TFA (fase A”) e MeCN + 0,07 % de TFA (fase B'!”) foram usados como eluentes, com um fluxo de 55 ml/min.

Estratégias sintéticas

[0090] As amidas não substituídas foram preparadas em resina de amida de ligante de rink com uso de abordagem de síntese de fase sólida. Após a clivagem simultânea dos grupos de proteção de cadeia lateral bem como a união à resina, O peptídeo bruto é purificado por HPLC preparativa.

[0091] As amidas substituídas foram preparadas no lado de resina de 2-clorotritila como peptídeos protegidos em cadeia com ácido livre e acopladas à amina corresponde para obter o item de teste protegido em cadeia lateral em solução, que é desprotegido e completamente purificado por HPLC. Preparação

1. Amidas livres:

[0092] Procedimento tópico: aproximadamente 2,0 g de Fmoc-ramage-resina (carregando aproximadamente 0,5 mmol/g) são colocados em um tubo de reação de sintetizador de peptídeo e a sequência é montada em um sintetizador de peptídeo. 1,25 eq dos respectivos Fmoc-aminoácidos (grupos funcionais de cadeia lateral são protegidos por Boc/Pbf/Trt se presente) são acoplados à cadeia de peptídeo de crescimento com 1,25 eq de TBTU e 3 eq de DIPEA. O grupo de proteção de Fmoc é removido com 4-metil piperidina. O ácido fenilbutírico ou seu derivado é acoplado ao peptídeo com uso do procedimento de acoplamento de peptídeo padrão.

[0093] O peptídeo completamente montado é clivado a partir da resina com 25,8 ml de uma mistura de TFA/TIPS/DCM = 22,5/0,8/2,5 (v/v). O peptídeo bruto é precipitado pela adição da solução a 200 ml de IPE/Hexan = 1/1 (v/v). O precipitado é diretamente purificado por HPLC preparativa. O modificador ácido da fase líquida corresponde à forma de sal desejada (ácido acético para I-c, TFA para todos os outros)

[0094] Tabela 2 Entrada | Sequência Quantidade,

FPS EE I-a PhBu-His-D-Phe-Arg-L- 425 mg (41 %) FE Ee I-b PhBu-His-D-Phe-Arg-D- 307 mg (31 %) 7 qse eee] I-c 4-MeO-PhBu-His-D-Phe-Arg-Trp- |386 mg (13 %)

EAF I-e PhBu-His-D-Phe-Dab-Trp-NH2 374 mg (37 %) pa Amidas substituídas

[0095] Procedimento típico: aproximadamente 2 g de resina de 2-cloro-tritila (carregada com o primeiro aminoácido aproximadamente 0,5 mmol/g) são colocados em um tubo de reação de sintetizador de peptídeo e a sequência é montada em um sintetizador de peptídeo. 1,25 eq dos respectivos Fmoc- aminoácidos (grupos funcionais de cadeia lateral são protegidos por Boc/Pbf/Trt se presente) são acoplados à cadeia de peptídeo de crescimento com 1,25 eq de TBTU e 3 eq de DIPEA. O grupo de proteção de Fmoc é removido com 4-metil piperidina. O ácido fenilbutírico é acoplado ao peptídeo com uso do procedimento de acoplamento de peptídeo padrão.

[0096] O peptídeo completamente montado é clivado a partir da resina com três vezes 20 ml de DCM contendo 0,1 &% de TFA. As porções de DCM combinadas são combinadas em um funil separador e lavadas com solução neutra. A fase orgânica é seca com Na;SOs e todos os compostos voláteis removidos em vácuo. O peptídeo bruto é cuidadosamente acoplado com uso de 3 eq de 2,4,6-trimetilpiridina, 1 eq de TPTU e 1,1 eq de amina a O ºC. A constituição aquosa regular (NaHCO3, KHSOa, NaCl) é seguida pela remoção de todos os grupos de proteção de cadeia lateral com mistura de TFA/TIPS/DCM = 22,5/0,8/2,5 (v/v) e precipitação pela adição da solução a IPE/Hexan = 1/1 (v/v). O precipitado é diretamente purificado por HPLC preparativa. Tabela 3 Entrada | Sequência Quantidade, mÇPS EE I-d PhBu-His-D-Phe-Arg-Trp- 262 mg (33 &%) EE e I-f PhBu-His-D-Phe-Arg-Trp-NH-Bn 209 mg (11 %) o o] I-g PhBu-His-D-Phe-Arg-Trp-NH- 279 mg (28 %) E os I-h PhBu-His-D-Phe-Arg-Trp-NH-CH;- |227 mg (18 %) a pr

3. Atividade antimicrobiana

[0097] Os peptídeos são dissolvidos em meio de cultura a 400 ppm. Um controle no meio microbiológico sozinho e um controle que consiste em Phenonip6 preparado a 5% (v/v) diretamente no meio microbiológico foi usado.

[0098] A determinação de concentração inibitória mínima de cada produto é realizada de acordo com um método de meio líquido adaptado em placas de 96 poços.

[0099] Para determinar a concentração inibitória mínima

(MIC), os peptídeos são testados em diluições em série (4 a » para 8 diluições) diretamente no meio de cultura líquido para favorecer o crescimento de bactérias em microplaca de 96 poços. Desse modo, cada ponto de diluição é contaminado com cada cepa em cerca de 7x10” cfu/ml para S. aureus (ATCC 6538), 5,5 xl0ºcfu/ml para P. acnes (ATCC 11827) e 1,2 xl0ºcfu/ml para B. subtilis (ATCC 6633) por poço. Por fim, as placas são incubadas 48 horas a 32,5 ºC + 2,5 ºC, respeitando o tipo respiratório de cada cepa.

[0100] No final do tempo de incubação de 48 horas, a presença ou ausência de turbidez revela o estado de crescimento microbiano. A última diluição que corresponde à ausência de crescimento bacteriano é tomada como concentração inibitória mínima (MIC) para a cepa microbiana considerada. Os resultados do estudo são apresentados na seguinte tabela: Tabela 4: Valores de MIC Nº | Peptídeo B. Ss. P. e “EEE I- | PRBu-His-D-Phe-Arg-L- 62,5 ppm 125 ppm 500 ppm EE pa EA I- | PRBu-His-D-Phe-Arg-D- 100 ppm - 400 ppm Ee pre I- | 4-MeO-PhBu-His-D-Phe- 200 ppm - qem EE I- | PRBu-His-D-Phe-Arg-Trp- 15,6 ppm 31,3 ppm | 125 ppm asc e ee] I- | PRBu-His-D-Phe-Dab-Trp- 400 ppm mm EO

Nº | Peptídeo B. Ss. P. Fr E) I- | PRBu-His-D-Phe-Arg-Trp- 252 ppm 400 ppm Em == Er I- | PRBu-His-D-Phe-Arg-Trp- 252 ppm 200 ppm

EPE I- | PRBu-His-D-Phe-Arg-Trp- 317 ppm — h NH-CH2-CH (OH) -CH2OH *2TFA ma e es]

[0101] Como pode ser visto, todos os peptídeos exibiram uma atividade antimicrobiana significativa contra B. subtilis, que é ainda melhor que aquela de Phenonipº, um agente antimicrobiano cosmético bem conhecido. Alguns dos peptídeos também inibiram (seletivamente) o crescimento de P. acnes e/ou S. aureus. Composição cosmética

[0102] A Tabela 5 descreve emulsões de O/A exemplificativas, em que um composto selecionado a partir do grupo de (I- h) como destacado na tabela 1, é incorporado na quantidade indicada. Tabela 5: Emulsão de O0/A exemplificativa pps rp E E TT Estearato de ess E ep o | ss sm A AAA ss srt AE a E ese E e

Cetil Fosfato de 3 1,5 Potássio [ss Ti Polímero cruzado de Acrilatos/Acrilato 0,2 0,2 0,4 0,2 de Ci0-30 Alquila ss Se ss Ia Benzoato de Ciz-15 2 5 5 10 5 Alquila

FE A Dicaprilato/Dicaprat 4 2 9 o de Butileno Glicol Polideceno 3 2 2 Hidrogenado Triglicerídeo 1 3 5 5 5 Caprílico/Cáprico ss JT ss Glicosídeo de 3,5 |3 1 1 2 2 Glicerila [FF Ir Glicosídeo de 0,5 1,0 1,5 0,1 Ascorbila Ubiquinona (Coenzima 0,1 0,05 0,01 10) Fpp o [Fr Ae Salicilato de 1 3 5 2 3 5 isotridecila Composto selecionado 0,0 a partir do grupo de |0,001 [0,25 |0,0001 [0,05 0,0003 |0,03 o2 (1-A) a (I-h)

ss TI E ww

FI essa | pb e e 1 1 2 3 isopropila em || brlekb)| 0,75 1,5 |1 hexila men o e e 0,5 2 (PARSOL TX) Metileno Bis- Benzotriazolil 0,5 4 2 Tetrametilbutilfenol Metoxicinamato de gem PoE Ácido Fenilbenzimidazol 2 2 2 Sulfônico Butil Metoxidibenzoilmetan 1 2 2 3 3 3 o set | e 2 3 Metilbenzilideno

FR

FF IA Salicilato de Etil- -

ETTA

FIA Bis-Etil- hexiloxifenol 1,5 2 Metoxifeniltriazina ss IE fossas [E | pele] 0,5 0,5 hidroxiacetofenona

FF IE [FF Te Polímero cruzado de Metacrilato de 1 2 Metila ps SD EA

Fragrância, Conservantes

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado por ser da fórmula (1) o o Rº Ri O O O R ú o " R' = na" (1) em que R! é selecionado a partir de H, um grupo Ci-Cealquila ou um grupo Ci-Cialcóxi, Rº é uma cadeia lateral de aminoácido de um aminoácido básico, R?º é um grupo aril-Ci-Cralquila ou um grupo heteroaril- Ci-Csralquila, Rº e Rº são, independentemente um do outro, H, um grupo aril-Ci-Cçalquila ou um grupo Ci-Cialquila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído com até três grupos hidróxi, e n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 3, com a condição de que se R? é a cadeia lateral de aminoácido de arginina e R? é (l1H-indol-3-il)metila, então, (1) se R$ e Rº são H e n é um número inteiro de 0 a 3, então, Rº não é H, ou (2) se R' e º são He n é 0, então, Rº não é butóxi, ou (3) se R e R$ são He n é 3, então, Rº não é metila ou etila, ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um composto da fórmula (I-A)

REA R o q AP O R O O (I-A).

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de H, grupo Ci-Cralquila ou um grupo Ci-Cralcóxi, de preferência, de H ou metóxi.

4, Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que RR é a cadeia lateral de aminoácido de arginina ou ácido diaminobutírico.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Rº é um grupo arilímjetila ou um grupo heteroaril(m)etila, de preferência, fenil(m)etila, naftil(m)etila ou (lH-indol-3- il) (m)etila.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Rº e Rº são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo de H, benzila e um grupo Ci-Cipalquila não ramificado, em que o grupo alquila pode ser substituído com até dois grupos hidroxila, de preferência, a partir do grupo de H, benzila, propila, butila, octila e 2,3-hidroxipropila.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que n é 2 ou 3,

de preferência, 3.

8. Composto da fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um composto de fórmula (I-a) Õ 1 O,O A NA NH; o Eno tr" o De q

NH inn ” N AN à NHo SÓ q

NH AN NH, (I-c)

NH AAA NHo o VÔOM Di

NH IN NH, (1-d) O, DO o - o H z H AA N(CsH7)2 STA NÃo No

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(I-e)

NH e. AQ, > RU Ã RU NH2

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TÉO NA D N=/ NH? (1I-£) O, O nu QN D RU ã NU NHBN

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NH In No (1-9)

NH n ? AQ, , SPO: NH(CH2);CH3 H H i H Ô SA o o NH Dl N=/

NH mn No (I-h) RA NHCH2CH(OH)CH20H VÊM x N=/

DN anÔ Na ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo.

9. Composição cosmética ou farmacêutica caracterizada por compreender pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um veículo cosmeticamente aceitável.

10. Composição cosmética ou farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a quantidade total de pelo menos um composto da fórmula (I) é selecionada na faixa de cerca de 0,00001 a 0,5 % em peso, com mais preferência, na faixa de 0,0001 a 0,25 % em peso, com máxima preferência, na faixa de 0,0001 a 0,1 % em peso com base no peso total da composição cosmética.

11. Composição cosmética ou farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, sendo a composição caracterizada por compreender pelo menos um ingrediente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em agentes autobronzeadores, filtros UV, agentes para o tratamento de hiperpigmentação, agentes para a prevenção ou redução de inflamação, agentes de firmeza, umedecimento, Ssuavização e/ou energização, bem como agentes para melhorar a elasticidade e barreira da pele.

12. Composição cosmética ou farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9 a 11, sendo a composição caracterizada por compreender “adicionalmente pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em polissilicones- 15, ácido fenilbenzimidazol sulfônico, cânfora de 3- benzilideno, octocrileno, metoxicinamato de etil-hexila, hexilsalicilato de etila, homossalato, óxido de zinco, bis- etil-hexiloxifenol metoxifenil triazina, metileno bis- benzotriazolil tetrametilbutilfenol, dióxido de titânio, butil metoxidibenzoilmetano, eritrulose, cetil fosfato de potássio, acetato de tocoferol e/ou tocoferol bem como misturas dos mesmos.

13. Método de tratamento da pele e/ou do couro cabeludo, sendo o dito método caracterizado por compreender as etapas de colocar a pele e/ou o couro cabeludo em contato com uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 9 a 12.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ser para manter uma homeostase de pele saudável e/ou por manter o equilíbrio de microbioma da pele.

15. Uso caracterizado por ser de uma composição, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 12, para manter uma homeostase de pele saudável e/ou para manter o equilíbrio de microbioma da pele.

16. Uso caracterizado por ser de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, como agente antimicrobiano contra Bacillus subtilis e, opcionalmente, Propionibacterium acnes e/ou Staphylococcus aureus.