KR20190049841A - 신규 화합물 - Google Patents

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KR20190049841A
KR20190049841A KR1020197010501A KR20197010501A KR20190049841A KR 20190049841 A KR20190049841 A KR 20190049841A KR 1020197010501 A KR1020197010501 A KR 1020197010501A KR 20197010501 A KR20197010501 A KR 20197010501A KR 20190049841 A KR20190049841 A KR 20190049841A
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아일린 잭슨
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 인간 멜라닌 세포에서 멜라닌 합성을 효과적으로 억제하여 검버섯 치료, 피부색 불균일 완화 및/또는 천연 피부색 미백에 적합한 신규 화합물에 관한 것이다.

Description

신규 화합물
본 발명은 인간 멜라닌 세포에서 멜라닌 합성을 효과적으로 억제하여 검버섯 치료, 피부색 불균일 완화 및/또는 천연 피부색 미백에 적합한 신규 트라이펩티드 화합물에 관한 것이다.
검버섯(노인 흑색점(senile lentigo) 또는 노령 반점(age spot)으로도 공지되어 있음)은 불균일한 형태로 발생하고 얼군 및 손등과 같이 일광에 노출되는 피부 영역에 가장 흔하게 나타나는 피부의 과색소침착 반점이다. 검버섯은 광노화된(photoaged) 피부의 공통적 요소로서 노인들 사이에서 매우 흔하다. 특히 얼굴에서 검버섯의 발생은 미관상 바람직하지 않은 것으로 인식되기에, 이러한 과색소침착된 반점을 미백하여 전체적인 피부색을 고르게하는 화장품 성분이 필요하다.
태닝(tanning)은 상이한 인종에서 다양한 정도로 구별되는 피부의 천연적 보호 기능이다. 그러나, 다수의 문화적 공동체에서, 밝은 피부톤이 매력적인 것으로 여겨지기에 천연 피부색 미백에 대한 필요성이 대두된다.
피부 미백을 위한 다양한 성분, 예를 들어 하이드로퀴논, 코직산, 아르부틴, 비타민 C 및 다양한 식물 추출물이 공지되어 있다. 그러나, 빈번하게는, 목적하는 미백 효과를 성취하기 위해서는 상당량이 사용되어야 하고, 이는 결국 피부의 적화 또는 피부 발진과 같은 장애적 피부 반응을 야기한다.
WO 2007/039058에는 인간 피부의 멜라닌 형성을 억제하기 위한 국소적 조성물의 제조를 위한 아편유사제 수용체 길항제의 용도가 개시되어 있다. 그러나, WO 2007/039058에는 펩티드의 용도가 개시되어 있지는 않다.
따라서, 검버섯의 치료, 피부색 불균일 완화 및/또는 천연 피부색 미백에 사용될 수 있는 매우 효과적이고 안전한 피부 미백 성분에 대한 수요가 계속되고 있다.
놀랍게도, 하기 화학식 I의 트라이펩티드 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염이 인간 멜라닌 세포에서 멜라닌 합성을 매우 효율적으로 억제하여 검버섯의 치료, 피부색 불균일 완화 및/또는 천연 피부색 미백용 화장품 조성물에 혼입되기에 특히 적합함이 밝혀졌다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C9-C23아실이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 H 또는 헤테로아릴C1-C6알킬이되, 헤테로아릴 잔기는 임의적으로 치환될 수 있고;
R4는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R5는 염기성 아미노산의 아미노산 측쇄이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C12알킬 및 C3-C6사이클로알킬C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 트라이펩티드 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 C9-C23아실이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 H 또는 헤테로아릴C1-C6알킬이되, 헤테로아릴 잔기는 임의적으로 치환될 수 있고;
R4는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R5는 염기성 아미노산의 아미노산 측쇄이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C12알킬 및 C3-C6사이클로알킬C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 모든 양태에서, 잔기 R2 및 R3 중 단 하나 및 잔기 R6 및 R7 중 단 하나만 수소(H)이고 각각의 다른 하나의 잔기는 H가 아니고/거나 R3, R4 또는 R7 중 적어도 하나는 H가 아니다.
용어 "C9-C23아실"은 -C(=O)C8-C22알킬 기, 예컨대 노나노일(C9), 데카노일(C10), 운데카노일(C11), 도데카노일(C12), 미리스토일(C14), 팔미토일(C16), 스테아로일(C18), 에이코사노일(C20) 및 베헤노일(C22); 및 -C(=O)C8-C22알켄일 기, 예컨대 미리스톨레오일(C14), 팔미톨레오일(C16), 올레오일(C18), 리놀레오일(C18) 및 아라키돈일(C20)을 지칭한다. 본 발명의 모든 양태에서 특히 바람직한 C9-C23아실 기는 직쇄 -C(=O)C8-C22알킬 기, 바람직하게는 직쇄 -C(=O)C8-C19알킬, 예컨대 특히 노나노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일 및 에이코사노일이다. 본 발명의 모든 양태에서 가장 바람직한 것은 미리스토일, 팔미토일 및 스테아로일이다.
용어 "헤테로아릴C1-C6알킬"은 -C1-C6알킬-헤테로아릴 기(즉 헤테로아릴 기로 치환되고, 분지점이 알킬 기인 C1-C6알킬 기)를 지칭하되, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 지칭하고, 이러한 헤테로방향족 고리는 다른 방향족 시스템에 융합될 수 있다. 특히 바람직한 헤테로방향족 고리는 인돌, 피리딘 및 퀴놀린을 포함한다. 본 발명의 모든 양태에서 바람직한 헤테로아릴C1-C6알킬 기는 헤테로아릴C1-C2알킬 기, 예컨대(1H-인돌-3-일)-메틸 또는 -에틸, (피리딘-2-일)-메틸 또는 -에틸, (피리딘-3-일)-메틸 또는 -에틸, (퀴놀린-2-일)-메틸 또는 -에틸 또는 (퀴놀린-3-일)-메틸 또는 -에틸 기이다.
헤테로아릴C1-C6알킬 기에서 방향족 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6알카노일옥시로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명의 모든 양태에서, 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 F, Cl, 하이드록시, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C1-C3알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 모든 양태에서 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 F 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된다. 본 발명의 모든 양태에서 특히 바람직한 헤테로아릴C1-C2알킬 기는 (1H-인돌-3-일)-메틸 또는 -에틸, 5-플루오로(1H-인돌-3-일)-메틸 또는 -에틸, 6-플루오로(1H-인돌-3-일)-메틸 또는 -에틸, 5-하이드록시(1H-인돌-3-일)-메틸 또는 -에틸, (피리딘-2-일)-메틸 또는 -에틸, (피리딘-3-일)-메틸 또는 -에틸, (퀴놀린-2-일)-메틸 또는 -에틸 또는 (퀴놀린-3-일)-메틸 또는 -에틸, 가장 바람직하게는 (1H-인돌-3-일)메틸, 5-플루오로(1H-인돌-3-일)메틸, 6-플루오로(1H-인돌-3-일)-메틸 또는 -에틸, 5-하이드록시(1H-인돌-3-일)메틸, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (퀴놀린-2-일)메틸 또는 (퀴놀린-3-일)메틸이다.
용어 "Cx-Cy알킬"은 직쇄 C1-Cy알킬 및 분지쇄 C3-Cy알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-다이메틸에틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 2,3-다이메틸부틸, 3,3-다이메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,2,2-트라이메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 2,4,4-트라이메틸펜틸 및 3,5,5-트라이메틸헥실 기를 지칭한다.
바람직한 양태에서, R4에 대한 C1-C6알킬은 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 CH3이고 R6에 대한 C1-C12알킬은 분지쇄 C6-C10알킬, 보다 바람직하게는 3,5,5-트라이메틸헥실이고, R7에 대한 C1-C12알킬은 분지쇄 C3-C10알킬, 보다 바람직하게는 이소부틸 또는 2,4,4-트라이메틸펜틸이다.
용어 아미노산의 "측쇄"는 각각의 아미노산의 공통
Figure pct00003
골격에 부착된 아미노산의 일부를 지칭한다. 예를 들어, 세린의 측쇄는 -CH2-OH이고 알라닌의 측쇄는 -CH3이다.
본원에 사용된 용어 "염기성 아미노산"은 중성 pH에서 염기성 측쇄를 갖는 천연 또는 비천연 아미노산, 예컨대 천연 발생 아미노산 아르기닌(Arg), 리신 (Lys), 및 히스티딘 (His); 및 비천연 아미노산 2,4-다이아미노부티르산, 호모리신 및 오르니틴을 지칭하되, 이로 한정되지는 않는다. 본 발명의 모든 양태에서 바람직한 아미노산 측쇄는 아르기닌, 리신, 다이아미노부티르산, 호모리신 및 오르니틴의 측쇄이다. 본 발명의 모든 양태에서 가장 바람직한 것은 아르기닌 및 리신의 측쇄이다.
용어 "C3-C6사이클로알킬C1-C3알킬"은 포화된, 직쇄 C1-C3알킬 기(즉 -C1-C3알킬C3-C6사이클로알킬 기, 즉 사이클로알킬 기로 치환되고 부착점이 알킬 기인 C1-C3알킬 기)에 부착된 3 내지 6개의 탄화수소 고리, 예컨대 사이클로프로필-메틸 또는 -에틸, 사이클로부틸-메틸 또는 -에틸, 사이클로펜틸-메틸 또는 -에틸, 사이클로헥실-메틸 또는 -에틸을 지칭한다. 본 발명에 따른 모든 양태에서 바람직한 C3-C6사이클로알킬C1-C3알킬은 사이클로프로필메틸이다.
용어 "또는 이의 화장품용으로 허용되는 염"은 산 부가 염의 형태, 예컨대 클로라이드, 아세테이트 또는 트라이플루오로아세테이트 염 형태의 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 다르게는, 상기 염은 각각의 알칼리 또는 알칼리토 염을 생성하는 알칼리 또는 알칼리토 염기, 예컨대 특히 각각 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염에 의한 반응에 의해 형성될 수 있다. 본 발명의 모든 양태에서 가장 바람직한 것은 화학식 I의 화합물 그 자체 또는 이의 아세테이트 또는 트라이플루오로아세테이트의 형태(즉 2,2,2-트라이플루오로아세테이트)이다. 이러한 염은 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 모든 양태에서 특히 유리한 화학식 I의 화합물 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염은
R1은 직쇄 -C(=O)C8-C22알킬, 바람직하게는 직쇄 -C(=O)C8-C19알킬, 보다 바람직하게는 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일 또는 에이코사노일, 가장 바람직하게는 팔미토일, 스테아로일 및 미리스토일이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 H 또는 헤테로아릴C1-C2알킬, 바람직하게는 H 또는 헤테로아릴메틸, 가장 바람직하게는 H 또는 (1H-인돌-3-일)메틸, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (퀴놀린-2-일)메틸 또는 (퀴놀린-3-일)메틸이되, 헤테로아릴 잔기는 비치환 되거나 F 또는 OH로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
R4는 H 또는 C1-C2알킬, 바람직하게는 H 또는 CH3이고;
R5는 아르기닌, 리신, 다이아미노부티르산, 호모리신 및 오르니틴, 바람직하게는 아르기닌 및 리신의 측쇄로부터 선택되는 아미노산 측쇄이고;
R6은 H 또는 분지쇄 C6-C10알킬, 바람직하게는 H 또는 3,5,5-트라이메틸헥실이고;
R7은 H, 분지쇄 C3-C10알킬 및 C3-사이클로알킬C1-C2알킬, 바람직하게는 H, 이소부틸, 2,4,4-트라이메틸펜틸 및 사이클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 모든 양태에서 보다 더 유리한 화학식 I의 화합물 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염은
R1은 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일 및 에이코사노일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, (1H-인돌-3-일)메틸, 5-플루오로(1H-인돌-3-일)메틸, 6-플루오로(1H-인돌-3-일)-메틸 또는 -에틸, 5-하이드록시(1H-인돌-3-일)메틸, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (퀴놀린-2-일)메틸 및 (퀴놀린-3-일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 CH3이고;
R5는 아르기닌 또는 리신의 아미노산 측쇄이고;
R6은 H 또는 3,5,5-트라이메틸헥실이고;
R7은 H, 이소부틸, 2,4,4-트라이메틸펜틸 및 사이클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택되되,
잔기 R2 및 R3 중 단 하나 및 잔기 R6 및 R7 중 단 하나만 H이고 각각의 다른 하나의 잔기는 H가 아닌 것이다.
본 발명이 광학적으로 순수한 이성질체, 예컨대 순수한 거울상 이성질체 및 입체 이성질체, 및 상이한 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 화학식 I의 화합물을 포함함이 잘 이해된다.
유리하게는, 본 발명의 모든 양태에서, 입체 중심(stereocenter) 1은 R 또는 S이고, 입체 중심 2는 S이고, 입체 중심 3은 S 또는 라세미(R 및 S 배열의 혼합)이다.
Figure pct00004
본 발명에 따른 모든 양태에서 가장 바람직한 것은 하기 표 1에 나열된 화합물 및 이의 각각의 트라이플루오로아세테이트 또는 아세테이트 염이다.
[표 1]
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
본 발명에 따른 화합물은 실시예에 설명된 바와 같이 표준적인 방법에 의해 아미노산 AA1, AA2 및 AA3를 사용한 펩티드로 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 제시된 모든 정의 및 바람직함에 의한 화학식 I의 화합물의 인간 각질 세포의 멜라닌 합성의 억제를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에 제시된 모든 정의 및 바람직함에 의한 화학식 I의 화합물의 검버섯 치료, 피부색 불균일 완화 및/또는 천연 피부색 미백을 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에 제시된 모든 정의 및 바람직함에 의한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 화장품용으로 허용되는 담체를 포함하는 화장품 조성물에 관한 것이다.
화장품 조성물 중 화학식 I의 화합물의 양은 목적하는 유익한 효과를 성취하기 위해 당업자에 의해 용이하게 조절될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화장품 조성물 내 화학식 I의 화합물의 양은 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 1 ppm 이상이다. 본 발명의 모든 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 약 0.00001 내지 0.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.0001 내지 0.25 중량%, 가장 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 중량%로 선택된다.
또한, 본 발명은 본원에 제시된 모든 정의 및 바람직함에 의한 화장품 조성물을 환부에 도포하는 단계를 포함하는, 검버섯 치료, 피부색 불균일 완화 및/또는 천연 피부색 미백을 위한 방법에 관한 것이다.
용어 "화장품 조성물"은 피부 및/또는 두피의 외관을 치료하거나 보살피거나 개선하는 데 사용되는 조성물이다. 특히 유리한 화장품 조성물은 피부 관리 조성물이다.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 바람직하게는 국소 도포를 위한 것이고, 이는 케라틴성 기재, 예컨대 특히 피부에 대한 외용 도포로서 이해된다.
본원에 사용된 용어 "화장품용으로 허용되는 담체"는 케라틴성 기재와 양립할 수 있는 생리학적으로 허용되는 매질을 의미한다. 적합한 담체는 당분야에 주지되어 있으며 최종 용도를 기반으로 선택된다. 바람직하게는, 본 발명의 담체는 피부 도포(예를 들어 자외선 차단제, 크림, 밀크, 로션, 마스크, 세럼, 하이드로분산액, 파운데이션, 크림, 크림젤 또는 젤 등)에 적합하다. 이러한 담체는 당업자에게 주지되어 있고, 피부 도포에 적합한 하나 이상의 양립성 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 첨가제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 담체의 정확한 양은 화학식 I의 화합물, 및 당업자가 담체와는 다른 것으로 분류할 수 있는 임의의 다른 임의적 성분(예를 들어 다른 활성 성분)의 수준에 좌우된다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 조성물을 기준으로 약 75 내지 약 99.999 중량%, 보다 바람직하게는 약 85 내지 약 99.99 중량%, 보다 더 바람직하게는 90 내지 약 99 중량%, 가장 바람직하게는 약 93 내지 약 98 중량%의 담체를 포함한다.
본 발명의 화장품 조성물은 크림, 왁스, 페이스트, 로션, 밀크, 무스, 젤, 오일, 토닉 및 스프레이를 포함하는 다양한 제품 유형으로 제형화될 수 있다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 로션, 크림, 젤 및 토닉으로 제형화된다. 이들 제품 형태는 비제한적으로 핸드 및 바디 로션, 페이셜 모이스쳐라이저, 안티-에이징 제제, 메이크업(파운데이션을 포함함) 등을 포함하는 많은 적용례에 사용될 수 있다. 이러한 제품을 제형화하도록 요구되는 임의의 추가적 성분은 제품 유형에 따라 변할 수 있고 당업자에 의해 통상적으로 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물이 에어로졸로서 제형화되고 스프레이식 제품으로 피부에 도포되는 경우, 추진제가 조성물에 첨가된다.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 당분야의 종래 방법에 의해, 예를 들어 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 화장품용으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화장품 조성물(담체를 포함함)은 종래의 화장품용 보조제 및 첨가제, 예컨대 방부제/산화방지제, 지방 물질/오일, 물, 유기 용매, 실리콘, 증점제, 연화제, 유화제, 소포제, 심미적 성분, 예컨대 향수, 계면활성제, 충전제, 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽이온성 중합체 또는 이들의 혼합물, 추진제, 산성화제 또는 염기성화제, 염료, 착색제/색료, 연마제, 흡착제, 킬레이트제 및/또는 금속이온 봉쇄제, 에센셜 오일, 피부 센세이트(sensate), 수렴제, 안료 또는 일반적으로 이러한 조성물로 제형화되는 임의의 다른 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명에 따른 화장품 조성물은 또한 화장품 조성물에 관례적으로 사용되는 화장품용 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예시적 활성 성분은 피부 미백제(lightening agent); 자외선-필터, 과색소침착의 치료를 위한 제제; 염증의 예방 또는 감소를 위한 제제; 고화제(firming agent), 보습제, 진정제 및/또는 활력제, 및 탄력 및 피부 장벽을 개선하기 위한 제제를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 조합되기에 특히 적합한 자외선-필터는 모든 시판되는 자외선-필터 물질, 예컨대 (INCI 명으로) 폴리실리콘-15, 페닐벤즈이미다졸 설폰산, 3-벤질리덴 캠포르, 옥토크릴렌, 에틸헥실 메톡시신나메이트, 에틸 헥실살리실레이트, 호모살레이트, 에틸헥실 트라이아존, 아연 옥사이드, 비스-에틸헥실옥시페놀 메톡시페닐 트라이아진, 다이에틸헥실 부트아미도 트라이아존, 트리스 바이페닐 트라이아진, 벤조페논-3, 메틸렌 비스-벤조트라이아졸일 테트라메틸부틸페놀, 티타늄 다이옥사이드, 부틸 메톡시다이벤조일메탄, 이나트륨 페닐 다이벤즈이미다졸 테트라설포네이트 및 다이에틸아미노 하이드록시벤조일 헥실 벤조아에트를 포함하되 이로 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 조합되기에 특히 적합한 자외선-필터는 (INCI 명/상표명으로) 폴리실리콘-15(파르솔(PARSOL: 등록상표) SLX), 페닐벤즈이미다졸 설폰산(파르솔(등록상표) HS), 3-벤질리덴 캠포르(파르솔(등록상표) 5000), 옥토크릴렌(파르솔(등록상표) 340), 에틸헥실 메톡시신나메이트(파르솔(등록상표) MCX), 에틸 헥실살리실레이트(파르솔(등록상표) EHS), 호모살레이트(파르솔(등록상표) HMS), 아연옥사이드, 비스-에틸헥실옥시페놀 메톡시페닐 트라이아진(파르솔(등록상표) SHIELD), 메틸렌 비스-벤조트라이아졸일 테트라메틸부틸페놀(파르솔(등록상표) MAX), 티타늄 다이옥사이드(예를 들어 파르솔(등록상표) TX) 및 부틸 메톡시다이벤조일메탄(파르솔(등록상표) 1789) 및 이들의 혼합물이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 조합되기에 특히 적합한 피부 미백 성분은 나니아신아미드, 아르부틴, 예컨대 특히 알파-아르부틴, 레스베라트롤, 비타민 C(아스코르브산) 및 이의 유도체, 예컨대 특히 나트륨 아스코빌 포스페이트 및/또는 마그네슘 아스코빌 포스페이트, (피부 미백용) 식물 추출물, 예컨대 특히 말바 실베스트리스(Malva Sylvestris)(말로우(Mallow)) 꽃/잎/줄기 추출물, 멘타 피페리타(Mentha Piperita)(페퍼민트(Peppermint)) 잎 추출물, 프리뮬라 베리스(Primula Veris) 꽃 추출물, 베로니카 오피시날리스(Veronica Officinalis) 꽃/잎/줄기 추출물, 멜라싸 오피시날리스(Melissa Officinalis) 잎 추출물, 아킬레아 밀레폴리움(Achillea Millefolium) 꽃/잎/줄기 추출물, 흉선 가수분해물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 제품은, 예를 들어 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드(DSM Nutritional Products Ltd.)에서 상표면 알파플로르(Appaflor: 등록상표) 기가화이트(Gigawhite), 멜라화이드(Melawhite: 등록상표) PF, 멜페이드(Melfade: 등록상표) PF, 레구(REGU: 등록상표)-페이드(FADE), 나이아신아미드 PC, 스테이-씨(STAY-C: 등록상표) 50, 비오틴, 래이디언스(Radiance) CR 또는 레티놀 GS 50이다.
화장품용 부형제, 희석제, 보조제, 첨가제, 및 본 발명의 화장품 조성물에 사용하기에 적합한 피부 관리 산업에 통상적으로 사용되는 활성 성분의 예는 예를 들어 온라인 INFO BASE(http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp)를 통해 접근가능한 문헌[International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook by Personal Care Product Council](http://www.personalcarecouncil.org/)에 기재되어 있으나 이로 한정되지는 않는다.
활성 성분, 및 화장품용 부형제, 희석제, 보조제, 첨가제 등의 필요한 양은 목적하는 제품 형태 및 적용을 기반으로 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 추가적 성분은 오일상에, 수상에 또는 필요에 따라 따로 첨가될 수 있다.
유용한 화장품용 활성 성분은 일부 경우에 하나 초과의 이점을 제공하거나 하나 초과의 작용 기작을 통해 작동할 수 있다.
물론, 당업자는 본 발명에 따른 조합에 관련된 유리한 특성이 예상되는 첨가에 의해 불리하게 영향받지 않도록 또는 실질적으로 영향받지 않도록 전술된 임의적 추가적 성분, 보조제, 희석제 및 첨가제 및/또는 이들의 양을 선택하는 데 주의할 것이다.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 용매 또는 지방 물질 중의 현탁액 또는 분산액의 형태, 또는 대안적으로 유화액 또는 마이크로 유화액(특히 수-중-유(O/W) 또는 유-중-수(W/O) 유형, 수-중-실리콘(Si/W) 또는 실리콘-중-수(W/Si) 유형), PIT-유화액, 다중 유화액(예를 들어 유-중-수-중-유(O/W/O) 또는 수-중-유-중-수(W/O/W) 유형), 피커링(pickering) 유화액, 하이드로젤, 알코올성 젤, 리포젤, 단일상 또는 다중상 용액 또는 소포성 분산액, 또는 펜에 의해, 마스크로서 또는 스프레이로서 도포될 수 있는 다른 일반적 형태로 존재할 수 있다.
화장품 조성물이 유화액, 예컨대 특히 O/W, W/O, Si/W, W/Si, O/W/O, W/O/W 다중 또는 피커링 유화액인 경우, 이러한 화장품용 유화액에 존재하는 오일상의 양은 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 10 중량% 이상, 예컨대 10 내지 60 중량%, 바람직하게는 15 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 40 중량%이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 따른 화장품 조성물은 유리하게 O/W 유화제의 존재 하에 수상에 분산된 오일상을 포함하는 수-중-유(O/W) 유화액의 형태이다. 이러한 O/W 유화액의 제조는 당업자에게 주지되어 있다.
본 발명에 따른 화장품 조성물이 O/W 유화액인 경우, 이는 유리하게 글리세릴 스테아레이트 시트레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE(자가-유화), 스테아르산, 스테아르산의 염, 폴리글리세릴-3-메틸글리코스다이스테아레이트의 목록으로부터 선택된 하나 이상의 O/W 또는 Si/W 유화제를 함유한다. 추가로 적합한 유화제는 포스페이트 에스터 및 이의 염, 예컨대 세틸 포스페이트(예를 들어 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드의 암피졸(Amphisol, 등록상표) A), 다이에탄올아민 세틸 포스페이트(예를 들어 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드의 암피졸(등록상표) DEA), 칼륨 세틸 포스페이트(예를 들어 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드의 암피졸(등록상표) K), 나트륨 세테아릴설페이트, 나트륨 글리세릴 올레에이트 포스페이트, 수소화된 식물성 글리세리드 포스페이트 및 이들의 혼합물이다. 추가로 적합한 유화제는 솔비탄 올레에이트, 솔비탄 세스퀴올레에이트, 솔비탄 이소스테아레이트, 솔비탄 트라이올레에이트, 세테아릴 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 데실 글루코시드, 나트륨 스테아로일 글루타메이트, 수크로스 폴리스테아레이트 및 수화된 폴리이소부텐이다. 또한, 하나 이상의 합성 중합체가 유화제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, PVP 에이코센 공중합체, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체 및 이들의 혼합물이다.
하나 이상의 O/W, 각각의 Si/W 유화제는 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%, 특히 0.5 내지 6 중량%, 예컨대 보다 특히 0.5 내지 5 중량%, 예컨대 가장 특히 1 내지 4 중량%의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 화장품 조성물에 사용하기에 특히 적합한 O/W 유화제는 포스페이트 에스터 유화제, 예컨대 유리하게 8-10 알킬 에틸 포스페이트, C9-15 알킬 포스페이트, 세테아레쓰-2 포스페이트, 세테아레쓰-5 포스페이트, 세테쓰-8 포스페이트, 세테쓰-10 포스페이트, 세틸 포스페이트, C6-10 파레쓰-4 포스페이트, C12-15 파레쓰-2 포스페이트, C12-15 파레쓰-3 포스페이트, DEA-세테아레쓰-2 포스페이트, DEA-세틸 포스페이트, DEA-올레쓰-3 포스페이트, 칼륨 세틸 포스페이트, 데세쓰-4 포스페이트, 데세쓰-6 포스페이트 및 트라이라우레쓰-4 포스페이트를 포함한다.
본 발명에 따른 화장품 조성물에 사용하기에 특히 적합한 O/W 유화제는 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드 카이세라우크스트의 암피졸(등록상표) K로서 상업적으로 입수가능한 칼륨 세틸 포스페이트이다.
또 다른 특히 적합한 부류의 O/W 유화제는 올리브 오일로부터 유도된 비이온성 자가-유화 시스템, 예를 들어 상표명 올리벰(OLIVEM) 1000 하에 시판 중인 (INCI 명) 세테아릴 올리베이트 및 솔비탄 올리베이트(화학적 조성: 올리브 오일 지방산의 솔비탄 에스터 및 세테아릴 에스터)로서 공지된 것이다.
하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 O/W 유화제의 존재 하에 수상에 분산된 오일상을 포함하는 O/W 유화액 형태의 본원에 정의된 화장품 조성물에 관한 것이되, O/W 유화제는 칼륨 세틸 포스페이트이다. 이러한 O/W 유화액 중 오일상의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 10 중량% 이상, 보다 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 50 중량%, 예컨대 15 내지 40 중량%이다.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 일반적으로 3 내지 10의 pH, 바람직하게는 4 내지 8의 pH, 가장 바람직하게는 4 내지 7.5의 pH를 갖는다. pH는 적합한 산, 예컨대 시트르산, 또는 염기, 예컨대 수산화 나트륨(예를 들어 수산화 나트륨 수용액), 트라이에탄올아민(트라이에탄올아민 케어(TEA Care)), 트로메타민(트라이즈마 베이스(Trizma Base)) 및 아미노메틸 프로판올(아미노메틸 프로판올-울트라 피씨 2000(AMP-Ultra PC 2000))을 사용하여 당분야의 표준 방법에 따라 용이하게 바람직하게 조절할 수 있다.
피부에 도포되는 화장품 조성물의 양은 결정이진 않고 당업자에 의해 용이하게 조절될 수 있다. 바람직하게는 상기 양은 0.1 내지 3 mg/cm2(피부 면적), 예컨대 바람직하게는 0.1 내지 2 mg/cm2(피부 면적), 가장 바람직하게는 0.5 내지 2 mg/cm2(피부 면적)에서 선택된다.
본 발명은 하기의 비제한적 실시예를 참조로 추가로 설명되며, 여기서 모든 백분율은 달리 언급되지 않는 한 총 중량을 기준으로 한 중량%이다.
실험부
1. 일반적 정보
약어
AA: 아미노산
ATMPA: (전부-라세미) 2-아미노-2,6,10,14-테트라메틸 펜타데칸산
DCM: 다이클로로메탄
DIPE: 다이이소프로필에터
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
EtOAc: 에틸 아세테이트
Fmoc: 플로오렌일메톡시카보닐
HOAc: 아세트산
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
MeCN: 아세토니트릴
TIPS: 트라이이소프로필실란
TFA: 트라이플루오로아세트산
TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
2PyAla: 3-(2-피리딜)-알라닌
3PyAla: 3-(3-피리딜)-알라닌
IMGly: N-(1H-인돌-3-일 메틸)글리신
3QMGly: N-(퀴놀린-3-일 메틸)글리신
2QMGly: N-(퀴놀린-2-일 메틸)글리신
분취 HPLC 정제: 그롬 사피르(Grom Saphir) 110 C18 10 μm 50×300 mm2 분취 컬럼 및 220 및 254 nm에서 작동하는 워터스(Waters) 2487 이중 파장 자외선-가시광선 검출기를 사용하여 워터스 2767 샘플 매니저 및 워터스 FCII 자동화된 분획 수집기를 갖춘 워터스 고성능 액체 크로마토그래피 LC-2525 상에서 수행하였다.
H2O + 0.07% TFA(A" 상) 및 MeCN + 0.07% TFA(B" 상)를 용리제로서 55 mL/분의 유속으로 사용하였다.
· 합성 전략
모든 화합물을 시판되는 펩티드 합성기(synthesizer)를 사용하여 제조하여 유리 N-말단 또는 N-말단 지방산을 갖는 트라이펩티드를 제조하였다. 목적하는 단일 입체 이성질체가 시판되지 않는 경우, 라세미 혼합물을 수지 상에서 측쇄로 보호된 다이펩티드에 커플링하고 에피머를 분취 HPLC로 분리하였다.
절차 0: 전구체 H-AA1-AA2-AA3-NH-수지의 전형적인 합성
Fmoc 라미지(ramage) 아미드 폴리스티렌 수지(1.4 g, 약 0.51 mmol/g)를 펩티드 합성기 반응 용기 내에서 2시간 동안 DMC 중에 팽윤시킨다. 펩티드 합성기를 Fmoc로 보호된 아미노산 각각(1 당량)을 사용하여 트라이펩티드에 대한 합성 프로그램을 실행한다. 고비용 또는 자급(home-made) 아미노산을 제한 시약(limiting reagent)으로서 사용한 후, 과량의 미반응 아민을 아세틸화시킬 수 있다.
절차 1: 유리 펩티드
Fmoc 라미지 수지(1.5 mmol)를 상기 전구체 절차에 기재된 바와 같이 처리한 후, 상기 수지를 95% TFA(30 mL)로 절단하고 DIPE(350 mL)로 침전시켰다. 미정제 펩티드를 여과하고 건조시키고 30분 동안 2 N HOAc로 처리하고 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 증발시키고 동결건조기에서 건조시켜 하기 표 2a에 정리된 펩티드로서 수득하였다.
[표 2a]
Figure pct00012
절차 2: 시판되는 목적 입체 이성질체 또는 전부- 라세미 혼합물(all- rac mixture)
Fmoc 라미지 수지(1.0 내지 1.5 mmol)를 상기 절차에 기재된 바와 같이 처리하였다. N-말단 지방산을 표준 펩티드 커플링 절차를 통해 커플링하였다. 이어서, 미정제 펩티드를 95% TFA(30 mL)로 절단하고 DIPE(350 mL)로 침전시켰다. 미정제 펩티드를 여과하고 건조시키고 30분 동안 2 N HOAc로 처리하고 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 증발시키고 동결건조기에서 건조시켜 하기 표 2b에 정리된 펩티드로서 수득하였다.
[표 2b]
Figure pct00013
절차 3: 에피머의 분리를 통한 합성
Fmoc 라미지 수지(1.0 내지 1.5 mmol)를 상기 절차에 기재된 바와 같이 처리하였다. 이어서, 미정제 펩티드를 95% TFA(30 mL)로 절단하고 DIPE(350 mL)로 침전시켰다. 미정제 펩티드를 여과하고 건조시키고 30분 동안 2 N HOAc로 처리하고 분취 HPLC로 정제하였다. 비교를 통해, 본 발명자들은 D-에피머가 (라세미)Trp-유도체-Arg-Leu-NH2 시리즈로 최초 용리함으로 결론을 내렸다. N-말단 팔미트산을 TBTU(1.2 당량), 팔미트산 및 DIPEA(4.5 당량)를 사용하여 표준 펩티드 커플링 절차를 통해 커플링하였다. 최종 분취 HPLC 후, 순수한 분획을 합치고 증발시키고 동결건조기에서 건조시켜 하기 표 2c에 정리된 펩티드로서 수득하였다.
[표 2c]
Figure pct00014
절차 4: 특수 처리를 요하는 화합물
Fmoc 라미지 수지(1.5 mmol)를 상기 절차에 기재된 바와 같이 처리하고, 드라이 아이스로 포화된 TFA/TIPS/DCM(22/0.8/3 mL = 25.8 mL)으로 절단하였다. 절단 혼합물을 물(100 mL)과 1 M NaOH(120 mL)의 빙-냉각된 혼합물에 적가하고 추가의 NaOH에 의해 pH를 8로 조정하였다. 상기 혼합물을 약 200 mL 부피가 될 때까지 증발시키고, 물과 MeCN에 대한 개질제로서 HOAc를 사용하여 분취 HPLC에 즉시 공급하였다. 순수한 분획을 중화시키고 합치고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 모든 휘발성 화합물을 감압 하에 제거하였다. N-말단 팔미트산을 TBTU(1.1 당량), 팔미트산 및 DIPEA(3 당량)를 사용하여 표준 펩티드 커플링 절차를 통해 커플링시켜, 하기 표 2d에 정리된 펩티드를 수득하였다.
[표 2d]
Figure pct00015
2. 멜라닌 억제
멜라닌 세포(정상 인간 표피 멜라닌 세포, 연하게 안료 염색됨, 제8 계대(passage))를 24 웰 플레이트에 파종하고 24시간 동안 배지(PMA-미함유 HMGS-2, 인슐린 5 ㎍/mL, 페니실린 50 U/mL, 스트렙토마이신 50 ㎍/mL 및 젠타마이신 25 ㎍/mL으로 보충된 M254)에서 37℃, 5% CO2로 배양하였다. 이어서, L-티로신(1 mM)의 존재 하에 상기 배지를 시험 호합물 또는 참조 화합물(50 ㎍/mL의 리포산)을 함유하는 배지로 교체하였다. 이어서, 세포를 항온처리 96시간 및 168시간 후 L-티로신의 존재 하에 시험 화합물 또는 참조 화합물을 함유하는 배지로 2회 교체하여 240시간 동안 항온처리하였다. 비자극 군 및 자극 대조군 통제를 평행으로 수행하였다. 대조군 조건이 n = 6인 것을 제외하고는, 모든 실험 조건을 n = 3으로 수행하였다. 항온처리 종료시, 배양 상청액을 제거하고, 0.5 N NaOH 용액을 사용하여 세포 용해에 의해 멜라닌을 추출하였다. 각각의 실험 지점에서의 광학 밀도(OD)를 멜라닌 표준(멜라닌 0.39 ㎍/mL로부터 100 ㎍/mL까지의 표준 곡선)을 사용하여 계산하였다. 결과를 멜라닌의 ㎍/mL로 나타내고 억제율(%)을 자극 대조군과 비교하였다.
[표 3]
Figure pct00016
3. 참조(비교 실시예 )
다양한 참조 화합물(상기 참조-x(숫자) 화합물 참고)을 제조하고 멜라닌 생성 분석으로 시험하였다. 하기 표 4에서 알 수 있듯이, 상기 화합물은 (1 μM 농도에서) 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 심지어, 일부 참조 화합물은 인간 멜라닌 세포에서 멜라닌 함량을 증가시켜 이에 따른 태닝 효과를 나타냈다.
[표 4]
Figure pct00017
4. 화장품 조성
하기 표 5는 하나의 화합물이 상기 표 1에 정리된 화학식 I-a 내지 I-x의 화합물의 군으로부터 선택되는 하나의 화합물이 제시된 양으로 혼입되는 예시적인 O/W 유화액을 정리한 것이다.
[표 5]
Figure pct00018
Figure pct00019

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00020

    상기 식에서,
    R1은 C9-C23아실이고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 H 또는 헤테로아릴C1-C6알킬이되, 헤테로아릴 잔기는 임의적으로 치환될 수 있고;
    R4는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R5는 염기성 아미노산의 아미노산 측쇄이고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C12알킬 및 C3-C6사이클로알킬C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    잔기 R2 및 R3 중 단 하나 및 잔기 R6 및 R7 중 단 하나만 H이고/거나 R3, R4 또는 R7 중 적어도 하나는 H가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    C9-C23아실이 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일 및 에이코산일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    헤테로아릴C1-C6알킬이 비치환되거나 F, Cl, 하이드록시, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C1-C3알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    헤테로아릴C1-C6알킬이 (1H-인돌-3-일)-메틸 또는 -에틸, 5-플루오로(1H-인돌-3-일)-메틸 또는 -에틸, 6-플루오로(1H-인돌-3-일)-메틸 또는 -에틸, 5-하이드록시(1H-인돌-3-일)-메틸 또는 -에틸, (피리딘-2-일)-메틸 또는 -에틸, (피리딘-3-일)-메틸 또는 -에틸, (퀴놀린-2-일)-메틸 또는 -에틸 및 (퀴놀린-3-일)-메틸 또는 -에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H 또는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 H 또는 CH3인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    아미노산 측쇄가 아르기닌, 리신, 히스티딘, 2,4-다이아미노부티르산, 호모리신 및 오르니틴, 가장 바람직하게는 아르기닌 및 리신의 측쇄로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H 또는 분지쇄 C6-C10알킬, 바람직하게는 H 또는 3,5,5-트라이메틸헥실인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 H, 분지쇄 C3-C10알킬 및 C3-사이클로알킬C1-C2알킬, 바람직하게는 H, 이소부틸, 2,4,4-트라이메틸펜틸 및 사이클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    하기 표 I의 화학식의 화합물:
    [표 I]
    Figure pct00021

    Figure pct00022

    Figure pct00023

    Figure pct00024
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 화장품용으로 허용되는 담체를 포함하는 화장품 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 총량이 화장품 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.00001 내지 0.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.0001 내지 0.25 중량%, 가장 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 중량%인, 화장품 조성물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    폴리실리콘-15, 페닐벤즈이미다졸 설폰산, 3-벤질리덴 캠포르, 옥토크릴렌, 에틸헥실 메톡시신나메이트, 에틸 헥실살리실레이트, 호모살레이트, 아연 옥사이드, 비스-에틸헥실옥시페놀 메톡시페닐 트라이아진, 메틸렌 비스-벤조트라이아졸일 테트라메틸부틸페놀, 티타늄 다이옥사이드, 부틸 메톡시다이벤조일메탄, 나이아신아미드, 아르부틴, 레스베라트롤, 비타민 C(아스코르브산) 및 이의 유도체, (피부 미백용) 식물 추출물, 레티놀, 흉선 가수분해물 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 추가로 포함하는 화장품 조성물.
  13. 인간 각질세포의 멜라닌 합성을 억제하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 검버섯 치료, 피부색 불균일 완화 및/또는 천연 피부색 미백을 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 화장품 용도.
  15. 제11항 또는 제12항에 따른 화장품 조성물을 환부에 도포하는 단계를 포함하는 검버섯 치료, 피부색 불균일 완화 및/또는 천연 피부색 미백 방법.
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