JP5568008B2 - ペプチドチロシナーゼインヒビターおよびその使用 - Google Patents
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Description
関連出願への相互参照
この出願は、2007年6月27日付け出願の米国仮特許出願第60/937331号からの優先権を請求し、それはその全体において参照することにより本明細書に組み込む。
政府支援の記述
なし
シークエンスリスティング、コンピュータープログラム、またはコンパクトディスクへの参照
本出願人は、シークエンスリスティングのペーパーコピーが添付のコンピューターのディスク装置上に見出されるコンピューター読取可能な形態におけるシークエンスリスティングと同一であることを述べる。本出願人はシークエンスリスティングの内容をその全体において参照することにより組み込む。
関連技術 本発明は、新規な生物学的薬剤(biological agent)、特にチロシナーゼの酵素活性を減らすペプチドに関する。これらの薬剤は、基礎科学調査(investigation)において、診断的適用において研究および開発のツールとして、高色素沈着によって特徴づけられる皮膚状態の治療のための薬用化粧品として、および病態(pathological conditions)でそれらの腫瘍原性(tumorigenicity)を促すためのチロシナーゼ活性による(rely on)ものの処置のための治療学としての用途をもつ。
タイプI:非常に美しい(Very fair)肌の色合い、ブロンドまたは赤毛、
タイプII:明るい肌の色合い、日焼けするが、通常の日焼け。
タイプIII:白色からオリーブ色までの肌の色合い、時々やけど。
タイプIV:中間のブラウン色の肌の色合い、珍しく(rarely)やけど。
タイプV:濃いブラウン色の肌の色合い、非常に珍しくやけど。
タイプVI:黒色の肌の色合い、非常に濃い目、日焼け抵抗性。
Scot(スコット)ら、“Production of cyclic peptides and proteins in vivo(サイクリックペプチドおよびタンパク質の生体内生産)”Proc. Nat. Acad. Sci. Vol. 96, Issue 24, 13638-13643, 11月23日, 1999年は、細菌におけるサイクリックの、8-アミノ酸のチロシナーゼインヒビターシュードステリン(pseudostellarin)Fの生産を明らかにする。
>1配列番号1
SFLLRN(“SFペプチド”)
>2配列番号2
RADSRADC(“RAペプチド”)
>配列番号3(比較例)(“VLペプチド”)
VLLK
である。
加えて、トリペプチドPLG-OH(“PLG”)が用いられ、そしてコントロール、ポリL乳酸。
そのうえ、正確なシークエンスRADSRADCへの変動がもたらされえ、
>配列番号4、すなわち
RGDSRGDC。
概説
約4から10までのアミノ酸の間の短いペプチドが、明らかにされ、およびチロシナーゼに対する抑制性活性を持つことが示される。短いシークエンスのペプチドは自然に発生するアミノ酸を用いて合成的に設計され、そしてしたがって、生物学的に安全である。それらは、多数の機構を通してメラニン形成細胞に配送することができ、制限されないが、リポソームが含まれ、適した皮膚層への接近が許される。これらのペプチドは酸化の問題で悩まされず、最も普通に用いられる原材料のビタミンCのようでない。これらのペプチドは肝がんを引き起こさず、ヒドロキノンのようでなく、そしてそれらは自然に発生するアミノ酸から導き出されるので、チロシナーゼの不活化により細胞内にて簡単に分解する。それらは、メラニン合成を抑制することによって皮膚のライトニングまたはホワイトニングを引き起こす。
他に定められない限り、本明細書で用いるすべての技術的な、および科学的な用語は、この発明が属する技術において通常の知識を有する者によって普通に理解されるような同じ意味をもつ。本明細書に記載するものと似た、または等価な任意の方法および物質も本発明の実践または試験において用いることができるが、好適な方法および物質が記載される。一般に、関連して利用される命名法、および技術、細胞および分子生物学および化学はよく知られ、そしてこの技術において普通に用いられる。一定の実験的な技術は、特に規定されないが、一般にこの技術においてよく知られた慣習的な方法によって、そして種々の一般的な、および本明細書を通して引用し、そして議論されるより一層多くの特定の参考文献において記載されているように実行される。明快さの目的のために、以下の用語を、次に規定する。
本発明での物質および一般的意味内容における方法は、ペプチドであり、それはチロシナーゼ活性を抑制し、そしてヒトへの適用のために調剤されうる。それらは従って、メラニンの過剰生産に関与する条件の処置または寛解(amelioration)に有用である。
本ペプチドには、細胞内でのチロシナーゼ活性を抑制する能力を保持するペプチド類似物またはペプチド誘導体またはペプチド模倣薬(peptidomimetics)が含まれる。例えば、本発明の抑制性ペプチド(inhibitory peptide)チロシナーゼモジュレーター(修飾因子)は、その安定性、生物学的利用能、可溶性、その他を増すために修飾されうる。その用語“ペプチド類似物”、“ペプチド誘導体”、および“ペプチド模倣薬”が本明細書において用いられ、あるペプチドの化学構造を模倣する分子が含まれ、そしてペプチドの機能的特性を保持する。ペプチドの類似物を設計するアプローチは、この技術において知られている。例えば、Farmer(ファーマー)、Drug Design[E. J. Ariens(アリエンス)、ed.(編)]、Academic Press(アカデミック・プレス社), New York(ニューヨーク), 1980年, vol. 10, pp.119-143; Ball.(ボール)J. B.およびAlewood(アレウッド), P. F. (1990) J. Mol. Recognition 3:55; Morgan(モーガン), B. A.およびGainor(ゲイナー), J. A. (1989) Ann. Rep. Med. Chem. 24:243;およびFreidinger(フレイディンガー), R. M. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10:270を参照。ペプチド類似物、誘導体および模倣薬の例には、1種またはそれよりも多くのベンゾジアゼピン分子で置換されたペプチド[例は、James(ジェームズ)、G. L.ら、(1993) Science 260:1937-1942]、メチル化されたアミド連結を有するペプチドおよび“レトロ-インバーソ)(inverso)”ペプチド[Sisto(シスト)による米国特許第4,522,752号を参照]を有するペプチドが含まれる。ペプチド類似物、ペプチド誘導体およびペプチド模倣薬は更に詳細に次に記載する。
N-アセチル-L-アラニン、N-アセチル-L-アルギニン;N-アセチル-L-アスパラギン;N-アセチル-L-アスパラギン酸; N-アセチル-L-システイン;N-アセチル-L-グルタミン;N-アセチル-L-グルタミン酸;N-アセチルグリシン;N-アセチル-L-ヒスチジン;N-アセチル-L-イソロイシン;N-アセチル-L-ロイシン;N2-アセチル-L-リジン;N6-アセチル-L-リジン;N-アセチル-L-メチオニン;N-アセチル-L-フェニルアラニン;N-アセチル-L-プロリン;N-アセチル-L-セリン;N-アセチル-L-トレオニン;N-アセチル-L-トリプトファン;N-アセチル-L-チロシン;N-アセチル-L-バリン。
L-アラニンアミド、L-アルギニンアミド
ホルミル化
N-ホルミル-L-メチオニン
水酸化
4-ヒドロキシ-L-プロリン
S-ファルネシル-L-システイン、S-ゲラニルゲラニル-L-システイン、N-パルミトイル-L-システイン、S-パルミトイル-L-システイン、N-ミリストイル-グリシン、N6-ミリストイル-L-リジン
Nメチル-L-アラニン、N,N,N-トリメチル-L-アラニン、オメガ-N、オメガ-N-ジメチル-L-アルギニン(、)L-ベータ-メチルチオアスパラギン酸、N5-メチル-L-グルタミン、L-グルタミン酸5-メチルエステル(、)3'-メチル-L-ヒスチジン、N6-メチル-L-リジン、N6,N6-ジメチル-L-リジン、N6,N6,N6-トリメチル-L-リジン、N-メチル-L-メチオニン、N-メチル-L-フェニルアラニン
オメガ-N-ホスホ-L-アルギニン、Lアスパラギン酸4-無水リン酸、S-ホスホ-L-システイン、1'-ホスホ-L-ヒスチジン、3'-ホスホ-L-ヒスチジン、O-ホスホ-L-セリン、O-ホスホ-L-トレオニン、O4'-ホスホ-L-チロシン
L-セレノシステイン、L-セレノメチオニン、L-3-オキソアラニン、2-ピロリドン-5-カルボン酸、L-グルタミル5-グリセリルホスホリルエタノールアミン、2'-[3-カルボキサミド-3-トリメチルアンモニオ]プロピル]-L-ヒスチジン(ジフタミド)、N6-ビオチニル-L-リジン、N6-(4-アミノ-2-ヒドロキシブチル)-L-リジン(ハイプシン)、N6-レチナール-L-リジン
上記の式をもつ本発明のチロシナーゼモジュレータにおいて、改善された細胞取り込みまたは有効性または調剤のための調節基は、直接または間接にチロシナーゼインヒビターのペプチドに付着しうる。例えば、調節基は共有結合(covalent coupling)によってペプチドに直接付着することができ、または調節基は安定した非共有結合的な会合(non-covalent association)によって間接的に付着することができる。本発明の1種の具体例において、調節基は、モジュレータのペプチドのアミノ末端に付着する。あるいはまた、本発明の別の具体例において、調節基は、モジュレータのペプチドのカルボキシ末端に付着される。
本発明のペプチドは、皮膚科学的に許容可能なキャリヤーを含む局所的組成物中に調剤されるのが好ましい。語句“皮膚科学的に許容可能なキャリヤー”は、本明細書で用いるように、キャリヤーが、ケラチン組織への局所適用に適切であり、そして良好な美的特性をもち、本発明および他の任意の成分の活性と適合性であり、そして少しの厄介な安全または毒性懸念も引き起こさないことを意味する。キャリヤーの安全で、また有効な量は、組成物の約50%から約99.99%まで、好ましくは約80%から約99.9%まで、より一層好ましくは約90%から約98%まで、そしてさらにより一層好ましくは約90%から約95%までである。
用語“治療上効果的な量”は、メラニン形成細胞に対して適用されるチロシナーゼ抑制性効果を生成するのに十分な薬物の量を意味することを意図し、メラニンの生産の減少または排除を招く。これらの量は、この技術において既知であり、またはこの技術において既知の方法によって定められうるもので、および典型的にヒト成体あたりおよそ0.1から20,000mgまでに、および好ましくは、およそ10から10,000mgまでにおよび、そして、もっとも好ましくは、選ばれる調剤物により、および組織で、皮膜または粘膜のようなものが、作用のサイトであるかどうかにより、適用につき抑制性薬剤のおよそ20から5,000mgまでにおよぶ。組成物における麻酔剤の量上の唯一の上限は、調製物が抑制性薬剤の結晶を実質含まないことで、そして用いられる溶媒の量は、有限な組成物の特性がそれを適用の望ましい部位に付着し過ぎるようにさせように望ましくない影響を及ぼすのに十分でないものである。このように、単一の原材料の抑制性ペプチドは、前述の範囲内で薬剤の治療上効果的な量を含む。IC 50から推定されるとき、ペプチドのその濃度が実験的に適切であると見出された。一般に、およそ2倍のIC 50より上の濃度が処方使用に適切であることが示唆され、およそ2倍のIC 50より低いものは、店頭使用のために適する。しかし、皮膚の取り込みの不足または他の損失の不足を考慮に入れるため、あるものは1oo倍のIC 50までにいくことがあった。2倍のIC 50にて、95%のチロシナーゼ抑制が達成されなければならない。以下の表が典型的である、すなわち
このペプチドは、上述のように調剤し、および/または修飾され、いろいろな処置様式(treatment modalities)において用いられうる。たとえば、それらはレーザー処置または皮膚剥離/マイクロ皮膚剥離とともに注射され、摂取され、または適用されうる。皮膚剥離は、皮膚の表面が剥離(研磨)によって取り除かれる化粧医学技法(cosmetic medical procedure)である。太陽による損傷を受けた皮膚を取り出し、および皮膚上の傷跡および暗い点を取り除くか、または少なくすることが用いられる。アルミニウムの結晶も使われるが、皮膚剥離単位は典型的に、ダイヤモンドチップにされる。1種のアプローチで、“SilkPeel(シルクピール)”と名付けられるものは、ダイヤモンドチップのマイクロ皮節を溶液の深い配送と共に組み合わせ、それは皮膚を改善し、そして甦らせるために白くするもの(ホワイトナー)を含みうる。好ましい方法では、ペプチドはマイクロ皮膚剥離の間に、届けられる溶液の1部分として投与される。皮膚剥離が流体の流れで遂行され、それがマイクロ剥離された皮膚のエリアを囲む場合、皮膚は前処理、およびビタミン、ローション、その他、ならびに好ましい方法で、このチロシナーゼ抑制剤ペプチド(群)を伴うポスト処理の双方をうける。前処理はマイクロ剥離される皮膚処置のエリアを柔らかくすることができ、それによって、治療後処置が取り残される皮膚組織のストリーキングおよび赤みを減らすのを助ける一方、剥脱(exfoliation)をより一層完全で、取り残される皮膚組織へのより少ない外傷を伴って達成するのがより一層簡単にされる。処置のこの方法に関する詳細は、KarasiukへのUS 6,695,853で、2004年2月24日発行、“Microdermabrasion system and method of use”と題されるものに見出されうる。
デザインおよび試験管内テスト
酵素の反応のためのキノコチロシナーゼ、L-チロシンおよび他の化学物質は、Sigma-Aldrich(シグマアルドリッチ)から入手した。短いシークエンスペプチド1-7は、既知のチロシナーゼ基質との潜在的ホモロジー(相同関係)に基づいて設計した。すべての合成ペプチドは長さ3および10の間のアミノ酸であり、tBocおよび/またはFmoc固相化学を使って合成した。ペプチドは、すべての場合で、研究等級(>80%の純度)であることが確認された。研究等級の試薬が便宜のために使われたと理解され、そしてペプチドが製薬上の等級純度に、そして90%より高く、好ましくは99%より高く純粋であるように調製されることが好ましい。
321から1,556ツゥーの分子量において変動した7つの合成ペプチドを次に表示する。選別される7つのペプチドのうち、5つが様々な抑制的効果を所有することが見出され、一方で2つはチロシナーゼに対して活性が維持されなかった。これらのペプチドのためのIC50値は、~40μMから8mMにまでおよんだ。結果を次の表に与える。すなわち
ペプチド、すなわち、5つのペプチド、この>1配列番号1のSFLLRN、>2配列番号2のRADSRADC、およびPLG-OHを含むものは、商業上の供給元、NeoMPS(ネオMPS)に注文した。第6のペプチド、VLLKが、他のペプチド安定性の量的評価のための内部標準として使われた。
色素細胞でのメラニン形成抑制活性は、Cancer Research, Vol. 42, pp. 1994-2002 (1982)において記述される方法に従うが、わずかな修飾を伴ってアッセイした。4つ×104のB-16細胞、マウス黒色腫の株を、10v/vの%胎仔ウシ血清を含む10mlのEagle’s(イーグルの)MEMの中に懸濁させ、25cm2のRoux's(ルーの)フラスコへ移し、そして5v/v% CO2の存在において、37℃で培養する。培養を、5日間続け、その一方、追加的に開始および第3日目にテスト標本を含む新鮮なものを伴って培養基を新たにする。0.8w/v%塩水を含んでいるリン酸塩バッファ(pH 7.2)において洗浄した後、細胞をトリプシンおよびEDTAを含む溶液で引き離し(detached)、そしてろ過によって回復させた。ろ紙上の細胞は、ついで乾燥し、デンシトメトリーを使って、500nmで反射光の強さについて定める。
試験管内で有意にチロシナーゼ抑制をみせるペプチドはさらに、生体内でそれらの皮膚ホワイトニング活性について試験されうる。
不応性の(recalcitrant)肝斑を有する患者(店頭の製品、6ヵ月間HQ4%、または6ヵ月間のTri-luma(R)(トリ-ルナ(商標))クリームに対して失敗したもの)は、ランダム化され、および2つの処置群に盲検された(ビークルとペプチド)。患者は、各々の製品を1日につき2回使用し、次いで30のQamの日焼け止め指数を有する日焼け止めを続けた。患者はそれから、変化なしに対応する0および完全な解消に対応する100とを有する0-100の公称尺度(nominal scale)を用い、それらの顔の色素沈着におけるパーセンテージでの改善を評価するよう頼んだ。結果を図3において示し、そこでは、PLG-OHペプチドが40-50%の改善と評価されることが示され、そこで、ビークルは改善を引き起こさなかった。ペプチドは1%でリポソームにおいて調剤され、そしてコントロールは単独でのリポソームであった。この4ヵ月の曝露の間、患者はビークルまたはペプチド調剤物のいずれの適用からも、副作用(例は、紅斑、スケーリング、接触皮膚炎反応、面皰(comedone)形成)を報告しなかった。
ペプチドSF、VLおよびPLG-OHを、コウジ酸、既知のチロシナーゼ抑制剤、およびカンゾウエキス、既知のチロシナーゼ抑制剤(J. Agric. Food Chem., 51 (5), 1201 -1207, 2003参照)のコントロールとともに試験した。
材料
キノコチロシナーゼ、L-チロシン、ヒドロキノンおよびL-ドーパは、Sigma Aldrichから購入した。RAペプチド(アミノ酸配列RADSRADC、純度>82%)を、NeoMPS Inc(ネオMPS社、San Diego(サンディエゴ)、カリフォルニア、USA)によって合成した。メラニン形成細胞(継代3、第一次)は、the department of dermatology(皮膚科学)、Stanford University(スタンフォード大学)のDr. Todd Ridky(トッドリドキィー博士)からの贈り物として入手した。
チロシナーゼ抑制活性は、基質としてL-チロシンを使って試験管内で、Piao(ピアオ)らからの変更された方法(Piao LZ、Park(パーク)HR、Park YK、Lee SK、Park JH、Park MK. 2002。Mushroom Tyrosinase Inhibition Activity of Some Chromones(若干のクロモンのキノコチロシナーゼ抑制活性). Chem Pharm Bull 50(3): 309-311)を用いて定めた。酵素、基質および抑制剤の濃度は、それぞれ、[E]、[S]および[I]として表示した。80マイクロリットルの0.067Mのリン酸カリウムバッファ(pH 6.8)、0.067Mのリン酸カリウムバッファ(pH 6.8)の40マイクロリットルのL-チロシン、5%のDMSO溶液中の40マイクロリットルの抑制剤、および40マイクロリットルのキノコチロシナーゼ溶液を、96ウェルマイクロプレートに加え、以下の通りに各々の試薬の最終濃度にした:0.2mg/ml[S]、および96単位/ml[E]、様々な[I]。抑制剤溶液の代わりに5%のDMSO溶液を、ブランクの溶液に加え、そしてコントロールとして200マイクロリットルの合計容量に合わせた。アッセイ混合物を37℃でインキュベートした。反応混合物において生成したドパクロムの量を、異なる時間期間でのマイクロプレートリーダーにおいて475nmにて測定した。チロシナーゼ活性の抑制のパーセンテージは、以下の通りに算出された。すなわち
抑制(%)=[(A−B)−(C−D)]/(A−B)×100
A:インキュベーション後のブランク溶液の吸光度
B:インキュベーション前のブランク溶液の吸光度
C:インキュベーション後の試料溶液の吸光度
D:インキュベーション前の試料溶液の吸光度
一次ヒトメラニン形成細胞をDr. Todd Ridky in the department of dermatology, Stanford Universityから快く入手できた。細胞は、Human Melanocyte Growth Supplement (ヒトメラニン形成細胞増殖補助剤、HMGS, Cascade Biologics(カスケードバイオロジックス社))で補われるMedium(媒体)254(Cascade Biologics)において培養された。それらは、5%のCO2で37℃にて湿らされた雰囲気において増殖させた。細胞の平板培養密度(plating densities)を、それらの細胞が試験試料と共にインキュベーションする継続期間の間、増殖の対数期にあることを手配した。細胞のサブカルチャーを、4×104細胞/cm2の密度で平板培養した。およそ24h後、新鮮な媒体および試験試料を添加した。細胞を試験試料追加の7d後に収集し、2日おきに新鮮媒体および試験試料を入れ替えた。
細胞生存能力を、WST-1 Cell Proliferation Kit(細胞増殖キット)(Roche(ロシュ社))を用いて定めた。細胞は、1×105/well(24ウェルプレート)で平板培養された。播種の24時間後に、試験試料を加え、そして培養物をさらに7d培養した。処置期間の終わりに、50μl WST-1を各ウェルに加えた。プレートを暗所に4h の間37℃で置き、そして450nmでの吸光度をマイクロプレートを使って読んだ。通常、3つの反復ウェルを、試験されるグループごとに測定した。媒体を含むウェルだが細胞がないものは、コントロールとしての役目を果たした。細胞生存能力は、次の式によって算出された。すなわち
細胞生存能力=吸光度(試験される試料)/吸光度(媒体だけ)×100%。
基質としてL-ドーパを使い細胞チロシナーゼ活性を、Cheng(チェン)らの方法(Cheng KT, Hsu(スウ)FL, Chen SH, Hsieh(シエ)PK, Huang(ホワン)HS, Lee(リー)CK, Lee MH. 2007. New Constituent from Podocarpus macrophyllus var. macrophyllus Shows Anti-tyrosinase Effect and Regulates Tyrosinase-Related Proteins and mRNA in Human Epidermal Melanocytes(イヌマキ変種マクロフィラスからの新しい成分は抗チロシナーゼ効果を示し、およびヒト表皮メラニン形成細胞においてチロシナーゼ関連タンパク質およびmRNAを規制する)。Chem Pharm Bull 55(5): 757-761.)によって分析した。ヒトメラニン形成細胞を、6ウェルのプレートにおいて培養した。7d間、個々の試験試料による処置の後、細胞をリン酸塩バッファ塩水(PBS)で洗い、リン酸塩バッファ(pH 6.8)で1%のトリトンX-100を含有するもので溶解させた。超音波処理後、溶解物を、10分間の10000gでの遠心分離によって澄ませた。Bio-Rad protein assay kit(バイオラドのタンパク質アッセイキット)でのタンパク質含量の決定後、溶解物をタンパク質(40μg)の等しい量を含む96ウェル培養プレートに添加し、そして各々のウェルで150μlにとどくように溶解バッファで調整した。溶解バッファで溶かされた10mMのL-DOPAの75μlを、各ウェルに加えた。培養プレートを30分間37℃でインキュベートし、そして475nmにて分光光度計を用いて読み取った。
ヒトメラニン形成細胞を、6ウェルプレートで培養し、そして7d間、個々の試験試料で処置した。PBSでの洗浄後、細胞をトリプシン/EDTA(PBSでの0.25%/0.1%)で、短いインキュベーションによってはがした。アリコート(一定分量)を、細胞カウントのために使った。残部の細胞を超音波処理し、37℃で500μlの1MのNaOHで一昼夜インキュベートし、光を避けた。メラニン濃度を、合成メラニンで取得した検量線で、未知試料の475nmでのODの比較によって算出した。
メラニン形成細胞の上で試験したHQの濃度は、1、10、100、および1000μMであり、一方、2つのペプチドのそれらは、1、10、および100μMであった。メラニン形成細胞は100または1000μMのいずれかでもHQの添加後の24時間での死を見出され、HQの細胞傷害性が確かめられた。細胞は、10μMおよび下記のHQ処置に耐えるのが見出された。毒性は、7日間処置後、最高100μMの濃度でのRAペプチドで観察されなかった。
RAペプチドがメラニン形成を妨げるというより一層直接的な証拠を提供するために、メラニン形成細胞でのメラニンの産生上のその効果を調査した。7日間の、添加なし、RAペプチドまたはHQで処置するメラニン形成細胞におけるメラニンの含量は、分光光度計で定め、そしてメラニン検量線と比較した。メラニン含量での減少は図5に示され、グラフとして細胞のメラニン含量が示された。10μMのHQ(非毒性の用量)による処置は、わずかにメラニン含有量を減らした。他方、ペプチドの同程度の濃度は、十分にメラニン含有量を減らした。
我々は、基質としてL-DOPAを用いてメラニン形成細胞の細胞チロシナーゼ活性に及ぼすRAペプチドの抑制作用を調べた。遠心分離およびタンパク質計算の後、一定の各々の試料のための上澄み量を、各ウェルで一定のタンパク質含量を補償することによって96ウェルプレートに移し、0.067Mのリン酸塩バッファ(pH 6.8)で、各ウェルの容量を150μlに合わせた。リン酸塩バッファ(pH 6.8)で溶解された10mMのL-DOPAの75μlを、各ウェルに加えた。培養プレートを、30分間37℃でインキュベートし、そして、475nmにて分光光度計を用いて読み取った。結果を図6に示す。10μMのヒドロキノンによるメラニン形成細胞の処置は、28.8%によって細胞チロシナーゼ活性を減らし;RAペプチドによる処置は、細胞チロシナーゼ活性の用量依存的な減少に導いた。1μMで、RAペプチドは、1.2%だけ酵素活性を減らし;10μMでは、RAペプチドは、15.6%まで減少した。最後に、100μMでは、RAペプチドは、21.1%だけ酵素活性を減少させた。
上記の特定の説明は本発明を例証し、そして例示することを意図され、および本発明の範囲を制限するとみてはならない。この明細書において言及する何らかの特許または出版物も、特許または出版物がその日付の時点で関係する当業者の水準を示し、そしてはっきりと述べられないかもしれないが、その分野において労働者によって理解される発明の詳細を伝達することを目的とする。言及される方法または物質を記述し、そして可能にする目的で必要であるように、そのような特許または出版物は各々が参照によって詳しく、そして個々に組み込まれたかのように、その同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
Claims (39)
- 10mMよりも少ないチロシナーゼに対するIC50をもち、PLG−OH、および、RADSRADCおよびその2を超えないアミノ酸が置換された8つの残基もつ配列からなる群より選ばれる精製されたペプチド。
- 5mM未満のIC50をもつ、請求項1に記載のペプチド。
- RまたはFでない1または2つの残基はRまたはFで置換される、請求項1に記載のRAペプチド。
- 1および2つの間の残基は、V、A、L、MまたはIで置換される、請求項1に記載のRAペプチド。
- RまたはFでない残基は、RまたはFで置換され、合計2つの置換が存在する、請求項4に記載のRAペプチド。
- 次の欄1において挙げるような1および3つの間のアミノ酸は、以下の表の欄2において挙げるアミノ酸で置換され、合計1つの置換が存在する、請求項1に記載のRAペプチド。
- Rは置換されない、請求項6に記載のペプチド。
- Cは、V、A、L、MまたはIで置換されている、請求項1に記載のペプチド配列。
- D−アミノ酸を含む請求項1に記載のペプチド。
- 調節基に連結される、請求項1に記載のペプチド。
- 調節基は脂肪酸である、請求項10に記載のペプチド。
- ペプチド配列はRADSRADCまたはPLG−OHである、請求項11に記載のペプチド。
- PLG−OHのPおよびLはDアミノ酸である、請求項12に記載のペプチド。
- RADSRADC、PLG−OH、およびRADSRADCについて欄1からのアミノ酸の欄2からのアミノ酸での置き換えにしたがい2を超えないアミノ酸置換をもつ化合物からなる群より選ばれるチロシナーゼインヒビター(チロシナーゼ抑制剤)の有効量を含む、局所の経口的なまたは注入可能な調剤物。
- ペプチドはRADSRADCである、請求項14に記載の調剤物。
- ペプチドはPLG−OHである、請求項14に記載の調剤物。
- ペプチドはIC50を与える濃度の2倍の濃度である、請求項14に記載の調剤物。
- ペプチドはIC50を与える濃度の2倍の濃度である、請求項14に記載の調製物。
- HQが実質含まれない、請求項14に記載の調剤物。
- さらに二次的処理薬剤を含む、請求項14に記載の皮膚ホワイトニング調剤物。
- 請求項1内の2種の異なる構造をもつ2つのペプチドを含む、請求項14に記載の調剤物。
- 液体の形態である、請求項14に記載の調剤物。
- さらに、水和性調剤物、抗酸化物質調剤物、およびフリーラジカルスカベンジャー(遊離基消去剤)から選ばれる物質を含む、請求項14に記載の調剤物。
- チロシナーゼインヒビターはRADSRADCから本質的になる、請求項14に記載の調剤物。
- チロシナーゼインヒビターはPLG−OHから本質的になる、請求項14に記載の調剤物。
- ペプチドはリポソームにおいて含有される、請求項14に記載の調剤物。
- 皮膚ホワイトニング薬剤およびSFLLRN、RADSRADC、PLG−OH、およびSFLLRNまたはRADSRADCについて欄1からのアミノ酸の欄2からのアミノ酸での置き換えにしたがい2つを超えないアミノ酸置換をもつ化合物からなる群より選ばれるチロシナーゼインヒビターの有効量を含む、皮膚科学的に許容可能な局所的調剤物。
- RADSRADC、SFLLRNまたはペプチドPLG−OHであるペプチドの、皮膚素沈着軽減用組成物の製造における使用。
- 請求項28に記載のペプチドの使用によって得られる皮膚色素沈着軽減用組成物であって、ペプチドはRGDSRGDCである、組成物。
- 請求項28に記載のペプチドの使用によって得られる皮膚色素沈着軽減用組成物であって、ペプチドはSFLLRNである、組成物。
- SFLLRNは1または2つのアミノ酸置換を含み、RまたはFでない残基はRまたはFで置換され、およびいずれの残基もV、A、L、MまたはIで置換される、請求項30に記載の組成物。
- 組成物は局所調製物として投与されるものである、請求項29に記載の組成物。
- 投与には、ペプチドの投与、および別に二次的処理薬剤を用いての投与が含まれる、請求項32に記載の組成物。
- 投与には、マイクロ皮膚切除プロセスと併用する投与が含まれる、請求項32に記載の組成物。
- 投与がマイクロ皮膚切除プロセスを伴う同時のものである、請求項32に記載の組成物。
- 投与が放射プロセスと併用のものである、請求項32に記載の組成物。
- 投与が、剥離装置、マイクロニードル、エレクトロポレーション装置、またはイオントフォレーシス装置によって遂行する物理的処置と併用のものである、請求項32に記載の組成物。
- 10mMよりも少ないチロシナーゼに対するIC50をもち、PLG−OH、および、RADSRADCおよびその2を超えないアミノ酸が置換された配列からRADSRADCについて、2を超えないアミノ酸置換をもつ配列からなる群より選ばれる精製されたペプチド、皮膚科学的に許容可能な担体、二次的処理薬剤、および使用のための指示を含む、皮膚ホワイトニング手順を遂行するためのキット。
- 担体およびペプチドは使用前に混ぜ合わされる、請求項38に記載のキット。
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